2010년도

의약품재평가결과Ⅰ

◈ 중추신경계용약 (110)

- 총 목 차 -

◈ 중추신경계용약 (110) 단일제…………………………… 1

◉ 111 전신마취제

◉ 113 항전간제

◉ 114 해열, 진통, 소염제

◉ 117 정신신경용제

◉ 119 기타의 중추신경용약

〈첨가제 사용상의 주의사항〉…………………………1031

【 중추신경계용약  단일제 】

◉ 111 전신마취제

◉ 113 항전간제

◉ 114 해열, 진통, 소염제

◉ 117 정신신경용제

◉ 119 기타의 중추신경용약

중추신경계용약(110) 단일제

성분 목차 (51성분 959품목)

1.	가바펜틴(86품목)		53
2.	나부메톤(31품목)		86
3.	네모나프리드(2품목)		102
4.	데스플루란(2품목)		108
5.	덱스케토프로펜트로메타민염(1품목)		125
6.	덱시부프로펜(104품목)		141
7.	도네페질염산염(103품목)		157
8.	디클로페낙칼륨(5품목)		173
9.	디히드로에르고타민메실산염(2품목)		204
10.	라모트리진(24품목)		211
11.	레보메프로마진말레산염(3품목)		251
12.	로녹시캄(6품목)		259
13.	록소프로펜나트륨수화물(44품목)		290
14.	리바스티그민타르타르산염(4품목)		304
15.	리스페리돈(34품목)		320
16.	멜록시캄(67품목)		346
17.	몰린돈염산염(2품목)		365
18.	미르타자핀(10품목)		374
19.	밀나시프란염산염(3품목)		399
20.	벤라팍신염산염(27품목)		422
21.	부시라민(12품목)		521
22.	살리실산이미다졸(3품목)		527
23.	세레콕시브(17품목)		538
24.	셀레길린염산염(2품목)		558
25.	수마트립탄숙시네이트(7품목)		569
26.	시녹시캄(1품목)		582
27.	시탈로프람브롬화수소산염(1품목)		597
28.	아목사핀(2품목)		629
29.	아미설피리드(7품목)		649
30.	아세클로페낙(81품목)		664
31.	아캄프로세이트칼슘(1품목)		679
32.	암페낙나트륨(1품목)		688
33.	에토미데이트(1품목)		700
34.	옥사프로진(6품목)		707
35.	옥스카르바제핀(6품목)		718
36.	올란자핀(44품목)		743
37.	잘토프로펜(10품목)		769
38.	졸미트립탄(1품목)		782
39.	죠테핀(3품목)		793
40.	케토롤락트로메타민염(22품목)		803
41.	콜린알포세레이트(20품목)		821
42.	쿠에티아핀푸마르산염(45품목)		824
43.	클로닉신리시네이트(51품목)		910
44.	클로자핀(2품목)		921
45.	티아넵틴나트륨(11품목)		942
46.	파록세틴염산염(26품목)		947
47.	페르페나진(염산염)(3품목)		974
48.	프로시클리딘염산염(3품목)		986
49.	프로파세타몰염산염(2품목)		994
50.	플루복사민말레산염(2품목)		999
51.	피록시캄칼륨(6품목)		1013

중추신경계용약(110) 단일제

품목 목차 (53성분 995품목)

1) 가바펜틴(86품목)------------------------ <분류번호 113, 전문>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86		건일제약 건일제약 경동제약 고려제약 고려제약 고려제약 고려제약 고려제약 광동제약 국제약품공업 국제약품공업 근화제약 근화제약 대우제약 대웅바이오 대웅바이오 동구제약 동아제약 동아제약 동아제약 동아제약 동아제약 메디카코리아 메디카코리아 메디카코리아 명인제약 명인제약 미래제약 삼남제약 삼익제약 삼진제약 삼진제약 삼천당제약 슈넬생명과학 스카이뉴팜 신풍제약 안국약품 우리들제약 우리들제약 유니메드제약 유니메드제약 유니메드제약 유니메드제약 유한양행 이연제약 일동제약 일동제약 일동제약 제이알피 종근당 종근당 종근당 종근당 케이엠에스제약 코오롱제약 코오롱제약 태극제약 태평양제약 태평양제약 태평양제약 하나제약 하나제약 한국넬슨제약 한국유나이티드바이오켐 한국유나이티드제약 한국콜마 한국파마 한국파마 한국파비스바이오텍 한국프라임제약 한국화이자제약 한국화이자제약 한국화이자제약 한국화이자제약 한국화이자제약 한림제약 한미약품 한미약품 한미약품 한미약품 한국바이오파마 현대약품 환인제약 환인제약 환인제약 휴온스		건일가바펜틴캡슐100밀리그람 건일가바펜틴캡슐300밀리그람 가바펜캡슐(가바펜틴) 가바틴정600밀리그람(가바펜틴) 가바틴정800밀리그람(가바펜틴) 가바틴캡슐100밀리그람(가바펜틴) 가바틴캡슐300밀리그람(가바펜틴) 가바틴캡슐400밀리그람(가바펜틴) 뉴가틴캡슐(가바펜틴) 네오펜틴캡슐(가바펜틴) 네오펜틴캡슐100밀리그람(가바펜틴) 펜다운캡슐(가바펜틴) 펜다운캡슐100밀리그램(가바펜틴) 바론틴캡슐300밀리그람(가바펜틴) 네버펜틴정600밀리그람(가바펜틴) 네버펜틴캡슐300밀리그람(가바펜틴) 가바피나캡슐(가바펜틴) 동아가바펜틴800밀리그람정(가바펜틴) 동아가바펜틴정600밀리그램(가바펜틴) 동아가바펜틴캡슐300밀리그램(가바펜틴) 동아가바펜틴캡슐100밀리그램 동아가바펜틴캡슐400밀리그램(가바펜틴) 뉴로닌정800밀리그램(가바펜틴) 뉴로닌캡슐(가바펜틴) 뉴로닌캡슐100밀리그람(가바펜틴) 가펜틴캡슐100밀리그람(가바펜틴) 가펜틴캡슐300밀리그람(가바펜틴) 뉴벤틴캡슐(가바펜틴) 사니틴캡슐(가바펜틴) 지앤비정600밀리그램(가바펜틴) 뉴로카바캡슐(가바펜틴) 뉴로카바캡슐100밀리그람(가바펜틴) 지펜틴캡슐(가바펜틴) 슈넬가바펜틴캡슐(가바펜틴) 가바렉스정600밀리그람(가바펜틴) 가바론캡슐300mg(가바펜틴) 가바프론캡슐(가바펜틴) 뉴로스캡슐(가바펜틴) 뉴로스캡슐100밀리그람(가바펜틴) 유니론틴정600mg(가바펜틴) 유니론틴정800밀리그램(가바펜틴) 유니론틴캡슐(가바펜틴) 유니론틴캡슐100밀리그람(가바펜틴) 가바액트정600밀리그람(가바펜틴) 가벤틴캡슐300mg(가바펜틴) 메가펜틴정600밀리그램(가바펜틴) 메가펜틴캡슐100밀리그람(가바펜틴) 메가펜틴캡슐300밀리그람(가바펜틴) 뉴바틴캡슐(가바펜틴) 가바렙정600밀리그람(가바펜틴) 가바렙정800밀리그람(가바펜틴) 가바렙캡슐100밀리그람(가바펜틴) 가바렙캡슐300밀리그람(가바펜틴) 뉴페닌캡슐(가바펜틴) 코오롱가바펜틴캡슐100밀리그램(가바펜틴) 코오롱가바펜틴캡슐300밀리그램(가바펜틴) 태극가바펜틴캡슐 펜가틴캡슐100밀리그람(가바펜틴) 펜가틴캡슐300밀리그람(가바펜틴) 펜가틴캡슐400밀리그람(가바펜틴) 뉴가바캡슐100밀리그람(가바펜틴) 뉴가바캡슐300밀리그람(가바펜틴) 넬슨가바펜틴캡슐(가바펜틴) 뉴론펜틴캡슐(가바펜틴) 뉴로펜틴캡슐(가바펜틴) 케이펜틴캡슐(가바펜틴) 파마가바펜틴캡슐(가바펜틴) 파마가바펜틴캡슐100밀리그람 가바스탄캡슐(가바펜틴) 가펜캡슐(가바펜틴) 뉴론틴정600밀리그람(가바펜틴) 뉴론틴정800밀리그람(가바펜틴) 뉴론틴캡슐100밀리그람(가바펜틴) 뉴론틴캡슐300밀리그람(가바펜틴) 뉴론틴캡슐400밀리그람(가바펜틴) 한림가바펜틴캡슐100밀리그람(가바펜틴) 가바페닌정600밀리그람(가바펜틴) 가바페닌정800밀리그람(가바펜틴) 가바페닌캡슐(가바펜틴) 가바페닌캡슐100밀리그람(가바펜틴) 뉴로스타캡슐(가바펜틴) 현대가바펜틴정600밀리그람(가바펜틴) 뉴렙톨정800밀리그람(가바펜틴) 뉴렙톨캡슐100밀리그람(가바펜틴) 뉴렙톨캡슐300밀리그람(가바펜틴) 뉴로인캡슐(가바펜틴)	제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 수입 수입 수입 수입 수입 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조

2) 나부메톤(31품목)----------------------- <분류번호 114, 전문>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31		뉴젠팜 대우제약 대한뉴팜 동광제약 동광제약 동성제약 메디카코리아 명문제약 씨티씨바이오 알파제약 엘지생명과학 영일제약 유한메디카 일양바이오팜 진양제약 초당약품공업 초당약품공업 태극제약 테라젠이텍스 하원제약 한국웨일즈제약 한국유니온제약 한국코러스제약 한국콜마 한국파비스바이오텍 한국피엠지제약 한독약품 한림제약 한올바이오파마 환인제약 휴온스		나부젠정(나부메톤) 부메톤정(나부메톤) 조인정(나부메톤) 유니메톤정(나부메톤) 유니메톤현탁액(나부메톤) 나부톤정500mg(나부메톤) 프록톤정(나부메톤) 오스메톤정(나부메톤) 나부에이정(나부메톤) 알파나부메톤정 나메린정(나부메톤) 브메랑정(나부메톤) 유메톤정(나부메톤) 일양바이오나부메톤정 낙톤정(나부메톤) 프로닥정(나부메톤) 프로닥현탁액(나부메톤) 태극나부메톤정 이텍스나부메톤정500밀리그람 제니메톤정(나부메톤) 디메톤정(나부메톤) 나베톤정(나부메톤) 코러스나부메톤정 나메톤정(나부메톤) 메바톤정(나부메톤) 세나톤정(나부메톤) 한독렐라펜정(나부메톤) 메부톤정(나부메톤) 한올나부메톤정 나벤탁정(나부메톤) 휴메톤정(나부메톤)	제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조

3) 네모나프리드(2품목)--------------------- <분류번호 117, 전문>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1 2		환인제약 환인제약		네포니드정10밀리그람(네모나프리드) 네포니드정3밀리그람(네모나프리드)	제조 제조

4) 데스플루란(2품목)--------------------- <분류번호 111, 전문>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1 2		박스터 박스터		박스터슈프레인액(데스플루란) 슈프레인액(데스플루란)	수입 수입

5) 덱스케토프로펜트로메타민염(1품목)--------- <분류번호 114, 전문>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1		삼오제약		케랄정(덱스케토프로펜트로메타몰)	수입

6) 덱시부프로펜(104품목)------------------- <분류번호 114, 일반>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104		경남제약 고려제약 광동제약 그린제약 넥스팜코리아 넥스팜코리아 넥스팜코리아 넥스팜코리아 뉴젠팜 대웅제약 동광제약 동구제약 동구제약 동국제약 동성제약 명문제약 미래제약 바이넥스 바이넥스 비알엔사이언스 비알엔사이언스 삼남제약 삼익제약 삼일제약 삼진제약 삼진제약 서울제약 서울제약 서흥캅셀 서흥캅셀 성원애드콕제약 스카이뉴팜 스카이뉴팜 신일제약 신풍제약 씨트리 씨트리 아남제약 안국약품 안국약품 알리코제약 알리코제약 알앤피코리아 에스에스팜 에스케이케미칼 영일제약 영일제약 영풍제약 우리들제약 위더스제약 유니메드제약 유니메드제약 유영제약 유영제약 유한메디카 이연제약 익수제약 일동제약 일동제약 일동제약 일성신약 일양약품 일화 일화 제이더블유중외제약 제이알피 제이알피 제이알피 제일약품 조아제약 종근당 진양제약 청계제약 코오롱제약 태극제약 태극제약 파마킹 하나제약 하원제약 한국맥널티 한국웨일즈제약 한국웨일즈제약 한국유나이티드제약 한국유나이티드제약 한국유니온제약 한국인스팜 한국코러스제약 한국코아제약 한국코아제약 한국콜마 한국콜마 한국콜마 한국파마 한국파비스바이오텍 한국프라임제약 한국프라임제약 한국프라임제약 한국휴텍스제약 한림제약 한미약품 한불제약 한솔신약 한올바이오파마 현대약품		덱시쿨펜연질캡슐(덱시부프로펜) 쎄락틸정300밀리그람(덱시부프로펜디.씨.) 굿스펜연질캡슐(덱시부프로펜) 이덱스정(덱시부프로펜 디.씨) 덱타론정150mg(덱시부프로펜) 덱타론정300mg(덱시부프로펜) 덱타론정400mg(덱시부프로펜 디.씨) 맥시쿨펜연질캡슐 덱시펜정(덱시부프로펜 디.씨.) 이지엔6프로연질캡슐(덱시부프로펜) 덱시로펜정(텍시부프로펜) 엑스펜정(덱시부프로펜디.씨) 비오펜연질캡슐(덱시부프로펜) 프리엔연질캡슐(덱시부프로펜) 디퓨텐연질캡슐(덱시부프로펜) 리드펜캡슐(덱시부프로펜) 펜덱스연질캡슐(덱시부프로펜) 닥스펜정150밀리그람(덱시부프로펜디씨) 닥스펜정(덱시부프로펜디씨) 펜타우드연질캅셀(덱시부프로펜) 펜타우드정(덱시부프로펜디.씨) 지펜정300밀리그람(덱시부프로펜) 트로펜정(덱시부프로펜 디.씨.) 제로정150mg(덱시부프로펜) 이프렌-에스정(덱시부프로펜 디.씨.) 에덱시부연질캡슐(덱시부프로펜) 팬스타연질캡슐(덱시부프로펜) 팬스타정(덱시부프로펜디.씨) 디롤정400밀리그람(덱시부프로펜) 프로펜디연질캡슐(덱시부프로펜) 덱시날정400밀리그램(덱시부프로펜 디.씨) 덱시카이정(덱시부프로펜디.씨) 덱시카이플러스연질캡슐(덱시부프로펜) 그리펜-에스정(덱시부프로펜) 데코펜정(덱시부프로펜디.씨) 덱시록연질캡슐(덱시부프로펜) 덱시록정(덱시부프로펜디씨) 덱시로그펜정(덱시부프로펜디.씨) 애니펜정150밀리그람(덱시부프로펜) 애니펜정(덱시부프로펜) 덱스리펜연질캡슐(덱시부프로펜) 덱스리펜정(덱시부프로펜 디.씨.) 에스빌연질캡슐(덱시부프로펜) 덱시핀연질캡슐300mg(덱시부프로펜) 덱시엔연질캡슐(덱시부프로펜) 애스펜연질캡슐(덱시부프로펜) 애스펜정(덱시부프로펜디.씨) 영풍덱시부프로펜정400mg(덱시부프로펜디.씨) 덱시부정400mg(덱시부프로펜디.씨) 위더덱시정(덱시부프로펜 디.씨) 디부루펜정150밀리그람(덱시부프로펜디.씨) 디부루펜정(덱시부프로펜디.씨)300밀리그람,400밀리그람 유영덱시부프로펜연질캡슐 에스프로펜정(덱시부프로펜디.씨) 에스피드연질캡슐(덱시부프로펜) 디로펜정400㎎(덱시부프로펜 디.씨) 덱시트라정(덱시부프로펜디.씨.) 디캐롤정(덱시부프로펜디.씨) 디캐롤정400밀리그람(덱시부프로펜) 디캐롤연질캡슐300밀리그램(덱시부프로펜) 펜프릴정400mg(덱시부프로펜 디.씨.) 덱스쿨연질캡슐(덱시부프로펜) 자이펜정(덱시부프로펜디.씨.) 자이펜연질캡슐300mg(덱시부프로펜) 올디브연질캡슐(덱시부프로펜) 데코라펜정150mg(덱시부프로펜) 데코라펜정(덱시프로펜디.씨) 데코라펜연질캡슐(덱시부프로펜디.씨) 쿨센연질캡슐(덱시부프로펜) 조아덱시부프로펜연질캡슐 터논연질캡슐(덱시부프로펜) 캐록틴정(덱시부프로펜 디. 씨.) 팍스정(덱시부프로펜디.씨.) 디부펜정(덱시부프로펜 디.씨.) 로노펜정(덱시부프로펜디.씨) 로노펜300연질캡슐(덱시부프로펜) 덱시론정(덱시부프로펜 디. 씨.) 덱사펜정(덱시부프로펜디.씨.) 무로펜정(덱시부프로펜디씨) 덱시사정400밀리그램(덱시부프로펜디.씨) 덱스모아연질캡슐(덱시부프로펜) 맥스펜정(덱시부프로펜디.씨) 덱스핀연질캡슐(덱시부프로펜) 덱스핀정(덱시부프로펜디.씨) 디프로펜정300밀리그램(덱시부프로펜디.씨.) 인스덱스로펜연질캡슐(덱시부프로펜) 이부페인디연질캡슐(덱시부프로펜) 시프로펜연질캡슐(덱시부프로펜) 올스펜정(덱시부프로펜 디.씨) 레드빌캡슐(덱시부프로펜)(수출명:DEXBULE Lidcap) 덱사펜연질캡슐(덱시부프로펜) 덱시핀정(덱시부프로펜 디.씨) 덱시세펜정(덱시부프로펜 디. 씨.) 덱시브연질캡슐(덱시브프로펜) 프리메정150밀리그람(덱시부프로펜) 프리메정(덱시부프로펜디.씨) 프리메정400밀리그램(덱시부프로펜디.씨) 아이소펜정(덱시부프로펜 디.씨.) 큐프로펜정(덱시부프로펜디.씨.) 맥시부펜이알정(덱시부프로펜) 덱시프로정(덱시부프로펜디.씨) 에스빈연질캡슐(덱시부프로펜) 엑시펜정(덱시부프로펜디.씨) 솔루펜연질캡슐(덱시부프로펜)	제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조

7) 도네페질염산염(103품목)----------------- <분류번호 119, 전문>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
◎1 ◎2 ◎3 ◎4 ◎5 ◎6 ◎7 ◎8 ◎9 ◎10 ◎11 ◎12 ◎13 ◎14 ◎15 ◎16 ◎17 ◎18 ◎19 ◎20 ◎21 ◎22 ◎23 ◎24 ◎25 ◎26 ◎27 ◎28 ◎29 ◎30 ◎31 ◎32 ◎33 ◎34 ◎35 ◎36 ◎37 ◎38 ◎39 ◎40 ◎41 ◎42 ◎43 ◎44 ◎45 ◎46 ◎47 ◎48 ◎49 ◎50 ◎51 ◎52 ◎53 ◎54 ◎55 ◎56 ◎57 ◎58 ◎59 ◎60 ◎61 ◎62 ◎63 ◎64 ◎65 ◎66 ◎67 ◎68 ◎69 ◎70 ◎71 ◎72 ◎73 ◎74 ◎75 ◎76 ◎77 ◎78 ◎79 ◎80 ◎81 ◎82 ◎83 ◎84 ◎85 ◎86 ◎87 ◎88 ◎89 ◎90 ◎91 ◎92 ◎93 ◎94 ◎95 ◎96 ◎97 ◎98 ◎99 ◎100 ◎101 ◎102 ◎103		건일제약 건일제약 고려제약 고려제약 광동제약 광동제약 국제약품공업 그린제약 근화제약 대우제약 대웅제약 대웅제약 대웅제약 대웅제약 대원제약 대원제약 대원제약 대한약품공업 동아제약 동아제약 동화약품 동화약품 메디카코리아 메디카코리아 명문제약 명문제약 명인제약 명인제약 명인제약 명인제약 보령제약 보령제약 삼익제약 삼진제약 삼진제약 성원애드콕제약 셀트리온제약 셀트리온제약 신풍제약 신풍제약 신풍제약 신풍제약 씨제이제일제당 씨제이제일제당 씨제이제일제당 씨제이제일제당 알리코제약 알리코제약 에스케이케미칼 에스케이케미칼 엘지생명과학 영진약품공업 영진약품공업 위더스제약 위더스제약 유니메드제약 유니메드제약 유한양행 유한양행 이연제약 이연제약 일동제약 일동제약 일양바이오팜 일양약품 일양약품 제이더블유중외제약 제이더블유중외제약 제이더블유중외제약 제일약품 제일약품 종근당 종근당 종근당 종근당 진양제약 진양제약 코오롱제약 코오롱제약 태극제약 테라진이텍스 하나제약 하나제약 한국유나이티드바이오켐제약 한국유나이티드제약 한국콜마 한국콜마 한국파마 한국파마 한국파비스바이오텍 한림제약 한림제약 한미약품 한미약품 한미약품 한미약품 한불제약 한올바이오파마 한올바이오파마 현대약품 현대약품 환인제약 환인제약		아네트정(염산도네페질) 아네트정5밀리그람(염산도네페질일수화물) 뉴로셉트정10밀리그람(염산도네페질) 뉴로셉트정5밀리그램(염산도네페질) 알도셉트정(염산도네페질) 알도셉트정5밀리그램(염산도네페질) 국제도네페질정(염산도네페질) 알리트정(도네페질염산염) 필렌정10mg(염산도네페질일수화물) 미라세트정5밀리그램(염산도네페질일수화물) 아리셉트정(염산도네페질) 아리셉트정10밀리그람(염산도네페질) 아리셉트에비스정 아리셉트에비스정10mg 대원염산도네페질정5밀리그램 대원염산도네페질정10mg(도네페질염산염) 아네페질속붕정(도네페질염산염일수화물) 아셉정10mg(염산도네페질) 아리도네정10밀리그램(염산도네페질일수화물) 아리도네정5밀리그램(도네페질염산염일수화물) 돈페질정10밀리그람(염산도네페질) 돈페질정5밀리그램(도네페질염산염) 브렌셉트정(염산도네페질) 브렌셉트정5밀리그램(염산도네페질) 셉트페질정10밀리그람(염산도네페질) 셉트페질정5밀리그램(염산도네페질일수화물) 실버셉트정10밀리그램(도네페질염산염일수화물) 실버셉트정5밀리그램(도네페질염산염일수화물) 실버셉트오디정10밀리그램(도네페질염산염일수화물) 실버셉트오디정5밀리그램(도네페질염산염일수화물) 도멘탁속붕정5밀리그램(염산도네페질일수화물) 도멘탁속붕정10밀리그램(염산도네페질일수화물) 도페린정5밀리그램(염산도네페질) 뉴토인정(도네페질염산염) 뉴토인정5밀리그램(도네페질염산염) 아리페정(염산도네페질일수화물) 알츠필정(염산도네페질) 알츠필정5밀리그램(염산도네페질) 바로페질정10밀리그램(염산도네페질) 바로페질정5mg(도네페질염산염일수화물) 바로페질오디정5밀리그램(도네페질염산염일수화물) 바로페질오디정10밀리그램(도네페질염산염일수화물) 에이페질정10밀리그램(도네페질염산염일수화물) 에이페질정5밀리그램(도네페질염산염일수화물) 에이페질에프디정5밀리그램(도네페질염산염일수화물) 에이페질에프디정10밀리그램(도네페질염산염일수화물) 알셉트정(도네페질염산염) 알셉트정5mg(도네페질염산염) 엘다임오디정10밀리그램(도네페질염산염일수화물) 엘다임오디정5밀리그램(도네페질염산염일수화물) 엘지염산도네페질정10밀리그램 하이셉트정10밀리그람(염산도네페질일수화물) 하이셉트정5밀리그람(염산도네페질일수화물) 위더페질정(염산도네페질) 위더페질정10밀리그램(염산도네페질일수화물) 알츠머정10밀리그람(염산도네페질일수화물) 세미알츠정5밀리그램(도네페질염산염일수화물) 아리페질정10밀리그람(염산도네페질) 아리페질정5밀리그램(염산도네페질일수화물) 도네페트정10밀리그람(염산도네페질) 도네페트정5밀리그람(염산도네페질) 디멘셉트정10밀리그람(염산도네페질일수화물) 디멘셉트정5밀리그램(도네페질염산염일수화물) 도피넬정5밀리그램(염산도네페질일수화물) 일양도네페질정10밀리그램(염산도네페질) 일양도네페질정5밀리그람(염산도네페질일수화물) 중외도네페질정10밀리그램(염산도네페질) 중외도네페질속붕정10밀리그램 중외도네페질속붕정5밀리그램(도네페질염산염일수화물) 도네필정10밀리그램(도네페질염산염일수화물) 도네필정5밀리그램(도네페질염산염일수화물) 뉴로페질정10밀리그램(염산도네페질일수화물) 뉴로페질정5밀리그램(도네페질염산염일수화물) 뉴로페질오디정10밀리그램(도네페질염산염일수화물) 뉴로페질오디정5밀리그램(도네페질염산염일수화물) 도나셉트정(염산도네페질) 도나셉트정5밀리그램(염산도네페질일수화물) 도네프정10밀리그람(염산도네페질일수화물) 도네프정5밀리그람(염산도네페질일수화물) 가미탈정5밀리그램(염산도네페질일수화물) 하이도네정10밀리그람(염산도네페질) 도네트정5mg(염산도네페질) 도네트정10mg(염산도네페질) 도네틸정(염산도네페질) 도넵틴정(염산도네페질) 케이셉트정10밀리그람(염산도네페질일수화물) 케이셉트정5밀리그램(염산도네페질일수화물) 바스티아정(염산도네페질) 바스티아정10밀리그램(도네페질염산염) 도페질정(도네페질염산염) 한림도네페질정10밀리그램(염산도네페질) 한림도네페질정5밀리그램(염산도네페질) 도네질정10밀리그람(도네페질염산염) 도네질정5밀리그람(도네페질염산염) 도네질오디정10밀리그램(도네페질염산염일수화물) 도네질오디정5밀리그램(도네페질염산염일수화물) 한셉트정(염산도네페질) 알츠셉트정10밀리그램(염산도네페질일수화물) 알츠셉트정5밀리그램(염산도네페질일수화물) 하이페질정10밀리그램(염산도네페질일수화물) 하이페질정5밀리그램(도네페질염산염일수화물) 환인도네페질정5밀리그램(도네페질염산염) 환인도네페질정10밀리그램(도네페질염산염)	제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조

8) 디클로페낙칼륨(5품목)------------------- <분류번호 114, 전문>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1 2 3 4 5		하나제약 하나제약 한국프라임제약 한국프라임제약 한올바이오파마		카타스정50밀리그람(디클로페낙칼륨) 카타스주(디클로페낙칼륨) 디크로정25밀리그램(디클로페낙칼륨) 디크로정50밀리그램(디클로페낙칼륨) 카토람정(디클로페낙칼륨)	제조 제조 제조 제조 제조

9) 디히드로에르고타민메실산염(2품목)-------- <분류번호 114, 전문>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1 2		대원제약 한국유니온제약		기닉주1밀리그람(디히드로에르고타민메실레이트) 에르고탄주(디히드로에르고타민메실레이트)	제조 제조

10) 라모트리진(24품목)-------------------- <분류번호 113, 전문>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24		글락소스미스클라인 글락소스미스클라인 글락소스미스클라인 글락소스미스클라인 글락소스미스클라인 대웅 대웅 대웅 동화약품 명인제약 명인제약 부광약품 부광약품 부광약품 이연제약 이연제약 이연제약 한국산도스 한국산도스 한국산도스 한림제약 한림제약 한림제약 현대약품		라믹탈정25,50,100밀리그람(라모트리진) 라믹탈츄어블정100밀리그람(라모트리진) 라믹탈츄어블정25밀리그람(라모트리진) 라믹탈츄어블정2밀리그람(라모트리진) 라믹탈츄어블정5밀리그람(라모트리진) 라미아트정100밀리그램(라모트리진) 라미아트정25밀리그램(라모트리진) 라미아트정50밀리그램(라모트리진) 라트리진정(라모트리진) 라모스탈정100밀리그램(라모트리진) 라모스탈정 50밀리그램(라모트리진) 라모티진정100밀리그램(라모트리진) 라모티진정25밀리그램(라모트리진) 라모티진정50밀리그램(라모트리진) 라모진정100밀리그람(라모트리진) 라모진정25mg(라모트리진) 라모진정50mg(라모트리진) 라멥틸정100밀리그램(라모트리진) 라멥틸정25밀리그램(라모트리진) 라멥틸정50밀리그램(라모트리진) 라비시틴정100밀리그람(라모트리진) 라비시틴정25밀리그램(라모트리진) 라비시틴정50밀리그램(라모트리진) 리모탈정100밀리그람(라모트리진)	수입 수입 수입 수입 수입 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 수입 수입 수입 제조 제조 제조 제조

11) 레보메프로마진말레산염(3품목)------------ <분류번호 117,전문>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1 2 3		명인제약 명인제약 명인제약		티세르신정100밀리그람(말레인산레보메프로마진) 티세르신정25밀리그람(말레인산레보메프로마진) 티세르신정50밀리그람(말레인산레보메프로마진)	제조 제조 제조

12) 로녹시캄(6품목)------------------------ <분류번호 114,전문>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1 2 3 4 5 6		미래제약 삼천당제약 현대약품 현대약품 현대약품 현대약품		로노켐정(로녹시캄) 롤캠정(로녹시캄) 제포래피드정(로녹시캄) 제포정(로녹시캄) 제포정8밀리그람(로녹시캄) 제포주(로녹시캄)	제조 제조 수입 제조 제조 제조

13) 록소프로펜나트륨수화물(44품목)----------- <분류번호 114,전문>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44		경동제약 구주제약 뉴젠팜 대우제약 대원제약 대한뉴팜 대화제약 동광제약 동화약품 드림파마 메디카코리아 바이넥스 삼아제약 삼익제약 삼천당제약 셀트리온제약 슈넬생명과학 스카이뉴팜 신풍제약 신풍제약 씨트리 씨티씨바이오 안국약품 알리코제약 영풍제약 우리들제약 위더스제약 일동제약 일양약품 케이엠에스제약 테라젠이텍스 하나제약 하원제약 한국글로벌제약 한국웨일즈제약 한국유니온제약 한국콜마 한국파비스바이오텍 한국프라임제약 한국휴텍스제약 한림제약 한미약품 한올바이오파마 휴온스		록소날정(록소프로펜나트륨) 룩펠정(록소프로펜나트륨) 록소젠정(록소프로펜나트륨) 록세핀정(록소프로펜나트륨) 록프렌정(록소프로펜나트륨) 록스파인정(록소프로펜나트륨) 록사트론정(록소프로펜나트륨) 동광록소프로펜정(록소프로펜나트륨수화물) 동화록소닌정(록소프로펜나트륨수화물) 록프라정(록소프로펜나트륨) 록펜정(록소프로펜나트륨) 록소스타정(록소프로펜나트륨) 로부펜정(록소프로펜나트륨) 로페닌정(록소프로펜나트륨) 록소펜정60밀리그람(록소프로펜나트륨) 록소디펜정(록소프로펜나트륨) 록소프렌정(록소프로펜나트륨) 록소탄정(록소프로펜나트륨) 록스펜정(록소프로펜나트륨) 록스펜씨알정(록소프로펜나트륨) 펜렉스정(록소프로펜나트륨) 록프로정(록소프로펜나트륨) 안국록소프로펜나트륨정 록사펜정(록소프로펜나트륨) 녹사펜정(록소프로펜나트륨) 록소론정(록소프로펜나트륨) 소로펜정(록소프로펜나트륨) 레녹스정(록소프로펜나트륨) 로바펜정(록소프로펜나트륨) 아소로펜정(록소프로펜나트륨) 로닌정(록소프로펜나트륨) 러키펜정(록소프로펜나트륨) 록소푸로정(록소프로펜나트륨) 록소팬정(록소프로펜나트륨) 옥소펜정(록소프로펜나트륨) 세록펜정(록소프로펜나트륨수화물) 한국콜마록소프로펜나트륨정 록소진정(록소프로펜나트륨) 록소로펜정(록소프로펜나트륨) 렉소팬정(록소프로펜나트륨) 록페날정(록소프로펜나트륨) 록소드펜정(록소프로펜나트륨) 록스페닌정(록소프로펜나트륨) 휴로펜정(록소프로펜나트륨)	제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조

14) 리바스타그민타르타르산염(4품목)---------- <분류번호 119, 전문>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1 2 3 4		한국노바티스 한국노바티스 한국노바티스 한국노바티스		엑셀론캡슐1.5밀리그램(리바스티그민주석산염) 엑셀론캡슐3.0밀리그램(리바스티그민주석산염) 엑셀론캡슐4.5밀리그램(리바스티그민주석산염) 엑셀론캡슐6.0밀리그램(리바스티그민주석산염)	수입 수입 수입 수입

15) 리스페리돈(34품목)-------------------- <분류번호 117, 전문>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34		대웅바이오 대원제약 동아제약 메디카코리아 메디카코리아 명인제약 명인제약 명인제약 명인제약 유니메드제약 유니메드제약 일동제약 일동제약 제일약품 제일약품 한국얀센 한국얀센 한국얀센 한국얀센 한국얀센 한국얀센 한국얀센 한국웨일즈제약 한국웨일즈제약 한국콜마 한국파마 한국파마 한미약품 한미약품 한미약품 환인제약 환인제약 환인제약 환인제약		스펜달린정2밀리그램(리스펠리돈) 대원리스페리돈속붕해정 리오페돈정1밀리그람(리스페리돈) 리페리스정(리스페리돈) 리페리스정1밀리그램(리스페리돈) 리스펜정0.5밀리그람(리스페리돈) 리스펜정1밀리그람(리스페리돈 리스펜정2밀리그람(리스페리돈) 리스펜정3밀리그람(리스페리돈) 유니페리돈정(리스페리돈) 유니페리돈정1밀리그람(리스페리돈) 리스프리정1밀리그램(리스페리돈) 리스프리정2밀리그람(리스페리돈) 리소페린정1mg(리스페리돈) 리소페린정2밀리그램(리스페리돈) 리스페달정0.5밀리그람(리스페리돈) 리스페달정1밀리그람(리스페리돈) 리스페달정2밀리그람(리스페리돈) 리스페달정3밀리그람(리스페리돈) 리스페달퀵릿정0.5밀리그람(리스페리돈) 리스페달퀵정1밀리그람(리스페리돈) 리스페달퀵정2밀리그람(리스페리돈) 리스페린정(리스페리돈) 리스페린정1밀리그람(리스페리돈) 케이리돈정(리스페리돈) 리스돈정(리스페리돈) 리스돈정1밀리그람(리스페리돈) 리스피돈정1밀리그람(리스페리돈) 리스피돈정4밀리그램(리스페리돈) 한미리스피돈정2밀리그람(리스페리돈) 리페리돈정0.5밀리그람(리스페리돈) 리페리돈정1밀리그람(리스페리돈) 리페리돈정2밀리그람(리스페리돈) 리페리돈정3밀리그람(리스페리돈)	제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 수입 수입 수입 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조

16) 멜록시캄(67품목)---------------------- <분류번호 114, 전문>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67		경동제약 경보제약 구주제약 국제약품공업 국제약품공업 근화제약 뉴젠팜 대우제약 대원제약 동광제약 동광제약 동구제약 동아제약 동아제약 동화약품 드림파마 메디카코리아 명문제약 미래제약 바이넥스 삼익제약 셀트리온제약 슈넬생명과학 신일제약 신일제약 신풍제약 신풍제약 아주약품공업 알리코제약 알파제약 영일제약 영진약품공업 우리들제약 유니메드제약 유영제약 유한양행 유한양행 이연제약 일동제약 일양약품 종근당 종근당 진양제약 진양제약 케이엠에스제약 태극제약 태평양제약 태평양제약 테라젠이텍스 풍림무약 하나제약 하나제약 하원제약 한국글로벌제약 한국넬슨제약 한국베링거인겔하임 한국베링거인겔하임 한국약품 한국웨일즈제약 한국콜마 한국파마 한국파비스바이오텍 한국프라임제약 한림제약 한미약품 한올바이오파마 휴온스		멜릭스캡슐(멜록시캄) 케이빅캡슐7.5밀리그람(멜록시캄) 모비드캡슐(멜록시캄) 멜록시펜캡슐(멜록시캄) 멜록시펜캡슐15밀리그람(멜록시캄) 맥캄캡슐(멜록시캄) 멜록시젠캡슐(멜록시캄) 모벡스캡슐(멜록시캄) 원콕스캡슐(멜록시캄) 멜콕시캡슐(멜록시캄) 멜콕시캡슐15밀리그램(멜록시캄) 멜빅스캡슐(멜록시캄) 메로콕스캡슐7.5밀리그램(멜록시캄) 메로콕스캡슐15밀리그람(멜록시캄) 메비캄캡슐(멜록시캄) 모비캄캡슐7.5밀리그람(멜록시캄) 멜록스캡슐(멜록시캄) 메디콕스캡슐(멜록시캄) 멜캄캡슐(멜록시캄) 캄록스캡슐(멜록시캄) 아모리아캡슐(멜록시캄) 메로빅캡슐(멜록시캄) 슈넬멜록시캄캡슐 엑시캄캡슐7.5밀리그람(멜록시캄) 엑시캄캡슐15밀리그람(멜록시캄) 뉴시캄캡슐7.5밀리그람(멜록시캄) 뉴시캄캡슐15밀리그람(멜록시캄) 보믹캡슐(멜록시캄) 캠록스캡슐7.5밀리그람(멜록시캄) 알파멜록시캄캡슐(멜록시캄) 메카론캡슐(멜록시캄) 멜브렉스정7.5밀리그람(멜록시캄) 멜리카캡슐(멜록시캄) 유니콕스캡슐15mg(멜록시캄) 목시캄캡슐(멜록시캄) 멜로캄캡슐7.5밀리그람(멜록시캄) 멜로캄캡슐15밀리그람(멜록시캄) 메록심캡슐(멜록시캄) 록시캄캡슐(멜록시캄) 일양멜록시캄캡슐7.5밀리그램(멜록시캄) 멜락스캡슐 멜락스캡슐15밀리그람(멜록시캄) 모리캄캡슐(멜록시캄) 모리캄캡슐15mg(멜록시캄) 메시캄캡슐15밀리그램(멜록시캄) 태극멜록시캄캡슐(멜록시캄) 멜콕스캡슐7.5밀리그람(멜록시캄) 멜콕스캡슐15밀리그람(멜록시캄) 멜로텍스캡슐15mg(멜록시캄) 메로캄캡슐(멜록시캄) 메모빅캡슐7.5밀리그람(멜록시캄) 메모빅캡슐15밀리그람(멜록시캄) 콕시캄캡슐(멜록시캄) 멜록삼캡슐(멜록시캄) 넬슨멜록시캄캡슐(멜록시캄) 모빅캡슐7.5밀리그램(멜록시캄) 모빅캡슐15밀리그램(멜록시캄) 뉴빅캡슐(멜록시캄) 멕시캡슐(멜록시캄) 케록시캄캡슐15밀리그램(멜록시캄) 씨오엑스캡슐(멜록시캄) 멜로칸캡슐(멜록시캄) 모르빅캡슐(멜록시캄) 류멜캡슐(멜록시캄) 메록스캄캡슐15mg(멜록시캄) 한올멜록시캄캡슐 모콕스캡슐7.5밀리그람(멜록시캄)	제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 수입 수입 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조

17) 몰린돈염산염(2품목)------------------- <분류번호 117, 전문>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1 2		유니메드제약 유니메드제약		모반정10밀리그람(염산몰린돈) 모반정25밀리그람(염산몰린돈)	제조 제조

18) 미르타자핀(10품목)-------------------- <분류번호 117, 전문>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10		쉐링푸라우코리아 쉐링푸라우코리아 쉐링푸라우코리아 쉐링푸라우코리아 한국노바티스 한국노바티스 한국산도스 한국산도스 한국산도스 한국산도스		레메론솔탭정15밀리그람(코팅된미르타자핀) 레메론솔탭정30밀리그람(코팅된미르타자핀) 레메론정15밀리그램(미르타자핀) 레메론정30밀리그람(미르타자핀) 레믹실오디티정15밀리그램(미르타자핀) 레믹실오디티정30밀리그램(미르타자핀) 미르탁스오디티정15밀리그램(미르타자핀) 미르탁스오디티정30밀리그램(미르타자핀) 미르탁스정15mg(미르타자핀) 미르탁스정30밀리그램(미르타자핀)	수입 수입 수입 수입 수입 수입 수입 수입 수입 수입

19) 밀나시프란염산염(3품목)---------------- <분류번호 117, 전문>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1 2 3		부광약품 부광약품 부광약품		익셀캅셀25밀리그램(염산밀나시프란) 익셀캅셀50밀리그람(염산밀나시프란) 익셀캡슐12.5밀리그램(염산밀나시프란)	제조 제조 제조

