보툴리눔독소증 항독소 치료 안내

<질병관리청 신종감염병대응과, '23.2.16(목)>

Ⅰ		보툴리눔독소증

○ 보툴리눔균(Clostridium botulinum)이 생산하는 독소에 의한 신경마비성 질환으로 몇 주에서 몇 달 동안 지속되는 장기간의 이완성 마비*를 일으킴[참고 1]

* 호흡, 사지, 축 근육을 포함하는 하행성 양측 이완 마비로 중증 근무력증 및 길랭-바레 증후군, 폴리오 등과 감별 진단 필요

Ⅱ		항독소 치료

○ 효과가 입증된 특정 치료법은 보툴리눔 항독소제 투여임

* 항독소제 투여 외 기타 치료로 대증 치료, 호흡 곤란 시 인공호흡기 치료가 있음

○ (임상효과) 시기 적절한 투여 시 신경 마비의 진행 및 중증도 완화* 가능

Agam K. Rao, Jeremy Sobel, Kevin Chatham-Stephens, Carolina Luquez (2021). Clinical Guidelines for Diagnosis and Treatment of Botulism, 2021. MMWR, 70(2), 1-30.

* 호흡곤란을 예방하고 마비상태와 인공호흡기 의존기간을 단축할 수 있음

○ (치료 적기)

① 증상발생 초기(48시간 이내), 특히 24시간 이내 사용이 가장 효과적; 신경 수용체에 접합되지 않은 순환 독소만 중화 가능하여 기 진행된 신경마비를 돌이키기는 어렵고 마비로의 진행만을 예방 가능; 항독소제 투여 후 12시간까지도 증상은 계속 진행하는 양상을 보일 수 있음;

Dembek, Z. F., Smith, L. A., & Rusnak, J. M. (2007). Botulism: cause, effects, diagnosis, clinical and laboratory identification, and treatment modalities. Disaster medicine and public health preparedness, 1(2), 122-134.

⇒ 항독소 사용은 보툴리눔독소증이 의심되자마자 투여하는 것이 바람직(다만, 부작용 등을 고려한 치료적 안전성 확보에 따른 치료시기 고려 필요)

② 식품매개형 환자 대상 연구에서 독소는 약 섭취 후 11일까지 체내 순환하는 것을 확인, 독소 유입 12일 후까지의 항독소제 사용을 지지

Fagan, R. P., McLaughlin, J. B., & Middaugh, J. P. (2009). Persistence of botulinum toxin in patients’ serum: Alaska, 1959?2007. The Journal of infectious diseases, 199(7), 1029-1031.

참고. 보툴리눔독소증 A형, B형, E형 비교 실험 연구를 통한 회복양상

Keller, J. E. (2006). Recovery from botulinum neurotoxin poisoning in vivo. Neuroscience, 139(2), 629-637.

보툴리눔독소증 A형이 B형보다 마비가 더 오래가고, E형은 가장 짧았음

독소형에 따라 회복기간의 차이를 확인

(A형) 이상성(biphasic)으로 나타났으며, 초기 단계는 최종 단계보다 약 2배 빠르게 진행; 가장 높은 용량에서 근육활동은 4주간 점차적으로 회복, 정상범주의 반절 정도의 상태까지 회복; 낮은 용량에서는 점진적으로 더 빠르고 완전한 회복까지 이루어짐; 마비의 지속성은 독소 용량과 기하급수적으로 연관되어 25%의 독소 농도가 증가할 때마다 마비 시간이 2배로 증가

(B형) 회복 속도는 독소 용량에 따라 일상성(monophasic)이었고 최대 마비의 지속 시간은 용량에 비해 선형적이었음

(E형) 독소용량이 회복기간에 영향을 미치지 않았음

Ⅲ		지원 대상 및 방법

○ (지원대상) 보툴리눔독소증 (의사)환자

○ (지원절차) 시도 및 의료기관에서 질병관리청 유선신청 후 공문 시행

* 담당 : 질병관리청 비축물자관리과(043-719-9157)

○ (배송) 질병관리청에서 위탁 계약한 업체로부터 직접 배송

○ (지원 약품) HBAT 항독소제

- 보툴리눔 7가지 독소형(A-G)에 대한 항체를 가진 7가 항독소제(馬항독소)