20) 벤라팍신염산염(27품목)---------------- <분류번호 117, 전문>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27		광동제약 국제약품공업 다림바이오텍 다림바이오텍 대웅바이오 대웅바이오 대웅제약 드림파마 명문제약 명인제약 명인제약 삼남제약 삼남제약 삼천당제약 삼천당제약 서울제약 신풍제약 영진약품공업 영진약품공업 유니메드제약 중외신약 한국와이어스 한국와이어스 한국파마 한림제약 한림제약 휴온스		라펙신엑스알서방캡슐75밀리그람(염산벤라팍신) 디프렉사서방캡슐75밀리그람(염산벤라팍신) 데프론서방캡슐37.5mg(벤라팍신염산염) 데프론서방캡슐75mg(벤라팍신염산염) 베라칸서방캡슐37.5밀리그람(벤라팍신염산염) 베라칸서방캡슐75밀리그람(염산벤라팍신) 대웅벤라팍신서방캡슐(염산벤라팍신) 이벤신서방캡슐37.5밀리그람(염산벤라팍신) 이팩트정(염산벤라팍신) 코팩사엑스알서방캡슐37.5mg(벤라팍신염산염) 코팩사엑스알서방캡슐75mg(벤라팍신염산염) 베녹신서방캡슐37.5mg(벤라팍신염산염) 베녹신서방캡슐75밀리그램(벤라팍신염산염) 벤라팩트서방캡슐(벤라팍신염산염) 벤라팩트서방캡슐37.5mg(벤라팍신염산염) 라팍신서방캡슐75밀리그람(염산벤라팍신) 비바팍신서방캡슐75밀리그램(벤라팍신염산염) 벤팍신오알서방정37.5밀리그람(염산벤라팍신) 벤팍신오알서방정75밀리그람(염산벤라팍신) 이팍신서방캡슐75mg(염산벤라팍신) 슬랜더에스알서방캡슐75밀리그람(염산벤라팍신) 이팩사엑스알서방캅셀37.5밀리그람 이팩사엑스알서방캅셀75밀리그람 라벤사서방캡슐75mg 베넥사엑스알서방캡슐37.5밀리그램(벤라팍신염산염) 베넥사엑스알서방캡슐75mg(벤라팍신염산염) 프렉사서방캡슐(염산벤라팍신)	제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 수입 수입 제조 제조 제조 제조

21) 부시라민(12품목)--------------------- <분류번호 114, 전문>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12		건일제약 메디카코리아 비씨월드제약 삼익제약 종근당 종근당 하원제약 한국유니온제약 한국코러스제약 한국콜마 한림제약 한올바이오파마		부믹정(부시라민) 부시민정(부시라민) 비씨부시라민정 바루민정 리마틸정(부시라민) 종근당리마틸정(부시라민) 하원부시라민정 부마틸정(부시라민) 코러스부시라민정 케이라민정(부시라민) 라민정(부시라민) 한올부시라민정	제조 제조 제조 제조 수입 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조

22) 살리실산이미다졸(3품목)---------------- <분류번호 114, 전문>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1 2 3		새한제약 일성신약 일성신약		세르젠정(이미다졸-2-히드록시벤조에이트) 지텐정(이미다졸-2-히드록시벤조에이트) 지텐정375밀리그람(이미다졸-2-히드록시벤조에이트)	제조 제조 제조

23) 세레콕시브(17품목)------------------- <분류번호 114, 전문>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17		대원제약 동국제약 메디카코리아 삼진제약 삼천당제약 안국약품 에스케이케미칼 영풍제약 유니메드제약 제일약품 종근당 태준제약 하나제약 한국콜마 한국화이자제약 한국화이자제약 한미약품		쎄르콕캡슐200밀리그램(세레콕시브) 동국세레콕시브캡슐200밀리그램(세레콕시브) 셀콕스캡슐200밀리그램(세레콕시브) 크리콕스캡슐200밀리그램(세레콕시브) 쎄레캅캡슐200밀리그램(세레콕시브) 안국쎄레콕시브캡슐200밀리그램(세레콕시브) 쎌렉트캡슐200밀리그램(세레콕시브) 쎄레콕스캡슐200밀리그램(세레콕시브) 콕스2캡슐(세레콕시브) 콕시비아캡슐200밀리그램(세레콕시브) 콕스비토캡슐200밀리그램(세레콕시브) 콕시브렉스캡슐200밀리그램(세레콕시브) 쎌비트캡슐200밀리그램(세레콕시브) 한국콜마세레콕시브캡슐200밀리그램(세레콕시브) 쎄레브렉스캡슐100밀리그램(쎄레콕시브) 쎄레브렉스캡슐200밀리그람(쎄레콕시브) 콕시브캡슐200밀리그램(세레콕시브)	제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 수입 수입 제조

24) 셀레길린염산염(2품목)------------------ <분류번호 119, 전문>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1 2		초당약품공업 한독약품		마오비정(염산셀레길린) 유멕스정(염산셀레길린)	제조 제조

25) 수마트립탄숙시네이트(7품목)------------- <분류번호 114, 전문>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1 2 3 4 5 6 7		글락소스미스클라인 글락소스미스클라인 글락소스미스클라인 글락소스미스클라인 명인제약 명인제약 이연제약		이미그란에프디필름코팅정50mg(호박산수마트립탄) 이미그란에프디필름코팅정100mg(호박산수마트립탄) 이미그란정50밀리그람(호박산수마트립탄) 이미그란정100밀리그람(호박산수마트립탄) 수마트란정25밀리그람(호박산수마트립탄) 수마트란정50mg(호박산 수마트립탄) 슈그란정50mg(수마트립탄숙신산염)	수입 수입 수입 수입 제조 제조 제조

26) 시녹시캄(1품목)---------------------- <분류번호 114, 전문>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1		부광약품		부광시나트롤정	제조

27) 시탈로프람브롬화수소산염(1품목)--------- <분류번호 117, 전문>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1		한국산도스		산도스시탈로프람정20밀리그람(브롬화수소산시탈로프람)	수입

28) 아목사핀(2품목)---------------------- <분류번호 117, 전문>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1 2		근화제약 근화제약		아디센정100밀리그람(아목사핀) 아디센정50밀리그람(아목사핀)	제조 제조

29) 아미설피리드(7품목)------------------- <분류번호 117, 전문>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1 2 3 4 5 6 7		사노피-아벤티스코리아 유니메드제약 유니메드제약 한독약품 한독약품 한독약품 한림제약		솔리안액(아미설프리드) 폴라리스정(아미설피리드) 폴라리스정100밀리그람(아미설피리드) 솔리안정100밀리그람(아미설프라이드) 솔리안정200밀리그람(아미설프라이드) 솔리안정400밀리그람(아미설프라이드) 한림아미설프리드정20밀리그람(아미설프라이드)	수입 제조 제조 제조 제조 제조 제조

30) 아세클로페낙(81품목)------------------- <분류번호 114, 전문>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81		경동제약 경동제약 광동제약 국제약품공업 근화제약 넥스팜코리아 뉴젠팜 대우제약 대웅제약 대원제약 대한뉴팜 동구제약 동국제약 동아제약 동화약품 드림파마 메디카코리아 명문제약 명문제약 미래제약 바이넥스 비알엔사이언스 삼성제약공업 삼아제약 삼익제약 삼천당제약 서울제약 성원애드콕제약 셀트리온제약 슈넬생명과학 스카이뉴팜 신일제약 신풍제약 씨트리 씨티씨바이오 아남제약 아주약품공업 안국약품 알리코제약 알파제약 에스케이케미칼 영풍제약 우리들제약 우리제약 위더스제약 유니메드제약 유한메디카 이연제약 일양바이오팜 일화 제일약품 종근당 중외신약 진양제약 케이엠에스제약 태극제약 태준제약 태평양제약 테라젠이텍스 티디에스팜 파마킹 하나제약 하원제약 한국글로벌제약 한국넬슨제약 한국웨일즈제약 한국웰팜 한국유나이티드바이오켐제약 한국유나이티드제약 한국유나이티드제약 한국유나이티드제약 한국유니온제약 한국코러스제약 한국콜마 한국파마 한국프라임제약 한국피엠지제약 한림제약 한미약품 한올바이오파마 휴온스		에이서정(아세클로페낙)(수출명: SEONAC, BEEOCURACIN) 에이서캡슐(아세클로페낙) 에어낙정(아세클로페낙) 아로펜정(아세클로페낙)(수출명:아로페나정) 근화아세클로페낙정 아스낙정(아세클로페낙) 아세젠정(아세클로페낙) 에이펜정(아세클로페낙) 에어탈정(아세클로페낙) 세나펜정(아세클로페낙)(수출명1:대원아세클로페낙정(Daewon Aceclofenac Tab.) 수출명2.:세날펜정) 아세파인정(아세클로페낙) 에어페낙정(아세클로페낙) 아세탈정(아세클로페낙) 아크로펜정(아세클로페낙) 아세크론정(아세클로페낙) 에어펜정(아세클로페낙) 페노클정(아세클로페낙) 아로탈정(아세클로페낙)(수출명:아로세탈정(Arocetaltablet)) 아로탈캡슐(아세클로페낙) 아세론정(아세클로페낙) 뉴마탈정(아세클로페낙) 애니락정(아세클로페낙) 아세크로나정(아세클로페낙) 엘페낙캡슐(아세클로페낙) 세클펜정(아세클로페낙)(수출명:CECLOFEN Tab.) 아세클정(아세클로페낙) 케어탈정(아세클로페낙) 아세날정(아세클로페낙) 셀트리온아세클로페낙정 아세낙정(아세클로페낙) 아포낙정(아세클로페낙) 에이낙정(아세클로페낙) 아클론정(아세클로페낙) 아세클낙정(아세클로페낙) 아세크정(아세클로페낙) 아페락정(아세클로페낙) 아펜탈정(아세클로페낙) 아세페낙정(아세클로페낙) 아페낙정(아세클로페낙)(수출명:보파아세클로페낙정) 알파아세클로페낙정 아크로신정(아세클로페낙) 크로탈정(아세클로페낙) 아스로펜정(아세클로페낙) 세나클정(아세클로페낙) 위더스페낙정(아세클로페낙) 유니세탈정(아세클로페낙) 클로탈정(아세클로페낙) 아크로정(아세클로페낙) 일양바이오아세클로페낙정 아세클란정(아세클로페낙) 에이펙스정(아세클로페낙) 세클로낙정(아세클로페낙) 에페닥정(아세클로페낙) 아엔탈정(아세클로페낙) 아세클라정(아세클로페낙) 태극아세클로페낙정 에어원정(아세클로페낙) 아세픽정(아세클로페낙) 아클펜정(아세클로페낙) 클로펜정(아세클로페낙) 파마킹아세클로페낙정 세니탈정(아세클로페낙)(수출명:하나세니탈정) 아세크로정(아세클로페낙) 아스로정(아세클로페낙) 에어팩정(아세클로페낙) 아세탑정(아세클로페낙) 마이페낙정(아세클로페낙) 클론자에스연질캡슐(아세클로페낙) 클란자에스연질캅셀(아세클로페낙) 클란자정(아세클로페낙) 클란자CR정(아세클로페낙) 에이텍정(아세클로페낙) 아낙정(아세클로페낙) 카나펜정(아세클로페낙) 아나클정(아세클로페낙)(수출명:파나정정) 아가펜정(아세클로페낙) 아세민정(아세클로페낙) 베오페낙정(아세클로페낙) 아섹정(아세클로페낙) 아세로정(아세클로페낙) 세크로정(아세클로페낙)(수출명:HUONSACENACTab.)	제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조

31) 아캄프로세이트칼슘(1품목)-------- ------ <분류번호 119, 전문>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1		환인제약		환인아캄프로세이트정(아캄프로세이트칼슘)	제조

32) 암페낙나트륨(1품목)-------------------- <분류번호 114, 전문>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1		영진약품공업		페나족스캅셀(암페낙나트륨)	제조

33) 에토미데이트(1품목)-------------------- <분류번호 111, 전문>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1		비브라운코리아		에토미데이트리푸로주	수입

34) 옥사프로진(6품목)--------------------- <분류번호 114, 전문>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1 2 3 4 5 6		알파제약 우리제약 일화 한국웨일즈제약 한국유니온제약 한국프라임제약		알파옥사프로진정 옥프라정(옥사프로진) 옥진정(옥사프로진) 옥사진정(옥사프로진) 옥프로진정(옥사프로진) 사로프정(옥사프로진)	제조 제조 제조 제조 제조 제조

35) 옥스카르바제핀(6품목)------------------ <분류번호 113, 전문>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1 2 3 4 5 6		유니메드제약 한국노바티스 한국노바티스 한국노바티스 한국노바티스 환인제약		유니렙시정(옥스카르바제핀) 트리렙탈필름코팅정150mg(옥스카르바제핀) 트리렙탈필름코팅정300mg(옥스카르바제핀) 트리렙탈필름코팅정600mg(옥스카르바제핀) 트리렙탈현탁액6%(옥스카르바제핀) 옥스핀정(옥스카르바제핀)	제조 수입 수입 수입 수입 제조

36) 올란자핀(44품목)---------------------- <분류번호 117, 전문>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44		고려제약 고려제약 대웅제약 대웅제약 대웅제약 대웅제약 동화약품 동화약품 동화약품 명인제약 명인제약 명인제약 씨제이제일제당 씨제이제일제당 씨제이제일제당 종근당 종근당 초당약품공업 초당약품공업 초당약품공업 태평양제약 태평양제약 한국노바티스 한국노바티스 한국노바티스 한국릴리 한국릴리 한국릴리 한국릴리 한국릴리 한국산도스 한국산도스 한국산도스 한국파마 한미약품 한미약품 한미약품 한미약품 현대약품 현대약품 현대약품 환인제약 환인제약 환인제약		자이피스오디정 10밀리그램(올란자핀) 자이피스오디정5밀리그램(올라자핀) 대웅올란자핀정10밀리그램(올란자핀) 대웅올란자핀정2.5밀리그램 대웅올란자핀정7.5밀리그램 대웅올란자핀정5밀리그램 올자핀정10밀리그램(올란자핀) 올자핀정2.5밀리그램(올란자핀) 올자핀정5밀리그램(올란자핀) 뉴로자핀정5밀리그램(올란자핀) 뉴로자핀정10밀리그램(올란자핀) 뉴로자핀정2.5밀리그램(올란자핀) 에이프렉사정5밀리그램(올란자핀) 에이프렉사정2.5밀리그램(올란자핀) 에이프렉사정10밀리그램(올란자핀) 싸이렉사정10밀리그램(올란자핀) 싸이렉사정5밀리그램(올란자핀) 자이올란정2.5밀리그램(올란자핀) 자이올란정5밀리그램(올란자핀) 자이올란정10밀리그램(올란자핀) 자이자핀정10밀리그램(올란자핀) 자이자핀정5밀리그램(올란자핀) 올란프레서정10밀리그램(올란자핀) 올란프레서정2.5밀리그램(올란자핀) 올란프레서정5밀리그램(올란자핀) 자이프렉사자이디스확산정10밀리그램(올란자핀) 자이프렉사자이디스확산정5밀리그램(올란자핀) 자이프렉사정10밀리그람(올란자핀) 자이프렉사정2.5밀리그람(올란자핀) 자이프렉사정5밀리그람(올란자핀) 산도스올란자핀정10밀리그램(올란자핀) 산도스올란자핀정2.5밀리그램(올란자핀) 산도스올란자핀정5밀리그램(올란자핀) 오자펙스정10밀리그램(올란자핀) 올란자정10밀리그램(올란자핀) 올란자정5밀리그램(올란자핀) 올란자오디정5밀리그램(올란자핀) 올란자오디정10밀리그램(올란자핀) 올라핀정2.5밀리그램(올란자핀) 올라핀정5밀리그램(올란자핀) 올라핀정10밀리그램 자이피렌정10밀리그램(올란자핀) 자이피렌정5밀리그램(올란자핀) 자이피렌정2.5밀리그램(올란자핀)	수입 수입 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 수입 수입 수입 제조 제조 수입 수입 수입 수입 수입 수입 수입 수입 수입 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조

37) 잘토프로펜(10품목)-------------------- <분류번호 114, 전문>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10		대화제약 메디카코리아 미래제약 삼천당제약 신풍제약 씨제이제일제당 유영제약 한국웨일즈제약 한국피엠지제약 한불제약		잘트론정(잘토프로펜) 잘톤정(잘토프로펜) 프로펜정(잘토프로펜) 라보펜정(잘토프로펜) 잘프로정(잘토프로펜) 솔레톤정(잘토프로펜) 자이로펜정(잘토프로펜) 잘로펜정(잘토프로펜) 유러펜정(잘토프로펜) 잘토펜정(잘토프로펜)	제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조

38) 졸미트립탄(1품목)--------------------- <분류번호 114, 전문>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1		한국아스트라제네카		조믹정2.5밀리그람(졸미트립탄)	수입

39) 죠테핀(3품목)------------------------ <분류번호 117, 전문>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1 2 3		영진약품공업 영진약품공업 영진약품공업		로도핀정100mg(죠테핀) 로도핀정50mg(죠테핀) 로도핀정25mg(죠테핀)	제조 제조 제조

40) 케토롤락트로메타민염(22품목)----------- <분류번호 114, 전문>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22		경동제약 대우제약 대한뉴팜 동광제약 동국제약 동국제약 메디카코리아 명문제약 슈넬생명과학 하나제약 하원제약 한국로슈 한국로슈 한국약품 한국유니온제약 한국파비스바이오텍 한국프라임제약 한올바이오파마 환인제약 환인제약 휴온스 휴온스		케토란주(케토롤락트로메타민)(수출명: ALGIDOL inj.) 케토락주(케토롤락트롤메타민)(수출명:케토롤락트로메타민주,케토메드주) 케딜락정(케토롤락트로메타민) 케로라주(케토롤락트로메타민) 케토라신정(케토롤락트로메타민) 케토라신주사(케토롤락트로메타민) 타벨주(케토롤락트로메타민)(수출명:Philtabel, 케라롤주) 케토신주사(케토롤락트로메타민)(수출명:뉴케토신주사,NEWKETOCININJ) 케파민정(케토롤락트로메타민) 케로민주사(케토롤락트로메타민) 케론정(케토롤락트로메타민) 타라신정(케토롤락트로메타민) 타라신주(케토롤락트로메타민) 켄토락정(케토롤락트로메타민) 타가신정(케토롤락트로메타민) 케트메정(케토롤락트로메타민) 아케민정(케토롤락트로메타민) 케토라민정(케토롤락트로메타민) 트롤락정(케토롤락트로메타민) 트롤락주(케토롤락트로메타민) 케트로정(케토롤락트로메타민) 케트로주사(케토롤락트로메타민)(수출명:HUDORAC Inj., NEWHUDORAC Inj.,CBI antigrain Injection, Huons Ketrolac tromethamine Inj.)	제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 수입 수입 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조

41) 콜린알포세레이트(20품목)--------------- <분류번호 119, 전문>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20		대웅제약 대웅제약 동구제약 동화약품 보령제약 부광약품 삼천당제약 서흥캅셀 스카이뉴팜 신일제약 신풍제약 씨티씨바이오 우리들제약 유영제약 유한양행 종근당 제이더블중외제약 한국파마 한국프라임제약 한미약품		글리아티린연질캡슐(콜린알포세레이트) 글리아티린주사액(콜린알포세레이트) 알포레연질캡슐(콜린알포세레이트)(수출용)(수출명:CONTIROLE SoftCap) 알포셀연질캡슐(콜린알포세레이트) 보령콜린알포세레이트산제 글리마인연질캡슐(콜린알포세레이트) 콜리세린연질캡슐(콜린알포세레이트) 알포그린연질캡슐(콜린알포세레이트) 디멘토연질캡슐(콜린알포세레이트) 콜리날연질캡슐 알츠코린연질캡슐(콜린알포세레이트) 리콜린산제400밀리그램(콜린알포세레이트) 알포레인연질캡슐(콜린알포세레이트) 글리알포연질캡슐(콜린알포세레이트) 알포아티린연질캡슐(콜린알포세레이트) 알포코연질캡슐(콜린알포세레이트) 글리네릭연질캡슐(콜린알포세레이트) 콜리티린연질캡슐(콜린알포세레이트) 그리아연질캡슐(콜린알포세레이트) 콜리네이트연질캡슐(콜린알포세레이트)	제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조

42) 쿠에티아핀푸마르산염(45품목)------------ <분류번호 117, 전문>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45		명문제약 명문제약 명문제약 명문제약 명인제약 명인제약 명인제약 명인제약 영진약품공업 영진약품공업 영진약품공업 영진약품공업 일동제약 일동제약 일동제약 일양약품 일양약품 일양약품 일양약품 한국노바티스 한국산도스 한국아스트라제네카 한국아스트라제네카 한국아스트라제네카 한국아스트라제네카 한국아스트라제네카 한국아스트라제네카 한국아스트라제네카 한국아스트라제네카 한국아스트라제네카 한국파마 한국파마 한국파마 한국파마 한림제약 한림제약 한림제약 한림제약 한미약품 한미약품 한미약품 환인제약 환인제약 환인제약 환인제약		명문쿠에티아핀정(푸마르산쿠에티아핀) 명문쿠에티아핀정200밀리그램(쿠에티아핀푸마르산염) 명문쿠에티아핀정25밀리그램(쿠에티아핀푸마르산염) 명문쿠에티아핀정300밀리그램(쿠에티아핀푸마르산염) 큐로켈정100밀리그램(쿠에티아핀푸마르산염) 큐로켈정25밀리그램(쿠에티아핀푸마르산염) 큐로켈정200밀리그램(쿠에티아핀푸마르산염) 큐로켈정300밀리그램(쿠에티아핀푸마르산염) 쿠티아핀정100밀리그램(푸마르산쿠에티아핀) 쿠티아핀정200밀리그램(쿠에티아핀푸마르산염) 쿠티아핀정25밀리그램(쿠에티아핀푸마르산염) 쿠티아핀정300밀리그램(쿠에티아핀푸마르산염) 큐티핀정25밀리그램(푸마르산쿠에티아핀) 큐티핀정100밀리그램(푸마르산쿠에티아핀) 큐티핀정200밀리그램(푸마르산쿠에티아핀) 프레켈정100밀리그램(푸마르산쿠에티아핀) 프레켈정200밀리그램(쿠에티아핀푸마르산염) 프레켈정25밀리그램(쿠에티아핀푸마르산염) 프레켈정300밀리그램(쿠에티아핀푸마르산염) 산도스쿠에티아핀정100밀리그램(푸마르산쿠에티아핀) 케티맥스정100밀리그램(푸마르산쿠에티아핀) 쎄로켈정100밀리그람(쿠에티아핀푸마르산염) 쎄로켈정200밀리그람(쿠에티아핀푸마르산염) 쎄로켈정25밀리그람(쿠에티아핀푸마르산염) 쎄로켈정300밀리그람(쿠에티아핀푸마르산염) 쎄로켈서방정200밀리그램(푸마르산쿠에티아핀) 쎄로켈서방정300밀리그램(푸마르산쿠에티아핀) 쎄로켈서방정400밀리그램(푸마르산쿠에티아핀) 쎄로켈서방정50밀리그램(푸마르산쿠에티아핀) 쎄로켈서방정150밀리그램(쿠에티아핀푸마르산염) 쿠에티정(쿠에티아핀푸마르산염) 쿠에티정200밀리그램(쿠에티아핀푸마르산염) 쿠에티정25밀리그램(쿠에티아핀푸마르산염) 쿠에티정300밀리그램(쿠에티아핀푸마르산염) 카세핀정100밀리그램(푸마르산쿠에티아핀) 카세핀정200밀리그램(쿠에티아핀푸마르산염) 카세핀정25밀리그램(쿠에티아핀푸마르산염) 카세핀정300밀리그램(쿠에티아핀푸마르산염) 스무디핀정100밀리그램(푸마르산쿠에티아핀) 스무디핀정200밀리그램(쿠에티아핀푸마르산염) 스무디핀정25밀리그램(쿠에티아핀푸마르산염) 쿠에타핀정100밀리그램(쿠에티아핀푸마르산염) 쿠에타핀정200밀리그램(쿠에티아핀푸마르산염) 쿠에타핀정25밀리그램(쿠에티아핀푸마르산염) 쿠에타핀정300밀리그램(쿠에티아핀푸마르산염)	제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 수입 수입 수입 수입 수입 수입 수입 수입 수입 수입 수입 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조

43) 클로닉신리시네이트(51품목)------------- <분류번호 114, 일반>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51		경남제약 경보제약 국제약품공업 넥스팜코리아 대우제약 대화제약 대화제약 동구제약 동인당제약 동인당제약 명문제약 미래제약 미래제약 바이넥스 비알엔사이언스 비티오제약 삼성제약공업 서울제약 슈넬생명과학 스카이뉴팜 신일제약 씨트리 씨트리 아남제약 알리코제약 알파제약 영일제약 영풍제약 우리제약 익수제약 제이알피 진양제약 진양제약 청계제약 청계제약 크라운제약 크라운제약 태극제약 하나제약 한국비엠아이 한국웨일즈제약 한국코러스제약 한국코아제약 한국파마 한국파비스바이오텍 한국파비스바이오텍 한국프라임제약 한불제약 한솔신약 한올바이오파마 화일약품		크라닉스정(클로닉신리신) 크라젠정(클로닉신리시네이트) 바로론정(클로닉신리신) 클리네정(클로닉신리시네이트) 크루펜정(클로닉신리신) 디크로닉정(클로닉신리신) 디크로닉정250밀리그람(클로닉신리신) 클릭펜신정(클로닉신리신) 크레닉정125밀리그람(클로닉신리시네이트) 크레닉정250밀리그람(클로닉신리시네이트) 페릭신정(클로닉신리신) 크노신정250밀리그람(클로닉신리신) 크로펜정(클로닉신리지네이트) 비올라정(클로닉신리지네이트) 바르젠정(클로닉신리시네이트) 클로닉정(클로닉신리신) 클릭신정(클로닉신리지네이트) 마벨정(클로닉신리지네이트) 클닉신정125밀리그람(클로닉신리신) 크로스탄정(클로닉신리신) 신일클로닉신리시네이트정 클로닉스정125밀리그램(클로닉신리신) 클로닉스정250밀리그램(클로닉신리신) 아남클로닉신리신정250mg 레도신정(클로닉신리신) 알파클로닉신리신정 크로낙정(클로닉신리신) 코라신정(클로닉신리시네이트) 신크린정(클로닉신리신) 클로젠정(클로닉신리신) 바로쿨정(클로닉신리신) 크록신정(클로닉신리신) 크록신정250밀리그람(클로닉신리지네이트) 바로닉신정125밀리그람(클로닉신리신) 바로닉신정250밀리그람(클로닉신리지네이트) 노리스정(클로닉신리시네이트) 노리스정250mg(클로닉신리지네이트) 클로리신정125밀리그램(클로닉신리신) 코네트정(클로닉신리신) 클로네정(클로닉신리신) 클리신정(클로닉신리신) 리미호정(클로닉신리지네이트) 유닉신정(클로닉신리신) 크노닌정125밀리그람(클로닉신리신) 클리타정(클로닉신리신) 클릭정250mg(클로닉신리시네티트) 크로닌정(클로닉신리정) 시로나정(클로닉신리신) 뉴클로정(클로닉신리신) 크린펜정(클로닉신리신) 에코닉신정(클로닉신리신)	제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조

44) 클로자핀(2품목)---------------------- <분류번호 117, 전문>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1 2		한국노바티스 한국노바티스		클로자릴정100밀리그람(클로자핀) 클로자릴정25밀리그람(클로자핀)	수입 수입

45) 티아넵틴나트륨(11품목)----------------- <분류번호 117, 전문>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11		동국제약 동화약품 아주약품 에스에스팜 우리들제약 제일약품 태준제약 하나제약 한국콜마 한국파마 한미약품		디프론정(티아넵틴나트륨) 스타넵틴정(티아넵틴나트륨) 아주브론정12.5밀리그램(티아넵틴나트륨) 티아탄정(티아넵틴나트륨) 티아스틴정(티아넵틴나트륨) 스타브론정(티아넵틴나트륨) 티아네론정(티아넵틴나트륨) 티아론정(티아넵틴나트륨) 제이브론정(티아넵틴나트륨) 스티아론정(티아넵틴나트륨) 넵틴정(티아넵틴나트륨)	제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조

46) 파록세틴염산염(26품목)----------------- <분류번호 117, 전문>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26		글락소스미스클라인 대웅제약 명문제약 명인제약 명인제약 명인제약 보령제약 신풍제약 씨제이제일제당 씨제이제일제당 영풍제약 종근당 종근당 청계제약 태극제약 티디에스팜 한국산도스 한국파마 한국프라임제약 한독약품 한독약품 한독약품 한독약품 한독약품 현대약품 현대약품		팍실CR정12.5밀리그램(파록세틴염산염수화물) 대웅파록세틴서방정12.5밀리그람(염산파록세틴) 파록틴씨알정(파록세틴염산염수화물) 파록스정20밀리그람(염산파록세틴) 파록스씨알정12.5밀리그램(파록세틴염산염수화물) 파록스씨알정25밀리그램(파록세틴염산염반수화물) 보령파록세틴서방정12.5밀리그램(파록세틴염산염반수화물) 파록실씨알정12.5밀리그람(염산파록세틴) 에이자트씨알정25밀리그램(파록세틴염산염수화물) 에이자트씨알정12.5밀리그램(파록세틴염산염수화물) 파록셀씨알정(파록세틴염산염수화물) 파로세닌정20밀리그람(염산파록세틴) 파로세닌정10밀리그람(염산파록세틴반수화물) 청계파록세틴정(염산파록세틴)(수출명:Samchullyparoxetinetablet20mg) 파록자트씨알정(파록세틴염산염수화물) 팔록씨알정(파록세틴염산염수화물) 산도스파록세틴정(무수염산파록세틴) 파마파록세틴정(염산파록세틴반수화물) 프록틴정(파록세틴염산염수화물) 한독세로자트정20밀리그람(파록세틴염산염수화물) 한독세로자트정30밀리그람(염산파록세틴) 한독세로자트정10밀리그람(파록세틴염산염수화물) 팍세론틴서방정12.5밀리그램(파록세틴염산염수화물) 팍세론틴서방정25밀리그램(파록세틴염산염반수화물) 팍세틸정(염산파록세틴) 팍세틸씨알정(염산파록세틴반수화물)	수입 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 수입 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조

47) 페르페나진(염산염)(3품목)--------------- <분류번호 117, 전문>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1 2 3		명인제약 영진약품공업 제일제약		명인페르페나진정4밀리그람 트리민정4밀리그람(페르페나진) 페로친주(페르페나진염산염)	제조 제조 제조

48) 프로시클리딘염산염(3품목)--------------- <분류번호 119, 전문>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1 2 3		비티오제약 청계제약 초당약품공업		파로마정(염산프로싸이클리딘) 케마드린정(염산프로싸이클리딘) 프로이머정(염산프로싸이클리딘)	제조 제조 제조

49) 프로파세타몰염산염(2품목)-------------- <분류번호 114, 전문>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1 2		신풍제약 영진약품공업		파세타주(프로파세타몰염산염) 데노간주(염산프로파세타몰)(수출명:진타몰주(Jintamol.inj.), 레피곤주(Repigon inj.))	제조 제조

50) 플루복사민말레산염(2품목)--------------- <분류번호 117, 전문>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1 2		제이더블유중외제약 제이더블유중외제약		듀미록스정50밀리그람(플루복사민말레이트) 듀미록스정100밀리그람(플루복사민말레이트)	제조 제조

51) 피록시캄칼륨(6품목)-------------------- <분류번호 114, 전문>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1 2 3 4 5 6		대한뉴팜 메디카코리아 삼성제약공업 하원제약 한국유니온제약 휴온스		포타캄주(피록시캄칼륨) 뉴벨주(피록시캄칼륨) 료마주(피록시캄칼륨) 피록캄주(피록시캄칼륨) 티로캄주(피록시캄칼륨) 폭시캄주(피록시캄칼륨)	제조 제조 제조 제조 제조 제조

◎ 국내임상시험결과 추가제출

<분류번호 113>

가바펜틴(Gabapentin)

▶효능‧효과

(캡슐제)

1. 간질

1) 단독요법(새롭게 발작으로 진단된 환자의 치료 포함) : 만 13세 이상 청소년 혹은 성인에서의 2차적 전신증상을 동반하거나 동반하지 않은 단순/복합 부분발작

2) 부가요법 : 만 3세 이상 어린이 혹은 성인에서의 2차적 전신증상을 동반하거나 동반하지 않은 부분발작

2. 신경병증성 통증

(정제)

1. 간질

단독요법 및 부가요법(새롭게 발작으로 진단된 환자의 치료 포함) : 만 13세 이상 청소년 혹은 성인에서의 2차적 전신증상이 동반하거나 동반하지 않은 단순/복합 부분발작

2. 신경병증성 통증

▶용법‧용량

(캡슐제)

1. 간질

1) 만 13세 이상 환자의 단독요법 및 부가요법

유지 용량을 가바펜틴으로서 900 mg/day로 하기 위해 단계적 적정을 투여의 처음 3일에 걸쳐 다음과 같이 시행한다.

- 첫째날 : 이 약 300 mg 캡슐을 1일 1회 혹은 이 약 100 mg 1캡슐을 1일 3회 투여(가바펜틴 300 mg/day)

- 둘째날 : 이 약 300 mg 캡슐을 1일 2회 혹은 이 약 100 mg 2캡슐을 1일 3회 투여(가바펜틴 600 mg/day)

- 셋째날부터 : 이 약 300 mg 캡슐을 1일 3회 투여 혹은 이 약 100 mg 3캡슐을 1일 3회 투여(가바펜틴 900 mg/day)

혹은 위의 방법 외에 시작용량으로 이 약 300 mg 1캡슐을 1일 3회 투여 할 수도 있다(가바펜틴 900 mg/day). 가바펜틴으로서 1,200 mg/day까지 증량할 수 있으며, 1일 총 투여량은 가바펜틴으로서 2,400 mg을 초과할 수 없다.(가바펜틴으로서 2,400 mg/day 초과용량과 관련하여 안전성 및 유효성에 대한 자료가 충분치 않다.)

2) 만 3세 이상 만 12세 이하 어린이에 대한 부가요법

유지 용량을 가바펜틴으로서 체중 kg 당 30 mg/day로 하기 위한 단계적 적정을 투여의 처음 3일에 걸쳐 다음과 같이 시행한다.

- 첫째날 : 가바펜틴으로서 10 mg/체중(kg) 투여

- 둘째날 : 가바펜틴으로서 20 mg/체중(kg) 투여

- 셋째날부터 : 가바펜틴으로서 30 mg/체중(kg) 투여

필요에 따라 1일 체중 kg 당 최대 40 mg까지 증량할 수 있다. 이 약 투여 시 1일 총 투여량은 3회로 나누어 투여한다.

2. 신경병증성 통증

성인(18세 이상) : 유지 용량을 가바펜틴으로서 900 mg/day로 하기 위한 단계적 적정을 투여의 처음 3일에 걸쳐 다음과 같이 시행한다.

- 첫째날 : 이 약 300 mg 캡슐을 1일 1회 혹은 이 약 100 mg 1캡슐을 1일 3회 투여 (가바펜틴 300 mg/day)

- 둘째날 : 이 약 300 mg 캡슐을 1일 2회 혹은 이 약 100 mg 2캡슐을 1일 3회 투여 (가바펜틴 600 mg/day)

- 셋째날부터 : 이 약 300 mg 캡슐을 1일 3회 투여 혹은 이 약 100 mg 3캡슐을 1일 3회 투여(가바펜틴 900 mg/day)

혹은 위의 방법 외에 시작용량으로 이 약 300 mg 1캡슐을 1일 3회 투여 할 수도 있다(가바펜틴 900 mg/day).

필요시, 일주일내에 가바펜틴으로서 1,800 mg/day까지 증량할 수 있으며, 1일 총 투여량은 가바펜틴으로서 3,600 mg을 초과하지 않는다. 이 약 투여 시 1일 총 투여량은 3회로 나누어 투여하여야 한다.

3. 허약자 : 체중이 적은 허약자 혹은 이식수술 후 환자는 가바펜틴 용량을 100 mg 단위로 증량해야 한다.

4. 고령자 : 고령에 따른 신기능의 저하로 용량조절이 필요할 수 있다(표 참조).

5. 신기능 장애환자(크레아티닌청소율이 80 mL/min이하) 또는 혈액투석을 받고 있는 환자 : 다음의 표에 근거하여 용량조절이 필요하다.

1) 신기능 장애환자의 용량 :

신기능 크레아티닌청소율(mL/min)	총 1일 투여량a (mg/일)
≥80	900∼2,400
50∼79	600∼1,800
30∼49	300∼900
15∼29	150b∼600
<15	150b∼300

a : 1일 총용량은 1일 3회로 나누어 투여한다.

b : 2일마다 3 × 100 mg으로 투여되어야 한다.

크레아티닌청소율이 15 mL/min미만 환자에서 복용량은 크레아티닌청소율에 비례해서 줄여야한다.

2) 혈액투석환자의 용량

초기용량 : 300∼400 mg의 가바펜틴이 추천된다.

유지용량 : 4시간의 혈액투석 후 200∼300 mg의 가바펜틴을 투여하고, 혈액투석을 시행하지 않는 날은 이 약을 투여하지 않는다.

6. 투약의 방법 및 기간

1) 이 약은 충분한 유동액과 함께 통째로 삼켜야 하며, 음식물과 병용 또는 단독 투여 할 수 있다. 1일 3회 투여 시 경련 재발을 방지하기 위해 투여간격이 12시간이상 되지 않도록 주의하여야 한다.

2) 만약 이 약의 투여를 걸렀을 경우는(가장 마지막 투여로부터 12시간이상 경과한 경우), 이후에 이것을 만회하기 위한 추가 용량의 투여여부는 의사의 판단에 의해 결정되어야 한다.

3) 마그네슘 또는 알루미늄을 함유하는 제산제와 병용하는 경우 최소한 제산제 투여의 2시간 후에 이 약을 투여하여야 한다. 이 것은 이 약의 생체이용률 감소를 크게 줄일 수 있다.

4) 이 약의 투여 기간은 임상적 요구에 따라 달라져야 한다. 간질 치료에는, 일반적으로 장기간의 투여가 요구 된다. 반동현상(rebound phenomenon; 치료의 갑작스런 중단으로 인한 간질 발작의 빈도증가)이 나타나는 증거는 없지만, 간질 환자에게 항전간제의 갑작스런 중단은 간질 지속증을 유발할 수 있다. 이 약의 투여를 중단해야 하는 경우 및 다른 항전간제와 병용투여 할 경우 적어도 1 주일 동안 점진적으로 변화시켜야 한다.

5) 신경병증성 통증의 치료에서 5개월 이상의 투여기간에 대한 안전성 및 유효성은 평가되지 않았다.

6) 졸음증, 어지러움, 피로감, 운동실조 등의 주된 부작용을 감소시키기 위해 투여 첫날 1차 투약은 취침 시 시행하여야 한다.

(정제)

이 약 초기용량을 투여 시 100 mg, 300 mg, 400 mg 캡슐제를 이용할 수 있다.

유지용량을 투여 시에는 600 mg, 800 mg 정제 및 300 mg, 400 mg 캡슐제를 이용할 수 있고, 혈액투석이 필요한 환자에 100 mg 캡슐제를 이용할 수 있다. 치료효과를 나타내는데 있어 캡슐제와 정제 두 제형의 차이는 없다. 투여용량은 환자 개개인의 내약성과 유효성에 근거하여 의사의 판단에 의해 결정되어야 한다.

1. 간질

만 13세 이상 환자의 단독요법 및 부가요법 : 이 약은 가바펜틴으로서 900～2,400 mg/day의 용량에서 효과를 나타낸다. 이 약은 처음에 초기 유지량까지 용량을 단계별로 증량하는 과정과 그 이후 필요에 따라 용량을 증가시키는 과정이 비교적 빠르게 이루어질 수도 있다.

초기용량 : 유지용량을 가바펜틴으로서 900 mg/day로 하기 위한 단계적 적정을 투여의 처음 3일에 걸쳐 다음과 같이 시행한다.

- 첫째날 : 이 약 300 mg 캡슐을 1일 1회 혹은 이 약 100 mg 1캡슐을 1일 3회 투여(가바펜틴 300 mg/day)

- 둘째날 : 이 약 300 mg 캡슐을 1일 2회 혹은 이 약 100 mg 2캡슐을 1일 3회 투여(가바펜틴 600 mg/day)

- 셋째날부터 : 이 약 300 mg 캡슐을 1일 3회 혹은 이 약 100 mg 3캡슐을 1일 3회 투여(가바펜틴 900 mg/day)

유지용량 : 이 약의 초기 유효성의 평가는 가바펜틴으로서 900∼1,200 mg/day 투여에서 가능하다. 그 이상의 용량투여가 필요한 경우, 즉 가바펜틴으로서 1,800 mg/day을 투여하는 경우 600 mg 정제를 1일 3회 투여, 가바펜틴으로서 2,400 mg/day을 투여하는 경우 800 mg 정제를 1일 3회 투여하는 것이 권장된다. 1일 총 투여량은 가바펜틴으로서 2,400 mg을 초과하지 않는다(가바펜틴으로서 2,400 mg/day 초과용량과 관련하여 안전성 및 유효성에 대한 자료가 충분치 않다).

2. 신경병증성 통증

성인(18세 이상) : 유지 용량을 가바펜틴으로서 900 mg/day로 하기 위한 단계적 적정을 투여의 처음 3일에 걸쳐 다음과 같이 시행한다.

- 첫째날 : 이 약 300 mg 캡슐을 1일 1회 혹은 이 약 100 mg 1캡슐을 1일 3회 투여(가바펜틴 300 mg/day)

- 둘째날 : 이 약 300 mg 캡슐을 1일 2회 혹은 이 약 100 mg 2캡슐을 1일 3회 투여(가바펜틴 600 mg/day)

- 셋째날부터 : 이 약 300 mg 캡슐을 1일 3회 혹은 이 약 100 mg 3캡슐을 1일 3회 투여(가바펜틴 900 mg/day)

혹은 위의 방법 외에 시작용량으로 이 약 300 mg 1캡슐을 1일 3회 투여할 수도 있다(가바펜틴 900 mg/day). 필요시, 일주일내에 가바펜틴으로서 1,800 mg/day까지 증량할 수 있으며, 1일 총 투여량은 가바펜틴으로서 3,600 mg을 초과하지 않는다. 이 약 투여 시 1일 총 투여량은 3회로 나누어 투여해야 한다.

3. 소아 : 만 3세 이상 만 12세 이하의 어린이에 대한 부가요법으로 투여 시, 이 약 고용량 제형인 정제 대신 저용량 제형인 100 mg, 300 mg, 400 mg 캡슐제를 이용할 수 있다.

4. 허약자 : 체중이 적은 허약자 혹은 이식수술 후 환자는 이 약의 용량을 100 mg 단위로 증량해야 한다.

5. 고령자 : 고령에 따른 신기능의 저하로 용량조절이 필요할 수 있다(표 참조).

6. 신기능 장애환자(크레아티닌청소율이 80 mL/min 이하) 또는 혈액투석을 받고 있는 환자

다음의 표에 근거하여 용량조절이 필요하다.

1) 신기능 장애환자의 용량

신기능 크레아티닌청소율(mL/min)	총 1일 투여량a (mg/일)
≥80	900∼2,400
50∼79	600∼1,800
30∼49	300∼900
15∼29	150b∼600
<15	150b∼300

a : 1일 총용량은 1일 3회로 나누어 투여해야 한다.

b : 2일마다 3 × 100 mg으로 투여되어야 한다.

크레아티닌청소율이 15 mL/min미만인 환자에서 복용량은 크레아티닌청소율에 비례하여 줄여야한다.

2) 혈액투석환자의 용량

초기용량 : 300∼400 mg의 가바펜틴이 추천된다.

유지용량 : 4시간의 혈액투석 후 200∼300 mg의 가바펜틴을 투여하고, 혈액투석을 시행하지 않는 날은 이 약을 투여하지 않는다.

7. 투약의 방법 및 기간

1) 이 약은 충분한 유동액과 함께 통째로 삼켜야 하며, 음식물과 병용 또는 단독 투여할 수 있다. 1일 3회 투여 시 경련 재발을 방지하기 위해 투여간격이 12시간 이상 되지 않도록 주의하여야 한다.

2) 만약 이 약의 투여를 걸렀을 경우는(가장 마지막 투여로부터 12시간이상 경과한 경우) 이후에 이것을 만회하기 위한 추가용량의 투여여부는 의사의 판단에 의해 결정되어야 한다.

3) 마그네슘 혹은 알루미늄을 함유하는 제산제와 병용하는 경우 최소한 제산제 투여의 2시간 후에 이 약을 투여해야 한다. 이것은 이 약의 생체이용률 감소를 크게 줄일 수 있다.

4) 이 약의 투여 기간은 임상적 요구에 따라 달라져야 한다. 간질 치료에는, 일반적으로 장기간의 투여가 요구 된다. 반동현상(rebound phenomenon; 치료의 갑작스런 중단으로 인한 간질 발작의 빈도증가)이 나타나는 증거는 없지만, 간질 환자에게 항전간제의 갑작스런 중단은 간질 지속증을 유발할 수 있다. 이 약의 투여를 중단해야 하는 경우 및 다른 항전간제와 병용투여 할 경우 적어도 1 주일 동안 점진적으로 변화시켜야 한다.

5) 신경병증성 통증의 치료에서, 5개월 이상의 투여기간에 대한 안전성 및 유효성은 평가되지 않았다.

6) 졸음증, 어지러움, 피로감, 운동실조 등의 주된 이상반응을 감소시키기 위해 투여 첫날 1차 투약은 취침 시 시행하여야 한다.

▶사용상의 주의사항

(정제)(캡슐제)

1. 경고

1) 자살충동과 자살행동

항전간제를 복용한 환자에서 자살충동 또는 자살행동을 보이는 위험성이 증가되므로 항전간제를 치료받은 환자는 자살충동 또는 자살행동, 우울증의 발현 또는 악화 및 기분과 행동의 비정상적 변화에 대하여 모니터링 되어야 한다. 항전간제를 처방받는 간질과 다른 많은 질병은 그 자체가 이환 및 사망, 치료기간 동안의 자살충동과 자살행동의 위험성증가와 관련된다. 따라서 처방자는 항전간제 처방시 환자의 치료기간 동안 자살충동 또는 자살행동과 치료될 질병간의 연관성 유무 및 이 약의 유효성을 함께 고려한다.

2) 약물복용 중단 시 발작과 지속적 간질 상태로 빠짐

항전간제는 발작 빈도를 증가시킬 가능성이 있기 때문에 갑작스럽게 복용을 중단해서는 안된다. 위약대조 연구에서 이 약을 투여 받은 환자에서 지속적 간질 상태의 발생율은 0.6%(3/543)이고, 위약을 투여받은 환자는 0.5%(2/378)이었다. 대조시험과 비대조시험을 통해 이 약 투여 2,074명의 환자 중 31명(1.5%)이 지속적 간질상태가 발생하였다. 이들 중 14명은 치료 전이나 다른 약물 치료 중에 지속적 간질상태에 대한 전증상이 없었다. 적당한 자료가 없기 때문에 이 약을 투여 받은 환자가 투여받지 않은 환자에서보다 발작상태의 발생율이 더 높거나 낮다고 말할 수는 없다.

3) 발암성

표준 전임상 생체내 발암성 연구에서 췌장세엽선암종이 수컷에게 매우 높게 발생했으나 랫트 암컷에서는 그렇지 않았다(주의사항 참조 : 발암성, 돌연변이성, 생식능이상). 이것에 대한 임상적 유의성은 아직 알려지지 않았다. 이 약의 판매전 임상시험에서는 인체에서 종양을 일으키는 잠재력을 평가하는 직접적인 방법이 없다. 2,085명을 비교한 임상시험에서는 10명에서 새로운 종양이 발생했고(유방암 2, 뇌암 3, 폐암 2, 부신암 1, 비호드킨씨 임파종 1, 자궁내막암 1) 이 약 투여를 중지한 후 2년 동안 전에 있던 종양이 더욱 악화된 경우는 11명이었다. 이 약으로 치료받지 않은 환자에서의 발생율을 알지 못한 상태에서 이런 발생률이 이 약에 의한 것인지 아닌지를 말하기는 어렵다.

4) 갑작스럽고 예기치 않은 사망

이 약의 시판전 개발과정 동안, 투여 환자 2,203 (2,103명의 환자에 1년 이상 노출) 명 중, 8명이 사망했다. 이들 중 몇 명은 야간 중 관찰하기 어려운 간질로 사망한 것으로 나타났다. 이것은 환자-년 당 0.0038의 사망발생율을 나타낸다. 이런 비율은 나이와 성에 대한 건강한 인구의 사망률보다는 높지만, 이 약을 투여하지 않은 다른 간질 환자에서의 갑작스러운 예기치 못한 사망 발생율의 추정 범위 안에 있는 것이다(범위는 일반적인 간질 환자군에 대한 0.005부터 임상시험군에 대한 0.003까지, 불응성 간질 환자에 대한 0.005까지임). 결과적으로 이 수치들이 확실한 것인지 더 증가될 것인지는 보고된 환자군 근거와 평가의 정확성에 따라 좌우한다.

5) 이 약 투여 환자에서 출혈성 췌장염이 보고된 바 있다. 췌장염(지속적 상복부통, 구역, 재발성 구토)의 임상적 징후를 보이는 즉시 이약의 투여를 중지하여야 한다.

6) 신경정신계 이상반응 - 만 3세 이상 만 12세 이하의 소아환자(효능효과 중 “만3세 이상 소아”가 해당되는 제제에 한함.)

만3세 이상 만 12세 이하의 소아 간질환자에 이 약의 투여는 중추신경계관련 이상반응의 발생과 연관이 있다. 가장 중요한 이상반응은 다음과 같이 분류될 수 있다.

(1) 감정적 불안정(주로 행동이상)

(2) 적개심(공격적인 행동을 포함)

(3) 사고 이상(집중 문제와 학업수행의 변화)

(4) 운동과다(주로 쉼 없는 과도한 활동)

이 약 투여환자에서 대부분의 이상반응은 경증에서 중등도이었다. 만 3세 이상 만 12세 이하 소아환자의 대조임상시험에서 이상반응은 감정적 불안정(가바펜틴 투여군 6%, 대조군 1.3%), 적개심(5.2%, 1.3%), 운동과다(4.7%, 2.9%), 그리고 사고이상(1.7%, 0%)이었다. 이 중 적개심은 심각한 이상반응으로 간주되었다. 감정적 불안정 및 운동과다로 보고된 환자의 1.3%, 그리고 적개심 및 사고이상으로 보고된 환자의 0.9%에서 이 약 투여를 중단 하였다. 위약을 투여한 1명의 환자에서 감정적 불안정으로 시험을 중단 하였다.

2. 다음 환자에게는 투여하지 말 것.

1) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응이 있거나 그 병력이 있는 환자

2) 급성췌장염 환자

3) 전신 소발작(absence seizure) 혹은 이를 포함하는 발작 혼합 환자(유효하지 않음.)

3. 다음 환자(경우)에는 신중히 투여할 것.

1) 신기능 장애 환자

2) 고령자(65세 이상)

3) 정신병의 병력이 있는 환자

4) 주의력결핍장애 또는 행동장애가 있는 소아

5) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성, 임신을 원하는 여성

6) 수유부

7) 소아와 청소년에게 36주 이상 투여하는 경우

8) 말초 신경병증성 통증에 5개월 이상 투여하는 경우

4. 이상반응

1) ‘간질’에 대한 임상시험에서 보고된 이상반응

2,000명 이상의 피험자 및 환자를 대상으로 이 약을 부가요법으로 투여하여 안전성을 평가한 결과, 우수한 내약성을 나타내었다. 이중 대조임상시험에 참가한 환자는 543명이었다. 이 약은 대부분 다른 항전간제와 병용요법으로 투여되었기 때문에 이상반응이 어떤 약제와 연관된 것인지 판단하는 것은 불가능하다. 또한, 600명 이상의 환자를 대상으로 단독요법으로서 이 약이 평가되었으며, 이상반응은 보통 경증∼중등도로 나타났다.

(1) 부가요법으로 투여한 대조임상시험에서의 이상반응의 빈도 :

만 13세 이상의 부분발작환자를 대상으로 이 약을 부가요법으로 투여한 위약, 대조임상시험에서 적어도 1% 이상 발현한 이상반응을 [표2]에 요약하였다. 이 시험에서는 환자가 복용하고 있던 항전간제에 가바펜틴 및 위약을 추가로 투여하였으며, 이상반응은 보통 경증에서 중등도로 나타났다.

[표2]

만 13세 이상 환자에서 가바펜틴을 부가요법으로 투여한 위약, 대조임상시험에서 1%이상 발현한 이상반응 요약
COSTART	가바펜틴 (N=543)		위약(N=378)
신체계/이상반응	환자수	%	환자수	%
전신
복통	10	1.8	9	2.4
요통	10	1.8	2	0.5
피로	60	11	19	5
열	7	1.3	5	1.3
두통	44	8.1	34	9
바이러스 감염	7	1.3	8	2.1
심혈관계
혈관확장	6	1.1	1	0.3
소화기계
변비	8	1.5	3	0.8
치아 비정상	8	1.5	1	0.3
설사	7	1.3	8	2.1
소화불량	12	2.2	2	0.5
식욕증가	6	1.1	3	0.8
구갈 또는 목마름	9	1.7	2	0.5
구역 및/혹은 구토	33	6.1	27	7.1
혈액 및 림프계
백혈구감소증	6	1.1	2	0.5
대사 및 영양
말초부종	9	1.7	2	0.5
체중증가	16	2.9	6	1.6
근골격계
골절	6	1.1	3	0.8
근육통	11	2	7	1.9
신경계
기억상실	12	2.2	0	0
운동실조	68	12.5	21	5.6
착란	9	1.7	7	1.9
협조기능이상	6	1.1	1	0.3
우울증	10	1.8	7	1.8
어지러움	93	17.1	26	6.9
구음장애(실어증)	13	2.4	2	0.5
감정적 불안정	6	1.1	5	1.3
불면증	6	1.1	7	1.9
신경과민반응	13	2.4	7	1.9
안구진탕증	45	8.3	15	4
졸음	105	19.3	33	8.7
사고이상	9	1.7	5	1.3
진전	37	6.8	12	3.2
단일수축	7	1.3	2	0.5
호흡기계
기침	10	1.8	5	1.3
인두염	15	2.8	6	1.6
비염	22	4.1	14	3.7
피부 및 부속기계
마멸	7	1.3	0	0
여드름	6	1.1	5	1.3
가려움	7	1.3	2	0.5
발진	8	1.5	6	1.6
특수감각
약시	23	4.2	4	1.1
복시	32	5.9	7	1.9
비뇨생식기계
발기불능	8	1.5	4	1.1

(2) 모든 임상시험에서 나타난 다른 이상반응

① 부가요법

위약, 대조임상시험에서 가바펜틴을 부가요법으로 투여한 간질환자의 적어도 1%이상에서 나타났고, 위에서 언급되지 않은 이상반응은 다음과 같다.

- 전신 : 무력, 권태감, 얼굴 부종

- 심혈관계 : 고혈압

- 소화기계 : 고창, 식욕부진, 치은염

- 혈액 및 림프계 : 대부분 신체적 외상으로 보고된 자색반

- 근골격계 : 관절통

- 신경계 : 어지러움, 운동과다증, 반사운동의 증가, 감소 혹은 결여, 감각이상, 불안, 적개심

- 호흡기계 : 폐렴

- 비뇨기계 : 요로감염증

- 특수감각 : 대부분 시력장애로 보고된 시각이상

② 단독요법

가바펜틴을 단독요법으로 투여한 임상시험에서 새로운, 예상되지 않은 이상반응은 보고되지 않았다. 300 mg/day와 3,600 mg/day를 비교했을 때 용량연관성을 보이며 다음의 이상반응이 나타났다 : 어지러움, 운동실조, 졸음, 감각이상, 안구진탕증

③ 기타

가바펜틴은 모든 임상시험 중에 만 13세 이상 환자 2,074명에게 투여되었으며 이들 중 단지 일부만이 위약대조시험에 참가한 환자들이었다. 이 임상시험에서 나타난 모든 이상반응들은 임상연구자들이 선택한 용어로 기록되었다. 개개인에서 나타난 이상반응 비율에 대한 의미있는 평가를 위해서, 유사한 유형의 이상반응들은 COSTART 사전용어를 사용하여 좀더 적은 수의 표준분류군으로 그룹화하여 아래에 기재하였다. 표현된 빈도는 이 약에 노출된 2,074명 중 이 약을 투여받는 중에 최소 1번 이상 아래에 언급된 이상반응을 경험한 환자의 비율을 의미한다. 모든 보고된 이상반응은 이미 위에 기재된 것, 너무 일반적이어서 정보가 될 수 없는 것, 그리고 합리적으로 보아 약물의 사용과 관련된 것으로 볼 수 없는 것을 제외하고 아래에 포함되어 있다.

자주 발생하는 이상반응은 적어도 100명당 1명(1/100), 때때로 발생하는 이상반응은 100∼1,000명당 1명 발생하는 사건(1/100∼1/1000), 그리고 드물게 발생하는 이상반응은 1,000명당 1명 미만으로 발생하는 것을 의미한다.

- 전신 :

․자주 : 무력증, 권태, 얼굴 부종

․때때로 : 알레르기, 전신 부종, 체중감소, 오한

․드물게 : 낯선 느낌, 무기력, 알코올 불내성, 숙취효과

- 심혈관계 :

․자주 : 고혈압

․때때로 : 저혈압, 협심증, 말초혈관장애, 심계항진, 빈맥, 편두통, 잡음

․드물게 : 심방세동, 심부전, 혈전성정맥염, 심부 혈전성정맥염, 심근경색, 뇌혈관성 사고, 폐혈전증, 심실기외수축, 서맥, 미성숙심방수축, 심장막 마찰, 심차단, 폐색전증, 고지혈증, 고콜레스테롤증, 심막삼출액, 심막염

- 소화기계 :

․자주 : 식욕부진, 고창, 치은염

․때때로 : 설염, 잇몸출혈, 갈증, 구내염, 타액분비증가, 위장염, 치핵, 혈변, 변실금, 간비대

․드물게 : 연하곤란, 트림, 췌장염, 위궤양, 대장염, 구내수포, 치아변색증, 구각염, 타액선거대증, 입술출혈, 식도염, 열공성헤르니아, 토혈, 직장염, 과민성대장증후군, 직장출혈, 식도경련

- 내분비계 :

․드물게 : 갑상선기능항진증, 갑상선기능저하증, 갑상선비대, 저에스트로젠, 난소부전, 부고환염, 고환팽윤, cushingoid 외양

- 혈액과 림프계

․자주 : 외상으로 인한 멍 같은 자색반

․때때로 : 빈혈, 림프절병증, 혈소판감소증

․드물게 : 백혈구수 증가, 림프구증가증, 비홉킨스 림프종, 출혈시간 증가

- 근골격계 :

․자주 : 관절통

․때때로 : 건염, 관절염, 관절강직, 관절팽화, 양성Romberg test

․드물게 : 늑연골염, 골다공증, 주머니염, 구축

- 신경계 :

․자주 : 어지러움, 운동과다, 감각이상, 반사 감소 또는 상실, 반사 증가, 불안, 적개심

․때때로 : CNS 종양, 실신, 꿈이상, 실어증, 감각저하, 두개내출혈, 저긴장증, 이상감각, 불완전마비, 근긴장이상, 편마비, 안면마비, 혼미, 소뇌기능이상, 양성Babinski증후, 위치감각감소, 경뇌막하혈종, 무감동, 환각, 성욕의 감소 내지 상실, 초조, 편집병, 이인증, 이상황홀감, 고감(feeling high), 환각상태(doped-up sensation), 자살충동, 정신이상

․드물게 : 무도병 아테토시스, 입주위 운동장애, 뇌질환, 신경마비, 인격장애, 성욕 증가, 기질억제, 실행증, 미세한 운동조절장애, 수막증, 국소 근간대경련, 지각과민, 운동기능감소증, 조증, 신경증, 히스테리아, 반사회적 반응, 자살행동

- 호흡기계 :

․자주 : 폐렴

․때때로 : 코피, 호흡곤란, 무호흡

․드물게 : 점막염, 흡인성폐렴, 과호흡, 딸꾹질, 후두염, 코막힘, 코를 곪, 기관지경련, 저호흡, 폐부종

- 피부 :

․때때로 : 탈모, 습진, 피부건조, 발한증가, 두드러기, 남성형 다모증, 지루, 낭포, 단순포진

․드물게 : 대상포진, 피부변색, 피부구진, 광민감증, 다리궤양, 두피지루, 건선, 표피탈락, 짓무름, 피부소결절, 피하소결절, 흑색증, 피부괴사, 국소팽윤

- 비뇨생식기계 :

․때때로 : 혈뇨증, 배뇨장애, 빈요, 방광염, 요저류, 요실금, 질출혈, 무월경, 월경이상, 월경과다, 유방암, 무절정, 사정이상

․드물게 : 신장 통증, 백대하, 생식기 가려움증, 신결석, 급성신부전, 무뇨증, 당뇨, 신염, 야뇨증, 농뇨증, 요절박, 질통증, 유방통, 고환통

- 특수감각 :

․자주 : 시력 이상

․때때로 : 백내장, 결막염, 안건조, 안통, 눈부심, 양측성 내지 일측성 안검하수증, 안출혈, 맥립종, 청각상실, 귀의 통증, 이명, 내이염, 귀의 염증, 미각상실, 미각이상, 눈연축, 이(耳)충만

․드물게 : 눈 가려움, 조절이상, 고막천공, 잡음에 민감(청각과민증), 안촛점이상, 유루, 망막증, 녹내장, 홍채염, 각막장애, 누액기능장애, 눈퇴화, 실명, 망막퇴화, 축동, 맥락막망막염, 사시, 유스타키오관 기능이상, 내이염, 외이염, 후각이상

④ 소아에 대한 투여(효능효과 중 “만3세이상 소아”가 해당되는 제제에 한함)

만 3세 이상 만 12세 이하의 간질환자에 이 약을 다른 항전간제와 병용 투여하였을 때 가장 일반적으로 나타났으며 위약투여군과 동일한 빈도로 나타나지 않은 이상반응은 바이러스성 감염, 열, 구역 및/혹은 구토, 졸음이었다.

[표3]

만 3세 이상 만 12세 이하 환자에 부가요법으로 투여한 대조임상시험에서 발현된 이상반응 발생 빈도(가바펜틴을 투여한 환자 중 적어도 2%에서 나타났으며 수치상 위약군보다 더 빈도가 높게 나타난 이상반응)
신체계/이상반응	이 약 n=119 (%)a	위약 n=128 (%)a
전신
바이러스성 감염	10.9	3.1
열	10.1	3.1
체중증가	3.4	0.8
피로	3.4	1.6
소화기계
구역 및/혹은 구토	8.4	7
신경계
졸음	8.4	4.7
적개심	7.6	2.3
감정적 불안정	4.2	1.6
어지러움	2.5	1.6
운동과다증	2.5	0.8
호흡계
기관지염	3.4	0.8
호흡기 감염	2.5	0.8

a: 다른 항전간제의 병용투여

소아환자의 2% 이상에서 나타났으며, 위약 처치군과 빈도가 같거나 빈도가 더 많이 나타난 다른 이상반응은 다음과 같다. : 인두염, 상기도 감염, 두통, 비염, 경련, 설사, 식욕부진, 기침, 중이염

만 3세 이상 만 12세 이하 환자 449명을 대상으로 한 임상시험기간 동안에 발생한, 위에서 언급되지 않은 이상반응은 다음과 같다.

- 전신 : 탈수, 전염성단핵세포증가증

- 소화기계 : 간염

- 혈액 그리고 림프계 : 혈액응고이상

- 신경계 : 조짐 소실, 후두 신경통

- 정신생물학적 기능 : 몽유병

- 호흡기계 : 가성크루프, 목이 쉼

(3) 이상반응으로 인한 투여의 중단

① 부가요법

건강한 지원자 및 간질, 경련, 편두통 환자 2,000명 이상에게 이 약을 투여한 임상시험에서 대략 7%가 이상반응으로 인해 투여를 중단하였다. 모든 임상시험에서, 이 약의 투여중단과 관련된 가장 빈번한 이상반응은 졸음, 운동실조, 어지러움, 피로, 구역 및/혹은 구토이었다. 거의 모든 참가자는 여러 이상반응을 가지고 있었으나, 그 중 가장 주요한 것으로 간주될 만한 것은 없었다.

② 단독요법

시판전 임상시험에서 이 약을 단독요법으로 투여한 또는 단독요법으로 전환한 659명의 환자 중 대략 8%에서 이상반응으로 인해 투여를 중단하였다. 투여 중단과 관련된 가장 일반적인 이상반응은 어지러움, 신경과민, 체중증가, 구역 및/혹은 구토, 졸음이었다.

③ 소아

임상 시험에서 이 약을 투여받은 만 3세이상 12세이하 환자 292명중 대략 8%가 이상 반응으로 인해 투여를 중단했다. 투여 중단과 관련된 가장 일반적인 이상 반응은 졸음, 운동과다증, 적개심이었다.

2) 신경병증성 통증에 대한 임상시험에서 보고된 이상반응

(1) 신경병증성 통증 환자에 가바펜틴을 투여한 위약, 대조임상시험에서 1%이상 발현한 이상반응은 [표3]와 같다.

[표3]

신경병증성 통증 환자에 가바펜틴을 투여한 위약, 대조임상시험에서 1%이상 발현한 이상반응 요약
COSTART	이 약 n=821 (%)		위약 n=537 (%)
신체계/이상반응	환자수	%	환자수	%
전신
복통	23	2.8	17	3.2
사고로 인한 상해	32	3.9	17	3.2
무력증	41	5	25	4.7
요통	19	2.3	8	1.5
감기 증후군	21	2.6	14	2.6
두통	45	5.5	33	6.1
감염	38	4.6	40	7.4
통증	30	3.7	36	6.7
소화기계
변비	19	2.3	9	1.7
설사	46	5.6	24	4.5
구강건조	27	3.3	5	0.9
소화불량	16	1.9	10	1.9
고창	14	1.7	6	1.1
구역	45	5.5	29	5.4
구토	16	1.9	13	2.4
대사 및 영양
말초부종	44	5.4	14	2.6
체중증가	14	1.7	0	0
신경계
보행이상	9	1.1	0	0
기억상실	15	1.8	3	0.6
실조	19	2.3	0	0
혼란	15	1.8	5	0.9
어지러움	173	21.1	35	6.5
감각저하	11	1.3	3	0.6
졸음	132	16.1	27	5
사고 이상	12	1.5	0	0
떨림	9	1.1	6	1.1
현훈	8	1	2	0.4
호흡기계
호흡곤란	9	1.1	3	0.6
인두염	15	1.8	7	1.3
피부 및 부속기계
발진	14	1.7	4	0.7
특수감각
약시	15	1.8	2	0.4

(2) 유효성이 확립되지 않은 일부 신경병증성 통증 상태를 포함한 이중맹검 및 개방형 임상시험 에서 1,173명 환자로부터 얻어진 이상반응 중 위 표에서 열거된 것과 약물의 사용과 관련된 것으로 볼 수 없는 것들을 제외한 이상반응은 다음과 같다.

자주 발생하는 이상반응은 적어도 100명당 1명, 때때로 발생하는 이상반응은 100∼1,000명당 1명 발생하는 사건(1/100∼1/1000), 그리고 드물게 발생하는 이상반응은 1,000명당 1명 미만으로 발생하는 것을 의미한다.

- 전신 :

․때때로 : 흉통, 연조직염, 권태감, 경부의 통증, 얼굴 부종, 알레르기 반응, 농양, 오한, 오한과 열, 점막이상

․드물게 : 체취, 낭포, 열, 헤르니아, BUN치 이상, 경부의 종괴, 골반통, 패혈증, 바이러스 감염

- 심혈관계 :

․때때로 : 고혈압, 실신, 심계항진, 편두통, 저혈압, 말초혈관장애, 심혈관장애, 뇌혈관성 사고, 울혈심부전, 심근경색, 혈관확장

․드물게 : 협심증, 심부전, 모세혈관 취약성 증가, 정맥염, 혈전성정맥염, 정맥류성정맥

- 소화기계 :

․때때로 : 위장관염, 식욕증가, 위장관이상, 구강모닐리아증, 위염, 혀 이상, 갈증, 치아 이상, 변 이상, 식욕부진, 간기능검사치 이상, 치주농양

․드물게 : 담낭염, 담석증, 십이지장궤양, 배변 실금, 감마 글루타밀 트랜스펩티다제 증가, 치은염, 장폐색, 장궤양, 흑색변, 구강궤양, 직장 이상, 직장출혈, 구내염

- 내분비계 :

․때때로 : 당뇨

- 혈액과 림프계 :

․때때로 : 반상출혈, 빈혈

․드물게 : 림프절병증, 림프종성 반응, 프로트롬빈 감소

- 대사 및 영양 :

․때때로 : 부종, 통풍, 저혈당, 체중감소

․드물게 : 알칼리성포스파타제 증가, 당뇨성 케톤산증, 락틱 디하이드로게나제 증가

- 근골격계 :

․때때로 : 관절염, 관절통, 근육통, 관절증, 다리 경련, 근무력증

․드물게 : 정강이뼈 통증, 관절 장애, 건 장애

- 신경계 :

․자주 : 착란, 우울증

․때때로 : 어지러움, 신경과민, 지각이상, 불면증, 신경병증, 성욕 감소, 불안, 이인증, 반사감소, 언어장애, 꿈이상, 구음장애, 감정적 불안정, 안구진탕증, 혼미, 입주위 지각이상, 이상황홀감, 지각과민, 운동기능감소증, 자살시도

․드물게 : 초조, 긴장항진, 성욕 증가, 운동장애, 근간대경련, 전정장애

- 호흡기계 :

․때때로 : 기침증가, 기관지염, 비염, 부비동염, 폐렴, 천식, 폐 이상, 비출혈

․드물게 : 객혈, 변성

- 피부 및 부속기:

․때때로 : 가려움, 피부궤양, 피부건조, 대상포진, 피부이상, 진균성 피부염, 종기증, 단순포진, 건선, 발한, 두드러기, 수포성발진

․드물게 : 여드름, 모발 이상, 반점구진성 발진, 손톱 이상, 피부암종, 피부변색, 피부비후

- 특수감각 :

․때때로 : 시력이상, 귀의 통증, 눈 이상, 미각도착, 난청

․드물게 : 결막충혈, 당뇨병성망막증, 안통, 안저의 미세출혈, 망막정맥혈전증, 미각상실

- 비뇨생식기계 :

․때때로 : 요로감염증, 배뇨장애, 발기불능, 요실금, 질모닐리아증, 유방통, 월경이상, 다뇨증, 요저류

․드물게 : 방광염, 사정이상, 음경팽창, 여성형유방, 야뇨증, 신우신염, 음낭팽창, 빈뇨, 긴박뇨, 요 이상

3) 시판 후 조사에서 보고된 이상반응

돌연사가 이 약 치료와 상관관계가 있는지는 확립되어 있지 않다. 추가적으로 시판후에 보고된 이상반응은 급성신부전, 두드러기를 포함한 알레르기 반응, 탈모, 혈관부종, 당뇨병 환자에서의 혈당변동(fluctuations), 유방비대, 흉통, 간기능 검사치 상승(LFTs), 다형홍반, 전신부종, 여성형 유방증, 환각, 무도 아테토시스와 같은 운동이상, 운동장애, 근긴장이상, 간대성근경련증, 심계항진, 췌장염, 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군, 혈소판감소증, 이명, 요실금, 간염, 전신반응을 포함한 과민증, 황달 등이다. 또한, 이 약의 갑작스런 중단에 따른 이상반응이 보고되었으며, 가장 빈번하게 보고된 이상반응은 불안, 불면증, 구역, 통증, 발한이었다.

4) 항전간제를 치료받은 환자는 자살충동 또는 자살행동, 우울증의 발현 또는 악화 및 기분과 행동의 비정상적 변화를 보인다. 11종의 다른 항전간제를 사용하여 199개의 위약-대조 임상 시험(단독요법과 부가요법)을 분석한 결과 항전간제 복용환자는 위약 투여환자와 비교시 약 2배의 자살충동 또는 자살행동의 위험을 보였다. 12주의 치료기간 동안 자살행동 또는 자살충동 발생율은 27,864명의 항전간제 치료환자에서 0.43%였으며 16,029명의 위약 투여 환자에서는 0.24%였다. 이는 치료받은 530명 환자 중 한명은 자살 충동 또는 자살 행동을 보인 것을 의미한다. 동 약물 치료 환자에서 4건의 자살이 있었고 위약 치료 환자에서의 자살은 없었다. 그러나, 자살 예수가 너무 적어 이 약과 자살의 연관성을 결론지을 수는 없다. 항전간제 복용에 의한 자살충동 또는 자살행동의 위험증가는 약물치료를 시작 초기 1주에 관찰되었고 치료기간 동안 지속되었다. 대부분의 임상시험은 24주 이상을 초과할 수 없었으며 24주를 초과한 자살충동 또는 자살행동의 위험은 평가할 수 없었다. 자살충동 또는 자살행동 위험은 분석된 11종의 항전간제에서 일관적이었다. 다양한 작용기전과 사용범위를 가진 항전간제에서의 위험성 증가는 어떤 효능으로든 사용된 모든 항전간제에 대해서도 위험성이 있음을 나타낸다. 그 위험성은 분석된 임상시험에서 연령(5∼100세)에 따라 차이가 나지는 않았다.

5. 일반적 주의

1) 환자 및 보호자에게 항전간제가 우울증의 징후 및 증상의 발현 또는 악화, 비정상적 기분과 행동의 변화, 자살충동 및 자살행동 또는 자해충동의 위험을 증가시킬 수 있음을 알려 환자에게 이러한 증상 또는 행동이 발현될 경우 즉시 의료전문가에게 보고될 수 있도록 한다.

2) 이 약 복용 시 rebound seizure의 증후는 없지만 간질 환자가 항전간제를 갑자기 중단하면 간질 지속증을 일으킬 수 있다(용법·용량 참고).

3) 환자들에게 처방된 대로 이 약을 복용하도록 지시하여야 한다. 이 약은 어지러움, 졸음, 주의력, 집중력, 반사운동능력의 저하, 기타 중추신경계 억제 증후나 증상이 나타날 수 있음을 환자에게 알려주어야 한다. 그러므로 이상반응으로 환자들의 정신이나 운동행위에 미칠 영향을 고려하여 이 약에 대한 충분한 경험을 얻을 때까지는 운전이나 복잡한 기계를 작동시키는 일 등은 피하도록 충고한다.

4) 모르핀을 병용투여 시 가바펜틴의 농도가 증가될 수 있다. 모르핀의 병용투여가 필요한 환자는 졸음과 같은 중추신경계 억제 증상을 주의 깊게 관찰하고, 이 약 또는 모르핀의 투여용량을 적절히 감소시켜야 한다.

5) 신기능이 손상된 환자에 대하여는 투여량을 감량하여야 한다.

6) 만성 췌장염 환자에 대한 경험은 아직 확립되지 않았다.

7) 이 약의 투여로 인해 체중증가가 나타나는 일이 있으므로 비만에 주의하고, 비만의 징후가 있는 경우에는 식사요법, 운동요법 등의 적절한 처치를 시행한다. 특히 투여량 증가 또는 장기투여로 인해 체중증가가 나타나는 경우가 있으므로, 정기적으로 체중을 측정한다.

8) 이 약의 투여로 인해 약시, 시각이상, 복시 등의 장애가 나타날 가능성이 있으므로 진찰시에 눈의 장애에 관해 문진을 하는 등 주의를 기울이고, 이상반응이 나타난 경우 적절한 처치를 한다.

6. 상호작용

1) 모르핀: 건강한 지원자(n = 12)를 대상으로 한 시험에서 60 mg의 서방형 모르핀 캡슐이 600 mg의 가바펜틴 캡슐을 투여하기 2시간 전에 투여되었다. 이 약을 단독투여 하였을 때와 비교하여 가바펜틴의 평균 AUC가 44%까지 증가되었으며, 이것은 통증 역치의 증가(cold pressor test)와 관련이 있었다. 이런 변화에 대한 임상적인 유의성은 밝혀지지 않았다. 이 시험에서 모르핀을 투여한 2시간 후에 이 약을 투여하였을 때, 모르핀의 약동학적 파라메터에는 영향이 없었다. 모르핀과 이 약을 병용투여하였을 때 관찰된 아편유사제제 매개성 이상반응은 모르핀과 위약을 병용투여하였을 때 나타난 것과 유의적으로 다르지 않았다. 다른 용량에서의 상호작용은 알려지지 않았다.

2) 이 약과 페노바르비탈, 페니토인, 발프로산 또는 카르바마제핀 사이에 상호작용은 관찰되지 않았다. 가바펜틴의 항정상태 약물동태는 건강한 피험자와 위의 항전간제를 투여받는 간질환자에서 유사하게 나타난다.

3) 노르에틴드론 및/혹은 에티닐에스트라디올을 함유하는 경구피임약과 이 약 병용투여는 각 성분의 항정상태 약물동태에 영향을 미치지 않았다.

4) 알루미늄·마그네슘 복합 제산제와 이 약의 병용투여는 가바펜틴의 생체이용율을 약 20% 정도 감소시킨다. 이 약은 제산제 투여 후 최소 2시간 경과 후에 복용하는 것이 권장된다.

5) 가바펜틴의 신장배설은 프로베네시드에 의해 변화되지 않는다.

6) 시메티딘과 병용투여 시 관찰된 가바펜틴 신장배설의 경미한 감소는 임상적으로 중요하다고 판단되지 않는다.

7) 알코올 또는 중추신경계작용 약물의 남용으로 이 약의 중추신경계 이상반응을 악화시킬 수 있다.

8) 나프록센나트륨과 병용투여 시 가바펜틴의 흡수를 12%∼15%까지 증가시킨다.

9) 하이드로코돈과 병용투여 시 가바펜틴의 용량에 비례하여 하이드로코돈의 Cmax 와 AUC치를 감소시킨다(가바펜틴 125 mg 투여 후 하이드로코돈의 Cmax와 AUC는 각각 3%, 4% 낮았고, 가바펜틴 500 mg 투여 후 하이드로코돈의 Cmax와 AUC는 각각 21%, 22% 낮았다.). 하이드로코돈은 가바펜틴의 AUC값을 14% 더 높인다. 다른 용량에 있어서 상호작용 정도에 관해서는 아직 알려져 있지 않다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임부를 대상으로 한 적절한 시험자료는 없다. 동물생식실험의 결과를 근거로 인체에서 나타날 수 있는 반응을 항상 예측할 수 있는 것은 아니므로, 이 약은 치료상의 유익성이 태아에 대한 위험성을 상회하는 경우에만 임부에 투여한다.

2) 가바펜틴은 모유 중으로 분비된다. 수유 중인 유아에 대한 효과는 알려져 있지 않으므로, 이 약을 수유부에 투여할 때는 특히 주의해야 한다. 이 약은 수유부에게 사용 시 유익성이 위험성을 상회할 경우에만 투여해야 하며, 이 약 투여 시 수유하지 않는다.

8. 소아에 대한 투여

1) 만 3세 미만의 소아에 대한 안전성과 유효성은 확립되어 있지 않다.

2) 만 13세 미만의 소아에서 이 약 단독요법에 대한 충분한 경험이 없다.

9. 고령자에 대한 투여

시판 전 임상시험에서 이 약을 복용한 65세 이상 59명의 환자들에서 보고된 이상반응의 종류는 젊은 환자층에서 보고된 것과 다르지 않았다. 고령의 환자의 경우 졸음, 말초 부종 및 무기력증이 더 자주 나타날 수 있다. 이 약은 신기능을 고려하여 용량이 조절되어야 한다(용법용량 참조).

10. 임상검사치에의 영향

이 약을 다른 항전간제와 함께 투여 시 Ames N-Multistix SG dipstick test에서 위양성 판독이 보고되었으므로 요단백 측정을 위해서는 더 특이적인 설포살리실산 침전법이 추천된다.

11. 과량투여 시의 처치

급성, 생명을 위협하는 독성은 49 g까지의 과량 투여에서도 관찰되지 않았다. 과량 투여 시의 증상은 어지러움, 복시, 분명치 않은 발음, 졸음, 혼수, 경미한 설사를 포함하였다. 모든 환자에서 지지요법(supportive care)으로 충분히 회복되었다. 더 높은 용량을 복용 시 이 약의 흡수가 저하되는 현상은, 과량 투여 시 약물흡수가 제한될 수 있고 따라서 과량 복용시의 독성을 최소화할 수 있다. 그러나 다른 CNS 억제제와 병용해서 이 약을 과량 투여하는 경우 혼수 상태에 빠질 가능성이 있다. 이 약이 혈액투석으로 제거될 수 있다고 하더라도, 이전의 경험으로 비추어 볼 때 일반적으로 혈액투석은 필요치 않다. 그러나, 중증의 신부전이 있는 환자는 혈액투석이 요구될 수 있다. 이 약의 경구 치사용량은 8,000 mg/kg이 투여된 마우스와 랫트에서 확인되지 않았다. 동물에서 급성 독성 증상은 운동실조, 호흡곤란, 안검하수, 활동저하 또는 흥분을 포함하였다.

12. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

13. 기 타

1) 약물남용과 의존성 : 이 약의 남용 및 의존가능성을 인체에 대한 연구로 평가하지 않았다.

2) 환자를 위한 정보 : 이 약의 안전하고 효과적인 사용을 위하여, 환자들에게 아래의 사항을 따르도록 지시하여야 한다.

(1) 처방 및 처방 없이 복용하는 약, 알코올, 혹은 현재 복용하고 있는 약 및 이 약을 복용하는 동안에 복용할 계획인 약들이 있다면 담당의사에게 알려야한다.

(2) 임신 중이거나 임신할 계획이 있는 경우, 혹은 이 약을 복용하는 동안에 임신이 되었다면 담당의사에게 이 사실을 알려야 한다.

(3) 이 약은 모유 중으로 분비되며, 수유 중인 영아에 대한 영향은 알려지지 않았다. 수유 중인 여성은 담당의사에게 이 사실을 알려야 한다(7. 임부 및 수유부에 대한 투여 참고).

(4) 이 약은 운전 및 위험한 기계를 작동시키는 능력을 약화시킬 수 있다. 이 약에 대한 충분한 경험을 얻을 때까지는 운전이나 복잡한 기계를 작동시키는 일 등은 피하도록 한다.

(5) 효과의 저하로 인한 발작이 나타나지 않도록 하기 위해 이 약 투여 시 투여간격이 12시간 이상 되지 않도록 주의하여야 한다.