* 미국 FDA의 승인을 받은 유일한 7가 항독소제

참고1		보툴리눔독소증 개요

구 분	역학적 특성
병원체	절대 혐기성의 아포 형성 간균인 보툴리누스균(Clostridium botulinum)이 생산하는 독소(A, B, E, F)가 질병 유발 보툴리누스균은 먼지, 토양 등의 자연계에 아포상태로 어디서나 흔히 존재 보툴리눔 독소는 환경 조건에 따라 다양한 기간 동안 잔존
감염경로	[독소 유입형] ◆ 식품매개형 보툴리눔독소증 혐기성의 조건에서 증식한 보툴리누스균 아포가 생산한 독소를 섭취하여 발생 (식품매개) 육류, 어류 및 야채 등 음식이 저장 전 보툴리누스균에 오염되고, 혐기의 조건에서 균이 증식하면서 생산한 독소를 섭취하여 발생 (식수 매개) 보툴리눔독소는 일반적인 상수원의 처리과정에서 불활성화되므로 고의적인 독소투여가 아니면 발생하기 어려움 ◆ 의인형(iatogenic) 보툴리눔독소증 미용(주름제거) 또는 치료(편두통 같은)목적으로 많은 양의 보툴리눔 독소가 주입된 경우 발생 ◆ 흡입형 보툴리눔독소증 자연상태에서는 매우 드물게 발생하고, 고의적으로 독소를 비말 형태로 살포할 경우 발생 가능 [균 유입 및 증식형] ◆ 장내 정착형 보툴리눔독소증 식품매개와는 달리 아포 형태의 보툴리누스균을 섭취한 후 장내에서 균이 발아하여 독소를 생성하여 발생 (영아형) 생후 12개월 이하의 유아가 보툴리누스균 포자로 오염된 음식(예, 꿀 등)을 섭취한 후 이 포자가 장내에서 발아, 정착하여 독소를 생성할 때 발생 (성인형) 매우 드물기는 하나 영아형과 유사한 경로를 통해 발생 가능 ◆ 외상형 보툴리눔독소증 상처가 보툴리누스균에 오염되었을 때 오염된 보툴리누스균의 아포가 발아하여 독소를 생산하면서 발생 세균에 오염된 약제나 마약류의 피하 또는 근육 내 주사로도 발생 가능
잠복기	노출된 독소의 양 및 노출 경로에 따라 다름 식품매개형 : 18~36시간(빠른 경우 6시간 내, 늦은 경우 10일 후 증상발현 가능) 흡입형 : 12~72시간(노출양이 많은 경우 1시간 이내 증상 발현도 가능) 장내정착형 : 영아형의 경우 노출 후 30일까지 가능, 성인형은 불명확 외상형 : 4~14일
전파	보툴리누스균과 보툴리눔독소 자체는 전염력이 없어 사람에서 사람으로의 전파는 일어나지 않음

구 분	임상적 특성
주요증상 및 경과	전파 경로에 따라 임상증상의 차이를 보일 수 있음 (초기) 일반적으로 3S(seeing, speaking, swallowing) 기능저하를 시작으로 관련 증상 발현 (특징) 급성, 비 발열성, 대칭성, 하행성 이완 마비가 특징임 (뇌신경 마비 증상) 복시, 안검하수, 안면근육 근력 저하, 연하곤란 및 발음곤란 등 (자율신경계 증상) 구갈, 동공 고정이나 산대, 변비 외에 심혈관계와 위장관계, 비뇨기계에서 자율신경계 이상증상 (호흡근 마비) 치명적인 결과를 낳을 수 있으며, 만약 증상발현이 매우 빠른 경우 갑작스런 호흡근마비가 발생하기 전에 다른 증상이 없을 수도 있음 (기타) 발열은 없고 감각이나 지남력은 일반적으로 소실되지 않음
식품매개형	복시, 시야 흐림, 구근 약화(bulbar weakness) 증상들이 나타나고 대칭성 마비가 빠르게 진행 가능. 오심, 구토, 설사 후 변비 등도 동반 가능
영아형	잘 먹지 못함, 젖먹이와 울음능력 감소, 목/말단의 약화(floppy baby), 변비, 호흡부전 - 초기 증상은 변비(영아 환자의 95%에서 나타남), 점차적으로 팔다리 무력증, 수유저하, 울음소리 저하, 삼킴 곤란, 신경마비 등의 증상이 나타남 - 이후 중추신경계에서 시작해서 말초와 호흡기계로 전파되는 마비를 보임 - 장내에 정착한 보툴리눔균의 증식 속도와 흡수되는 독소 양에 따라 증상의 정도가 다양하게 나타남
상처형	복시, 시야 흐림, 구근 약화(bulbar weakness) 증상들이 나타나고 대칭성 마비가 빠르게 진행 가능
치명률	약 5% 정도이며, C. botulinum 독소의 치사량은 독소형과 체내유입경로에 따라 성인에서 1㎍ 이하일 수 있음. 중증도 환자에서 치료를 시행하지 않는 경우 치명률은 100%에 이를 수 있지만 대증 요법과 항독소를 사용하면 치명률을 많이 감소시킬 수 있음 * 미국의 경우 1950년대 이전은 치명률이 약 60% 정도였으나 이후 환자 호흡보조치료와 항독소제 투여에 따라 10%대로 떨어짐