3) 전임상 자료

(1) 발암성 : 이 약을 마우스에 200, 600 및 2,000 mg/kg/day, 랫트에 250, 1,000 및 2,000 mg/kg/day의 용량으로 2년 동안 먹이속에 투여하였다. 췌장세엽선암종 및 암종 발생율에 통계학적으로 유의한 증가는 최고용량을 복용한 수컷 랫트에서만 발견되었다. 랫트에서 2,000 mg/kg/일 농도에서 최고 혈장 약물농도는 인체에 3,600 mg/day로 투여된 혈장농도보다 10배 더 높았다. 수컷 랫트에서 췌장세엽선암종은 낮은 등급 악성종양으로 생존율에 영향을 미치지 않았고 주위 조직으로 전이되지 않았으며 대조군에서 나타난 것과 유사하였다. 수컷 랫트에서 이 췌장세엽선암종과 인체에서 발암성과의 상관성은 명확하지 않다.

(2) 돌연변이성 : 가바펜틴은 유전독성의 잠재성이 없다고 입증되었다. 세균 또는 포유동물 세포를 이용한 실험실상 표준방식에서 변이원성이 없었다. 가바펜틴은 실험실상 또는 생체내에서 포유동물세포에 구조적 염색체 이상을 유발하지 않았으며, 햄스터의 골수에서 미핵형성을 유발하지 않았다.

(3) 생식능력이상 : 태자 또는 생식에 대한 이상반응은 랫트에서 2,000 mg/kg 용량까지 관찰되지 않았다(mg/m2를 기준으로 할 때 인체 1일 최대 용량의 약 5배).

(4) 기형발생 : 가바펜틴은 마우스, 랫트, 토끼에 인체 1일 최대용량인 3,600 mg의 각 50, 30, 25배로 투여 시, 대조군과 비교하여 기형발생의 빈도를 증가시키지 않았다(mg/m2 을 기준으로 인체 1일 용량의 4, 5, 8배). 설치류에서 태자성장지연현상인 두개, 척추, 앞발, 뒷발에 골화 지연을 유발하였다. 이 효과는 임신한 마우스가 기관형성기 동안 1,000 내지 3,000 mg/kg/day 경구 용량 투여 시 그리고 교배이전과 교배동안 및 임신동안 랫트에 500, 1,000 또는 2,000 mg/kg 투여 시 나타났다. 이는 mg/m2 기준으로 인체 1일 최대 용량의 대략 1에서 5배에 해당되는 용량이다. 반면, 임신한 마우스에 500 mg/kg/day(mg/m2 기준으로 인체 1일 용량의 약 1/2) 투여 시에는 어떤 효과도 관찰되지 않았다. 물요관증과 수신증이 대조군보다 높은 발생빈도로 나타나는 경우는 생식능 및 일반생식독성 시험 시 2,000 mg/kg/day에서, 기형발생 연구 시 1,500 mg/kg/day에서, 주산수유기 연구 시 500, 1,000, 2,000 mg/kg/day에서였다. 이 상관관계의 유의성은 알려져 있지 않지만 그들은 발달 지연과 관련이 있다. 이 용량은 mg/m2로 인체용량 3,600 mg의 약 1∼5배이다. 토끼의 기형발생 연구에서 착상 후 태자사망율의 증가는 기관형성기 동안 60, 300, 1,500 mg/kg/day 투여 용량에서 나타났다. 이 용량은 mg/m2로 인체용량 3,600 mg 의 약 1/4∼8배이다.

<분류번호 114>

나부메톤(Nabumetone)

▶효능‧효과

(정제)(현탁제)

다음 증상 및 질환의 소염·진통 : 골관절염(퇴행관절염), 류마티스 관절염

▶용법‧용량

(정제)(현탁제)

이 약은 경구용으로 씹지 말고 삼켜서 복용한다(정제에 한함.).

○ 성인 : 나부메톤으로서 1일 1회 1 g을 취침 전에 경구투여 한다. 증상이 심하거나 지속적일 경우 또는 급속히 악화되는 경우에는 이 약으로서 500 mg∼1 g을 추가로 아침에 경구투여한다.

○ 고령자 : 다른 많은 약들과 마찬가지로 고령의 환자에서는 혈중농도가 더 높게 나타날 수 있다. 1일 최대 1 g을 초과하지 말아야 하며 경우에 따라서는 500 mg의 투여로도 만족할 만한 증상 경감효과를 얻을 수 있다.

○ 소아 : 소아에 대한 본 제제의 사용에 관한 임상자료는 아직 없다.

▶사용상의 주의사항

(정제)(현탁제)

1. 경고

1) 매일 세잔 이상 정기적으로 술을 마시는 사람이 이 약이나 다른 해열진통제를 복용해야 할 경우 반드시 의사 또는 약사와 상의해야 한다. 이러한 사람이 이 약을 복용하면 위장출혈이 유발될 수 있다.

2) 심혈관계 위험 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 중대한 심혈관계 혈전 반응, 심근경색증 및 뇌졸중의 위험을 증가시킬 수 있으며, 이는 치명적일 수 있다. 투여 기간에 따라 이러한 위험이 증가될 수 있다. 심혈관계 질환 또는 심혈관계 질환의 위험 인자가 있는 환자에서는 더 위험할 수도 있다.

의사와 환자는 이러한 심혈관계 증상의 발현에 대하여 신중히 모니터링하여야 하며, 이는 심혈관계 질환의 병력이 없는 경우에도 마찬가지로 적용된다. 환자는 중대한 심혈관계 독성의 징후 및/또는 증상 및 이러한 증상이 발현되는 경우 취할 처치에 대하여 사전에 알고 있어야 한다.

3) 위장관계 위험 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 위 또는 장관의 출혈, 궤양 및 천공을 포함한 중대한 위장관계 이상반응의 위험을 증가시킬 수 있으며, 이는 치명적일 수 있다. 이러한 이상반응은 투여 기간 동안에 경고 증상 없이 발생할 수 있다. 고령자는 중대한 위장관계 이상반응의 위험이 더 클 수 있다. 궤양의 병력이 있는 환자(특히, 출혈 또는 천공의 합병증이 있는 경우), 고령자, 허약자, 염증성 장질환 환자에게 비스테로이드성 소염진통제의 투여 용량을 증가할 경우 위 또는 장관의 출혈, 궤양 및 천공이 발생할 위험이 높아진다. 이러한 환자들에게는 최저 용량으로 투여를 개시해야 한다. 과거에 위장관계 독성을 경험했던 환자, 특히 고령자는 위장관에 나타나는 모든 이상반응(특히 위 또는 장관 출혈)에 대해 보고해야 한다. 경구용 코르티코스테로이드, 항응고제(와르파린 등), 다른 비스테로이드성 소염진통제 또는 항혈소판제(아스피린 등)과 같이 궤양 또는 출혈의 위험을 증가시킬 수 있는 약물과 병용투여하지 않는다. 이 약을 복용한 환자에게서 위장관 출혈이나 궤양이 발생했을 경우 치료를 중단해야 한다.

투여 기간이 길어질수록 중대한 위장관계 이상반응의 발생 가능성이 증가될 수 있으나 단기 투여시 이러한 위험이 완전히 배제되는 것은 아니다.

이 약을 투여하는 동안 위장관계 궤양 또는 출혈의 증상 및 징후에 대하여 신중히 모니터링 하여야 하며, 중증의 위장관계 이상반응이 의심되는 경우 즉시 추가적인 평가 및 치료를 실시하여야 한다. 비스테로이드성 소염진통제를 중증의 위장관계 이상반응이 완전히 배제될 때까지 투여 중단하는 것도 치료법이 될 수 있다. 고위험군의 환자에게는 비스테로이드성 소염진통제와 관련 없는 다른 대체 치료제를 고려하여야 한다.

2. 다음 환자(경우)에는 투여하지 말 것.

1) 소화성궤양 환자 및 그 병력이 있는 환자

2) 중증 혈액이상 환자

3) 중증 간장애 환자

4) 중증 신장애 환자

5) 중증 심장애 환자

6) 이 약 또는 이 약의 성분에 과민반응이 있는 환자

7) 아스피린천식(비스테로이드성 소염진통제 등에 의한 천식발작의 유발) 또는 그 병력이 있는 환자

8) 아스피린이나 다른 비스테로이드성 소염진통제(COX-2 억제제 포함)에 대하여 기관지염, 두드러기, 비염, 맥관부종, 알레르기 반응 병력이 있는 환자(이러한 환자에서 비스테로이드성 소염진통제 투여 후 치명적인 중증의 아나필락시스모양 반응이 드물게 보고되었다.)

9) 관상동맥 우회로술(CABG) 전후에 발생하는 통증의 치료

10) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성, 수유부

11) 이전의 비스테로이드성 소염진통제 치료로 인해, 위장관 출혈, 재발성 소화궤양 또는 천공이 발생한 병력이 있는 환자

12) 15세 미만의 소아 및 청소년

13) 크론병 또는 궤양성대장염과 같은 염증성 장질환 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

1) 혈액이상 또는 그 병력이 있는 환자

2) 간장애 또는 그 병력이 있는 환자

3) 신장애 또는 그 병력이 있는 환자

4) 심장애 환자

5) 과민반응의 병력이 있는 환자

6) 기관지 천식 등 만성 기도질환 환자

7) 알레르기비염 환자

8) 체액 저류, 고혈압, 심부전 환자

9) 전신홍반루프스(SLE) 및 혼합결합조직병(MCTD) 환자(무균수막염이 발생할 위험이 증가할 수 있다.)

10) 고령자

11) 과거 비스테로이드성 소염진통제의 장기투여로 인한 소화관 궤양이 있는 환자로서, 이 약의 장기투여가 필요하여 미소프로스톨 등으로 소화성궤양 치료를 병행하고 있는 환자(미소프로스톨에 의한 치료에 저항성을 나타내는 소화성궤양도 있으므로 이 약을 투여하는 중 충분히 경과를 관찰한다.)

12) 이뇨제 또는 ACE 억제제를 투여 중인 환자

13) 혈액응고장애가 있거나 항응고제를 투여받고 있는 환자

4. 이상반응

1) 쇼크 : 드물게 쇼크를 일으킬 수 있으므로 충분히 관찰하고, 이상반응이 확인되면 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

2) 과민반응 : 드물게 아나필락시모양 증상(호흡곤란, 두드러기, 혈압하강, 혈관 신경부종, 얼굴부종 등), 매우 드물게 아나필락시스모양 반응, 또한 때때로 발진, 가려움, 두드러기 등이 나타날 수 있으므로 이러한 증상이 나타나는 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

3) 소화기계 : 때때로 소화불량, 복통, 위부 불쾌감, 상복부통, 복부팽만감, 식욕부진, 구역, 구토, 토혈, 설사, 변비, 위창자내 공기 참, 위염, 소화성궤양, 천공, 위장관 출혈, 위장장애, 혈변, 흑색변, 궤양성 대장염, 크론병의 발병 또는 악화, 췌장염, 구내염, 구내건조 등

4) 정신신경계 : 때때로 어지러움, 두통, 착란, 두려움, 신경과민, 긴장항진, 불면증, 졸음, 감각이상 등

5) 간장 : 때때로 AST, ALT, AL-P 의 상승, 매우 드물게 간부전, 간염, 황달 등

6) 신장 : 신증후군, 신부전, 때때로 요로장애, 간질성신염, 급성 세뇨관괴사, 유두상괴사, 요단백, BUN, 혈청 크레아티닌 등의 상승

7) 간질성폐렴 : 드물게 간질성 폐렴이 발생하기도 하므로 발열, 기침, 힘들 때의 숨찬 증상 등 호흡기 증상이 발현한 경우, 신속하게 흉부X선, 혈액가스 분석 등의 검사를 실시하고 간질성 폐렴이 의심스러우면 즉시 투여 중단하고 부신피질 호르몬제를 투여 하는 등 적절한 처치를 한다.

8) 호흡기계 : 때때로 호흡곤란, 호흡장애, 기관지경련, 천식, 코피 등

9) 피부 : 매우 드물게 맥관부종, 가성 포르피린증, 탈모, 다형성 홍반, 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군), 독성표피괴사용해(리엘 증후군), 때때로 발한, 광민감반응 등

10) 혈액계 : 혈소판감소, 호중구감소, 과립구감소, 백혈구감소, 백혈병, 재생불량빈혈, 용혈빈혈, 혈관염 등

11) 심혈관계 : 때때로 혈압상승, 심부전

12) 근골격계 : 때때로 근육병증, 목경직

13) 생식기계 : 매우 드물게 자궁출혈, 월경과다

14) 감각기계 : 자주 이명, 귀장애, 때때로 비정상적 시력, 시각장애, 시신경염

15) 전신 : 자주 부종, 때때로 피로, 무력증, 무균수막염(특히, 전신홍반루프스(SLE) 및 혼합결합조직병(MCTD)과 같은 자가면역 질환 환자)

5. 일반적 주의

1) 이 약을 투여하기 전에 이 약 및 다른 대체 치료법의 잠재적인 위험성과 유익성을 고려해야 한다. 이 약은 각 환자의 치료 목적과 일치하도록 가능한 최단 기간동안 최소 유효용량을 투여한다.

2) 소염 진통제에 의한 치료는 원인요법이 아닌 대증요법임을 유의한다.

3) 만성질환(만성 류마티스관절염)에 사용하는 경우에는 다음 사항을 고려한다.

(1) 이 약을 장기간 투여하는 환자는 정기적으로 임상검사(요검사, 전혈구 검사(CBC) 및 이화학적 검사 등 혈액 검사, 간기능 검사 등)를 실시하고 이상이 있을 경우 감량, 휴약 등의 적절한 처치를 한다. 간질환 또는 신질환과 관련된 임상 증상이나 전신적인 징후(예, 호산구증가증, 발진)가 나타나거나 비정상적인 간기능 검사 또는 신기능 검사 결과가 지속되거나 악화되면, 이 약의 투여를 중단해야 한다.

(2) 약물요법 이외의 치료법도 고려한다.

4) 급성질환에 대하여 이 약을 사용할 경우에는 다음 사항을 고려한다.

(1) 급성염증, 통증 및 발열의 정도를 고려하여 투여한다.

(2) 원칙적으로 동일 약제의 장기투여를 피한다.

(3) 원인요법이 있으면 한다.

5) 환자의 상태를 충분히 관찰하고 이상반응의 발현에 유의한다.

6) 이 약의 약리학적 특성상 염증의 다른 증상과 징후가 나타나지 않게 하므로 통증성 및 비감염성 조건하에서 감염성 합병증의 진단을 지연시킬 수 있다. 이 약을 감염에 의한 염증에 대하여 사용할 경우에는 적절한 항균제를 병용하고 충분히 관찰하여 신중히 투여한다.

7) 위장관계 이상반응 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제를 궤양성 질환 또는 위장관 출혈의 병력이 있는 환자에게 처방시 극심한 주의를 기울여야 한다. 소화성 궤양 질환 및/또는 위장관 출혈의 병력이 있는 환자의 경우 이러한 위험인자가 없는 환자에 비해 비스테로이드성 소염진통제 투여시 위장관 출혈의 발생 위험이 10배 이상 증가하였다. 위장관계 출혈을 증가시키는 다른 위험인자로는 경구용 코르티코스테로이드 또는 항응고제 병용, 비스테로이드성 소염진통제의 장기 사용 알코올 섭취, 고령, 허약한 건강상태 등이 있다. 치명적인 위장관계 이상반응에 대한 자발적 보고의 대부분은 고령자 및 허약자에 대한 것이므로, 이러한 환자에게 이 약을 투여시 특별히 주의하여야 한다.

8) 고혈압 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 고혈압을 일으키거나, 기존의 고혈압을 악화시킬 수 있으며, 이로 인해 심혈관계 유해사례의 발생률이 증가할 수도 있다. 티아지드계 이뇨제 또는 루프계 이뇨제를 복용중인 환자가 비스테로이드성 소염진통제 복용시 이뇨제의 효과가 감소될 수 있다. 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 고혈압 환자에게 신중히 투여해야 한다. 이 약의 투여 초기와 투여기간 동안에 혈압을 면밀히 모니터링해야 한다.

9) 울혈심부전 및 부종 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제를 복용하는 일부 환자에서 체액 저류 및 부종이 관찰되었다. 이 약은 체액저류 또는 심부전이 있는 환자에서 신중히 투여해야 한다.

10) 비스테로이드성 소염진통제를 장기간 복용 시 신장유두괴사, 기능성 신부전, 기타 신장 손상이 일어날 수 있다. 또한, 신혈류를 유지하는데 프로스타글란딘의 역할이 중요하므로, 심부전 환자, 신부전 환자, 간부전 환자, 이뇨제나 ACE 억제제 또는 안지오텐신-Ⅱ 수용체 길항제를 투여 중인 환자 등은 특별한 주의가 필요하다. 투약을 중단하면 대부분 치료 전 상태로 회복된다.

11) 진행된 신질환 : 진행된 신질환 환자에서 이 약 사용에 대한 통제된 임상 시험은 실시된 바 없다. 따라서, 진행된 신질환 환자에게 이 약을 투여하는 것은 권장하지 않는다. 이 약의 투여를 개시해야 한다면, 환자의 신장 기능에 대해서 면밀히 관찰해야 한다.

12) 이 약의 대사물은 주로 요를 통해 배설되므로 신장애가 있는 환자에게는 신중히 투여해야 하며, 치료기간 동안 정기적으로 모니터링해야 한다. 신기능 손상이 악화되는 경우에는 치료를 중단하는 것이 바람직하다.

13) 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제의 투여로 간기능 수치가 상승할 수 있다. 치료를 지속하면서 이러한 비정상적인 검사수치가 악화되거나 변화가 없거나 또는 일시적으로 나타날 수 있다. 또한 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제를 투여했을 경우 황달, 치명적 전격성 간염, 간괴사, 간부전(일부는 치명적임)을 포함한 중증의 간 관련 이상반응이 드물게 보고되었다.

간기능 이상을 암시하는 증상 및/또는 징후가 있는 환자 또는 간기능 시험 결과 비정상인 환자에 있어서는 투여기간 동안 간기능의 악화 여부를 주의깊게 관찰하고, 간질환과 관련된 임상 증상이나 전신적인 징후(예, 호산구증가증, 발진)가 발현되는 경우에는 이 약의 투여를 중지한다.

14) 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제를 투여했을 경우 빈혈이 나타날 수 있으므로 이 약을 장기 투여할 시 빈혈의 증상 또는 징후가 나타난다면 헤모글로빈치 또는 헤마토크리트치 검사를 해야 한다.

비스테로이드성 소염진통제는 혈소판 응집을 억제하며, 일부 환자에서는 출혈 시간을 연장시킨다. 아스피린과 달리 이 약의 혈소판 기능에 대한 영향은 상대적으로 작고 지속기간이 짧으며 가역적이다. 응고 관련 질환이 있거나 항응고제를 투여하고 있는 경우와 같이 혈소판 기능이 변하여 부정적인 영향이 나타날 수 있는 환자는 이 약 투여 시 신중히 모니터링 하여야 한다.

15) 아나필락시스모양 반응 : 다른 비스테로이드성 소염진통제와 마찬가지로 아나필락시스모양 반응은 약물에 노출된 경험이 없는 환자에서도 일어날 수 있다. 이러한 복합 증상은 아스피린이나 다른 비스테로이드성 소염진통제 투여 후 비측 폴립을 동반하거나 동반하지 않는 환자 또는 잠재적으로 치명적인 중증의 기관지 경련을 나타내는 천식 환자에게 전형적으로 발생한다. 이러한 아나필락시스모양 반응이 나타나는 경우 응급처치를 실시하여야 한다.

16) 피부반응 : 이 약은 박탈피부염, 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군)및 독성표피괴사용해(리엘 증후군) 같은 중대하고 치명적일 수 있는 피부 이상반응을 일으킬 수 있다. 이러한 중대한 이상반응은 경고 증상 없이 발생할 수 있다. 대부분의 경우 이러한 이상반응은 투여 초기 1개월 이내에 발생한다. 환자는 중대한 피부 발현 증상 및 증후에 대해 알고 있어야 하며 피부 발진이나 점막 병변 또는 다른 과민반응의 최초 증상 및 징후가 나타날 때 약물 투여를 중단해야 한다.

17) 천식 환자 중 일부는 아스피린에 민감하게 반응할 수 있다. 아스피린 민감성 천식 환자에게 아스피린을 투여하는 경우 치명적일 수 있는 중증의 기관지경련이 발생할 수 있다. 이러한 아스피린 민감성 환자에게서 아스피린과 다른 비스테로이드성 소염진통제 간의 기관지경련을 포함하는 교차반응이 보고되었다. 그러므로 이 약은 이러한 아스피린 민감성 환자에게는 투여하지 않는다.

18) 이 약은 코르티코이드 제제를 대체하거나 코르티코이드 결핍증을 치료하기 위해 투여하지 않는다. 코르티코스테로이드를 갑자기 투여 중단하면 코르티코스테로이드 반응성 질환이 악화될 수 있다. 장기간 코르티코스테로이드를 복용해 온 환자에게 이 약을 투여하고자 할 경우에는 용량을 천천히 감소해야 한다.

19) 만성 염증성 질환을 가진 환자에서는 간기능 측정치(특히 alkaline phosphatase)가 흔히 변동될 수 있다. 하지만 이 약이 이러한 간기능 측정치에 영향을 준다는 증거는 없다.

20) 비스테로이드성 소염진통제를 장기간 복용하고 있는 여성에서 일시적인 불임이 나타날 수 있으므로 임신을 원하는 여성은 이 약을 복용하지 않는다.

21) 어지러움 혹은 기타 중추신경계의 장애(졸음, 피로, 시각이상)를 느끼는 환자는 운전을 하거나 위험한 기계를 다루는 일을 해서는 안되며, 특별한 주의가 필요한 환경을 피한다.

6. 상호작용

1) 다른 비스테로이드성 소염진통제와 병용 투여할 경우 이상반응의 위험이 증가할 수 있으므로 병용투여하지 않는다.

2) 다음 의약품의 작용을 증강시킬 수 있으므로 병용하는 경우에는 그 의약품을 감량하는 등 신중히 투여한다. : 설포닐우레아계 혈당강하제(톨부타마이드), 히단토인계 항경련제, 설파제 및 그 유도체 등

3) 베타차단제, ACE 억제제 및 안지오텐신Ⅱ 수용체 길항제 : 비스테로이드성 소염진통제에 의해 베타차단제, ACE 억제제와 안지오텐신Ⅱ 수용체 길항제의 항고혈압효과가 감소될 수 있다는 보고가 있으므로 이 약과 병용 투여하는 경우 이러한 상호작용을 염두에 두어야 한다.

4) 이뇨제

(1) 임상시험 및 시판 후 조사 결과 이 약이 신장에서의 프로스타글란딘 합성을 억제시켜 일부 환자에서 푸로세미드 및 티아지드계 이뇨제의 나트륨뇨배설 효과가 감소할 수 있음이 확인되었다. 이들 약물과 비스테로이드성 소염진통제를 병용 투여하는 동안 신부전 징후를 면밀히 관찰해야 한다.

(2) 칼륨보존이뇨제 또는 칼륨제제와 병용 투여시 고칼륨혈증이 나타날 수 있다.

5) 리튬 : 비스테로이드성 소염진통제는 신장에서의 프로스타글란딘 합성 억제에 의해 혈청 리튬의 농도를 증가시키고 리튬의 신청소율을 감소시킬 수 있다. 따라서 비스테로이드성 소염진통제와 리튬의 병용 투여 시 리튬의 독성 징후를 주의깊게 관찰해야 한다.

6) 메토트렉세이트 : 비스테로이드성 소염진통제와의 병용 투여로 신세뇨관에서 메토트렉세이트의 배설이 지연되어 치명적인 메토트렉세이트의 혈액학적 독성이 증가될 수 있으므로 항암요법으로 사용하는 고용량(15 mg/주 이상)의 메토트렉세이트와는 병용투여하지 않으며, 저용량의 메토트렉세이트와 병용투여 시 신중히 투여하여야 한다.

7) 쿠마린계 항응고제(와르파린 등) : 위장관계 출혈에 대하여 와르파린과 비스테로이드성 소염진통제는 상승작용을 나타낼 수 있으므로 두 약물을 함께 사용하는 환자는 단독으로 투여하는 경우에 비해 중증의 위장관계 출혈의 위험이 높아질 수 있으므로 관찰을 충분히 하여 신중히 투여한다.

8) 아스피린 : 아스피린과의 병용이 비스테로이드성 소염진통제의 사용과 관련된 중대한 심혈관계 혈전반응의 위험을 감소시킬 있다는 일관된 증거는 없다. 다른 비스테로이드성 소염진통제와 마찬가지로 이 약과 아스피린의 병용 에 의해 중증의 위장관계 이상반응의 발생 위험이 증가할 수 있으므로 두 약물의 병용은 일반적으로 권장되지 않는다.

9) 지원자들을 대상으로 한 시험결과 수산화 알루미늄겔, 파라세타몰, 아스피린, 시메티딘은 이 약의 생물학적 이용율(bioavailability)에 영향을 미치지 않았다.

10) 항혈소판제 및 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) : 이 약과 병용 시 위장관 출혈의 위험이 증가할 수 있다.

11) 코르티코스테로이드 : 이 약과 병용 시 위장관 궤양 또는 출혈의 위험이 증가할 수 있다.

12) 강심배당체 : 비스테로이드성 소염진통제는 사구체 여과율을 감소시키고 배당체의 혈중 농도를 증가시켜 심부전을 악화시킬 수 있다.

13) 시클로스포린 및 타크로리무스 : 비스테로이드성 소염진통제과 병용 투여로 신독성이 증가할 수 있다.

14) 미페프리스톤 : 비스테로이드성 소염진통제는 미페프리스톤의 효과를 감소시키기 때문에 미페프리스톤 복용 후 8∼12일 동안 투여해서는 안된다.

15) 퀴놀론계 항생제 : 비스테로이드성 소염진통제와 병용 투여 시 경련이 발생할 위험이 증가할 수 있다는 동물실험 데이터가 있으므로 주의한다.

16) 지도부딘 : 비스테로이드성 소염진통제와 병용 투여 시 혈액학적 독성(중증 빈혈과 적혈구내 독성)이 증가할 수 있다. 비스테로이드성 소염진통제 투여 후 8-15일이 지난 후 전혈구와 망상 적혈구율을 측정해야 한다. 혈우병 환자에게 지도부딘과 이부프로펜을 병용투여 했을 경우 혈관절증과 혈종의 발생 위험이 증가했다는 증거가 있다.

17) 펜톡시필린 : 이 약과 병용 투여 시 출혈이 발생할 위험이 증가할 수 있다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 이 약을 임부에게 투여한 임상자료는 없다. 랫트에 대한 실험에서 비스테로이드성 소염진통제는 프로스타글란딘 합성을 저해하는 다른 약물과 마찬가지로 난산의 발생 빈도를 증가시키고, 분만을 지연시키며 태자의 생존율을 감소시켰다. 따라서 임신 중에는 이 약을 투여해서는 안된다.

2) 이 약을 임신 말기에 투여한 실험에서 태자의 동맥관 수축이 보고되었다. 다른 비스테로이드성 소염진통제와 마찬가지로 임신 말기에 이 약을 투여 시 태아의 동맥관을 조기 폐쇄시킬 수 있으므로 이 약은 임부에게 투여하지 않는다.

3) 실험동물을 대상으로 한 연구에서는 기형발생이 관찰되지 않았다. 다른 화합물과 마찬가지로 동물의 모체에 독성을 나타낼 만큼의 고용량(토끼의 경우 300 mg/kg의 용량)을 투여했을 때 태자 독성의 징후가 관찰되었다.

4) 임신 중의 투여에 관한 안전성은 확립되어 있지 않으므로 임부 또는 임신 가능성이 있는 여성에게는 투여하지 않는다.

5) 이 약이 사람의 모유로 이행되는지는 알려져 있지 않았으나, 수유중인 동물의 유즙에서 나부메톤의 주요 활성 대사체인 6MNA을 발견했다. 이 약이 모유 중으로 이행될 경우 영아에서 심각한 이상반응이 발생할 수 있으므로 수유 중에는 이 약을 투여해서는 안된다.

9. 소아에 대한 투여

소아에 대한 안전성은 확립되어 있지 않으므로 15세 미만의 소아 및 청소년에게 투여하지 않는다.

10. 고령자에 대한 투여

고령자에게 이 약을 투여하는 경우 위장관 출혈, 천공의 이상반응의 발현의 위험이 높으니 주의하고, 필요시 최소량을 투여하고 처음 4주 동안 위장관 출혈을 모니터링 한다.

11. 과량투여시의 처치

1) 증상 : 두통, 구역, 구토, 명치통증, 위장관 출혈, 드물게 설사, 방향감각장애, 흥분, 혼수, 어지러움, 이명, 기절, 때때로 경련이 나타날 수 있다. 급성신부전과 간손상도 나타날 수 있다.

2) 처치 : 과량 투여 시 특별한 해독제는 없으며 투석에 의해 제거되지 않는다. 과량 복용 후 1시간 이내에 활성탄을 최고 60 g까지 분할 경구투여하고 적절한 보조치료와 함께 위세척을 실시한다. 신기능과 간기능을 주의깊게 모니터링하고 환자를 최소 4시간 동안 관찰한다. 간질이 잦거나 지속될 경우 디아제팜을 정맥 투여하여 치료해야 한다.

12. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

<분류번호 117>

네모나프리드(Nemonapride)

▶효능‧효과

(정제)

정신분열병

▶용법‧용량

(정제)

이 약의 치료 용량은 환자의 임상 상태에 따라 조절되어져야 하며, 가능한 최소 유효량을 투여해야 한다.

성인 : 네모나프리드로서 1일 9∼36 mg을 식후에 분할 경구투여한다. 증상에 따라 적절히 증감하며 1일 60 mg까지 증량할 수 있다.

▶사용상의 주의사항

(정제)

1. 경고

외국에서 실시된 인지증에 관련된 정신병증상(승인 외 효능·효과)을 지닌 고령의 환자를 대상으로 한 17건의 임상 시험에서 비정형 항정신병약 투여군은 위약(placebo) 투여군과 비교하여 사망률이 1.6～1.7배 높았다는 보고가 있다. 또한 외국에서의 관찰조사에서 정형 항정신병약도 비정형 항정신병약과 마찬가지로 사망률 상승에 관여한다는 보고가 있다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 혼수상태의 환자, 또는 바르비탈산 유도체 등의 중추신경억제제의 강한 영향 하에 있는 환자

2) 파킨슨병 환자(증상을 악화시킬 우려가 있다.)

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

1) 심장혈관 질환, 저혈압 또는 그러한 질환들의 의심이 있는 환자(심전도 변화, 혈압저하 등이 나타날 수가 있다.)

2) 간질 등의 경련성 질환 또는 이들의 병력이 있는 환자(경련 역치를 저하시킬 수 있다.)

3) 간장애 환자(이상반응이 강하게 나타날 수가 있다.)

4) 탈수·영양불량 상태 등을 수반하는 신체적 피폐증상이 있는 환자(신경이완제악성증후군이 일어나기 쉽다.)

5) 고령자

4. 이상반응

허가시 및 시판 후 사용성적조사에서 조사증례 6,431례 중 이 약과의 관련이 의심되는 이상반응(임상검사치 이상을 포함)은 1,268례(19.7%)에서 발현되었고, 그 주요한 것은 정좌불능, 진전, 근강직 등의 추체외로 증상이었다.

1) 중대한 이상반응

(1) 신경이완제악성증후군 : 무동함묵, 강한 근강직, 삼킴곤란, 빈맥, 혈압의 변동, 발한 등이 발현되고 뒤이어 발열이 나타나는 경우에는 투여를 중지하고, 몸의 냉각, 수분보급 등의 전신관리와 함께 적절한 처치를 한다. 이 증상 발현시에는 백혈구의 증가와 혈청 Creatine Phosphokinase의 상승이 나타나는 경우가 많고, 또 미오글로빈뇨를 수반하는 신기능의 저하가 나타날 수가 있다. 또한 다른 정신병치료제로 고열이 지속 되고, 의식장애, 호흡곤란, 순환허탈, 탈수증상, 급성신부전으로도 이행되고 사망한 예가 보고되었다.

(2) 간기능장애, 황달 : ALT, AST, LDH상승, 황달 등이 나타나는 경우가 있으므로, 충분히 관찰하고, 이상이 인정되는 경우는 투여를 중지하는 등 적절한 처치를 한다.

2) 기타의 이상반응

(1) 추체외로 증상 : 파킨슨증후군(진전, 근강직, 유연 등), 이상운동증(혀굳음, 언어장애, 안구회전, 급성 근긴장이상, 삼킴곤란 등), 정좌불능, 때때로 입주위 등의 불수의 운동(지연이상운동)

(2) 정신신경계 : 때때로 불면, 불안, 경면(졸음), 과잉진정, 흥분, 무력증, 우울상태, 지각이상, 탈력권태감, 초조감, 조급감, 두통, 어지러움, 휘청거림, 드물게 경련발작, 조(躁)상태 등

(3) 자율신경계 : 때때로 구갈, 발한, 요폐

(4) 내분비계 : 월경이상, 유즙분비

(5) 눈 : 때때로 시야혼탁, 드물게 복시 등

(6) 순환기계 : 때때로 혈압저하, 심계항진, 드물게 혈압상승, 서맥, 심전도변화 등

(7) 간장 : 때때로 ALP, γ-GTP상승 등의 간기능장애

(8) 소화기계 : 때때로 변비, 구역, 구토, 식욕부진, 드물게 식욕항진, 설사 등

(9) 피부 : 때때로 발진

(10) 기타 : Creatine Phosphokinase 상승, 때때로 빈혈, 체중증가, 드물게 체중감소 등

3) 국내 시판 후 조사결과(총증례수 : 3,016례) 보고된 이상반응

(1) 다음 이상반응은 모두 0.1% 미만으로 드물게 발현되었으며, 이 약과의 관련 여부는 확실하지 않다. ; 망상, 복시, 조루증,발기부전, 전신통증, 방향감각상실, 사고장애, 전신육체 약화, 여성형유방

(2) 1일 최고 투여용량이 증가할수록 이상반응 발현율이 통계적으로 유의하게 높게 나타났다.

5. 일반적 주의

1) 수기(졸음), 주의력·집중력·반사운동능력 등의 저하가 일어날 수 있으므로 이 약 투여중의 환자에는 자동차운전 등 위험을 수반하는 기계조작에 종사하지 않도록 주의한다.

2) 백혈구감소증, 호중구감소증 및 무과립구증 : 임상시험 및/또는 시판 후 경험에 의하면 항정신병약물과 관련하여 일시적으로 백혈구감소증/호중구감소증 및 무과립구증의 사례가 보고된 바 있다. 백혈구감소증/호중구감소증의 위험인자로 임상적으로 유의한 기존의 백혈구수 감소 및 약물에 의한 백혈구감소증/호중구감소증 병력이 포함된다. 임상적으로 유의한 백혈구수 감소 또는 약물에 의한 백혈구감소증/호중구감소증 병력이 있는 환자의 경우 치료 초기 몇달간 총혈구수를 모니터링하고 다른 의심되는 요인 없이 백혈구수가 임상적으로 유의하게 감소되는 징후가 처음 관찰되면 이 약의 투여 중지를 고려해야 한다. 임상적으로 유의한 호중구감소증 환자의 경우 열이나 감염 증상 또는 징후가 나타나는 지를 주의깊게 모니터링 하고 해당 증상 또는 징후가 나타나면 즉시 치료한다. 중증의 호중구감소증 환자(절대호중구수<1000/㎣)의 경우 이 약을 중지해야 하고 회복될 때까지 백혈구수를 모니터링한다.

3) 이 약은 진토작용을 가지고 있기 때문에 다른 약제에 기인한 중독, 장폐색, 뇌종양 등에 의한 구토증상을 불현성화 할 수가 있다.

6. 상호작용

1) 중추신경억제제(바르비탈계 약물 등), 펜토바르비탈나트륨 등은 중추도파민수용체 차단작용을 가지므로 이 약과 병용투여시 두 약물의 상가적 중추억제 작용을 나타내어 중추신경억제 작용이 증강될 수 있으므로 필요에 따라 이 약을 감량한다.

2) 알코올은 중추억제작용을 가지므로 이 약과 병용투여시 두 약물이 상가적으로 작용하여 중추신경억제작용이 증강될 수 있으므로 필요에 따라 이 약을 감량한다.

3) 국내 시판 후 조사결과(총증례수 : 3,016례) 위장관계약물, 베타차단제, 항정신병약, 항전간제, 수면진정제, 항파킨슨제, 항우울제 등의 병용약제가 있는 환자에서의 이상반응발현 증례율이 병용약제가 없는 환자에서 보다 통계적으로 유의하게 높게 나타났다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 동물실험에서 주산기 사망의 증가가 보고되어 있고, 또 임신 중의 투여에 관한 안전성은 확립되지 않았으므로 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성에게는 치료상의 유익성이 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에만 투여한다.

2) 동물실험에서 유즙중으로의 분비가 나타날 수 있으므로 이 약 투여 중에는 수유를 중지 한다.

8. 소아에 대한 투여

소아에 대한 안전성은 확립되어 있지 않다(사용경험이 적다.).

9. 고령자에 대한 투여

고령자에게는 저용량에서부터 투여를 시작하는 등 신중히 투여한다(간기능이 저하되어 있는 경우가 많고, 높은 혈중농도가 지속될 염려가 있다.).

10. 적용상의 주의

의약품 교부시 : PTP포장의 의약품은 PTP시트로 부터 꺼내서 복용하도록 지도한다(PTP시트를 잘못 복용하여 단단하고 예리한 부분이 식도점막에 박혀 천공을 일으키고 종격동염 등의 중독한 합병증을 병발한 경우가 보고되어 있다.).

11. 기타

1) 개의 아급성 및 만성독성실험에서 전립선의 위축, 또 랫트의 생식시험에서 임신율의 저하를 일으킨다는 보고가 있다.

2) 마우스 암컷에 장기간 경구투여한 실험에 있어 임상최대 상용량의 30배(20 mg/kg/day) 이상에서 유선종양의 발생빈도가, 110배(70 mg/kg/day) 이상에서 하수체종양의 발생빈도가 대조군에 비해 높다는 보고가 있다.

<분류번호 111>

데스플루란(Desflurane)

▶효능‧효과

(흡입제)

성인 : 수술시 마취 유도 및 유지

유아 및 소아 : 수술시 마취의 유지

▶용법‧용량

(흡입제)

․이 약물은 데스플루란용으로 특수하게 제작된 기화기를 사용하여 투여한다.

․전신마취제의 투여는 환자의 반응에 따라 개별적으로 취급하여야 한다.

․이 약의 최소폐포내농도(MAC)는 연령에 따라 다르다.

연령에 따른 MAC(최소폐포내농도)

연령	100% 산소	60% 아산화질소
2주 10주 9개월 2세 3세 4세 7세 25세 45세 70세	9.2±0.0 9.4±0.4 10.0±0.7 9.1±0.6 - 8.6±0.6 8.1±0.6 7.3±0.0 6.0±0.3 5.2±0.6	- - 7.5±0.8 - 6.4±0.4 - - 4.0±0.3 2.8±0.6 1.7±0.4

(평균±표준편차% atm)

․관상동맥질환을 가진 환자

관상동맥질환을 가진 환자에서는 심근허혈이 일어나지 않도록 정상적인 혈류역학 상태를 유지하는 것이 중요하다. 관상동맥질환을 가진 환자 또는 심박동수 또는 혈압의 상승이 바람직하지 않은 환자에게는 이약을 단독으로 마취유도용으로 사용해서는 안되고, 정맥용 아편유사제 및 수면제등과 같은 다른 약물과 병용해서 사용해야 한다.

․이 약을 다른 농도로 마취한 환자에게 펜타닐과 미다졸람을 증가시키면서 투여하였을 때, 아래 표와 같이 이 약의 필요 용량 또는 MAC 감소를 나타내었다. 다른 아편 유사제제 및 진정제 투여시 MAC에 대한 유사한 영향이 있을 수 있다.

펜타닐 또는 미다졸람 병용시 MAC(최소폐포내농도)(평균±표준편차% atm)

* 18∼65세

병용약물 및 용량	*MAC(%)	% MAC 감소율
펜타닐 비투여시	6.33∼6.35	-
펜타닐 3 ㎍/kg	3.12∼3.46	46∼51
펜타닐 6 ㎍/kg	2.25∼2.97	53∼64
미다졸람 비투여시	5.85∼6.86	-
미다졸람 25 ㎍/kg	4.93	15.7
미다졸람 50 ㎍/kg	4.88	16.6

․벤조디아제핀 또는 아편유사제제 병용시 데스플루란의 효력이 증강되므로 이 약의 투여량을 감소시킨다.

․데스플루란은 신경절차단약물의 요구량을 감소시킨다(상호작용항 참조).

․유입가스의 유량을 분당 2L 이상 사용하여 마취를 유지하는 동안 통상적으로 데스플루란의 폐포 농도는 흡입농도의 10% 이내가 된다.

1. 마취 전 투약

마취 전 투여약물의 사용유무 및 선택의 문제는 환자에 따라 개별적으로 취급해야 한다. 임상시험에서는 통상 아편유사제제 및 벤조디아제핀 같은 약물을 사용하였다.

2. 유도

1) 성인

통상 3% 농도로 시작하여 2∼3 호흡마다 0.5∼1.0%씩 증가시킨다. 아산화질소 병용 및 비병용 시 데스플루란의 흡기농도가 4∼11%인 경우 2∼4분내에 마취가 이루어진다. 티오펜탈, 프로포플 같은 정맥마취제를 유도 후 데스플루란의 농도를 약 0.5∼1 MAC로 시작할 수 있다. 뇌척수액압의 증가가 일어나거나 의심되는 환자에게는 두개골 감압 전까지 barbiturate로 마취를 유도하고, 과호흡(저탄산상태)을 함께 실시하면서 이 약을 0.8 MAC 이하로 투여하여야 한다. 뇌관류압을 유지할 수 있도록 적절한 처치를 취해야 한다.

2) 소아 및 유아

기침, 호흡 정지, 무호흡, 성문 연축, 분비물 증가 등의 발생빈도가 높으므로 소아 및 유아에서 이 약은 유도 마취제로 사용하지 않는다.

3. 유지

유지 중 혈압과 심박동수는 마취 심도 평가의 일부로써 신중히 모니터링되어야 한다.

1) 성인

외과적 마취심도는 산소나 산소함량이 높은 가스와 병용 시 데스플루란 2.5∼8.5%로 유지될 수 있으며, 아산화질소와 병용 시 데스플루란 2∼6%로 더 감소된 농도로 유지될 수 있다.

2) 소아

외과적 마취심도는 아산화질소 병용 및 비병용 시 데스플루란 5.2∼10%로 유지될 수 있다.

▶사용상의 주의사항

(흡입제)

1. 경고

1) 소아에서의 사용

이 약은 유아 및 소아에게 마스크를 통하여 전신마취를 유도할 경우 중등도 및 중증의 호흡기계 이상반응, 즉 후두경련(50%), 기침(72%), 호흡중지(breathholding)(68%), 분비증가(21%) 및 산화헤모글로빈 해리(SpO2<90%)(26%), 가사상태의 발생율이 높기 때문에 전신마취 유도 시에는 그 사용이 권장되지 않는다. 이 약은 유아 및 소아에게 다른 약과 기관지 삽관을 통해 전신마취를 유도한 후의 전신마취 유지 시 투여한다. 기침, 후두경련, 분비 증가를 포함하는 호흡기계 이상반응의 발생이 증가하므로 삽관을 하지 않은 소아의 전신마취 유지에는 투여하지 않는다. 후두 마스크를 한 6세 이하의 소아 환자의 경우 호흡기계의 이상반응이 증가할 수 있기 때문에 마취 유지 시 주의 깊게 투여해야 한다. 특히 심도마취 하에서 후두 마스크를 제거 시 기침, 후두경련과 같은 이상 반응의 위험이 증가할 수 있다.

2) 할로겐화 마취제에 과민반응 환자

다른 할로겐 마취제와 같이 과민반응으로 이 약은 간기능 장애, 황달, 치명적인 간 괴사가 보고된 바 있다. 또한 이전 할로겐 마취제 사용에서 과민반응이 있던 환자에게 감수성 간염을 일으킬 수 있다. 간경화, 바이러스성 간염, 혹은 다른 간질환을 가진 환자 또한 할로겐 마취제 이외의 다른 마취제 사용을 고려한다.

3) 마취가 깊어짐에 따라 혈압 강하와 호흡 억제가 심해질 수 있다.

4) 수술 전후의 고칼륨혈증

흡입 마취제의 사용은 드물게 혈청 칼륨 농도를 증가시켜 수술 후 환자에게 심부정맥과 사망을 초래할 수 있다. 특히 뒤시엔느 근위축증(Duchenne muscular dystrophy)과 같은 증상이 나타나는 근육 위축병 뿐 아니라 잠재 근육 위축병이 있는 환자는 특히 위험하다. 숙사메토늄의 병용 투여 시에도 위험하다. 이러한 환자는 또한 혈청 크레아티닌 키나제(creatinin kinase)의 농도가 유의적으로 증가하고, 몇몇 사례에서는 미오글로빈뇨증(myoglobinuria)과 같은 요 이상을 나타내었다. 악성 고열 현상과 비슷하지만 근강직 또는 과잉대사 상태의 징후 또는 증상을 나타내는 환자는 없었다. 고칼륨혈증과 저항성 부정맥을 조기에 적극적으로 치료할 것을 권장하며 연이어 잠재 근육 위축병인지 평가한다.

5) 악성고열

악성고열에 대한 감수성을 가진 환자에게 강력흡입마취제는 골격근의 과잉대사상태를 유발하여 산소수요를 증가시키고 악성고열로 알려진 임상적 증후군을 일으킬 수 있다. 데스플루란은 유전적으로 악성고열에 대한 감수성이 있는 돼지에게 악성고열을 유발하는 것으로 보고되었다. 임상적 증후군은 과탄산혈증으로 시작하며, 근강직, 빈맥, 빠른호흡, 청색증, 부정맥 및/또는 혈압변동이 일어날 수 있다. 이러한 비특이적 징후 몇가지(급성 저산소증, 과탄산혈증, 혈량저하증)가 경마취 중에 나타날 수 있다. 악성 고열의 치료에는 해당 약제의 중단, 단트롤렌 나트륨의 정맥투여 및 지지 요법의 적용이 포함된다(정맥용 단트롤렌나트륨에 대한 환자 관리의 추가적인 정보는 처방 정보를 참고한다.). 이후에 신부전이 나타날 수 있으므로 가능한 한 요량을 모니터링하여 유지하도록 한다.

6) 산과 수술 및 신경외과 수술

산과 수술 및 신경외과 수술시 이 약의 투여에 대한 안전성이 확립되어 있지 않다. 이 약은 자궁을 이완시키고 자궁-태반 혈류를 감소시킨다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 악성고열에 대해 유전적 감수성이 있거나 병력이 있는 환자

2) 일반적인 마취제에 금기인 환자

3) 이 약 및 다른 할로겐화 마취제 또는 그 성분에 대해 과민반응 환자(할로겐화 마취제를 투여한 후 간기능 장애, 황달, 원인이 확실치 않은 발열, 백혈구 증가, 호산구 증가의 병력이 있는 환자)

4) 관상동맥질환 환자

5) 심박동수 또는 혈압이 증가하는 환자(이 약을 단독으로 투여하지 않는다.)

6) 간기능 장애 환자, 원인이 확실치 않은 발열 환자, 백혈구 감소 환자, 간질환자

7) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성 및 수유부

8) 경련환자

9) 기관지수축 성향 환자(기관지연축을 유발할 수 있다.)

10) 뇌경막을 절개하기 전 두개내압이 상승되어 있는 환자

11) 급성간성포르피린증 환자

12) 마취유도용으로 소아환자

13) 삽관을 하지 않은 소아환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

1) 간기능 및/또는 신기능이 저하된 환자(혈액역학적인 작용을 고려하여 이 약의 농도를 감소시켜야 한다.)

2) 혈액감소증, 저혈압, 쇠약한 환자(저농도를 투여한다.)

3) 심장 순환 기능의 대상부전(보상기전상실) 환자

4) 두개내 공간 점유 병터가 있는 환자

4. 이상반응

대조 임상 시험에서 얻은 이상반응의 정보는 대부분이 미국에서 수행한 것으로, 이 시험들은 다양한 마취 전 투약, 다른 마취제 및 다양한 기간의 수술 절차를 사용하여 실시하였다. 대부분의 보고된 이상반응은 경증 및 일시적이었고 수술 절차, 환자 특성(질병을 포함) 및/또는 투여 약물을 반영할 수 있다.

임상시험 시 이 약을 투여 받은 환자 2,143명 중 성인 370명, 소아 152명은 이 약 단독으로 마취유도를 실시했고, 987명은 이 약으로 마취를 유지하였다. 주어진 빈도는 반응을 나타낸 환자의 %를 나타내고, 각 환자는 각 종류의 이상반응에 대해 한번씩 계수되었으며, 신체계에 따라 알파벳 순서대로 나타내었다.

1) 발현빈도가 1% 이상으로 약물과의 관련성이 있는 이상반응

	발현 빈도
	성인(370명)	소아(152명)
기침	34%	72%
호흡 중지	30%	68%
무호흡	15%	-
분비증가	3∼10%	21%
후두경련	3∼10%	50%
산화헤모글로빈 해리(SpO2<90%)	3∼10%	26%
인두염	3∼10%	-
기관지경련	-	3∼10%

- 유도시

이외에 구역, 구토, 저산소증이 있을 수 있다.

- 유지 또는 회복 시(성인 및 소아 687명)

(1) 전신 : 두통

(2) 심혈관계 : 서맥, 고혈압, 결절성 부정맥, 빈맥

(3) 소화기계 : 구역(27%), 구토(16%), 침과다분비, 인두염

(4) 신경계 : 타액분비증가

(5) 호흡기계 : 무호흡(3∼10%), 호흡성격정경련, 기침증가(3∼10%), 후두 경련(3∼10%), 인두염

(6) 특수감각기계 : 결막염(결막 충혈)

2) 발현빈도가 1% 미만이고, 정도와 관계없이 3명 또는 그 이상의 환자에서 보고된 이상반응(1,843명) :

- 약물과의 관련성이 있는 것

(1) 순환기계 : 부정맥, 이단현상(bigeminy), 비정상적인 심전도, 심근허혈, 혈관확장

(2) 신경계 : 흥분, 어지러움

(3) 호흡기계 : 천식, 호흡곤란, 저산소증

(4) 소화기계 : 간염**

** 임상 시험에는 나타나지 않고, 시판 후 경험 또는 문헌에서만 보고된 이상반응으로서 드물다고 생각됨

- 약물과의 관련성이 알려지지 않은 것

(1) 전신 : 발열

(2) 심혈관계 : 출혈, 심근경색

(3) 대사 및 영양 : 크레아티닌 포스포키나아제 증가

(4) 근골격계 : 근육통

(5) 피부 및 부속기관 : 가려움

3) 이 약의 시판 후 조사에서 다음과 같은 이상반응이 확인되었다. 불특정 집단에서 자발적으로 보고되었기 때문에 발생빈도나 이 약과의 인과관계를 확실하게 예측하는 것은 불가능하다.

(1) 혈액 및 림프계 : 응고병증

(2) 대사 및 영양 : 고칼륨혈증, 저칼륨혈증, 대사성 산증

(3) 신경계 : 경련

(4) 감각기계 : 눈 황달

(5) 심혈관계 : 심장정지, 토르사아드 드 쁘앙트 부정맥 (Torsade de pointes), 심실기능상실, 심실운동감소증

(6) 혈관계 : 출혈, 쇼크, 악성 고혈압, 저혈압

(7) 호흡기계, 가슴 및 세로칸 : 무호흡, 호흡중지, 호흡의 둔화, 기관지 경련, 객혈

(8) 위장관계 : 췌장염, 복통

(9) 간담도계 : 간기능 상실, 간괴사, 쓸개즙정체, 황달, 간기능 이상, 간질환, 세포 용해성 간염

(10) 피부 및 피부 밑 조직 : 두드러기, 홍반

(11) 근골격, 결합조직 및 뼈 : 횡문근융해

(12) 전신 질환 및 투여 부위 : 무력증, 권태, 악성 고열

(13) 검사 : 아미노전이효소 증가, 알라닌 아미노전이효소 증가, 아스파르테이트 아미노전이효소 증가, 응고시험 이상, 암모니아 증가, 심전도 ST-T 변화, 심전도 T 파동 반전, 크레아틴 포스포키나아제 증가

(14) 손상, 중독, 처치 합병증 (환자가 아닌 정상인에게 사고로 노출되어 나타난 반응임) : 빠른 부정맥, 심계항진, 눈 화상, 일과성 시각상실, 뇌병증, 각막궤양, 안구충혈, 시력감소, 눈자극, 눈 통증, 어지럼, 편두통, 피로, 사고로 약물 노출, 피부 작열감, 약물 투여 오류

4) 임상 검사치에의 영향

다른 마취제 투여시와 마찬가지로 포도당 및 백혈구의 일시적 상승이 있을 수 있다.

5. 일반적 주의

1) 몇몇 다른 흡입 마취제들과 마찬가지로 이 약은 건조된 이산화탄소 흡수제와 반응하여 일산화탄소를 생성하여 일부 환자에서 일산화탄소헤모글로빈(carboxyhemoglobin)의 수치를 상승시킬 수 있다. 신선한 가스가 수 시간 또는 수일동안 빠른 유속으로 이산화탄소 흡수용 가스통을 통과하면 수산화바륨 및 소다 석회가 건조된다는 사례가 보고된 바 있다. 따라서 이산화탄소 흡수제의 건조가 의심되면 이 약을 투여하기 이전에 흡수제를 교체하여야 한다(이산화탄소 흡수제 제조업자의 지시를 잘 따를 것).

2) 마취 유지 중에 이 약의 농도를 증가시키면 용량 의존적인 혈압강하가 일어난다. 과도한 혈압강하는 마취심도와 관련성이 있을 수 있고, 그러한 경우는 이 약의 흡입농도를 감소시킴으로써 조정할 수 있다.

3) 데스플루란으로서 농도가 1 MAC를 초과하는 경우 심박동수가 증가할 수 있다. 또한 마취유지동안 이 약의 호기 종말 농도의 빠른 증가는 심박동수와 혈압을 증가시킬 수 있다. 교감 신경 활성에 의한 이런 변화는 대략 4분 안에 해결된다. 따라서 마취 유지기의 심박동수와 혈압의 증가가 충분한 마취가 되지 않았다는 것을 의미하지 않을 수 있다. 이 약의 농도를 빠르게 증가시키지 않았을 때 심박동수와 혈압의 증가는 경마취 상태를 나타낼 수 있다.

4) 두개내 공간 점유 병터가 있는 환자

두개내 공간 소비 병터가 있는 환자에서는 용량의존적인 뇌척수액압의 상승, 체액 증가를 일으킬 수 있다. 뇌척수액압의 증가가 일어나거나 의심되는 환자에게는 두개골 감압 전까지 barbiturate로 마취를 유도하고, 과호흡(저탄산상태)을 함께 실시하면서 이 약을 0.8 MAC 이하로 투여하여야 한다. 뇌관류압을 유지할 수 있도록 적절한 처치를 취해야 한다.

5) 관상동맥질환을 가진 환자

관상동맥질환을 가진 환자에서는 심근허혈이 일어나지 않도록 정상적인 혈류역학 상태를 유지하는 것이 중요하다. 관상동맥질환을 가진 환자 또는 심박동수 또는 혈압의 상승이 바람직하지 않은 환자에게는 이약을 단독으로 마취유도용으로 사용해서는 안되고, 정맥용 아편유사제 및 수면제등과 같은 다른 약물과 병용해서 사용해야 한다.

6) 데스플루란이 흡입농도 12% 이상까지 환자에게 특히, 마취 유도 중에 안전하게 투여된 바 있다. 이러한 농도를 사용하면 산소의 농도가 비례적으로 희석되므로 아산화질소 또는 공기를 병용해서 투여하는 경우, 충분한 산소농도를 유지하기 위해서는 아산화질소 또는 공기를 감소할 필요가 있다.

7) 만성신부전증(혈청 크레아티닌 1.5∼6.9 mg/dL) 환자에서 이 약을 투여받는 환자 9명과 이소플루란을 투여받는 환자 9명을 비교하였을 때 두 군 간에 신기능 검사를 포함한 혈액학적, 생화학적 검사에서 차이를 나타내지 않았다. 이와 유사하게, 신장 이식수술 중 이 약(N=28) 또는 이소플루란(N=30)을 투여받는 환자를 비교했을 때에도 차이를 나타내지 않았다.

8) 만성 간질환(바이러스성 간염, 알코올성 간염 또는 간경화) 환자에서 이 약을 투여받는 환자 8명과 이소플루란을 투여받는 환자 6명을 비교하였을 때 간 효소 및 간기능 평가를 포함한 혈액학적 또는 생화학적 검사에서 차이를 나타내지 않았다.

9) 발암성, 변이원성, 생식능력 장애

이 약으로 발암성에 관한 동물 실험은 실시하지 않았다. In vitro 및 in vivo 유전독성시험에서 이 약에 의한 변이원성 또는 염색체 이상은 나타나지 않았다. 유전독성 시험은 Ames 돌연변이 시험, 사람 림프구의 중기 시험 및 마우스 소핵 시험을 포함한다. 생식능력은 1일 1 MAC-시간 투여했을 때(누적 시 수컷, 암컷에서 각각 63, 14 MAC-시간 투여) 영향 받지 않았다. 좀 더 고용량에서 생식능력에 영향을 미칠 수 있는 부모세대의 독성이 관찰되었다(사망 및 체중 증가의 감소).

10) 환자가 마취 후 회복실에서 퇴원할 때까지 환자의 전신마취로부터의 회복상태를 주의 깊게 평가해야 한다.

11) 다른 할로겐마취제와 같이 이 약은 예전에 할로겐마취제 사용에서 과민반응이 있었던 환자에게서 감수성 간염을 일으킬 수 있다.

12) 운전 또는 기계 조작에 대한 영향

이 약을 투여 후 24시간 동안은 기계를 조작하거나 운전을 해서는 안된다.

13) 이 약물은 전신마취제 투여와 관련된 교육을 받은 사람에 한하여 특수하게 설계된 이 약의 전용기화기를 사용하여 투여해야 한다. 환자의 개방기도 유지, 인공호흡, 산소공급, 순환기소생술을 즉시 시행할 수 있는 시설을 갖추어야 한다.

14) 다른 할로겐 마취제와 같이 짧은 기간 안에 반복된 사용은 주의 깊게 행해져야 한다.

6. 상호작용

1) 임상 시험에서, 일반적으로 사용되는 마취 전 투여약 또는 마취 중 사용되는 약물(근이완제, 정맥투여제제, 국소마취제)과 함께 사용했을 때 임상적으로 유의성 있는 유해한 상호작용은 보고되지 않았다. 다른 약물의 분포에 미치는 이 약의 영향은 확인되지 않았다.

2) 이소푸르란과 마찬가지로, 이 약을 돼지에게 에피네프린을 투여할 때 조기심실성 부정맥을 일으키지 않는다.

3) 벤조디아제핀(미다졸람 25∼50 ㎍/kg) 및 아편유사제제(펜타닐 3∼6 ㎍/kg)는 이 약의 MAC를 각각 16%, 50%씩 감소시켰다. 벤조디아제핀, 아편유사제제, 다른 진정제를 투여 받는 환자에게는 이 약의 용량을 감소시켜야 한다.

4) 이 약은 평형시의 마취농도(시험전 15분 또는 그 이상 투여)에서 아산화질소/아편유사제제의 마취에 비해 숙사메토늄의 ED95를 약 30%, 아트라크리움, 판크로니움의 ED95를 약 50% 감소시켰다. 이 약이 비탈분극형 신경근 차단제의 작용시간에 미치는 영향은 연구되지 않았다.

* 95% 근신경 차단을 일으키는 근이완제 용량

데스플루란 농도	평균 ED95(㎍/kg)
	판크로니움	아트라크리움	숙사메토늄	베쿠로니움
0.65MAC 60% N2O/O2 1.25MAC 60% N2O/O2 1.25MAC O2	26 18 22	123 91 120	- - 362	- - 19

- 신경근 차단제의 효력이 증강되기 위해서는 전달되는 이 약의 분압과 근육이 평형을 이루어야 하므로 마취의 유도 중에 신경근 차단제의 용량을 감소시키면 기관내 삽관에 적합한 상태의 발현이 지연되거나 근이완이 불충분해질 수 있다.

- 비탈분극형 제제 중 판크로니움과 아트라크리움과의 상호작용만이 연구되었다. 특정한 지침이 없는 경우에 다음에 따른다.

- 기관내 삽관시에는 비탈분극형 근이완제 또는 숙사메토늄의 용량을 감소시키지 않는다.

- 마취 유지 중에는 아산화질소/아편유사제제 마취시와 비교하여 비탈분극형 근이완제의 용량을 감소시킬 수 있다. 근이완제의 추가투여량은 신경자극에 대한 반응에 따라 정해야 한다.

5) 질소산화물을 병용투여하면 이 약의 MAC를 감소시킨다.

6) 티오펜탈과 병용투여하면 축적효과가 나타나므로 주의한다.

7) 아편유사제제(오피오이드)는 호흡저하를 유발할 수 있으므로 이 약과 병용 투여 시 특히 주의한다.

7. 임부에 대한 투여

1) Pregnancy Category B : 임부에 대해 적절하고 잘 대조된 연구는 아직 없다. 이 약은 분명히 필요하지 않은 이상 임신 중에 투여하지 않는다. 랫트에 임신 15일째에서 수유 21일째까지 1일 MAC-시간 투여했을 때 난산의 징후는 나타나지 않았다. 이러한 어미 랫트가 분만한 새끼의 출생 시 및 수유기의 체중은 대조군 새끼의 체중과 유사했다. 수유기인 새끼에서 치료와 관련된 행동의 변화는 보고되지 않았다.

2) 진통 또는 분만 시의 이 약의 안전성은 보고되지 않았다.

3) 기형발생 효과 : 동물 실험에서 태자에게 유해하며 기형을 유발하는 결과가 나타났다. 고용량에서는 착상 후 이탈 및 모체 독성의 발생 증가가 관찰되었다. 랫트에서 조기 제왕절개 시 누적 투여량이 10 MAC-시간에서 새끼 수컷의 체중이 약 6% 감소된 것으로 관찰되었다.

4) 농도에 따라 태아 우울증, 신생아의 일시적 각성 감소, 임신한 자궁의 이완, 지혈 지연이 나타날 수 있다.

8. 수유부에 대한 투여

이 약이 모유로 이행되는지에 대한 여부는 확인되지 않았으므로 수유부에게 투여하지 않는다.

9. 고령자에 대한 투여

70세 환자에서의 이 약의 평균 MAC는 산소나 산소함량이 높은 가스와 병용 시 20세 환자 MAC의 2/3이고, 아산화질소(60%)와 병용 시 20세 환자 MAC의 2/5이다.

10. 과량투여시의 처치

과량투여 또는 과량투여가 의심되는 경우, 이 약의 투여를 중지하고, 개방된 기도를 유지하며, 산소로 보조 또는 조절호흡을 실시하고, 적당한 심혈관계 기능을 유지시킨다.

11. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지 면에서 바람직하지 않으므로 주의 한다.

12. 기타

1) 데스플루란은 작업시의 흡입한계치는 특별히 정해져 있지 않다. 작업 시 이 약의 과다흡입으로 인해 급성증상(두통, 어지러움 또는 극단적인 경우에 의식소실)이 일어날 수 있다. 작업장에서 할로겐화 마취제 가스의 만성흡입에 관해 문서로 증명된 이상 반응은 없다. 역학적 연구 결과에 따르면, 할로겐화 마취제의 흡입과 건강상의 문제의 증가(특히 자연유산)간의 관련성이 제기되고 있으나 설득력이 없다. 이 연구조사에서 할로겐화 마취제 흡입이 가능한 원인중 하나이므로, 수술실 직원 특히 임부는 이 약의 흡입을 최소화해야 한다. 수술실내에 적당한 환기시설을 갖추고, 마취가스제거체계를 사용하며, 마취가스 투여 중의 누출을 최소화하기 위한 작업습관 및 평소 장비의 유지를 철저히 하도록 한다.

2) 약물남용 및 의존성

이 약과 관련된 약물남용의 가능성 및 의존성에 대해서는 연구되어 있지 않다.

<분류번호 114>

덱스케토프로펜트로메타민염(Dexketoprofen Tromethamine)

▶효능‧효과

(정제)

다음의 경증 또는 중등도 통증의 완화 : 근골격통, 월경통, 치통 등

▶용법‧용량

(정제)

○ 성인 : 덱스케토프로펜으로서 1회 25 mg을 8시간 마다 투여한다. 1일 최대 75 mg을 초과하지 않는다.

이 약은 장기간의 사용을 금하고, 증상이 나타나는 동안에만 투여한다.

음식물과 동시에 섭취하면 이 약의 흡수율을 저하시킬 수 있으므로 급성 통증의 경우 최소 식사 30분전에 투여한다.

○ 고령자 : 고령자에게는 치료효과를 나타낼 수 있는 권장 용량 중 1일 50 mg에서 투여하도록 권장한다. 내약성이 좋게 확인된 경우에만 일반적 투여 용량까지 증량한다.

○ 간장애 환자 : 경증∼중등도의 간장애 환자의 경우 초회 투여량을 1일 50 mg으로 감량해야 하고 면밀히 관찰하여야 한다. 중증의 간장애 환자에게는 투여하지 않는다.

○ 신장애 환자 : 경증의 신장애 환자의 경우 초회 투여량을 1일 50 mg으로 감량해야 한다. 중등도 또는 중증의 신장애 환자에게는 투여하지 않는다.

○ 소아 : 소아 투여에 대해서 연구되지 않았다. 따라서 안전성과 유효성이 확립되지 않았으므로, 소아에게 사용되어서는 안된다.

▶사용상의 주의사항

(정제)

1. 경고

1) 매일 세잔 이상 정기적으로 술을 마시는 사람이 이 약이나 다른 해열진통제를 복용해야 할 경우 반드시 의사 또는 약사와 상의해야 한다. 이러한 사람이 이 약을 복용하면 위장출혈이 유발될 수 있다.

2) 심혈관계 위험 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 중대한 심혈관계 혈전 반응, 심근경색증 및 뇌졸중의 위험을 증가시킬 수 있으며, 이는 치명적일 수 있다. 투여 기간에 따라 이러한 위험이 증가될 수 있다. 심혈관계 질환 또는 심혈관계 질환의 위험 인자가 있는 환자에서는 더 위험할 수도 있다.

의사와 환자는 이러한 심혈관계 증상의 발현에 대하여 신중히 모니터링하여야 하며, 이는 심혈관계 질환의 병력이 없는 경우에도 마찬가지로 적용된다. 환자는 중대한 심혈관계 독성의 징후 및/또는 증상 및 이러한 증상이 발현되는 경우 취할 처치에 대하여 사전에 알고 있어야 한다.

3) 위장관계 위험 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 위 또는 장관의 출혈, 궤양 및 천공을 포함한 중대한 위장관계 이상반응의 위험을 증가시킬 수 있으며, 이는 치명적일 수 있다. 이러한 이상반응은 투여 기간 동안에 경고 증상 없이 발생할 수 있다. 고령자는 중대한 위장관계 이상반응의 위험이 더 클 수 있다.

투여 기간이 길어질수록 중대한 위장관계 이상반응의 발생 가능성이 증가될 수 있으나 단기 투여시 이러한 위험이 완전히 배제되는 것은 아니다.

이 약을 투여하는 동안 위장관계 궤양 또는 출혈의 증상 및 징후에 대하여 신중히 모니터링 하여야 하며, 중증의 위장관계 이상반응이 의심되는 경우 즉시 추가적인 평가 및 치료를 실시하여야 한다. 비스테로이드성 소염진통제를 중증의 위장관계 이상반응이 완전히 배제될 때까지 투여 중단하는 것도 치료법이 될 수 있다. 고위험군의 환자에게는 비스테로이드성 소염진통제와 관련 없는 다른 대체 치료제를 고려하여야 한다.

2. 다음 환자(경우)에는 투여하지 말 것.

1) 이 약 또는 이 약의 구성성분, 다른 비스테로이드성 소염진통제에 대해 과민반응 또는 그 병력이 있는 환자

2) 아스피린이나 다른 비스테로이드성 소염진통제(COX-2 억제제 포함)에 대하여 천식, 두드러기, 기관지 경련, 급성 비염, 비(鼻)용종, 혈관신경성 부종유발 또는 알레르기 반응 병력이 있는 환자(이러한 환자에서 비스테로이드성 소염진통제 투여후 치명적인 중증의 아나필락시스모양 반응이 드물게 보고되었다.)

3) 소화성궤양이 있거나 징후가 있는 환자, 또는 그 재발병력이 있는 환자, 만성 소화불량 환자(소화성 궤양을 악화시킬 수 있다.)

4) 위장관이나 다른 부위에 출혈 또는 출혈성 질환 환자

5) 이전의 비스테로이드성 소염진통제 치료로 인해, 위장관 출혈 또는 천공이 발생한 병력이 있는 환자

6) 크론병 또는 궤양성 대장염과 같은 염증성 장질환 환자

7) 기관지 천식의 병력이 있는 환자

8) 중증 심장애 환자(심기능을 악화시킬 수 있다.)

9) 중등도 또는 중증 신장애 환자(신장애를 악화시킬 수 있다.)

10) 중증 간장애 환자(간장애를 악화시킬 수 있다.)

11) 출혈소인, 혈액 응고 장애가 있는 환자, 혹은 항응고제 투여를 받고 있는 환자

12) 시프로플록사신염산염수화물 또는 고용량(15 mg/주 이상)의 메토트렉세이트를 투여 받고 있는 환자(상호작용항 참고)

13) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성, 수유부

14) 소아 및 청소년

15) 관상동맥 우회로술(CABG) 전후에 발생하는 통증의 치료

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

1) 소화성궤양의 병력이 있는 환자(소화성 궤양을 재발시킬 수 있다.)

2) 혈액이상 또는 그 병력이 있는 환자(혈액 이상을 악화 또는 재발할 수 있다.)

3) 출혈경향 환자(혈소판기능이상이 나타날 수 있다.)

4) 간장애 또는 그 병력이 있는 환자(간장애를 악화 또는 재발시킬 수 있다.)

5) 신장애 또는 그 병력이 있는 환자(신장애를 악화 또는 재발시킬 수 있다.)

6) 심장애 또는 그 병력이 있거나 체액저류 환자(심기능을 악화시킬 수 있다.)

7) 과민반응의 병력이 있는 환자

8) 기관지 천식 환자 및 만성 폐쇄성 호흡기 질환 환자(아스피린천식을 유발할 수 있다.)

9) 고령자

10) 시프로플록사신염산염 이외의 퀴놀론계 항생제 또는 프로베네시드를 투여받고 있는 환자(상호작용항 참조)

11) 전신홍반루푸스(SLE) 및 혼합결합조직병(MCTD) 환자(무균수막염이 발생할 위험이 증가할 수 있다.)

12) 고혈압 또는 그 병력이 있는 환자

13) 과거 비스테로이드성 소염진통제의 장기투여로 인한 소화관 궤양이 있는 환자로서, 이 약의 장기투여가 필요하여 미소프로스톨 등으로 소화성궤양 치료를 병행하고 있는 환자(미소프로스톨에 의한 치료에 저항성을 나타내는 소화성궤양도 있으므로 이 약을 투여하는 중 충분히 경과를 관찰한다.)

14) 이뇨제 또는 ACE 억제제를 투여 중인 환자

4. 이상반응

1) 혈액 및 림프계 : 백혈구감소증, 드물게 무과립구증, 매우 드물게 호중구 감소증, 혈소판감소증

2) 면역계 : 매우 드물게 아나필락시스모양 반응(아나필락시스모양 쇼크 포함)

3) 대사 및 영양 : 드물게 식욕감퇴

4) 정신신경계 : 때때로 불안, 불면, 두통, 졸음, 어지러움, 드물게 지각이상, 실신

6) 감각기계 : 매우 드물게 이명, 시야 흐림

7) 심혈관계 : 심부전, 경색이나 뇌졸중과 같은 동맥 관련 질환, 때때로 홍조, 심계항진 드물게 고혈압, 말초 부종, 매우 드물게 저혈압, 빈맥

8) 호흡기계 : 천식, 내부 후두부종(기도를 막아 통증 유발), 드물게 느린 호흡, 매우 드물게 기관지 경련, 호흡곤란

9) 소화기계 : 복부팽만감, 세균성 이질, 토혈, 혈변, 흑변, 자주 구역, 구토, 복통, 설사, 소화불량, 때때로 위염, 변비, 구갈, 방귀, 드물게 위궤양, 출혈 및 천공, 매우 드물게

10) 간장 : 드물게 간장효소의 증가, 매우 드물게 간장손상

11) 피부 : 탈모, 때때로 발적, 발진 드물게 두드러기, 여드름, 발한 매우 드물게 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군) 및 독성 표피괴사용해(리엘증후군), 혈관부종, 얼굴부종, 피부반응, 광민감반응, 가려움

12) 근골격계 : 드물게 등의 통증

13) 비뇨기계 : 급성 신부전, 간질성 신염, 고요산혈증, 신장 유두 괴사, 드물게 다뇨증, 매우 드물게 신장손상(신장염 또는 신증후군)

14) 생식기계 : 드물게 여성에서 월경장애, 남성에서 전립선 이상

15) 일반적 이상 및 투여부위 : 때때로 피로, 홍조, 통증, 무력증, 오한, 초조, 열감이 나타날 수 있고 드물게 말초 부종, 매우 드물게 과민반응

16) 기타 : 감염을 유발하는 염증의 악화(예, 괴사성 근막염)

다른 비스테로이드성 소염진통제에서 관찰된 바 있고, 프로스타글란딘 합성 억제제와 연관이 있을 수 있으므로, 다음과 같은 바람직하지 않은 작용이 나타날 수 있다. : 무균 수막염 (전신홍반루푸스(SLE) 및 혼합결합조직병(MCTD)) 환자에게서 우세하게 나타날 수 있다.), 혈액학적 반응(자반병, 재생불량성-용혈성 빈혈, 그리고 드물게 무과립구증과 골수 형성부전증 등이 나타날 수 있다.)

5. 일반적 주의

1) 이 약을 투여하기 전에 이 약 및 다른 대체 치료법의 잠재적인 위험성과 유익성을 고려해야 한다. 이 약은 각 환자의 치료 목적과 일치하도록 가능한 최단 기간동안 최소 유효용량으로 투여한다.

2) 위장관계 이상반응 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제를 궤양성 질환 또는 위장관 출혈의 병력이 있는 환자에게 처방시 극심한 주의를 기울여야 한다. 소화성 궤양 질환 및/또는 위장관 출혈의 병력이 있는 환자의 경우 이러한 위험인자가 없는 환자에 비해 비스테로이드성 소염진통제 투여 시 위장관 출혈의 발생 위험이 10배 이상 증가하였다. 위장관계 출혈을 증가시키는 다른 위험인자로는 경구용 코르티코스테로이드 또는 항응고제 병용, 비스테로이드성 소염진통제의 장기 사용 알코올 섭취, 고령, 허약한 건강상태 등이 있다. 치명적인 위장관계 이상반응에 대한 자발적 보고의 대부분은 고령자 및 허약자에 대한 것이므로, 이러한 환자에게 이 약을 투여 시 특별히 주의하여야 한다.

3) 고혈압 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 고혈압을 일으키거나, 기존의 고혈압을 악화시킬 수 있으며, 이로 인해 심혈관계 유해사례의 발생률이 증가될 수도 있다. 티아지드계 이뇨제 또는 루프형 이뇨제를 복용중인 환자가 비스테로이드성 소염진통제 복용시 이들 요법에 대한 반응이 감소될 수 있다. 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 고혈압 환자에서 신중히 투여해야 한다. 이 약의 투여 초기와 투여기간 동안에 혈압을 면밀히 모니터링 해야 한다.

4) 울혈심부전 및 부종 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제를 복용하는 일부 환자에서 체액 저류 및 부종이 관찰되었다. 이 약은 체액저류 또는 심부전이 있는 환자에서 신중히 투여해야 한다.

5) 비스테로이드성 소염진통제를 장기간 복용 시 신장유두괴사나 기타 신장 손상이 일어날 수 있다. 또한, 신혈류를 유지하는데 프로스타글란딘의 역할이 중요하므로, 심부전 환자, 신장애 환자, 간장애 환자, 이뇨제나 ACE 억제제를 투여 중인 환자, 혈액량 감소의 위험이 있는 환자, 고령자 등에서는 특별한 주의가 필요하다. 이러한 환자들에게 비스테로이드성 소염진통제를 투여 시 신장기능 저하와 체액 저류가 나타날 수 있다. 투약을 중단하면 대부분 치료 전 상태로 회복된다.

6) 다른 모든 비스테로이드성 소염진통제처럼, 이 약은 혈장 요소 질소와 크레아티닌을 증가시킬 수 있다.

7) 진행된 신질환 : 진행된 신질환 환자에서 이 약의 투여에 대한 통제된 임상 시험은 실시된 바 없다. 따라서, 진행된 신질환 환자에 대해서는 이 약의 투여가 권장되지 않는다. 이 약의 투여를 개시해야 한다면, 환자의 신장 기능에 대해서 면밀히 관찰해야 한다.

8) 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제의 투여로 간기능 수치의 상승이 나타날 수 있다. AST, ALT 수치를 현저하게 증가시킬 수 있다. 이러한 경우 이 약의 투약을 중단하여야 한다. 이러한 비정상적인 검사수치는 치료가 지속됨에 따라 악화되거나 변화가 없거나 또는 일시적일 수 있다. 또한 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제 투여로, 황달, 치명적 전격성 간염, 간괴사, 간부전(일부는 치명적임)을 포함한 중증의 간 관련 이상반응이 드물게 보고되었다.

간기능 이상을 암시하는 증상 및/또는 징후가 있는 환자 또는 간기능 시험 결과 비정상인 환자에 있어서는 투여기간 동안 주의깊게 간기능의 악화 여부를 관찰하고, 간질환과 관련된 임상 증상이나 전신적인 징후(예, 호산구증가증, 발진)가 발현되는 경우에는 이 약의 투여를 중지한다.

9) 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제의 투여로 빈혈이 나타날 수 있으므로 이 약의 장기 투여에 의해 빈혈의 증상 또는 징후가 나타나는 경우에는 헤모글로빈치 또는 헤마토크리트치 검사를 해야 한다.

비스테로이드성 소염진통제는 혈소판 응집을 억제하며, 일부 환자에서는 출혈 시간을 연장시키는 것이 확인되었다. 아스피린과 달리 이 약의 혈소판 기능에 대한 영향은 상대적으로 작고 지속기간이 짧으며 가역적이다. 응고 관련 질환이 있거나 항응고제를 투여하고 있는 경우와 같이 혈소판 기능 변경에 의해 부정적인 영향을 받을 수 있는 환자는 이 약 투여 시 신중히 모니터링 하여야 한다.

10) 비스테로이드성 소염진통제를 장기간 투여하는 환자는 정기적으로 전혈구 검사(CBC) 및 이화학적 검사를 실시해야 한다. 간질환 또는 신질환과 관련된 임상 증상이나 전신적인 징후(예, 호산구증가증, 발진)가 발현되거나 비정상적인 간기능 검사 또는 신기능 검사 결과가 지속되거나 악화되면, 이 약의 투여를 중단해야 한다.

11) 아나필락시스모양 반응 : 다른 비스테로이드성 소염진통제와 마찬가지로 아나필락시스모양 반응은 약물에 노출된 경험이 없는 환자에서도 일어날 수 있다. 이러한 복합 증상은 아스피린이나 다른 비스테로이드성 소염진통제 투여 후 비측 폴립을 동반하거나 동반하지 않거나 또는 잠재적으로 치명적인 중증의 기관지 경련을 나타내는 천식 환자에게 전형적으로 발생한다. 이러한 아나필락시스모양 반응이 나타나는 경우 응급처치를 실시하여야 한다.

12) 피부반응 : 이 약은 박탈피부염, 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군) 및 독성표피괴사용해(리엘증후군) 같은 중대한 피부 이상반응을 일으킬 수 있으며, 이는 치명적일 수 있다. 이들 중대한 이상반응은 경고 증상 없이 발생할 수 있다. 대부분의 경우 이러한 이상반응은 투여 초기 1개월 이내에 발생한다. 환자는 중대한 피부 발현 증상 및 증후에 대해 알고 있어야 하며 피부 발진 또는 다른 과민반응의 최초 증상 및 징후가 나타날 때 약물 투여를 중단해야 한다.

13) 천식 환자 중 일부는 아스피린에 민감하게 반응할 수 있다. 아스피린 민감성 천식 환자에게 아스피린을 사용하는 경우 치명적일 수 있는 중증의 기관지경련과 관련될 수 있다. 이러한 아스피린 민감성 환자에게서 아스피린과 다른 비스테로이드성 소염진통제 간의 기관지경련을 포함하는 교차반응이 보고되었다. 그러므로 이 약은 이러한 아스피린 민감성 환자에게는 투여하지 않도록 하며, 천식 환자에게는 주의깊게 사용하여야 한다.

14) 이 약은 코르티코이드 제제를 대체하거나 코르티코이드 결핍증을 치료하기 위한 약물로 사용될 수 없다. 코르티코스테로이드의 갑작스러운 투여 중단은 코르티코스테로이드 반응성 질환의 악화를 초래할 수 있다. 장기간 코르티코스테로이드를 복용해 온 환자에게 이 약을 투여하고자 할 경우에는 서서히 용량을 감소시켜야 한다.

15) 이 약의 약리학적 특성상 발열 및 염증의 다른 증상과 징후를 나타나지 않게하여 통증성 및 비감염성 조건하에서 감염성 합병증의 진단을 지연시킬 수 있다.

16) 여성의 임신능력을 저하시킬 수 있으므로 임신을 계획중인 여성은 복용하지 않는 것이 좋다. 비스테로이드성 소염진통제를 장기간 복용하는 여성에서 일시적인 불임이 보고되었다. 임신이 어렵거나 불임치료를 하고 있는 여성은 이 약의 투여를 중지하는 것이 바람직하다.

17) 운전 및 기계조작에 미치는 영향 : 이 약은 졸음, 피로, 어지러움 등을 유발할 가능성이 있어 운전이나 기계조작에 경도에서 증등도의 영향을 미칠 수 있다.

6. 상호작용

다음의 상호작용은 비스테로이드성 소염진통제에서 공통적으로 적용된다.

1) 바람직하지 못한 병용

(1) 고용량(3 g/day)의 살리실산 등의 다른 비스테로이드성 소염진통제 : 여러 종의 비스테로이드성 소염진통제를 동시 투여하는 것은 상승작용을 통해 위장관 궤양, 출혈의 위험을 증가시킬 수 있다. 다른 비스테로이드성 소염진통제와 병용투여할 경우 이상반응의 위험이 증가할 수 있으므로 병용투여하지 않는다.

(2) 쿠마린계 항응고제, 예방용량 이상의 비경구 헤파린과 티클로피딘 : 혈소판 작용을 저해하고 위장관 점막에 상해를 줌으로써 출혈의 위험을 증가시킨다.

(3) 리튬(여러 종의 비스테로이드성 소염진통제와 함께 처방된 경우) : 비스테로이드성 소염진통제는 혈중 리튬 농도을 높여 독성을 나타낼 수 있다. (신장을 통한 리튬 분비가 감소함) 따라서, 이 약의 투여를 개시, 적용, 투약 중단의 기간 동안 이 인자를 주의깊게 모니터링 해야 한다.

(4) 15 mg/주 이상 고용량의 메토트렉세이트 : 비스테로이드성 소염진통제와의 병용투여로 신세뇨관에서 메토트렉세이트의 배설이 지연되어 치명적인 메토트렉세이트의 혈액학적 독성이 증가될 수 있으므로 항암요법으로 사용하는 고용량(15 mg/주 이상)의 메토트렉세이트와는 병용투여하지 않는다.

(5) 히단토인과 설폰아마이드 : 이들을 함유하는 약물의 독성을 증가시킬 수 있다.

(6) 시프로플록사신염산염과 병용 투여 시 드물게 경련이 나타날 수 있다.

(7) 미소프로스톨 또는 프로톤 펌프 억제제 : 이러한 약물과 병용 투여 시 위장관 위험이 증가할 수 있다.

(8) 코르티코스테로이드 : 위장관 궤양 또는 출혈의 위험을 증가시킬 수 있다.

2) 주의를 요하는 병용투여

(1) 이뇨제, ACE 억제제, 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제 : 비스테로이드성 소염진통제와의 병용투여는 수분 부족 환자에서 급성 신부전의 위험과 관련이 있다. (저하된 신장 프로스타글란딘 합성에 의한 사구체 여과능 저하) 비스테로이드성 소염진통제와의 병용 투여는 이들의 이뇨작용과 항 고혈압 작용을 감소시킬 수 있다. 이 약과 이뇨제를 병용 투여 시 환자가 적절한 체내 수분함량을 유지하고 있는가를 확실히 확인하고 치료 개시 시 신장 기능을 모니터링 해야 한다. 특히 칼륨보존형 이뇨제와 병용 투여 시 고칼륨혈증이 나타날 수 있다.

(2) 15 mg/주 이하 저용량의 메토트렉세이트 : 일반적으로 항염증제에 의해, 신장 청소율이 감소하여 메토트렉세이트의 혈액학적 독성이 증가된다. 병용투여 초기에 매주 혈액학적 수치들을 모니터하며 신중히 투여한다. 고령자의 경우에도 가벼운 신장기능 저해의 여부를 계속 관찰한다.

(3) 펜톡시필린 : 이 약과 병용 투여 시 출혈이 발생할 위험이 증가할 수 있다. 임상적 수치를 계속 모니터링하고 출혈시간을 더욱 자주 점검한다.

(4) 지도부딘 : 망상적혈구에 대한 작용으로 인해 적혈구 라인의 독성 위험 이 증가하고 비스테로이드성 소염진통제 투여 개시 1주일 후에 심각한 빈혈이 발생할 수 있다. 비스테로이드성 소염진통제 투여 1∼2주 후에 CBC 및 망상적혈구 수를 점검한다.

(5) 설포닐우레아 : 비스테로이드성 소염진통제는 설포닐우레아의 혈당강하작용을 증가시킬 수 있다.

(6) 저분자량 헤파린 : 수술 후 혈전색전증 예방을 위해 저분자량 헤파린과 이 약을 동시에 투여할 경우, 출혈 위험의 증가는 관찰되지 않았다. 그러나 실험실적 데이터가 존재하지 않으므로, 동시 투여될 경우 각별히 주의해야 한다.

(7) 시프로플록사신염산염수화물 외의 다른 퀴놀론계 항생제와 병용 투여 시에도 경련을 일으킬 위험성이 있으므로 신중히 투여한다.

(8) 알코올 : 특히 위장관이나 중추신경계와 관련된 이상반응의 발생 위험을 증가시킨다.

3) 고려해야 할 관련사항

(1) 베타차단제 : 비스테로이드성 소염진통제와 함께 사용될 경우 프로스타글란딘 합성 저해로 인해 항고혈압 효과가 감소될 수 있다.

(2) 시클로스포린과 타크로리무스 : 신장의 프로스타글란딘을 매개로 한 작용으로 인해 신독성이 증가될 수 있다. 병용치료 기간 동안, 신장 기능을 반드시 점검해야 한다.

(3) 혈전 용해제 : 출혈의 위험을 증가시킬 수 있다.

(4) 프로베네시드와 설핀피라존 : 이 약의 혈장 농도가 증가될 수 있다. 이 상호작용은 세뇨관 분비부위와 glucuronoconjugation 부위에서의 억제 기전 때문 일 수 있으며, 이 약의 용량 조절이 필요하다.

(5) 강심배당체 : 비스테로이드성 소염진통제는 혈중 강심배당체 농도를 상승시킬 수 있다.

(6) 미페프리스톤 : 프로스타글란딘 합성효소 억제제가 미페프리스톤의 효능을 변화시킬 수 있으므로 비스테로이드성 소염진통제는 미페프리스톤 투여 후 8∼12일 동안 투여하지 않는다.

(7) 항혈소판제 및 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) : 이 약과 병용 시 위장관 출혈의 위험이 증가할 수 있다.

(8) 제산제 : 이 약과 병용 투여 시 비스테로이드성 항류머티즘 약물의 흡수를 지연시킨다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 동물실험을 통해 고용량에서 이 약의 프로스타글란딘 합성 저해작용으로 인해 태자에 대한 영향이 확인되었다.

2) 모든 프로스타글란딘 합성 억제제는 태아에게 다음과 같은 영향을 미칠 수 있다.

(1) 신기능 장애(양수과소증을 수반하는 신부전이 나타날 수 있음)

(2) 임신 말기의 임부와 태아 : 매우 적은 용량에서도 항응고 효과가 나타날 수 있어 출혈 시간을 지연시킨다.

(3) 자궁 수축을 억제하여 출산을 지연시킬 수 있다.

3) 또한 비스테로이드성 소염진통제는 자궁내 수축 혹은 동맥관 폐쇄를 유도하여 신생아의 폐성 고혈압 및 호흡 불충분을 일으킬 수 있다. 비스테로이드성 소염진통제는 태아 혈소판 기능과 태아 신장 기능을 억제하여 신생아 무뇨증을 일으킬 수 있다. 이 약의 임부에 대한 안전성이 확립되어 있지 않으므로 임부에게 투여하지 않는다.

4) 이 약이 모유를 통해 이행되는지 여부에 대해선 알려진 바가 없으므로 수유부는 이 약을 복용하지 않는다.

8. 소아에 대한 투여

소아에 대한 투여에 대해서 연구되지 않았다. 따라서, 안전성과 유효성이 확립되지 않았으므로 소아에게 투여하지 않는다.

9. 고령자에 대한 투여

고령자에서는 특히 치명적일 수 있는 위장관 출혈, 천공 같은 이상반응이 나타나기 쉬우므로, 저용량에서 투여를 시작하는 등 환자의 상태를 관찰하면서 신중히 투여한다.

10. 과량투여시의 처치

과량 섭취한 경우, 관찰되는 증상은 즉시 치료하고, 5 mg/kg 이상을 복용했다면 한시간 이내에 활성탄을 투여하고 위를 세척한다. 이 약은 투석에 의하여 제거될 수 있다.

11. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 직사일광을 피하고 되도록이면 습기가 적은 서늘한 곳에 뚜껑을 꼭 닫아 보관한다.

3) 오용을 막고 품질의 보존을 위하여 다른 용기에 바꾸어 넣지 않는다.

<분류번호 114>

덱시부프로펜(Dexibuprofen)

▶효능‧효과

(정제)(캡슐제)(서방정)

1. 만성 다발성 관절염, 류마티스관절염

2. 관절증

3. 강직척추염

4. 외상 및 수술 후 통증성 부종 또는 염증

5. 염증, 통증 및 발열을 수반하는 감염증의 치료보조

▶용법‧용량

(정제)

* 150 mg

○ 6세 이상의 어린이 : 덱시부프로펜으로서 체중 kg당 약 15 mg을 1일 2∼4회 분할 경구투여한다. 체중이 30 kg 미만인 어린이는 1일 용량이 300 mg을 초과해서는 안된다.

○ 성인 : 덱시부프로펜으로서 1회 300 mg을 1일 2∼4회 식사시 경구투여한다. 단, 덱시부프로펜으로서 1,200 mg을 초과하지 않는다.

* 300 mg

○ 성인 : 덱시부프로펜으로서 1회 300 mg을 1일 2～4회 경구투여한다. 단, 1일 덱시부프로펜으로서 1,200 mg을 초과하지 않는다.

* 400 mg

○ 성인 : 덱시부프로펜으로서 1회 400 mg을 1일 2～3회 경구투여한다. 단, 1일 덱시부프로펜으로서 1,200 mg을 초과하지 않는다.

(캡슐제)

○ 성인: 덱시부프로펜으로서 1회 300 mg을 1일 2～4회 경구투여한다. 단, 1일 덱시부프로펜으로서 1,200 mg을 초과하지 않는다.

(서방정)

○ 성인 : 덱시부프로펜으로서 1회 600 mg을 1일 2회(필요시마다 12시간 간격으로) 복용한다.

단, 1일 덱시부프로펜으로서 1,200 mg을 초과하지 않는다.

▶사용상의 주의사항

(정제)(캡슐제)(서방정)

1. 경고

1) 매일 3잔 이상 정기적으로 술을 마시는 사람이 이 약이나 다른 해열진통제를 복용해야 할 경우 반드시 의사 또는 약사와 상의해야 한다. 이러한 사람이 이 약을 복용하면 위장출혈이 유발될 수 있다.

2) 심혈관계 위험 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 중대한 심혈관계 혈전 반응, 심근경색증 및 뇌졸중의 위험을 증가시킬 수 있으며, 이는 치명적일 수 있다. 투여 기간에 따라 이러한 위험이 증가될 수 있다. 심혈관계 질환 또는 심혈관계 질환의 위험 인자가 있는 환자에서는 더 위험할 수도 있다.

의사와 환자는 이러한 심혈관계 증상의 발현에 대하여 신중히 모니터링하여야 하며, 이는 심혈관계 질환의 병력이 없는 경우에도 마찬가지로 적용된다. 환자는 중대한 심혈관계 독성의 징후 및/또는 증상 및 이러한 증상이 발현되는 경우 취할 처치에 대하여 사전에 알고 있어야 한다.

3) 위장관계 위험: 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 위 또는 장관의 출혈, 궤양 및 천공을 포함한 중대한 위장관계 이상반응의 위험을 증가시킬 수 있으며, 이는 치명적일 수 있다. 이러한 이상반응은 투여 기간 동안에 경고 증상 없이 발생할 수 있다. 고령자는 중대한 위장관계 이상반응의 위험이 더 클 수 있다.

투여 기간이 길어질수록 중대한 위장관계 이상반응의 발생 가능성이 증가될 수 있으나 단기 투여시 이러한 위험이 완전히 배제되는 것은 아니다.

이 약을 투여하는 동안 위장관계 궤양 또는 출혈의 증상 및 징후에 대하여 신중히 모니터링 하여야 하며, 중증의 위장관계 이상반응이 의심되는 경우 즉시 추가적인 평가 및 치료를 실시하여야 한다. 비스테로이드성 소염진통제를 중증의 위장관계 이상반응이 완전히 배제될 때까지 투여 중단하는 것도 치료법이 될 수 있다. 고위험군의 환자에게는 비스테로이드성 소염진통제와 관련 없는 다른 대체 치료제를 고려하여야 한다.

2. 다음과 같은 사람(경우)은 이 약을 복용하지 말 것.

1) 위장관궤양이 있거나 징후가 있는 환자, 또는 그 재발병력이 있는 환자

2) 위장관이나 뇌혈관 또는 다른 부위의 출혈이 있는 환자

3) 심한 혈액이상 환자

4) 심한 간장애 환자

5) 심한 신장애 환자

6) 심한 심부전 환자

7) 심한 고혈압 환자

8) 이 약 및 이 약의 구성성분에 과민반응이 있는 환자

9) 기관지 천식 또는 그 병력이 있는 환자

10) 아스피린이나 다른 비스테로이드성 소염진통제(COX-2 억제제 포함)에 대하여 천식, 두드러기 또는 알레르기 반응 병력이 있는 환자(이러한 환자에서 비스테로이드성 소염진통제 투여후 치명적인 중증의 아나필락시스모양 반응이 드물게 보고되었다.)

11) 관상동맥 우회로술(CABG) 전후에 발생하는 통증의 치료

12) 임신 6개월 이상의 임부(비스테로이드성 소염진통제와 마찬가지로 임신 말기에 이 약을 투여 시 태아의 동맥관을 조기 폐쇄시킬 수 있다.)

13) 크론병 또는 궤양성대장염과 같은 염증성장질환 환자

14) 이전의 비스테로이드성 소염진통제 치료로 인해, 위장관 출혈 또는 천공이 발생한 병력이 있는 환자

3. 이 약을 복용하는 동안 다음의 약을 복용하지 말 것.

1) 아스피린

(1) 아스피린과의 병용이 비스테로이드성 소염진통제의 사용과 관련된 중대한 심혈관계 혈전반응의 위험을 감소시킬 수 있다는 일관된 증거는 없다. 다른 비스테로이드성 소염진통제와 마찬가지로 이 약과 아스피린의 병용에 의해 중증의 위장관계 이상반응의 발생 위험이 증가될 수 있으므로 두 약물의 병용은 일반적으로 권장되지 않는다.

(2) 아스피린과 병용투여 시 이 약 및 다른 비스테로이드성 소염진통제의 작용을 저하시킬 수 있다.

2) 다른 비스테로이드성 소염진통제와 병용투여 시 위장관계 이상반응, 위장관 출혈 등 이상반응의 위험이 증가할 수 있으므로 병용투여하지 않는다.

3) 고용량(15 mg/주 이상)의 메토트렉세이트 : 비스테로이드성 소염진통제와의 병용투여로 신세뇨관에서 메토트렉세이트의 배설이 지연되어 치명적인 메토트렉세이트의 혈액학적 독성이 증가될 수 있으므로 항암요법으로 사용하는 고용량의 메토트렉세이트와는 병용투여하지 않는다.

4. 이 약을 복용하는 동안 다음의 행위를 하지 말 것.

1) 모유로의 이행이 보고되고, 이로 인해 영아에서 심각한 이상반응 발생이 우려되므로 약물투여의 중요성을 고려하여 수유를 중단하거나 약물투여를 중단해야 한다.

2) 이 약을 복용하면 이상반응으로 어지러움 또는 피로가 나타날 수 있어서 환자의 반응능력이 감소할 가능성이 있다. 그러므로 운전이나 기계를 작동하는 경우에는 주의해서 복용해야 한다. 1회 또는 단기간 복용하는 경우에는 특별한 주의가 필요하지 않다.

3) 장기간 동안 고용량으로 복용하면 두통이 유발될 수 있다.

5. 다음과 같은 사람은 이 약을 복용하기 전에 의사, 치과의사, 약사와 상의할 것.

1) 혈액이상 또는 그 병력이 있는 환자

2) 출혈경향이 있는 환자(혈소판 기능이상이 일어날 수 있다.)

3) 간장애 또는 그 병력이 있는 환자

4) 신장애 또는 그 병력이 있는 환자

5) 체액저류 또는 심부전 환자

6) 고혈압 환자

7) 과민반응의 병력이 있는 환자

8) 전신홍반루프스(SLE) 및 혼합결합조직병(MCTD) 환자

9) 고령자(이상반응이 나타나기 쉬우므로 소량부터 투여를 개시하고 필요한 최소량으로 투여하며, 이상반응의 발현에 특히 유의하는 등 환자의 상태를 관찰하면서 신중히 투여한다.)

10) 6세 이상의 어린이(6세 미만의 어린이에 대한 안전성 및 유효성은 확립되어 있지 않다. 6세 이상의 어린이에 있어서는 필요한 최소량으로 신중히 투여하고 이상반응의 발현에 특히 유의한다.)

11) 위암 환자

12) 알코올중독 환자

13) 임신 초기, 중기의 임부[동물실험에서 대사독성(고투여량에서 착상수 및 생존수의 억제가 보였음)이 보고되어 있으며, 다른 해열진통소염제에서 태아순환지속증(PEO) 일어났다는 보고가 있다.], 임신을 계획하는 여성(다른 프로스타글란딘 합성 억제제와 같이 이 약은 생식력을 감소시킨다. 임신이 어려운 여성이나 불임검사를 받고 있는 여성은 이 약의 투여중단을 고려해야 한다.), 임신하고 있을 가능성이 있는 여성

14) 허혈심장병, 말초동맥질환, 뇌혈관 질환 환자

15) 심혈관 질환의 위험인자가 있는 환자(예, 고혈압, 고지혈증, 당뇨병, 흡연)

16) 간성 포르피린증이 있는 환자(이 약 사용으로 발작을 일으킬 수 있다.)

17) 혈액부족을 초래한 중대한 외과수술을 받은 환자

18) 이뇨제 또는 ACE 억제제를 투여 중인 환자

19) 혈액응고장애가 있거나 항응고제를 투여받고 있는 환자

20) 과거 비스테로이드성 소염진통제의 장기투여로 인한 소화관 궤양이 있는 환자로서, 이 약의 장기투여가 필요하여 미소프로스톨 등으로 소화성궤양 치료를 병행하고 있는 환자(미소프로스톨에 의한 치료에 저항성을 나타내는 소화성궤양도 있으므로 이 약을 투여하는 중 충분히 경과를 관찰한다.)

21) 다음의 약물을 복용하는 환자

(1) 코르티코스테로이드, 알코올 : 위장관계 이상반응, 위장관 출혈의 위험이 있다.

(2) 디곡신, 페니토인 : 혈장농도를 증가시킬 수 있다.

(3) 프로베네시드, 설핀피라존 : 프로페네시드, 설핀피라존의 작용을 저하시키고 덱시부프로펜의 배설이 지연될 수 있다.

(4) 설포닐우레아제 : 설포닐우레아제의 혈당강하작용이 증가될 수 있다.

(6) ACE 억제제 또는 안지오텐신Ⅱ 수용체 길항제 : 비스테로이드성 소염진통제에 의해 ACE 억제제 또는 안지오텐신Ⅱ 수용체 길항제의 항고혈압효과가 감소될 수 있다는 보고가 있으므로 이 약과 ACE 억제제 또는 안지오텐신Ⅱ 수용체 길항제를 병용투여하는 경우 이러한 상호작용을 염두에 두어야 한다.

(7) 이뇨제 : 임상시험 및 시판후 조사 결과 이 약의 신장에서의 프로스타글란딘 합성 억제에 의해 일부 환자에서 푸로세미드 및 티아지드계 이뇨제의 나트륨뇨배설 효과가 감소할 수 있음이 확인되었다. 이들 약물과 비스테로이드성 소염진통제를 병용투여하는 동안 신장애 증상 및 신부전 징후를 면밀히 관찰해야 한다.

(8) 리튬 : 비스테로이드성 소염진통제는 신장에서의 프로스타글란딘 합성 억제에 의해 혈청 리튬의 농도를 증가시키고 리튬의 신청소율을 감소시킬 수 있다. 따라서 비스테로이드성 소염진통제와 리튬의 병용 투여 시 리튬의 독성 징후를 주의깊게 관찰해야 한다.

(9) 쿠마린계 항응고제(와르파린 등) : 위장관계 출혈에 대하여 와르파린과 비스테로이드성 소염진통제는 상승작용을 나타낼 수 있으므로 두 약물을 함께 사용하는 환자는 단독으로 투여하는 경우에 비해 중증의 위장관계 출혈의 위험이 높아질 수 있으므로 관찰을 충분히 하고 감량하는 등 신중히 투여한다.

(10) 바클로펜 : 바클로펜의 독성이 증가한다.

(11) 면역억제제(시클로스포린, 타크로리무스, 시롤리무스) : 비스테로이드성 소염진통제와 병용투여로 시클로스포린, 타크로리무스, 시롤리무스의 신독성이 증가할 수 있다.

(12) 혈전용해제, 티클로피딘, 항혈전제 : 덱시부프로펜은 혈소판 내 COX를 억제하여 혈소판 응집을 억제한다. 그래서 덱시부프로펜을 혈전용해제, 티클로피딘, 항혈전제와 병용시 항혈소판 효과가 증가하는 위험이 있다.

(13) 혈중 칼륨농도를 증가시키는 약물(예, 칼륨 저류형 이뇨제, ACE 억제제, 안지오텐신-Ⅱ 수용체 길항제, 시클로스포린과 타크로리무스와 같은 면역억제제, 트리메토프림, 헤파린 등) : 병용투여 시 고칼륨혈증이 나타날 수 있으므로 이러한 경우 칼륨 수치의 정기적인 관찰이 필요하다.

(14) CYP2C8, CYP2C9의 유도제(예, 리팜피신, 페노바르비탈) : 이 약의 대사를 증가하고 약효를 감소시킬 수 있다.

(15) 저용량(15 mg/주 미만)의 메토트렉세이트 : 비스테로이드성 소염진통제와의 병용투여로 신세뇨관에서 메토트렉세이트의 배설이 지연되어 치명적인 메토트렉세이트의 혈액학적 독성이 증가될 수 있으므로 병용투여 시 신중히 투여하여야 한다.

(16) 항혈소판제 및 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) : 이 약과 병용 시 위장관 출혈의 위험이 증가할 수 있다.

6. 다음과 같은 경우 이 약의 복용을 즉시 중지하고 의사, 치과의사, 약사와 상의할 것. 상담시 가능한한 이 첨부문서를 소지할 것.

1) 쇼크 : 드물게 쇼크증상이 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 하고 흉부불쾌감, 오한, 호흡곤란, 혈압저하 등의 증상이 나타날 경우에는 즉시 투여를 중지할 것.

2) 혈액계 : 드물게 재생불량성빈혈, 용혈성빈혈, 과립백혈구감소, 백혈구감소, 무과립증, 범혈구감소, 혈소판감소, 혈소판기능저하(출혈시간 연장), 호산구중다 등의 혈액장애가 나타날 수 있으므로 혈액검사를 하는 등 관찰을 충분히 하고 이상이 있을 경우에는 즉시 투여를 중지할 것.

3) 소화기계 : 소화불량, 복부팽만, 속쓰림, 상복부의 통증, 설사나 변비, 때때로 식욕부진, 구역, 구토, 복통, 위부불쾌감이나 드물게 식도염, 식도협착, 게실악화, 비특이성 출혈성 대장염, 궤양성 대장염 또는 크론병, 소화성궤양 위장출혈, 천공, 혈변, 위염, 췌장염 매우 드물게 구갈, 구내염 등이 나타날 경우에는 투여를 중지할 것.

4) 피부 : 다형홍반, 전신홍반루프스(SLE), 탈모, 때때로 혈관부종, 드물게 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군) 및 독성표피괴사용해(리엘증후군)이 나타날 수 있으므로 이러한 경우에는 투여를 중지할 것.

5) 과민반응 : 때때로 발진, 두드러기, 가려움, 자색반, 드물게 천식발작의 유발, 습진, 아나필락시스 반응, 광민감반응이 나타날 수 있으므로 이러한 경우에는 투여를 중지할 것.

6) 간장 : 드물게 황달, ALT 상승, AST 상승, ALP 상승, 간기능 이상, 간염, 황달 등

7) 호흡기계 : 때때로 비염, 기관지경련, 드물게 심부전 환자의 경우에 급성 폐렴의 위험

8) 감각기계 : 드물게 무시, 암침 등의 시각장애가 나타날 수 있으므로 이러한 경우에는 투여를 중지할 것. 또한 드물게 난청, 이명, 미각이상 등이 나타날 수 있다.

9) 정신신경계 : 피로, 졸음, 두통, 어지러움, 때때로 불안, 안절부절, 착란, 우울증, 드물게 무균성 수막염이 보고되어 있으므로 심한 두통, 구역, 구토, 불면, 목이 뻣뻣함, 발열 또는 의식장애 등의 증상이 나타나면 즉시 투여를 중단하고 의사와 상의하며 특히 자가면역질환(전신홍반루푸스(SLE) 및 혼합결합조직병(MCTD)) 환자는 신중히 복용할 것. 또한 드물게 정신이상, 초조, 흥분, 방향감각장애, 가역성 독성약시가 나타날 수 있다.

10) 순환기계 : 드물게 혈압저하, 혈압상승, 심계항진 등

11) 신장 : 드물게 급성신부전을 일으킬 수 있으므로 핍뇨, 혈뇨 등의 증상 및 요단백, BUN, 혈중 크레아티닌의 상승, 고칼륨혈증이 검사소견에서 나타날 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 할 것. 또한 요량감소, 전신부종 및 이에 수반한 숨가쁨, 나른함, 드물게 신장유두괴사, 신증후군, 간질신장염 등이 나타날 수 있다.

12) 심혈관계 : 말초부종이 나타날 수 있고, 심부전이 있는 환자의 경우 급성 폐부종의 위험이 증가할 수 있다. 또한 고혈압이나 신부전 환자는 체액저류가 나타날 수 있다. 특히 고령자에게서 고혈압이나 심부전이 나타날 수 있다.

13) 내분비계 : 여성의 생식능력 감소

14) 기타 : 때때로 안와주위부종, 또한 매우 드물게 권태감, 발열, 코피, 염증악화 등

7. 기타 이 약의 복용시 주의할 사항

1) 이 약을 투여하기 전에 이 약 및 다른 대체 치료법의 잠재적인 위험성과 유익성을 고려해야 한다. 이 약은 각 환자의 치료 목적과 일치하도록 가능한 최단 기간동안 최소 유효용량으로 투여한다.

2) 소염진통제에 의한 치료는 원인요법이 아닌 대증요법임에 유의한다.

3) 만성질환에 사용하는 경우에는 다음사항을 고려한다.

(1) 이 약을 장기간 투여하는 환자는 정기적으로 임상검사(요검사, 전혈구 검사(CBC) 및 이화학적 검사 등 혈액 검사, 간기능 검사 등)를 실시하고 이상이 있을 경우 감량, 휴약 등의 적절한 처치를 하며, 필요시 혈액응고검사(항응고제투여시), 혈중 칼륨농도검사(칼륨저류제 투여시) 또는 혈중 리튬농도검사를 정기적으로 시행한다. 간질환 또는 신질환과 관련된 임상 증상이나 전신적인 징후(예, 호산구증가증, 발진)가 발현되거나 비정상적인 간기능 검사 또는 신기능 검사 결과가 지속되거나 악화되면, 이 약의 투여를 중단해야 한다.

(2) 약물요법 이외의 치료법도 고려한다.

4) 급성질환에 사용하는 경우에는 다음 사항을 고려한다.

(1) 급성염증, 통증 및 발열의 정도를 고려하여 투여한다.

(2) 원칙적으로 동일한 약물의 장기투여는 피한다.

(3) 원인요법이 있으면 그것을 실시한다.

(4) 장기 투여할 경우에는 원칙적으로 5일 이내로 한다.

5) 환자의 상태를 충분히 관찰하고 이상반응의 발현에 유의한다. 과도한 체온하강, 허탈, 사지냉각 등의 증상이 나타날 수 있으므로 특히 고열을 수반하는 유아, 소아 및 고령자 또는 소모성질환 환자에는 투여 후 환자의 상태에 충분히 주의한다.

6) 이 약의 약리학적 특성상 염증의 다른 증상과 징후를 증상이 나타나지 않게 하여 통증성 및 비감염성 조건하에서 감염성 합병증의 진단을 지연시킬 수 있다. 이 약을 감염에 의한 염증에 대해 사용할 경우에는 적절한 항균제를 병용하고 관찰을 충분히 하여 신중히 투여한다.

7) 위장관계 이상반응 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제를 궤양성 질환 또는 위장관 출혈의 병력이 있는 환자에게 처방시 극심한 주의를 기울여야 한다. 소화성 궤양 질환 및/또는 위장관 출혈의 병력이 있는 환자의 경우 이러한 위험인자가 없는 환자에 비해 비스테로이드성 소염진통제 투여시 위장관 출혈의 발생 위험이 10배 이상 증가하였다. 위장관계 출혈을 증가시키는 다른 위험인자로는 경구용 코르티코스테로이드 또는 항응고제 병용, 비스테로이드성 소염진통제의 장기 사용 알코올 섭취, 고령, 허약한 건강상태 등이 있다. 치명적인 위장관계 이상반응에 대한 자발적 보고의 대부분은 고령자 및 허약자에 대한 것이므로, 이러한 환자에게 이 약을 투여시 특별히 주의하여야 한다.

8) 고혈압 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 고혈압을 일으키거나, 기존의 고혈압을 악화시킬 수 있으며, 이로 인해 심혈관계 유해사례의 발생률이 증가될 수도 있다. 티아지드계 이뇨제 또는 루프형 이뇨제를 복용중인 환자가 비스테로이드성 소염진통제 복용시 이들 요법에 대한 반응이 감소될 수 있다. 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 고혈압 환자에서 신중히 투여해야 한다. 이 약의 투여 초기와 투여기간 동안에 혈압을 면밀히 모니터링해야 한다.

9) 울혈심부전 및 부종 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제를 복용하는 일부 환자에서 체액 저류 및 부종이 관찰되었다. 이 약은 체액저류 또는 심부전이 있는 환자에서 신중히 투여해야 한다.

10) 비스테로이드성 소염진통제를 장기간 복용시 신장유두괴사나 기타 신장 손상이 일어날 수 있다. 또한, 신혈류를 유지하는데 프로스타글란딘의 역할이 중요하므로, 심부전 환자, 신부전 환자, 간부전 환자, 이뇨제나 ACE 억제제를 투여 중인 환자, 고령자 등에서는 특별한 주의가 필요하다. 투약을 중단하면 대부분 치료 전 상태로 회복된다.

11) 진행된 신질환 : 진행된 신질환 환자에서 이 약 사용에 대한 통제된 임상 시험은 실시된 바 없다. 따라서, 진행된 신질환 환자에 대해서는 이 약의 투여가 권장되지 않는다. 이 약의 투여를 개시해야 한다면, 환자의 신장 기능에 대해서 면밀히 관찰해야 한다.

12) 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제의 투여로 간기능 수치의 상승이 나타날 수 있다. 이러한 비정상적인 검사수치는 치료가 지속됨에 따라 악화되거나 변화가 없거나 또는 일시적일 수 있다. 또한 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제 투여로, 황달, 치명적 전격성 간염, 간괴사, 간부전(일부는 치명적임)을 포함한 중증의 간 관련 이상반응이 드물게 보고되었다.

간기능 이상을 암시하는 증상 및/또는 징후가 있는 환자 또는 간기능 시험 결과 비정상인 환자에 있어서는 투여기간 동안 주의깊게 간기능의 악화 여부를 관찰하고, 간질환과 관련된 임상 증상이나 전신적인 징후(예: 호산구증가증, 발진)가 발현되는 경우에는 이 약의 투여를 중지한다.

13) 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제의 투여로 빈혈이 나타날 수 있으므로 이 약의 장기 투여에 의해 빈혈의 증상 또는 징후가 나타나는 경우에는 헤모글로빈치 또는 헤마토크리트치 검사를 해야 한다.

비스테로이드성 소염진통제는 혈소판 응집을 억제하며, 일부 환자에서는 출혈 시간을 연장시키는 것이 확인되었다. 아스피린과 달리 이 약의 혈소판 기능에 대한 영향은 상대적으로 작고 지속기간이 짧으며 가역적이다. 응고 관련 질환이 있거나 항응고제를 투여하고 있는 경우와 같이 혈소판 기능 변경에 의해 부정적인 영향을 받을 수 있는 환자는 이 약 투여시 신중히 모니터링 하여야 한다.

14) 아나필락시스모양 반응 : 다른 비스테로이드성 소염진통제와 마찬가지로 아나필락시스모양 반응은 약물에 노출된 경험이 없는 환자에서도 일어날 수 있다. 이러한 복합 증상은 아스피린이나 다른 비스테로이드성 소염진통제 투여 후 비측 폴립을 동반하거나 동반하지 않거나 또는 잠재적으로 치명적인 중증의 기관지 경련을 나타내는 천식 환자에게 전형적으로 발생한다. 이러한 아나필락시스모양 반응이 나타나는 경우 응급처치를 실시하여야 한다.

15) 피부반응 : 이 약은 박탈피부염, 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군) 및 독성 표피괴사용해(리엘증후군) 같은 중대한 피부 이상반응을 일으킬 수 있으며, 이는 치명적일 수 있다. 이들 중대한 이상반응은 경고 증상 없이 발생할 수 있다. 대부분의 경우 이러한 이상반응은 투여 초기 1개월 이내에 발생한다. 환자는 중대한 피부 발현 증상 및 증후에 대해 알고 있어야 하며 피부 발진 또는 다른 과민반응의 최초 증상 및 징후가 나타날 때 약물 투여를 중단해야 한다.

16) 천식 환자 중 일부는 아스피린에 민감하게 반응할 수 있다. 아스피린 민감성 천식 환자에게 아스피린을 사용하는 경우 치명적일 수 있는 중증의 기관지경련과 관련될 수 있다. 이러한 아스피린 민감성 환자에게서 아스피린과 다른 비스테로이드성 소염진통제 간의 기관지경련을 포함하는 교차반응이 보고되었다. 그러므로 이 약은 이러한 아스피린 민감성 환자에게는 투여하지 않도록 한다.

17) 이 약은 코르티코이드 제제를 대체하거나 코르티코이드 결핍증을 치료하기 위한 약물로 사용될 수 없다. 코르티코스테로이드의 갑작스러운 투여 중단은 코르티코스테로이드 반응성 질환의 악화를 초래할 수 있다. 장기간 코르티코스테로이드를 복용해 온 환자에게 이 약을 투여하고자 할 경우에는 서서히 용량을 감소시켜야 한다.

18) 비스테로이드성 소염진통제를 장기간 복용하는 여성에서 일시적인 불임이 보고되었다.

19) 소염진통제에 의한 치료는 원인요법이 아닌 대증요법임에 유의한다.

20) 임상검사치에 대한 영향 : 드물게 요소질소, 트랜스아미나제, 알칼리포스파타제의 증가, 헤모글로빈과 헤마토크리트치의 감소, 혈소판 응집저하, 출혈시간 연장이 나타날 수 있다.

8. 과량 투여시의 처치

이 약을 과량복용 시 어떠한 명백한 증상이나 징후가 없더라도 신속하게 의학적 처치를 받아야 한다(빠르게 위세척을 하거나 물을 마셔서 희석한다. 섭취 후 60분 이내의 경우에는 구토를 시도할 수 있다).

9. 저장상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 직사일광을 피하고 되도록이면 습기가 적은 서늘한 곳에 뚜껑을 꼭 닫아 보관한다.

3) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

<분류번호 119>

도네페질염산염(Donepezil Hydrochloride)

▶효능‧효과

(정제)(구강정)

알츠하이머형 치매증상의 치료

혈관성 치매(뇌혈관질환을 동반한 치매)증상의 개선

▶용법‧용량

(정제)(구강정)

○ 성인 : 도네페질염산염으로서 1일 1회 5 mg씩 취침전 투여한다. 도네페질의 농도가 투여 15일 후 정상상태에 도달하고 이상반응의 빈도가 증량 속도에 의해 영향을 받을 수 있으므로, 4～6주간은 5 mg 용량을 투여하도록 한다. 이 기간 동안의 임상적 반응을 평가한 후 10 mg까지 증량할 수 있다. 1일 10 mg으로 증량하는 경우 소화기계 이상반응에 주의하면서 투여한다. 이 약의 최대 투여량은 10 mg이다. 이 약 투여를 중단시 서서히 효과가 감소하며 갑작스러운 투여중단에 의한 반동효과는 나타나지 않는다.

이 약은 구강붕해정으로 혀 위에 놓고 녹여서 물과 함께 복용하거나 물 없이 복용할 수 있다(구강정에 한함.).

○ 저체중인 85세 이상 여성 환자 : 이상반응이 많이 나타나므로 주의 깊은 모니터링이 필요하다. 저체중 고령 여성은 1일 5 mg을 넘지 않아야 한다.

○ 소아 : 소아에 대한 사용경험이 없다.

▶사용상의 주의사항

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 도네페질염산염, 피페리딘 유도체 또는 이 약의 구성성분에 과민반응 환자

2) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성 및 수유부

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

1) 동부전증후군, 심방내 및 방실접합부전도장애 등 심장질환 환자(미주신경자극작용으로 인해 서맥을 일으키고 부정맥이 발생할 가능성이 있다.)

2) 비스테로이드성 소염진통제를 투여중인 환자 또는 소화성궤양의 병력 환자(위산분비 촉진 및 소화관운동 촉진으로 소화성궤양이 악화될 가능성이 있다.)

3) 천식 및 폐쇄폐질환 병력 환자(기관지평활근의 수축 및 기관지점액 분비 항진으로 증상이 악화될 수 있다.)

4) 추체외로장애(파킨슨병, 파킨슨증후군 등) 환자(선조체의 콜린계신경의 항진으로 증상을 유발 또는 악화시킬 가능성이 있다.)

3. 이상반응

1) 경증～중등도 알츠하이머형 치매증상의 치료

(1) 다음은 임상시험에서 보고된, 이 약과 인과관계가 있다고 판단되는 빈도불명의 중요한 이상반응이다. 다음과 같은 증상이 나타날 때는 투약을 중지하는 등 적절한 처치를 하여야 한다.

ⓛ 실신, 서맥, 심장차단, QT 구간의 연장, 심근경색, 심부전

② 소화성궤양, 천공성십이지장 천공, 위장관 출혈

③ 간염, 간기능 장애, 황달

④ 뇌성발작(간질, 경련 등), 뇌출혈, 뇌혈관 장애

⑤ 추체외로장애 : 운동기능장애, 운동실조, 운동장애, 근긴장이상, 진전, 불수의운동, 보행장애, 비정상적 자세, 언어장애

⑥ 신경이완제악성증후군 : 무동성 무언증, 극도의 근경직, 삼킴곤란, 빈맥, 혈압변동, 발한과 같은 증상이 나타날 수 있으며, 이와 같은 증상은 주로 발열이 동반된다. 이 경우 약물의 중단과 함께 열을 내리는 전신요법과 수액,전해질 공급과 같은 집중적인 치료를 하여야 한다. 백혈구와 혈청 CK(CPK)의 증가는 미오글로빈뇨증을 동반하는 신기능장애를 유발할 수 있으므로 관찰을 요한다.

⑦ 횡문근융해증이 나타날 수 있으므로 근육통, 무력감, 혈액과 요에서의 CK(CPK)의 증가를 주의 깊게 관찰해야 한다. 횡문근융해증으로 인한 신기능장애가 나타나는지에 대한 주의를 요한다.

⑧ 호흡곤란

⑨ 급성 췌장염

⑩ 급성 신부전

⑪ 원인을 알 수 없는 돌연사

(2) 다음은 임상시험에서 보고된, 이 약과 인과관계가 있다고 판단되는 이상반응이다. 이상반응 발현빈도는 매우 자주(10%≥), 자주(1～<10%), 때때로(0.1～<1%), 드물게(0.01～ <0.1%), 매우 드물게(<0.01%)로 구분하였다.

발현빈도 기관계	매우 자주	자주	때때로	드물게	빈도불명
감염		감기
대사 및 영양		식욕부진
정신계		환각** 흥분** 공격적행동**	불안증 불면증 졸음 성욕증가 수다 조증		악몽 신경과민 헛소리 망상 우울증 혼돈 무관심 운동과다증
신경계		실신* 어지러움 불면 진전	발작*	추체외로증상	혼미
심혈관계			서맥 심계항진	동방심차단 방실차단	고혈압 저혈압 심방세동
소화기계	설사 구역	구토 복부장애 (복통포함)	위장관출혈 위십이지장궤양 변비 타액분비		삼킴곤란 대변실금
간-담도계				간염을 포함한 간 장애***
피부 및 피하조직		발진 가려움증
근골격계, 접합 조직 및 뼈		근육 경련			근육통
신장 및 비뇨기계		요실금			빈뇨 요정체
전신 및 투여 부위	두통	피로 통증 치통	안면홍조 권태감 무기력증		부종 (안면부종 포함) 발열 체온감소
혈액계		헤마토크리트감소	백혈구감소증		빈혈 혈소판감소증

*  실신이나 발작에 대한 임상연구시 심블록 또는 동휴지 연장의 가능성이 고려되어야한다.

**  환각, 흥분 및 공격적 행동은 용량 감량 또는 치료 중단시 사라졌다.

***  설명할 수 없는 간기능 장애의 경우, 이 약의 투여 중단이 고려되어야 한다.

(3) 이 약과의 인과관계에 상관없이 이 약의 투여 후 보고된 이상반응은 다음과 같다.

① 혈관계 및 림프계 : 반상출혈

② 신경계 : 비정상적 꿈

(4) 국내 시판후 조사결과

국내에서 6년 동안 2,563명을 대상으로 실시한 시판후 사용성적조사결과 이상반응은 인과관계와 상관없이 5.31% (136례/2,563례)로 보고되었고, 이 중 이 약과 인과관계가 있는 것으로 조사된 것은 4.25% (109례/2,563례)이다.

이 약과의 인과관계가 있는 것으로 조사된 (또는 인과관계를 배제할 수 없는) 이상반응을 발현빈도율이 높은 순으로 다음과 같이 나타내었다.

구역이 1.72% (44례/2,563례)로 가장 많았고, 구토 0.82% (21례/2,563례), 어지러움 0.62% (16례/2,563례), 설사 0.47% (12례/2,563례), 불면 0.39% (10례/2,563례), 복부통증 0.31% (8례/2,563례)의 순으로 나타났다. 식욕부진, 두통, 피로, 추체외로장애가 각 0.2%로 근긴장이상, 배뇨장애가 각 0.1%로 보고되었으며, 0.1% 미만에서 불안증, 비정상적 꿈, 심계항진, 무기력증, 발한, 피부발진, 공격적행동, 진전, 보행장애, 불수의운동, 집중력저하, 정신둔함, 졸음, 심장정지가 보고되었다.

이 중 시판 전 임상시험에서 확인되지 않은 새로운 이상반응으로 심장정지 1건이 보고되었다.

2) 중증 알츠하이머형 치매증상의 치료

(1) 투여중단의 원인이 된 이상반응

통제된 임상 시험에서의 이상반응으로 인한 약물 투여 중단율은 이 약의 투여군이 12%, 위약군이 7% 였다.

투여 중단된 가장 빈번한 이상반응은, 이 약의 투여군의 최소 2%에서 발생했고 그 빈도가 위약군의 2배 이상으로 정의되며, 식욕감퇴(이 약의 투여군 2% , 위약군 1%), 구역(이 약의 투여군 2%, 위약군 1% 미만), 설사(이 약의 투여군 2% 위약군 0%), 요로감염증(이 약의 투여군 2% 위약군 1%) 등이 해당되었다.

(2) 이 약의 투여와 관련성이 있을 것으로 보이는 가장 빈번한 이상반응

이 약을 투여받은 환자에서 적어도 5%의 빈도를 보이고 위약군에 비해 2배 이상이며, 이 약의 콜린유사작용에 기인한 것으로 추정되는 이상반응으로 정의한 가장 흔한 이상반응은 설사, 식욕감퇴, 구토, 구역과 반상출혈 등이 있었다. 이러한 이상반응은 주로 경증이고 일시적이며 투여 기간 동안 용량 조절의 필요 없이 회복되었다. 다음 표는 위약대조군 시험에서 이 약을 투여받은 피험자 중 적어도 2% 이상에서 보고되고 위약 투여군에 비해 발생율이 더 높은, 투여로 인한 징후나 증상을 목록화한 것이다.

통제된 임상시험에서 보고된 이상반응

중증 알츠하이머형 치매증상에 대한 통제된 임상시험에서, 이 약을 투여받은 피험자 중 최소 2%에서 보고되고 위약 투여군에 비해 발생율이 높은 이상반응
신체 기관/이상반응	위약(n=392)	이 약(n=501)
1가지 이상의 이상반응을 경험한 피험자 백분율	73	81
전신
사고	12	13
감염	9	11
두통	3	4
통증	2	3
등통증	2	3
발열	1	2
흉통	<1	2
심혈관계
고혈압	2	3
출혈	1	2
실신	1	2
소화기계
설사	4	10
구토	4	8
식욕 감퇴	4	8
구역	2	6
혈액계 및 림프계
반상 출혈	2	5
대사 및 영양계
CPK 증가	1	3
탈수	1	2
고지방혈증	<1	2
신경계
불면증	4	5
적개심	2	3
신경질	2	3
환각	1	3
졸음	1	2
어지러움	1	2
우울증	1	2
혼란	1	2
감정 불안정성	1	2
성격 이상	1	2
피부 및 피부 부속기계
습진	2	3
비뇨기계
요실금	1	2

(3) 임상시험 동안 보고된 다른 이상반응

이 약은 3건의 이중맹검 위약대조군 시험(이 중 1건의 임상시험은 공개 라벨시험으로 확장되었음)을 포함하여 최소 6개월 이상 진행된 임상시험에서 600명이 넘는 중증 알츠하이머병의 피험자에게 투여되었다. 아래 표에는 적어도 2번 이상 발생한 모든 이상반응을 포함시키되, 상기 표에서 이미 목록화된 이상반응과, COSTART 용어가 너무 일반적이어서 유익한 정보를 제공하지 않거나, 혹은 의약품과의 관련성이 적은 것은 제외하였다. 이상반응은 COSTART 용어집을 사용하여 신체 기관에 따라 분류되었고 발현빈도 1% 이상 또는　0.1%∼1%에 따라 목록화하였다:

이러한 이상반응은 반드시 이 약의 투여와 관련성이 있는 것은 아니며, 대부분의 경우 통제된 임상시험에서 위약 투여군에서의 빈도와 유사하였다.

신체 기관	1% 이상	0.1～1%
전신	복통, 무력증, 진균감염, 인플루엔자유사증후군	알레르기, 연조직염, 권태, 패혈증, 얼굴 부종, 탈장
심혈관계	저혈압, 서맥, ECG 이상, 심부전	심근경색, 협심증, 심방세동, 울혈성 심부전, 말초 혈관 질환, 상심실성 기외수축, 심실성 기외수축, 심장 비대
소화기계	변비, 위장염, 대변실금, 소화불량	γ-GT 증가, 위염, 삼킴곤란, 치주염, 위궤양, 치주농양, 복부팽만감, 간기능 이상, 트림, 식도염, 항문출혈
내분비계		당뇨
혈액 및 림프계	빈혈	백혈구 증가증
대사 및 영양계	체중감소, 말초부종, 부종, LDH 증가, 알칼리인산분해효소 증가	고콜레스테롤혈증, 저칼륨혈증, 저혈당증, 체중증가, 빌리루빈혈증, BUN 증가, B12 결핍성 빈혈, 악액질, 크레아티닌 증가, 통풍, 저나트륨증, 저단백혈증, 철 결핍성 빈혈, AST 증가, ALT 증가
근골격계	관절염	관절증, 골 골절, 관절통, 다리 경련, 골다공증, 근육통
신경계	초조, 불안, 진전, 경련, 유주성의 정신 이상, 보행 이상	무감정, 어지러움, 망상, 꿈이상, 뇌혈관 이상, 타액 분비 증가, 운동 실조증, 이상황홀감, 혈관확장, 뇌출혈, 뇌경색, 뇌허혈, 치매, 추체외로증상, 대발작경련, 반신불수, 긴장 항진, 운동감소증
호흡기계	인두염, 폐렴, 기침 증가, 기관지염	호흡 곤란, 비염, 천식
피부 및 피부 부속기계	발진, 피부 궤양, 가려움	건선, 피부 변색, 대상포진, 건조한 피부, 발한, 두드러기, 수포성 발진
특수 감각기계		결막염, 녹내장, 시각 이상, 귀통증, 눈물 이상
비뇨생식기계	요로감염증, 방광염, 혈뇨, 당뇨	질염, 배뇨장애, 빈뇨, 단백뇨

3) 시판후 자발적으로 보고된 이상반응 중 위에 언급되지 않은 이상반응은 다음과 같으며, 이 약과의 관련 여부는 확실하지 않다. : 복부통증, 초조, 담낭염, 혼란, 경련, 환각, 심장차단(모든 유형), 용혈성 빈혈, 간염, 저나트륨혈증, 신경이완제악성증후군, 췌장염 및 발진

4. 일반적 주의

1) 다른 형태의 치매 또는 다른 형태의 기억력 장애(예 : 나이와 연관된 인지기능 저하)에 대한 이 약의 사용은 승인되지 않았다.

알츠하이머형과 다른 유형의 치매를 구분함에 있어 진단의 주의를 요한다. 치료는 알츠하이머 치매의 진단과 치료에 있어 경험있는 의사에 의해 시작되고 감독되어야만 한다. 진단은 인정된 지침(예: DSM IV, ICD 10)에 따라 이루어져야 한다. 이 약 치료는 보호자들이 환자의 약물 복용을 정기적으로 관찰할 수 있을 때에만 시작되어야 한다. 유지기 치료는 환자 생존에 치료적 효과가 있는 동안만 계속되어야 한다. 즉, 이 약의 임상적 효과는 정기적으로 재평가되어야한다. 치료 효과의 증거가 더 이상 나타나지 않을 때 치료중단을 고려하여야 한다. 이 약에 대한 개개인의 반응은 예상할 수 없다.

(1) 심혈관계 : 이 약은 콜린에스테라제 억제작용으로 미주신경 긴장효과를 가져와 서맥을 일으키고 심장차단(동방결절차단 또는 방실차단), QT구간의 연장과 같은 증상을 유발할 수 있다. 특히, 심장질환(예, 심근경색, 심장근육병증, 심장판막질환, 동부전증후군 또는 심실상부심전도 증상, 심방내 전도장애, 심방심실 접합부 전도장애)과 전해질 이상(예 : 저칼륨혈증)을 가진 환자는 심각한 부정맥으로 진행될 수 있어 이 약의 사용시 특별히 주의해야 한다. 심혈관계 질환을 가진 환자들에게서 이 약의 사용으로 실신과 발작이 보고된 바 있다.

(2) 소화기계 : 콜린에스테라제 억제작용으로 위산을 증가시키거나 소화기관의 운동성을 증가시킬 수 있어 소화궤양 병력이 있거나 비스테로이드성 소염진통제를 투약받고 있는 환자는 그 증상에 대한 모니터링이 필요하다. 이 약의 임상연구에서 위약에 비해 위궤양 또는 위장관 출혈 증가는 없는 것으로 나타났다.

(3) 비뇨기계 : 이 약의 임상시험에서는 나타나지 않았지만, 콜린유사작용으로 인해 방광의 배뇨를 방해할 수 있다.

(4) 정신신경계 : 콜린유사작용으로 선조체에 콜린성 신경의 운동을 자극함으로써 추체외로장애증상(파킨슨병이나 파킨슨증후군과 같은 질환)을 유발 또는 악화시키거나 발작을 일으킬 가능성이 있지만 이러한 발작은 알츠하이머병으로 인한 것 일 수도 있다.

(5) 호흡기계 : 콜린유사작용으로 기관지 평활근 수축을 증가시키거나 기관지 분비기능을 증가시킴으로 천식 또는 기관지 질환이나 폐쇄폐질환의 병력을 가지고 있는 환자에게는 주의하여 처방한다.

(6) 간기능 장애 : 10명의 안정적 알코올성 간경화 환자 연구에서 이 약의 청소율은 성별 및 연령을 감안한 10명의 건강한 대상자에 비해 20%가 감소하였다.

2) 이 약은 운전능력과 기계사용능력에 경도에서 중등도의 영향을 미친다. 치매로 인해 운전능력이나 기계사용능력이 떨어질 수 있다. 특히 이 약 투여를 시작하거나 용량을 증량할 때 피로, 어지러움, 근육 경련이 일어날 수 있다. 의사는 주기적으로 이 약을 사용하는 환자의 운전능력이나 복잡한 기계사용 능력을 확인해야 한다.

3) 혈관성 치매 임상시험에서의 사망률:

NINDS-AIREN 분류에서 혈관성 치매(VaD)로 의심되거나 가능성이 있는 환자들을 대상으로 3가지의 6개월 임상시험이 진행되었다. NINDS-AIREN 분류에 따라 순수 혈관성 치매환자를 진단하고 알츠하이머 치매 환자를 제외시켰다. 첫번째 연구에서, 이 약 5 mg군에서의 사망률은 2/198(1.0%), 이 약 10 mg군에서의 사망률은 5/206(2.4%), 위약군에서의 사망률은 7/199(3.5%)였다. 두번째 연구에서, 이 약 5 mg군에서의 사망률은 4/208(1.9%), 이 약 10 mg군에서의 사망률은 3/215(1.4%), 위약군에서의 사망률은 1/193(0.5%)였다. 세번째 연구에서, 이 약 5 mg군에서의 사망률은 11/648(1.7%), 위약군에서의 사망률은 0/326(0%)였다. 세 종류의 혈관성 치매 연구에서 전체 사망률은 이 약 투약군에서(1.7%) 위약군(1.1%)보다 수치상으로 높았으나, 통계적으로 유의하지는 않았다. 투약군 또는 위약군에서의 주요 사망 원인은 혈관성 질환을 가진 노령 인구에서 나타날 수 있는 여러 혈관성 원인에 기인하였다. 모든 중대한 혈관성 이상반응에 대한 분석에서 투약군은 위약군과 발생률에 있어 차이를 보이지 않았다.

알츠하이머 임상 전체 시험군(n=4146) 및 알츠하이머병과 혈관성 치매를 포함한 모든 형태의 치매 임상 시험군(총 n=6888)에 대한 전체 분석에서는 위약군의 사망률이 투약군보다 수치상으로 더 높았다.

4) 마취시 : 콜린에스터라제 억제제인 이 약은 마취중 석시날콜린형 근이완제의 작용을 극대화시키는 경향이 있다.

5. 상호작용

1) 이 약은 주로 CYP3A4에 의해 대사되며 부분적으로 CYP2D6가 관여한다. 억제나 유도 정도는 아직까지 알려지지 않았지만 아래 약물과 병용시 주의해야 한다.

(1) CYP3A4 억제제(예 : 이트라코나졸, 에리트로마이신)과 CYP2D6 억제제(예, 퀴니딘, 플루옥세틴)는 이 약의 대사를 방해하고 약효를 증가시킬 수 있다.

(2) CYP3A4 및 CYP2D6 유도제(예 : 리팜피신, 페니토인, 카르바마제핀, 덱사메타손, 페노바르비탈, 알코올)는 이 약의 대사를 증가하고 약효를 감소시킬 수 있다.

2) 이 약은 숙사메토늄 근이완제나 다른 신경근육 차단제의 작용을 강화시킬 수 있다.

3) 콜린성약물(예 : 카프로늄, 베타네콜, 아클라토늄, 나파디실레이트) 또는 아세틸콜린에스테라제 억제제(예 : 암베노늄, 디스티그민, 피리도스티그민, 네오스티그민)와의 병용투여는 미주신경 자극작용 등 콜린성 작용을 증가시킬 수 있으므로 병용시 주의해야 한다.

4) 이 약과 항콜린성약물(예 : 아트로핀, 스코폴라민, 트리헥시페니딜, 피로헵틴, 비페리딘)은 길항작용으로 인해 약효를 감소시킬 수 있다.

5) 이 약은 테오필린, 와르파린, 시메티딘, 디곡신의 대사를 저해하지 않으며, 디곡신이나 시메티딘과의 병용에 이 약의 대사는 영향을 받지 않는다.

6) 심장전도에 영향을 주는 베타차단제와 같은 약물과의 병용투여로 상승작용을 일으킬 수 있다.

7) NSAIDs와의 병용은 콜린계 작용으로 위산의 분비를 증가시켜 소화성 궤양을 일으킬 수 있다.

6. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임부 : 임신한 여성에 대한 이 약의 임상 자료가 없으므로 꼭 필요한 경우가 아니라면 임신중 이 약을 사용해서는 안된다.

동물실험에서 기형발생을 일으키지 않았지만 어린 새끼의 생존율과 사산율에 영향을 주었다. 임부에 대한 잠재적인 위험은 알려지지 않았다.

2) 수유부 : 이 약은 랫트의 모유에 이행되었다. 이 약의 모유로의 이행여부는 알려져 있지 않다. 수유기 여성에 대한 연구 결과는 없으므로 수유부에게 이 약을 사용해서는 안되며, 반드시 투여되어야 할 경우에는 수유를 치료기동안 중단하여야 한다.

7. 소아에 대한 투여

소아에서의 안전성은 아직 확립된 바 없다(소아에서의 사용경험이 없다.).

8. 임상검사치에의 영향

임상시험결과 실험실 수치에서 주목할 만한 이상은 없었으나 이 약의 투여로 인해 근육CK(CPK), LDH, AST, ALT, γ-GPT, ALP, BUN, 총콜레스테롤, 중성지방, 아밀라아제, 소변아밀라아제의 농도가 약간 증가할 수 있다.

9. 과량투여시의 처치

1) 증상 : 콜린에스테라제 억제제의 과량투여로 중증의 구역, 구토, 타액분비과다, 발한, 서맥, 저혈압, 호흡억제, 쇠약, 경련 등의 콜린성 작용과 관련된 위험이 나타날 수 있다. 근육 쇠약증상이 일어날 수 있으며 호흡기계 근육이 이완되어 사망할 수도 있다.

마우스와 랫트의 동물실험에서 치사용량의 중앙값은 45 mg/kg과 32 mg/kg로 각각 사람에 대한 최대용량(10 mg/1일)의 225배와 160배였다. 동물실험에서의 용량 대비 콜린성 자극증상은 자발적 행동의 감소, 엎드린 자세, 비틀거리는 걸음, 눈물, 간대성 경련, 호흡감소, 타액분비, 동공수축, 섬유속성연축, 체표온도 저하 등이었다.

2) 처치 : 과량투여하였을 때 일반적인 방법으로 처치한다. 3차항콜린제(예 : 아트로핀황산염)를 이 약의 과량투여에 대한 해독제로 사용 할 수 있다. 아트로핀의 경우 초기용량 1.0～2.0 mg로 정맥투여 한 후 임상 반응에 따라 용량을 증가시킨다. 다만, 4차항콜린제와 콜린성약물(예 : 글리코피롤레이트)을 병용투여하였을 때 혈압과 심박수에 있어서 비전형적인 반응 발현에 대한 보고가 있었다. 도네페질염산염과 그 대사물질이 투석(혈액투석, 복막투석, 혈액여과)으로 제거되는지 여부는 알려져 있지 않다.

10. 적용상의 주의

구강정은 구강내에서 붕해되지만 구강 점막으로 흡수되지 않는다. 혀에서 이 약을 녹인 후 타액 또는 물로 복용한다(구강정에 한함.).

11. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

3) 빛에 의해 변색되는 경우가 있기 때문에 PTP포장에서 꺼내지 않고 보관해야 한다(구강정에 한함.).

★ 효능·효과 중 ‘혈관성 치매(뇌혈관질환을 동반한 치매)증상의 개선’에 대한 국내임상시험결과 추가 제출.

<분류번호 114>

디클로페낙칼륨(Diclofenac Potassium)

▶효능‧효과

(정제)

다음과 같은 급성 질환의 단기 치료

1. 염좌 등 외상후의 통증성 염증상태

2. 치과나 정형외과 수술후의 염증 및 통증

3. 원발월경통 또는 부속기염등 산부인과 영역에서의 염증 및 통증

4. 척수의 통증

5. 비관절성 류머티즘

6. 인두편도염, 이염 등 이비인후과 질환의 심한 통증성 염증의 치료보조

7. 편두통

(주사제)

1. 류마티스관절염, 골관절염(퇴행관절염)

2. 강직척추염

3. 수술 후, 외상 후 염증 및 통증

4. 급성 통풍

5. 신 및 간 산통

▶용법‧용량

(정제)

이 약은 단기간(최대한 2주) 동안만 사용하여야 한다.

○ 성인 : 일반적으로 초기에는 보통 디클로페낙칼륨으로서 1일 100∼150 mg을 2∼3회 분할 경구투여한다.

○ 경증 또는 14세 이상의 청소년 : 디클로페낙칼륨으로서 1일 50∼100 mg을 2∼3회 분할 경구투여한다.

1. 원발월경통 : 개인에 따라 적용하며 디클로페낙칼륨으로서 1일 50∼150 mg 투여한다. 초기에는 1일 50∼100 mg을 적용하며 필요하면 월경 주기 동안에 최고 1일 200 mg까지 증량하며 첫 증상이 나타났을 때 투여를 시작하여 증상에 따라 며칠간 계속한다.

2. 편두통 : 초기용량은 디클로페낙칼륨으로서 50 mg이 처음 전구증상 발현 시 권장된다. 초기투여 2시간 후에도 통증완화가 적절치 않은 경우 50 mg을 추가로 투여할 수 있다. 필요하다면 1일 총 200 mg을 초과하지 않는 범위에서 4∼6시간 간격으로 50 mg씩 더 투여할 수 있다.

이 약은 반드시 물과 함께 복용하며 식사전에 복용하는 것이 바람직하다.

(주사제)

○ 성인 : 디클로페낙칼륨으로서 1회 75 mg을 1일 1회 둔부의 상부 한쪽편에 깊숙히 근육주사한다. 중증의 경우에는 1회 75 mg씩 1일 2회 투여할 수 있으며 이때에는 둔부 양쪽에 번갈아 한번씩 주사한다. 주사제로 치료를 하는 것은 2일 이상 지속되어서는 안된다. 치료 첫째날 이후에는 정제로 바꾸어 투여해야 한다.

질환, 증상에 따라 적절히 증감한다.

▶사용상의 주의사항

(정제)

1. 경고

1) 매일 세잔 이상 정기적으로 술을 마시는 사람이 이 약이나 다른 해열진통제를 복용해야 할 경우 반드시 의사 또는 약사와 상의해야 한다. 이러한 사람이 이 약을 복용하면 위장출혈이 유발될 수 있다.

2) 심혈관계 위험 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 중대한 심혈관계 혈전 반응, 심근경색증 및 뇌졸중의 위험을 증가시킬 수 있으며, 이는 치명적일 수 있다. 투여 기간에 따라 이러한 위험이 증가될 수 있다. 심혈관계 질환 또는 심혈관계 질환의 위험 인자가 있는 환자에서는 더 위험할 수도 있다.

의사와 환자는 이러한 심혈관계 증상의 발현에 대하여 신중히 모니터링하여야 하며, 이는 심혈관계 질환의 병력이 없는 경우에도 마찬가지로 적용된다. 환자는 중대한 심혈관계 독성의 징후 및/또는 증상 및 이러한 증상이 발현되는 경우 취할 처치에 대하여 사전에 알고 있어야 한다.

3) 위장관계 위험 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 위 또는 장관의 출혈, 궤양 및 천공을 포함한 중대한 위장관계 이상반응의 위험을 증가시킬 수 있으며, 이는 치명적일 수 있다. 이러한 이상반응은 투여 기간 동안에 경고 증상 없이 발생할 수 있다. 고령자는 중대한 위장관계 이상반응의 위험이 더 클 수 있다.

투여 기간이 길어질수록 중대한 위장관계 이상반응의 발생 가능성이 증가될 수 있으나 단기 투여시 이러한 위험이 완전히 배제되는 것은 아니다.

이 약을 투여하는 동안 위장관계 궤양 또는 출혈의 증상 및 징후에 대하여 신중히 모니터링 하여야 하며, 중증의 위장관계 이상반응이 의심되는 경우 즉시 추가적인 평가 및 치료를 실시하여야 한다. 비스테로이드성 소염진통제를 중증의 위장관계 이상반응이 완전히 배제될 때까지 투여 중단하는 것도 치료법이 될 수 있다. 고위험군의 환자에게는 비스테로이드성 소염진통제와 관련 없는 다른 대체 치료제를 고려하여야 한다.

4) 다른 비스테로이드성 소염진통제와 마찬가지로 아나필락시스모양 반응을 포함한 알레르기 반응이 이전에 약물에 노출된 적이 없이도 일어날 수 있다.

5) 이 약은 약리학적 특성으로 인하여 감염의 증상과 징후를 불현성화하여 통증성 및 비감염성 조건하에서 감염성 합병증의 진단을 지연시킬 수 있다.

2. 다음 환자(경우)에는 투여하지 말 것.

1) 위장관 궤양·출혈·천공이 있는 환자 또는 그 병력이 있는 환자

2) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응이 있는 환자

3) 아스피린이나 다른 프로스타글란딘 합성 저해작용이 있는 약물(COX-2 억제제 포함)에 의하여 천식, 두드러기, 급성비염 또는 알레르기 반응이 병력이 있거나 악화되는 환자(이러한 환자에서 비스테로이드성 소염진통제 투여후 치명적인 중증의 아나필락시스모양 반응이 드물게 보고되었다.)

4) 관상동맥 우회로술(CABG) 전후에 발생하는 통증의 치료

5) 크론병 또는 궤양성대장염과 같은 염증성 장질환 환자

6) 중증 심부전 환자

7) 중증 간장애 환자

8) 중증 신장애 환자

9) 14세 미만의 소아 및 청소년

10) 임신 말기의 임부

11) 중증 혈액 이상 환자

12) 뇌혈관 또는 다른 부위의 출혈이 있는 환자

13) 과거 비스테로이드성 소염진통제 치료로 인해 위장관출혈 또는 천공의 병력이 있는 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

1) 혈액이상 또는 그 병력이 있는 환자

2) 간장애 또는 그 병력이 있는 환자

3) 체액저류 또는 심부전 환자

4) 신장애 또는 그 병력이 있는 환자

5) 혈액부족을 초래한 중대한 외과수술을 받은 환자

6) 이뇨제 또는 ACE 억제제를 투여 중인 환자

8) 고령자

9) 울혈심부전, 허혈심장병, 말초동맥질환, 뇌혈관질환 환자

10) 심혈관 질환의 위험인자가 있는 환자(예: 고혈압, 고지혈증, 당뇨병, 흡연)

11) 전신홍반루프스(SLE) 환자

12) 임신 초기, 중기의 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성, 임신을 계획하는 여성

13) 기관지 천식 환자

14) 혈액응고장애가 있거나 항응고제를 투여받고 있는 환자

15) 과거 비스테로이드성 소염진통제의 장기투여로 인한 소화관 궤양이 있는 환자로서, 이 약의 장기투여가 필요하여 미소프로스톨 등으로 소화성궤양 치료를 병행하고 있는 환자(미소프로스톨에 의한 치료에 저항성을 나타내는 소화성궤양도 있으므로 이 약을 투여하는 중 충분히 경과를 관찰한다.)

16) 출혈경향이 있는 환자

17) 포르피린 대사의 선천적 장애 환자

18) 수유부

19) 과민반응의 병력이 있는 환자

4. 이상반응

1) 소화기계 : 때때로 상복부 통증 혹은 구역, 구토, 설사, 복부경련, 소화불량, 복부팽만, 식욕부진, 트림 등의 소화기 장애, 드물게 위염, 위·장관출혈(토혈, 혈변, 출혈 설사), 위·장관궤양, 출혈이나 천공을 수반한 위·장관 궤양, 아프타성 위염, 설염, 식도병변, 횡경막양 소장협착, 비특이성 출혈성 대장염, 궤양성대장염 또는 크론병과 같은 하부장기 장애, 변비, 췌장염

2) 중추 및 말초신경계 : 때때로 두통, 마비, 어지러움, 드물게 졸음, 무기력증, 지각이상을 포함한 감각장애, 기억장애, 방향감각 상실, 불면증, 신경과민, 경련, 환각, 우울, 불안, 악몽, 진전, 정신병적 반응, 무균성 수막염

3) 감각기계 : 드물게 시력장애 (시야몽롱, 시신경염, 복시), 청각장애, 이명, 미각장애

4) 피부 : 때때로 피진 또는 피부발진 드물게 담마진, 대수포성포진, 습진, 다형성 홍반, 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군) 및 독성표피괴사용해(리엘증후군), 홍피증(박탈피부염), 탈모증, 자반, 알레르기성 자반

5) 비뇨생식기계 : 드물게 부종, 급성 신부전, 혈뇨, 단백뇨, 간질신장염, 신증후군, 신장유두괴사 등의 비뇨기계 이상

6) 간 : 때때로 ALT, AST치의 상승, 드물게 간염 또는 황달을 동반하는 간염, 황달 동반에 관계없는 간장애, 격발성 간염

7) 혈액계 : 드물게 혈소판 감소증, 백혈구 감소증, 빈혈 (출혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈), 무과립구증

8) 과민반응: 드물게 천식, 저혈압, 얼굴 부종, 혀의 부풀어오름, 기도 축소, 인후의 부풀어오름, 호흡곤란, 심장발작, 쇼크 등을 포함한 아나필락시스모양 전신반응, 광민감반응 등의 과민반응, 매우 드물게 맥관염, 폐렴

9) 심혈관계 : 드물게 심계항진, 가슴통증, 고혈압, 심근경색, 울혈심부전

10) 기타 : 여성의 생식 능력 감소, 드물게 발기부전

5. 일반적 주의

1) 이 약을 투여하기 전에 이 약 및 다른 대체 치료법의 잠재적인 위험성과 유익성을 고려해야 한다. 이 약은 각 환자의 치료 목적과 일치하도록 가능한 최단기간 동안 최소 유효용량으로 투여한다. 해열 목적만으로 이 약을 사용해서는 안된다.

2) 효능·효과에 나와 있는 질환의 치료에 이 약을 복용할 경우 보통 수일간만 복용이 필요한 것으로 판명되었다. 그러나 이 약을 좀 더 오랫동안 복용하려면, 다른 매우 활성적인 비스테로이드성 소염진통제와 마찬가지로 혈구 측정을 실시하는 것이 바람직하다.

3) 간성 포르피린증이 있는 환자에서 이 약 사용으로 발작을 일으킬 수 있으므로 주의해야 한다.

4) 위장관계 이상반응 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제를 궤양성 질환 또는 위장관 출혈의 병력이 있는 환자에게 처방시 극심한 주의를 기울여야 한다. 소화성 궤양 질환 및/또는 위장관 출혈의 병력이 있는 환자의 경우 이러한 위험인자가 없는 환자에 비해 비스테로이드성 소염진통제 투여시 위장관 출혈의 발생 위험이 10배 이상 증가하였다. 위장관계 출혈을 증가시키는 다른 위험인자로는 경구용 코르티코스테로이드 또는 항응고제 병용, 비스테로이드성 소염진통제의 장기 사용 알코올 섭취, 고령, 허약한 건강상태 등이 있다. 치명적인 위장관계 이상반응에 대한 자발적 보고의 대부분은 고령자 및 허약자에 대한 것이므로, 이러한 환자에게 이 약을 투여시 특별히 주의하여야 한다.

5) 고혈압 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 고혈압을 일으키거나, 기존의 고혈압을 악화시킬 수 있으며, 이로 인해 심혈관계 유해사례의 발생률이 증가될 수도 있다. 티아지드계 이뇨제 또는 루프계 이뇨제를 복용중인 환자가 비스테로이드성 소염진통제 복용시 이들 요법에 대한 반응이 감소될 수 있다. 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 고혈압 환자에서 신중히 투여해야 한다. 이 약의 투여 초기와 투여기간 동안에 혈압을 면밀히 모니터링해야 한다.

6) 울혈심부전 및 부종 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제를 복용하는 일부 환자에서 체액 저류 및 부종이 관찰되었다. 이 약은 체액저류 또는 심부전이 있는 환자에서 신중히 투여해야 한다.

7) 임상시험과 역학조사를 통해서 디클로페낙을 특히 고용량(1일 150 mg)으로 장기간 투여하는 것은 동맥혈전증(예를 들어 심근경색증 또는 뇌졸중)이 발생할 위험성이 약간 증가하는 것과 관련이 있을 수 있다는 보고가 있다.

8) 비스테로이드성 소염진통제를 장기간 복용시 신장유두괴사나 기타 신장 손상이 일어날 수 있다. 또한, 신혈류를 유지하는데 프로스타글란딘의 역할이 중요하므로, 심장이나 신장 기능이 손상된 환자, 심부전 환자, 신부전 환자, 간부전 환자, 이뇨제나 ACE 억제제를 투여 중인 환자, 고령자 및 중요외과 수술 전후 등 어떤 원인으로 세포 용적의 감소가 있는 환자 등에서는 특별한 주의가 필요하다. 이런 경우에 이 약을 사용할 때는 예방적 처치로 신기능을 검사해야 한다. 투약을 중단하면 대부분 치료 전 상태로 회복된다.

9) 진행된 신질환 : 진행된 신질환 환자에서 이 약 사용에 대한 통제된 임상 시험은 실시된 바 없다. 따라서 진행된 신질환 환자에 대해서는 이 약의 투여가 권장되지 않는다. 이 약의 투여를 개시해야 한다면, 환자의 신장 기능에 대해서 면밀히 관찰해야 한다.

10) 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제의 투여로 간기능 수치의 상승이 나타날 수 있다. 이러한 비정상적인 검사수치는 치료가 지속됨에 따라 악화되거나 변화가 없거나 또는 일시적일 수 있다. 또한 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제 투여로, 황달, 치명적 전격성 간염, 간괴사, 간부전(일부는 치명적임)을 포함한 중증의 간 관련 이상반응이 드물게 보고되었다.

간기능 이상을 암시하는 증상 및/또는 징후가 있는 환자에 있어서는 투여기간 동안 주의깊게 간기능의 악화 여부를 관찰하고, 간기능 시험 결과 비정상이거나 악화된 경우 또는 간질환이 진전된 임상 증상이나 전신적인 징후(예: 호산구증가증, 발진)가 발현되는 경우에는 이 약의 투여를 중지한다. 전구증상 없이도 치명적인 간염이 발생할 수 있다.

11) 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제의 투여로 빈혈이 나타날 수 있으므로 이 약의 장기 투여에 의해 빈혈의 증상 또는 징후가 나타나는 경우에는 헤모글로빈치 또는 헤마토크리트치 검사를 해야 한다.

비스테로이드성 소염진통제는 혈소판 응집을 억제하며, 일부 환자에서는 출혈 시간을 연장시키는 것이 확인되었다. 아스피린과 달리 이 약의 혈소판 기능에 대한 영향은 상대적으로 작고 지속기간이 짧으며 가역적이다. 지혈작용에 결함이 있는 등 응고 관련 질환이 있거나 항응고제를 투여하고 있는 경우와 같이 혈소판 기능 변경에 의해 부정적인 영향을 받을 수 있는 환자는 이 약 투여시 신중히 모니터링 하여야 한다.

12) 비스테로이드성 소염진통제를 장기간 투여하는 환자는 정기적으로 전혈구 검사(CBC) 및 이화학적 검사를 실시해야 한다. 간질환 또는 신질환과 관련된 임상 증상이나 전신적인 징후(예, 호산구증가증, 발진)가 발현되거나 비정상적인 간기능 검사 또는 신기능 검사 결과가 지속되거나 악화되면, 이 약의 투여를 중단해야 한다.

13) 아나필락시스모양 반응 : 다른 비스테로이드성 소염진통제와 마찬가지로 아나필락시모양 반응은 약물에 노출된 경험이 없는 환자에서도 일어날 수 있다. 이러한 복합 증상은 아스피린이나 다른 비스테로이드성 소염진통제 투여 후 비측 폴립을 동반하거나 동반하지 않거나 또는 잠재적으로 치명적인 중증의 기관지 경련을 나타내는 천식 환자에게 전형적으로 발생한다. 이러한 아나필락시스모양 반응이 나타나는 경우 응급처치를 실시하여야 한다.

14) 피부반응 : 이 약은 박탈피부염, 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군) 및 독성 표피괴사용해(리엘증후군) 같은 중대한 피부 이상반응을 일으킬 수 있으며, 이는 치명적일 수 있다. 이들 중대한 이상반응은 경고 증상 없이 발생할 수 있다. 대부분의 경우 이러한 이상반응은 투여 초기 1개월 이내에 발생한다. 환자는 중대한 피부 발현 증상 및 증후에 대해 알고 있어야 하며 피부 발진 또는 다른 과민반응의 최초 증상 및 징후가 나타날 때 약물 투여를 중단해야 한다.

15) 천식 환자 중 일부는 아스피린에 민감하게 반응할 수 있다. 아스피린 민감성 천식 환자에게 아스피린을 사용하는 경우 치명적일 수 있는 중증의 기관지경련과 관련될 수 있다. 이러한 아스피린 민감성 환자에게서 아스피린과 다른 비스테로이드성 소염진통제 간의 기관지경련을 포함하는 교차반응이 보고되었다. 그러므로 이 약은 이러한 아스피린 민감성 환자에게는 투여하지 않도록 하며, 천식 환자에게는 주의깊게 사용하여야 한다.

16) 이 약은 코르티코이드 제제를 대체하거나 코르티코이드 결핍증을 치료하기 위한 약물로 사용될 수 없다. 코르티코스테로이드의 갑작스러운 투여 중단은 코르티코스테로이드 -반응성 질환의 악화를 초래할 수 있다. 장기간 코르티코스테로이드를 복용해 온 환자에게 이 약을 투여하고자 할 경우에는 서서히 용량을 감소시켜야 한다.

17) 여성의 임신능력을 저하시킬 수 있으므로 임신을 계획 중인 여성은 복용하지 않는 것이 좋다. 비스테로이드성 소염진통제를 장기간 복용하는 여성에서 일시적인 불임이 보고되었다. 임신이 어렵거나 불임치료를 하고 있는 여성은 이 약의 투여를 중지하는 것이 바람직하다.

18) 소염진통제에 의한 치료는 원인요법이 아닌 대증요법임에 유의한다.

19) 급성질환에 사용하는 경우에는 다음 사항을 고려한다.

(1) 급성염증, 통증 및 발열의 정도를 고려하여 투여한다.

(2) 원칙적으로 동일한 약물의 장기투여는 피한다.

(3) 원인요법이 있으면 그것을 실시한다.

20) 어지러움이나 시각장애를 포함한 기타 중추신경장애를 경험한 환자들은 운전이나 기계를 다루는 일은 피해야 한다.

7. 상호작용

1) 다른 비스테로이드성 소염진통제와 병용할 경우 이상반응의 위험이 증가할 수 있으므로 병용하지 않는다.

2) 베타 차단제, ACE 억제제, 안지오텐신Ⅱ 수용체 길항제 : 비스테로이드성 소염진통제에 의해 베타 차단제, ACE 억제제, 안지오텐신Ⅱ 수용체 길항제의 항고혈압효과가 감소될 수 있으므로 이 약과 베타 차단제, ACE 억제제, 안지오텐신Ⅱ 수용체 길항제를 병용투여하는 경우 이러한 상호작용을 염두에 두어야 한다.

3) 이뇨제

(1) 임상시험 및 시판후 조사 결과 이 약의 신장에서의 프로스타글란딘 합성 억제에 의해 일부 환자에서 푸로세미드 및 티아지드계 이뇨제의 나트륨뇨배설 효과가 감소할 수 있음이 확인되었다. 이들 약물과 비스테로이드성 소염진통제를 병용투여하는 동안 신부전 징후를 면밀히 관찰해야 한다.

(2) 칼륨 저류형 이뇨제와 병용시에 혈청중 칼륨농도가 증가할 수 있으므로 혈청 칼륨 농도를 검사하는 것이 필요하다.

4) 아스피린 : 아스피린과의 병용이 비스테로이드성 소염진통제의 사용과 관련된 중대한 심혈관계 혈전반응의 위험을 감소시킬 수 있다는 일관된 증거는 없다. 다른 비스테로이드성 소염진통제와 마찬가지로 이 약과 아스피린의 병용에 의해 중증의 위장관계 이상반응의 발생 위험이 증가될 수 있으므로 두 약물의 병용은 일반적으로 권장되지 않는다.

5) 리튬 : 비스테로이드성 소염진통제는 신장에서의 프로스타글란딘 합성 억제에 의해 혈청 리튬의 농도를 증가시키고 리튬의 신청소율을 감소시킬 수 있다. 따라서 비스테로이드성 소염진통제와 리튬의 병용 투여 시 리튬의 독성 징후를 주의깊게 관찰해야 한다.

6) 메토트렉세이트 : 메토트렉세이트 치료 24시간 전후에 비스테로이드성 소염진통제와의 병용투여로 신세뇨관에서 메토트렉세이트의 배설이 지연되어 치명적인 메토트렉세이트의 혈액학적 독성이 증가될  있으므로 항암요법으로 사용하는 고용량(15 mg/주 이상)의 메토트렉세이트와는 병용투여하지 않으며, 저용량의 메토트렉세이트와 병용투여 시 신중히 투여되어야 한다.

7) 쿠마린계 항응고제(와르파린 등)

(1) 위장관계 출혈에 대하여 와르파린과 비스테로이드성 소염진통제는 상승작용을 나타낼 수 있으므로 두 약물을 함께 사용하는 환자는 단독으로 투여하는 경우에 비해 중증의 위장관계 출혈의 위험이 높아질 수 있다.

(2) 다른 비스테로이드성 소염진통제와 마찬가지로, 고용량(200 mg)에서 디클로페낙은 일시적으로 혈소판 응고를 저해할 수 있다.

8) 항혈소판제 및 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) : 이 약과 병용 시 위장관 출혈의 위험이 증가할 수 있다.

9) 디곡신 : 이 약과 병용시 디곡신의 혈장농도를 상승시킬 수 있다.

10) 페니토인 : 이 약과 병용시 페니토인의 혈장농도를 상승시킬 수 있다.

11) 디클로페낙은 경구 당뇨병 치료약과 병용시 경구 당뇨병치료약의 임상적 효과에 영향을 주지 않는다는 임상결과가 있었으나, 이 약의 치료중에 저혈당과 고혈당 효과가 드물게 보고되었으므로, 저혈당약의 용량을 조절해야 한다.

12) 시클로스포린 및 타크로리무스 : 비스테로이드성 소염진통제과 병용하는 경우 비스테로이드성 소염진통제의 신프로스타글란딘에 대한 효과로 인해 시클로스포린, 타크로리무스의 신독성이 증가할 수 있다.

13) 퀴놀론계 항생제 : 비스테로이드성 소염진통제와 병용 투여 시 경련이 발생할 위험이 증가할 수 있다는 동물실험 데이터가 있으므로 주의한다.

14) 강심배당체 : 비스테로이드성 소염진통제는 사구체 여과율을 감소시키고 배당체의 혈중 농도를 증가시켜 심부전을 악화시킬 수 있다.

15) 미페프리스톤 : 비스테로이드성 소염진통제는 미페프리스톤의 효과를 감소시키기 때문에 미페프리스톤 복용 후 8～12일 동안 투여해서는 안된다.

16) 코르티코스테로이드 : 이 약과 병용 시 위장관 궤양 또는 출혈의 위험이 증가할 수 있다.

17) 프로베네시드, 설핀피라존 : 디클로페낙의 배설을 지연시킨다.

18) CYP2C9 억제제(예, 설핀피라존, 보리코나졸) : 이 약과 병용 시 디클로페낙의 대사를 감소시켜서 이 약의 혈장농도가 증가할 수 있으므로 주의한다.

8. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 이 약을 임부에게 투여한 임상자료는 없다. 다른 비스테로이드성 소염진통제와 마찬가지로 임신 말기에 이 약을 투여 시 태아의 동맥관을 조기 폐쇄시킬 수 있으므로 이 약은 임신을 계획하는 여성이나 임신 초기 및 중기의 임부에게 용량 및 사용기간을 최소한으로 신중히 투여하고, 임신 말기의 임부에게는 투여 하지 않는다.

2) 랫트에 대한 실험에서 비스테로이드성 소염진통제는 프로스타글란딘 합성을 저해하는 다른 약물과 마찬가지로 난산의 발생 빈도를 증가시키고, 분만을 지연시키며 태자의 생존율을 감소시켰다.

3) 8시간마다 50 mg씩 경구투여시 이 약의 주성분이 모유로 분비된다. 수유부에 대한 약물 투여의 중요성을 고려하여 수유를 중단하거나 약물 투여를 중단해야 한다.

9. 소아에 대한 투여

이 약은 14세 미만의 소아 및 청소년에게 투여하지 않는다.

10. 고령자에 대한 투여

다른 비스테로이드성 소염진통제와 마찬가지로 고령자에게 이 약을 투여시 주의한다.

11. 과량투여시의 처치

1) 증상 : 두통, 어지러움, 구역, 구토, 상복부 통증, 위장관 출혈, 드물게 설사, 방향감 장애, 흥분, 혼수, 졸음, 이명, 기절, 급성 신부전 및 간손상, 흔하게 경련, 고혈압, 호흡저하, 피부청색증이 나타날 수 있다.

2) 처치 : 비스테로이드성 소염진통제로 인한 급성독성에는 근본적으로 보조적이며 대증적인 치료를 실시한다. 과량투여 시 처치는 다음과 같다.

(1) 가능한 신속히 위세척을 하여 흡수를 방지하고 활성탄으로 치료한다.

(2) 저혈압, 신부전, 경련, 위·장관자극, 호흡기 억제 등의 합병증에는 보조적이며 대증적인 치료를 해야 한다.

(3) 강박이뇨, 투석, 또는 혈액투석같은 특별한 치료는 비스테로이드성 소염진통제의 높은 단백질 결합률과 광범위한 대사로 인해 제거에 도움이 되지 않는다.

12. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

(주사제)

1. 경고

1) 매일 세잔 이상 정기적으로 술을 마시는 사람이 이 약이나 다른 해열진통제를 복용해야할 경우 반드시 의사 또는 약사와 상의해야 한다. 이러한 사람이 이 약을 복용하면 위장출혈이 유발될 수 있다.

2) 심혈관계 위험 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 중대한 심혈관계 혈전 반응, 심근경색증 및 뇌졸중의 위험을 증가시킬 수 있으며, 이는 치명적일 수 있다. 투여 기간에 따라 이러한 위험이 증가될 수 있다. 심혈관계 질환 또는 심혈관계 질환의 위험 인자가 있는 환자에서는 더 위험할 수도 있다.

의사와 환자는 이러한 심혈관계 증상의 발현에 대하여 신중히 모니터링하여야 하며, 이는 심혈관계 질환의 병력이 없는 경우에도 마찬가지로 적용된다. 환자는 중대한 심혈관계 독성의 징후 및/또는 증상 및 이러한 증상이 발현되는 경우 취할 처치에 대하여 사전에 알고 있어야 한다.

3) 위장관계 위험: 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 위 또는 장관의 출혈, 궤양 및 천공을 포함한 중대한 위장관계 이상반응의 위험을 증가시킬 수 있으며, 이는 치명적일 수 있다. 이러한 이상반응은 투여 기간 동안에 경고 증상 없이 발생할 수 있다. 고령자는 중대한 위장관계 이상반응의 위험이 더 클 수 있다.

투여 기간이 길어질수록 중대한 위장관계 이상반응의 발생 가능성이 증가될 수 있으나 단기 투여시 이러한 위험이 완전히 배제되는 것은 아니다.

이 약을 투여하는 동안 위장관계 궤양 또는 출혈의 증상 및 징후에 대하여 신중히 모니터링 하여야 하며, 중증의 위장관계 이상반응이 의심되는 경우 즉시 추가적인 평가 및 치료를 실시하여야 한다. 비스테로이드성 소염진통제를 중증의 위장관계 이상반응이 완전히 배제될 때까지 투여 중단하는 것도 치료법이 될 수 있다. 고위험군의 환자에게는 비스테로이드성 소염진통제와 관련 없는 다른 대체 치료제를 고려하여야 한다.

4) 다른 비스테로이드성 소염진통제와 마찬가지로 아나필락시스모양 반응을 포함한 알레르기 반응이 이전에 약물에 노출된 적이 없이도 일어날 수 있다.

5) 이 약은 약리학적 특성으로 인하여 감염의 증상과 징후를 불현성화하여 통증성 및 비감염성 조건하에서 감염성 합병증의 진단을 지연시킬 수 있다.

6) 앰플주사제는 용기 절단시 유리파편이 혼입되어, 이상반응을 초래할 수 있으므로 사용시 유리파편 혼입이 최소화 될 수 있도록 신중하게 절단사용하되, 특히 어린이, 노약자 사용시에는 각별히 주의할 것(앰플주사제에 한함.).

2. 다음 환자(경우)에는 투여하지 말 것.

1) 위장관 궤양/출혈/천공이 있는 환자 또는 그 병력이 있는 환자

2) 중증 혈액이상 환자

3) 중증 간장애 환자

4) 중증 신장애 환자

5) 중증 고혈압 환자

6) 중증 심부전 환자

7) 이 약 및 이 약의 구성성분에 과민반응이 있는 환자

8) 이 약이나 아스피린 또는 다른 비스테로이드성 소염진통제(COX-2 억제제 포함)에 의하여 천식, 두드러기 또는 다른 알레르기 반응 병력이 있는 환자(이러한 환자에서 비스테로이드성 소염진통제 투여후 치명적인 중증의 아나필락시스모양 반응이 드물게 보고되었다.)

9) 관상동맥 우회로술 (CABG) 전후에 발생하는 통증의 치료

10) 저혈량증 또는 탈수증이 있는 환자

11) 수술 후 출혈 환자, 혈액응고장애가 있는 환자

12) 뇌혈관 출혈 또는 그 위험이 있는 환자

13) 임신 말기의 임부

14) 과거 비스테로이드성 소염진통제 치료로 인해 위장관출혈 또는 천공의 병력이 있는 환자

15) 14세 미만의 소아 및 청소년

16) 크론병 또는 궤양성대장염과 같은 염증성 장질환 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

1) 혈액이상 환자 또는 그 병력이 있는 환자

2) 간장애, 신장애 또는 그 병력이 있는 환자

3) 고혈압 또는 그 병력이 있는 환자

4) 체액저류 또는 심부전 환자

5) 울혈심부전, 허혈심장질환, 말초동맥질환, 뇌혈관질환 환자

6) 전신홍반루프스(SLE) 및 혼합결합조직병(MCTD) 환자(이 약을 복용시 무균수막염에 걸릴 위험성이 증가할 수 있다.)

7) 과민반응의 병력이 있는 환자

8) 기관지 천식 환자

9) 고령자

10) 이 약의 성분 중에 칼륨이 함유되어 있으므로 (1앰플 당 8.8 mg) 이들 성분을 제한해야 하는 환자는 함유량을 고려해야 한다.

11) 임신 초기, 중기의 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성, 임신을 계획하는 여성

12) 혈액부족을 초래한 중대한 외과수술을 받은 환자

13) 이뇨제 또는 ACE 억제제를 투여 중인 환자

14) 심혈관 질환의 위험인자가 있는 환자(예, 고혈압, 고지혈증, 당뇨병, 흡연)

15) 항응고제를 투여받고 있는 환자

16) 과거 비스테로이드성 소염진통제의 장기투여로 인한 소화관 궤양이 있는 환자로서, 이 약의 장기투여가 필요하여 미소프로스톨 등으로 소화성궤양 치료를 병행하고 있는 환자(미소프로스톨에 의한 치료에 저항성을 나타내는 소화성궤양도 있으므로 이 약을 투여하는 중 충분히 경과를 관찰한다.)

17) 포르피린 대사의 선천적 장애 환자

4. 이상반응

1) 쇼크 : 드물게 쇼크 증상(흉부불쾌감, 냉한, 호흡곤란, 사지마비감, 혈압저하, 부종, 발진, 가려움 등)이 나타날 수 있으므로 충분히 관찰하고, 이상반응이 확인되면 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

2) 소화기계 : 때때로 상복부 통증, 구역, 구토, 설사, 복부경련, 소화불량, 고창, 식욕부진 드물게 소화성궤양, 위장관출혈(토혈, 흑색변, 혈성 설사), 식도궤양, 천공, 아프타구내염, 설염, 식도손상, 하부장기 질환(예, 비특이성 출혈성 대장염, 궤양성 대장염의 악화 또는 크론병, 대장 손상, 대장협착), 췌장염, 변비

3) 혈액 : 드물게 과립구감소, 헤모글로빈감소, 백혈구감소, 혈소판감소, 빈혈, 재생불량성빈혈, 용혈성빈혈, 출혈경향

4) 피부 : 드물게 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군), 독성표피괴사용해(리엘증후군), 발적, 가려움, 습진, 피부염, 혈관부종, 다형성 홍반, 홍조, 삼출성 피부염, 큰물집발진, 홍색피부증(박탈피부염), 탈모

5) 간장 : 때때로 ALT, AST 상승 드물게 간염, 황달, 간장애 등이 나타날 수 있다. 특히 금제제와 병용 투여시 주의한다.

6) 신장 : 드물게 급성 신부전, 핍뇨, 혈뇨, 요단백, BUN, 혈중크레아티닌 상승, 고칼륨혈증, 부종, 간질신장염, 신증후군, 신장유두괴사

7) 과민반응 : 아나필락시스 반응, 기관지경련, 호흡곤란, 가려움, 자색반, 박탈피부염, 드물게 천식발작, 광민감반응, 때때로 발진, 두드러기

8) 정신신경계 : 드물게 무균수막염이 보고되어 있으므로 심한 두통, 구역, 구토, 불면, 목이 뻣뻣함, 발열 또는 의식장애 등의 증상이 나타날 수 있다. 특히 자가면역질환(SLE, MCTD)환자에게는 신중히 투여한다. 또한 불면, 우울, 자극 과민성, 불안, 복시, 드물게 두통, 졸음, 어지러움, 신경과민, 마비, 착란, 환각, 경련, 감각장애, 감각이상, 기억장애, 방향감 장애, 권태, 악몽, 진전

9) 감각기계 : 드물게 시야혼탁, 이명, 일과성의 통증, 건조감, 가려움, 표층각막염 등, 시각장애(흐린보임, 시신경염, 겹쳐보임), 난청

10) 순환기계 : 맥관염, 드물게 혈압상승, 혈압저하, 심계항진, 빈맥, 울혈심부전, 심실성 기외수축, 심근경색, 가슴통증, 고혈압

11) 호흡기계 : 때때로 코피, 천식, 인두부종, 간질성 폐렴

12) 비뇨기계 : 빈뇨, 야뇨, 발기부전, 질출혈

13) 기타 : 때때로 부종, 드물게 전신권태감, 발한

14) 적용 부위에서의 반응 : 때때로 근육주사를 놓은 부위의 국소 통증과 경화, 드물게 근육주사를 놓은 부위의 농양과 국소 괴사가 나타날 수 있다.

5. 일반적 주의

1) 이 약을 투여하기 전에 이 약 및 다른 대체 치료법의 잠재적인 위험성과 유익성을 고려해야 한다. 이 약은 각 환자의 치료 목적과 일치하도록 가능한 최단 기간동안 최소 유효용량으로 투여한다.

2) 소염진통제에 의한 치료는 원인요법이 아닌 대증요법임에 유의한다.

3) 급성질환에 사용하는 경우에는 다음 사항을 고려한다.

(1) 급성염증, 통증 및 발열의 정도를 고려하여 투여한다.

(2) 원칙적으로 동일한 약물의 장기투여는 피한다.

(3) 원인요법이 있으면 그것을 실시한다.

4) 환자의 상태를 충분히 관찰하고 이상반응의 발현에 유의한다. 과도한 체온하강, 허탈, 사지냉각의 증상이 나타날 수 있으므로 특히 고열이 따르는 소아, 고령자 및 소모성 질환의 환자인 경우에는 투여 후의 환자의 상태에 특히 유의한다.

5) 위장관계 이상반응 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제를 궤양성 질환 또는 위장관 출혈의 병력이 있는 환자에게 처방시 극심한 주의를 기울여야 한다. 소화성 궤양 질환 및/또는 위장관 출혈의 병력이 있는 환자의 경우 이러한 위험인자가 없는 환자에 비해 비스테로이드성 소염진통제 투여시 위장관 출혈의 발생 위험이 10배 이상 증가하였다. 위장관계 출혈을 증가시키는 다른 위험인자로는 경구용 코르티코스테로이드 또는 항응고제 병용, 비스테로이드성 소염진통제의 장기 사용 알코올 섭취, 고령, 허약한 건강상태 등이 있다. 치명적인 위장관계 이상반응에 대한 자발적 보고의 대부분은 고령자 및 허약자에 대한 것이므로, 이러한 환자에게 이 약을 투여시 특별히 주의하여야 한다.

6) 고혈압 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 고혈압을 일으키거나, 기존의 고혈압을 악화시킬 수 있으며, 이로 인해 심혈관계 유해사례의 발생률이 증가될 수도 있다. 티아지드계 이뇨제 또는 루프계 이뇨제를 복용중인 환자가 비스테로이드성 소염진통제 복용시 이들 요법에 대한 반응이 감소될 수 있다. 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 고혈압 환자에서 신중히 투여해야 한다. 이 약의 투여 초기와 투여기간 동안에 혈압을 면밀히 모니터링해야 한다.

7) 울혈심부전 및 부종 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제를 복용하는 일부 환자에서 체액 저류 및 부종이 관찰되었다. 이 약은 체액저류 또는 심부전이 있는 환자에서 신중히 투여해야 한다.

8) 비스테로이드성 소염진통제를 장기간 복용시 신장유두괴사나 기타 신장 손상이 일어날 수 있다. 또한, 신혈류를 유지하는데 프로스타글란딘의 역할이 중요하므로, 심부전 환자, 신부전 환자, 간부전 환자, 이뇨제나 ACE 억제제를 투여 중인 환자, 고령자 등에서는 특별한 주의가 필요하다. 투약을 중단하면 대부분 치료 전 상태로 회복된다.

9) 진행된 신질환: 진행된 신질환 환자에서 이 약 사용에 대한 통제된 임상 시험은 실시된 바 없다. 따라서, 진행된 신질환 환자에 대해서는 이 약의 투여가 권장되지 않는다. 이 약의 투여를 개시해야 한다면, 환자의 신장 기능에 대해서 면밀히 관찰해야 한다.

10) 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제의 투여로 간기능 수치의 상승이 나타날 수 있다. 이러한 비정상적인 검사수치는 치료가 지속됨에 따라 악화되거나 변화가 없거나 또는 일시적일 수 있다. 또한 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제 투여로, 황달, 치명적 전격성 간염, 간괴사, 간부전(일부는 치명적임)을 포함한 중증의 간 관련 이상반응이 드물게 보고되었다.

간기능 이상을 암시하는 증상 및/또는 징후가 있는 환자 또는 간기능 시험 결과 비정상인 환자에 있어서는 투여기간 동안 주의깊게 간기능의 악화 여부를 관찰하고, 간질환과 관련된 임상 증상이나 전신적인 징후(예: 호산구증가증, 발진)가 발현되는 경우에는 이 약의 투여를 중지한다.

11) 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제의 투여로 빈혈이 나타날 수 있으므로 이 약의 장기 투여에 의해 빈혈의 증상 또는 징후가 나타나는 경우에는 헤모글로빈치 또는 헤마토크리트치 검사를 해야 한다.

비스테로이드성 소염진통제는 혈소판 응집을 억제하며, 일부 환자에서는 출혈 시간을 연장시키는 것이 확인되었다. 아스피린과 달리 이 약의 혈소판 기능에 대한 영향은 상대적으로 작고 지속기간이 짧으며 가역적이다. 응고 관련 질환이 있거나 항응고제를 투여하고 있는 경우와 같이 혈소판 기능 변경에 의해 부정적인 영향을 받을 수 있는 환자는 이 약 투여시 신중히 모니터링 하여야 한다.

12) 아나필락시스모양 반응 : 눈꺼풀, 입술, 인두, 후두의 부종, 두드러기, 천식, 기관지 경련, 혈압 저하 등의 아나필락시스모양 반응은 약물에 노출된 경험이 없는 환자에서도 일어날 수 있다. 이러한 복합 증상은 아스피린이나 다른 비스테로이드성 소염진통제 투여 후 비측 폴립을 동반하거나 동반하지 않거나 또는 잠재적으로 치명적인 중증의 기관지 경련을 나타내는 천식 환자에게 전형적으로 발생한다. 이러한 아나필락시스모양 반응이 나타나는 경우 응급처치를 실시하여야 한다.

13) 피부반응 : 이 약은 박탈피부염, 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군) 및 독성표피괴사용해(리엘증후군) 같은 중대한 피부 이상반응을 일으킬 수 있으며, 이는 치명적일 수 있다. 이들 중대한 이상반응은 경고 증상 없이 발생할 수 있다. 대부분의 경우 이러한 이상반응은 투여 초기 1개월 이내에 발생한다. 환자는 중대한 피부 발현 증상 및 증후에 대해 알고 있어야 하며 피부 발진 또는 다른 과민반응의 최초 증상 및 징후가 나타날 때 약물 투여를 중단해야 한다.

14) 천식 환자 중 일부는 아스피린에 민감하게 반응할 수 있다. 아스피린 민감성 천식 환자에게 아스피린을 사용하는 경우 치명적일 수 있는 중증의 기관지경련과 관련될 수 있다. 이러한 아스피린 민감성 환자에게서 아스피린과 다른 비스테로이드성 소염진통제 간의 기관지경련을 포함하는 교차반응이 보고되었다. 그러므로 이 약은 이러한 아스피린 민감성 환자에게는 투여하지 않도록 하며, 천식 환자에게는 주의깊게 사용하여야 한다.

15) 이 약은 코르티코이드 제제를 대체하거나 코르티코이드 결핍증을 치료하기 위한 약물로 사용될 수 없다. 코르티코스테로이드의 갑작스러운 투여 중단은 코르티코스테로이드 반응성 질환의 악화를 초래할 수 있다. 장기간 코르티코스테로이드를 복용해 온 환자에게 이 약을 투여하고자 할 경우에는 서서히 용량을 감소시켜야 한다.

16) 이 약의 약리학적 특성상 염증의 다른 증상과 징후를 불현성화하여 통증성 및 비감염성 조건하에서 감염성 합병증의 진단을 지연시킬 수 있다.

17) 간성 포르피린증이 있는 환자에서 이 약 사용으로 발작을 일으킬 수 있으므로 주의해야 한다.

18) 염증이나 감염된 부위에 주사하지 않는다.

19) 여성의 임신능력을 저하시킬 수 있으므로 임신을 계획중인 여성은 복용하지 않는 것이 좋다. 비스테로이드성 소염진통제를 장기간 복용하는 여성에서 일시적인 불임이 보고되었다. 임신이 어렵거나 불임치료를 하고 있는 여성은 이 약의 투여를 중지하는 것이 바람직하다.

20) 어지러움이나 시각장애를 포함한 기타 중추 신경장애를 경험한 환자들은 운전이나 기계를 다루는 일은 피해야 한다.

6. 상호작용

1) 다른 비스테로이드성 소염진통제와 병용할 경우 이상반응의 위험이 증가할 수 있으므로 병용하지 않는다.

2) 디곡신 : 이 약과 병용 시 디곡신의 작용을 증강시킬 수 있으므로 그 의약품을 감량하는 등 신중히 투여한다.

3) 페니토인 : 이 약과 병용 시 페니토인의 혈장농도를 상승시킬 수 있다.

4) 코르티코스테로이드 : 이 약과 병용 시 위장관 궤양 또는 출혈의 위험이 증가할 수 있다.

5) 베타 차단제, ACE 억제제, 안지오텐신Ⅱ 수용체 길항제 : 비스테로이드성 소염진통제에 의해 베타 차단제, ACE 억제제, 안지오텐신Ⅱ 수용체 길항제의 항고혈압효과가 감소될 수 있으므로 이 약과 베타 차단제, ACE 억제제, 안지오텐신Ⅱ 수용체 길항제를 병용투여하는 경우 이러한 상호작용을 염두에 두어야 한다.

6) 이뇨제

(1) 임상시험 및 시판후 조사 결과 이 약의 신장에서의 프로스타글란딘 합성 억제에 의해 일부 환자에서 푸로세미드 및 티아지드계 이뇨제의 나트륨뇨배설 효과가 감소할 수 있음이 확인되었다. 이들 약물과 비스테로이드성 소염진통제를 병용투여하는 동안 신부전 징후를 면밀히 관찰해야 한다.

(2) 칼륨 저류형 이뇨제와 병용시에 혈청중 칼륨농도가 증가할 수 있으므로 혈청 칼륨 농도를 검사하는 것이 필요하다.

7) 아스피린

(1) 아스피린과의 병용이 비스테로이드성 소염진통제의 사용과 관련된 중대한 심혈관계 혈전반응의 위험을 감소시킬 수 있다는 일관된 증거는 없다. 다른 비스테로이드성 소염진통제와 마찬가지로 이 약과 아스피린의 병용에 의해 중증의 위장관계 이상반응의 발생 위험이 증가될 수 있으므로 두 약물의 병용은 일반적으로 권장되지 않는다.

(2) 아스피린과의 병용 투여시 그 작용이 감소할 수 있다.

8) 리튬 : 비스테로이드성 소염진통제는 신장에서의 프로스타글란딘 합성 억제에 의해 혈청 리튬의 농도를 증가시키고 리튬의 신청소율을 감소시켜 리튬의 작용을 증강시킬 수 있다. 따라서 비스테로이드성 소염진통제와 리튬의 병용 투여 시 리튬의 독성 징후를 주의깊게 관찰하고 필요시 감량하는 등 신중히 투여한다.

9) 메토트렉세이트 : 비스테로이드성 소염진통제와의 병용투여 시 신세뇨관에서 메토트렉세이트의 배설이 지연되어 치명적인 메토트렉세이트의 혈액학적 독성이 증가할 수 있으므로 항암요법으로 사용하는 고용량(15 mg/주 이상)의 메토트렉세이트와는 병용투여하지 않으며, 저용량의 메토트렉세이트와 병용투여 시 신중히 투여되어야 한다.

10) 쿠마린계 항응고제(와르파린 등) : 위장관계 출혈에 대하여 와르파린과 비스테로이드성 소염진통제는 상승작용을 나타낼 수 있다. 두 약물을 함께 사용하는 환자는 단독으로 투여하는 경우에 비해 출혈의 위험이 높아질 수 있으므로 쿠마린계 항응혈제와 병용투여 시 혈액 응고능 검사 등 관찰을 충분히 한다.

11) 디클로페낙은 경구 당뇨병 치료약과 병용시 경구 당뇨병치료약의 임상적 효과에 영향을 주지 않는다는 임상결과가 있었으나, 이 약의 치료중에 저혈당과 고혈당 효과가 드물게 보고되었으므로, 저혈당약의 용량을 조절해야 한다.

12) 퀴놀론계 항생제 : 비스테로이드성 소염진통제의 병용으로 인한 것으로 추정되는 경련발작의 예가 매우 드물게 보고된 바 있다.

13) 항혈소판제, 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) : 이 약과 병용시 위장관 출혈의 위험이 증가할 수 있다.

14) 강심배당체: 비스테로이드성 소염진통제와 병용시 심부전이 악화될 수 있고, GFR이 감소될 수 있으며, 혈장내 배당체 농도가 증가될 수 있다.

15) 미페프리스톤 : 비스테로이드성 소염진통제는 미페프리스톤의 효과를 감소시키기 때문에 미페프리스톤 복용 후 8∼12일 동안 투여해서는 안된다.

16) 시클로스포린 및 타크로리무스 : 비스테로이드성 소염진통제과 병용 투여로 신독성이 증가할 수 있다.

17) 프로베네시드, 설핀피라존 : 디클로페낙의 배설을 지연시킨다.

18) 알코올 : 특히 위장관이나 중추신경계의 이상반응이 증강될 수 있다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 이 약을 임부에게 투여한 임상자료는 없다. 임신 말기에 이 약을 투여시 태아의 동맥관의 조기 폐쇄, 태아순환지속증 (PFC)이 일어날 수 있으므로 이 약은 임부(특히 임신 말기)에게 투여를 피해야 한다.

2) 임신 말기의 랫트에 투여한 실험에서 태자의 동맥관 수축이 보고되어 있다.

3) 랫트에 대한 실험에서 비스테로이드성 소염진통제는 프로스타글란딘 합성을 저해하는 다른 약물과 마찬가지로 난산의 발생 빈도를 증가시키고, 분만을 지연시키며 태자의 생존율을 감소시켰다.

4) 임부에 대한 안전성은 확립되어 있지 않으므로 임신하고 있을 가능성이 있는 여성에는 치료상의 유익성이 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에만 투여한다.

5) 모유중으로의 이행이 보고되어 있으며, 이로 인해 영아에서 심각한 이상반응의 발생이 우려되므로, 수유부에 대한 약물 투여의 중요성을 고려하여 수유를 중단하거나 약물 투여를 중단해야 한다.

9. 소아에 대한 투여

14세 미만의 소아 및 청소년에게 투여하지 않는다.

10. 고령자에 대한 투여

고령자에 있어서 필요한 최소량으로 신중히 투여하고 이상반응의 발현에 특히 유의한다.

12. 과량투여시의 처치

1) 증상 : 두통, 어지러움, 구역, 구토, 상복부 통증, 위장관 출혈, 드물게 설사, 방향감 장애, 흥분, 혼수, 졸음, 이명, 기절, 급성 신부전 및 간손상, 흔하게 경련, 고혈압, 호흡저하, 피부청색증이 가능하다.

2) 처치 : 비스테로이드성 소염진통제에 의한 과량 투여시에는 보통 다음과 같은 처치를 한다.

(1) 투여 후 1시간 내에 활성탄으로 치료한다.

(2) 저혈압, 신부전, 경련, 위장장애, 호흡억제에는 대증요법을 실시한다.

(3) 강박이뇨, 투석, 또는 혈액투석같은 특별한 치료는 비스테로이드성 소염진통제의 높은 단백질 결합률과 광범위한 대사로 인해 제거에 도움이 되지 않는다.

13. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

<분류번호 114>

디히드로에르고타민메실산염(Dihydroergotamine Mesilate)

▶효능‧효과

(주사제)

편두통

▶용법‧용량

(주사제)

○ 성인 : 증상이 나타나면 디히드로에르고타민메실산염으로서 1 mg를 근육주사하되, 1시간 간격으로 반복투여하며 전체용량은 24시간에 3 mg 이내로 한다. 매 7일 간의 전체투여량은 6 mg을 초과하지 않는다.

각 환자에 대한 최적의 최소유효량을 알기위해 각각의 두통증상에 대해 용량을 적정하여 투여할 수 있다.

▶사용상의 주의사항

(주사제)

1. 경고

1) 다른 맥각알칼로이드와 같이 협심증과 같은 혈관수축작용을 나타낼 수 있는데, 빈도는 타 맥각알칼로이드보다 덜하며, 이는 용량과 관계가 있는 것으로 보인다. 일부 환자는 이 성분에 과민반응을 나타낼 수도 있다. 혈관수축작용은 강력한 동맥혈관 수축으로 인해 나타나며 말초혈관허혈증 (예, 근육통, 마비, 추위, 손·발가락의 창백 또는 청색증), 협심증 또는 장간막허혈증 등의 증상을 일으킬 수 있다. 혈관 수축이 오래 지속되면 괴저 또는 사망을 일으킬 수 있기 때문에 혈관 수축증상이 나타나면 이 약의 투여를 즉시 중단한다.

2) 앰플 주사제는 용기절단 시, 유리파편이 혼입되어 이상반응을 초래할 수 있으므로 사용 시, 유리파편 혼입이 최소화될 수 있도록 신중하게 절단, 사용하되 특히 어린이, 노약자에 사용 시는 각별히 주의한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응이 있는 환자, 맥각 알칼로이드에 대해 과민반응의 병력이 있는 환자

2) 말초동맥 환자, 관상동맥 질환(특히 불안정성 또는 혈관경련성 협심증), 허혈심장병, 패혈증, 쇼크, 혈관폐색, 혈관의 외과적 수술, 동맥성 고혈압 또는 비조절성 고혈압과 같은 혈관수축반응을 나타낼 수 있는 환자

3) 일과성허혈발작 또는 뇌손상 병력 환자

4) 일시적 동맥염 환자

5) 기저편두통 또는 편마비편두통 환자

6) 중증 간장애 환자

7) 중증 신장애 환자

8) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성, 수유부

9) 혈관수축제(맥각알칼로이드(에르고타민, 디히드로에르고타민 함유제제), 5HT1 수용체 효능제(수마트립탄, 리자트립탄, 알로트립탄, 졸미트립탄 등))를 투여중인 환자(이 약을 서로 24시간 이내에 병용하지 말 것.)

10) 마크로라이드계 항생제(예, 에리트로마이신, 클래리트로마이신, 록시트로마이신 등), HIV 프로테아제 또는 역전사효소 억제제, 아졸계 항진균제 등의 강력한 CYP3A4 억제제를 투여중인 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

1) 흉막 및 복막뒤 섬유증의 병력이 있는 환자

2) 관상동맥 질환의 위험인자가 있는 환자(예, 고혈압, 고콜레스테롤혈증, 흡연가, 비만, 당뇨병, 가족력이 있는 환자, 폐경후 여성이나 40세 이상의 남성)

4. 이상반응

1) 손·발가락의 마비 또는 자통, 사지 근육통, 하지 무력감, 전흉부 통증, 일시적인 빈맥 또는 서맥, 구역, 구토, 국소부종, 가려움 및 주사부위 반응 : 건강한 지원자에 대한 연구를 보면, 이 약 2∼3 mg 주사시 두통, 하지 경련, 궤양, 구역, 구토증상의 발생빈도가 증가하였다. 계속적으로 이 약을 투여한 환자에서 흉막 및 복막뒤 섬유증이 발생했다는 보고가 있다.

2) 시판후 임상조사(미국)

이 약을 투여받는 환자에서 다음과 같은 증상이 때때로 나타났다. 혈관수축, 감각이상, 고혈압, 어지러움, 불안, 호흡곤란, 두통, 발적, 설사, 발진, 땀분비 증가 : 장기 복용시 흉막 및 복막뒤 섬유증, 허혈, 아주 드물게 심근경색, 뇌혈관 장애가 보고되었지만, 상관관계는 밝혀지지 않았다.

5. 일반적 주의

1) 편두통과 같은 혈관성 두통에만 사용하며 다른 유형의 두통에는 유효하지 않다. 다음 사항이 나타나면 환자는 즉시 의사에게 보고하도록 한다. : 손·발가락의 마비 또는 찌르는 것 같은 통증, 팔·다리 근육통, 심장박동이 일시적으로 빨라지거나 느려짐, 부종, 가려움

2) 이 약을 매일 지속적으로 투여한 환자에서 흉막 및 복막뒤 섬유증이 발생했다는 보고가 있다. 다른 맥각 알칼로이드를 매일 지속적으로 투여한 경우에는 심혈관 섬유증이 드물게 발생했다.

3) 이 약은 정해진 용량을 초과해서 투여해서는 안되며, 장기간 투여해서는 안된다.

4) 이 약을 투여한 환자에게 급성 심근경색, 치명적인 심장 리듬 장애 등을 포함한 심혈관계 이상반응이 발생했다는 보고가 있다.

5) 이 약을 투여한 환자에게 뇌출혈, 거미막밑출혈, 뇌졸중, 기타 뇌혈관계 이상반응이 발생했다는 보고가 있다.

6) 이 약을 투여한 환자에서 고혈압의 병력과 무관하게 명백한 혈압의 상승이 드물게 보고되었다.

7) 불쾌한 압박감을 주는 어지러움이 보고되어 운전 및 기계조작과 같이 집중력을 요하는 작업을 수행하는 환자에게 주의를 요한다.

6. 상호작용

1) 혈관수축제(맥각알칼로이드(에르고타민, 디히드로에르고타민 함유제제), 5HT1 수용체 효능제(수마트립탄, 리자트립탄, 알로트립탄, 졸미트립탄 등)) : 다른 혈관수축제나 교감신경흥분제(혈압상승약)와 병용투여 시 약리적 상가작용에 의해 혈압 상승 및 에르고티즘(말초혈관수축 증가)의 위험성을 증가시키므로 이 약을 서로 24시간 이내에 병용투여하지 않는다.

2) 베타 차단제 : 프로프라놀롤은 에피네프린의 혈관 확장 작용을 차단하여 혈관수축작용을 증강시킬 수 있다는 보고가 있다.

3) 니코틴 : 니코틴은 일부 환자에서 혈관수축작용을 일으키므로 이 약을 병용할 경우 심각한 허혈증을 일으킬 수 있다.

4) 마크로라이드계 항생제(예, 에리트로마이신, 클래리트로마이신, 록시트로마이신 등), HIV 프로테아제 또는 역전사효소 억제제, 아졸계 항진균제 등의 강력한 CYP3A4 억제제를 투여중인 환자 : 알칼로이드의 대사가 저해되어, 맥각독성(혈관경련, 말단 및 기타조직 허혈)을 일으킬 수 있으므로 병용투여하지 않는다.)

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 랫트, 토끼, 비영장류(원숭이 등)에 이 약 1, 3, 10, 30 mg/kg/day (체중 50kg 인간을 기준으로 할 때 1일 최대 권고용량의 12, 36, 120, 360배)를 투여하여 동물의 생식작용에 대해 연구(기형발생 시험)한 결과 생식작용과 관련된 어떠한 증후도 나타나지 않았다. 이 약의 태반통과 및 기형발생작용에 대해서는 명확히 밝혀지지 않았다. 이 약의 일부가 태반을 통과하지만 유산작용을 나타내지는 않는 것으로 보인다. 그러나 동물실험에서 자궁혈관의 지속적인 수축과 자궁평활근의 긴장도가 증가하면 자궁평활근 및 태반의 혈류량을 감소시켜 태자의 성장장애를 일으킬 수도 있다는 것이 보고되었다.

2) 맥각류 약물은 프롤락틴의 분비를 저하시킨다. 이 약물은 모유로 이행되지만 유즙의 디히드로에르고타민 농도에 대한 데이터는 밝혀지지 않았다. 디히드로에르고타민은 모유로 분비되어 유아 구토, 설사, 맥박이 약함, 불안정한 혈압을 나타내는 것으로 알려져 있다. 이러한 유아에 대한 중대한 잠재적 이상반응 때문에 이 약을 투여하는 동안 수유부는 수유를 금한다.

8. 소아에 대한 투여

소아에 대한 안전성 및 유효성이 확립되지 않았다.

9. 과량 투여시의 처치

1) 증상

일반적으로 이 약 과량 투여시 급성증상은 에르고타민 과량투여시의 증상 (마비, 찌르는 것 같은 통증, 두통, 저혈압을 동반한 빠른맥 또는 느린맥, 말초 맥박의 감소나 소실로 인한 말단부위 청색증(호흡억제, 어지러움, 혈압의 증가 또는 감소), 착란, 헛소리, 경련, 혼수, 약간의 구역, 구토, 복통)과 유사하지만 구역·구토의 정도가 덜하다.

2) 처치

이 약물을 과량투여시 급성독성에 대한 보고는 아직 없다. 혈관 수축의 위험성 때문에 권고량을 초과해서 투여하면 안되며 초과량 투여시 말초부위에 맥각중독증상이 나타날 수 있다. 처치방법으로는 이 약의 투여를 중단하고, 이상반응이 나타난 부위를 따뜻한 것으로 국소처치한 후 니트로프루시드나트륨이나 펜톨라민메실산염과 같은 혈관 확장제를 투여하며 유아는 조직손상이 일어나지 않도록 주의한다.

10. 기타

이 약물에 대한 남용 및 정신적 의존성에 대해서는 아직 밝혀진 바 없다. 그러나 다른 맥각류 약물의 투여에 대한 약물 남용 및 정신적 의존성은 보고되었다. 그러므로 만성적인 혈관성 두통의 경우 환자는 권고량을 초과해서 투여하지 않도록 한다.

<분류번호 113>

라모트리진(Lamotrigine)

▶효능‧효과

(정제)(츄어블정)

1. 간질

1) 단독요법 및 부가요법 : 부분발작 및 전신 강직간대발작

2) 부가요법 : 레녹스-가스토 증후군에 의한 발작

2. 양극성 1형 장애 환자에서의 우울삽화의 재발 방지

▶용법‧용량

(정제)(츄어블정)

이 약은 전체를 삼키거나 씹어서 복용하거나 소량의 물에 정제를 분산시켜 복용한다(츄어블정에 한함.).

1. 간질

이 약의 투여는 권장 용량으로 시작하는 것을 추천한다. 주의 깊은 용량 증량 계획은 피부발진의 정도를 감소시킬 수 있다. 발진 위험성으로 인해 초기 용량 및 용량 증가율을 초과해서는 안된다.

투여 중인 항전간제의 투여 중지 또는 이 약을 포함하는 투여 요법에 다른 항전간제/다른 약물을 추가 시, 이 약의 약물 동력학에 영향을 미칠 수 있음을 고려하여야 한다.

1) 성인 및 13세 이상의 청소년 : 간질에 대한 권장 용법 용량

	제1·2주	제3·4주	유지용량
단독요법	25 mg (1일 1회)	50 mg (1일 1회)	100∼200 mg(1일 1회 또는 1일 2회 분할투여) 유지용량에 도달할 때까지 1∼2주마다 최대 50∼100 mg씩 증량

(1) 단독요법(1일 용량)

일부 환자에서 원하는 반응을 얻기 위해 500 mg/일까지의 용량이 투약된 경험이 있다.

(2) 부가요법(1일 용량)

	제1·2주	제3·4주	유지용량
발프로에이트를 투여받지 않으며, 글루쿠론산 포합 유도제를 투여중인 환자*	50 mg (1일 1회)	100 mg (2회로 분할)	200∼400 mg(2회로 분할) 유지용량에 도달할 때 까지 1～2주마다 최대 100 mg씩 증량
다른 병용 약물 여부와 관계없이 발프로에이트를 투여중인 환자	12.5 mg (25 mg을 2일 1회 투여)	25 mg (1일 1회)	100∼200 mg(1일 1회, 혹은 2회로 분할투여) 유지용량에 도달할 때 까지 1～2주마다 최대 25～50 mg씩 증량

* 예를 들어 페니토인, 카르바마제핀, 페노바르비탈, 프리미돈, 리팜피신, 로피나비어, 리토나비어와 같은 이 약의 글루쿠론산 포합 유도제를 투여 받는 환자

현재 라모트리진과 약물동력학적 상호작용이 알려져 있지 않은 항전간제(상호작용 참조)를 투여하는 환자에 있어서의 용량 증가는 이 약과 발프로에이트를 병용투여할 때의 권장 용량과 용량 증가율을 적용하여야 한다.

2) 2∼12세의 소아 : 간질에 대한 권장 용법 용량(총 1일 용량 : mg/kg(체중)/일)

(1) 단독요법

12세 이하의 소아에서 이 약을 단독요법으로 투여하기 위한 기본 권장량을 뒷받침할 적절한 임상자료가 아직 충분치 않다.

(2) 부가요법(1일 용량)

	제1·2주	제3·4주	유지용량
발프로에이트를 투여받지 않으며, 글루쿠론산 포합 유도제를 투여중인 환자*	0.6 mg/kg/일 (1일 2회 분할투여)	1.2 mg/kg/일 (1일 2회 분할투여)	5∼15 mg/kg/일(1일 2회 분할투여)의 유지용량이 되도록 1～2주마다 최대 1.2 mg/kg/일을 증량, 최대 400 mg/일
다른 병용 약물 여부와 관계없이 발프로에이트를 투여중인 환자	0.15 mg/kg/일** (1일 1회 투여)	0.3 mg/kg/일 (1일 1회 투여)	1∼5 mg/kg/일(1일 1회 투여 또는 1일 2회 분할투여)의 유지용량이 되도록 1～2주마다 최대 0.3 mg/kg/일을 증량. 최대 200 mg/일

* 예를 들어 페니토인, 카르바마제핀, 페노바르비탈, 프리미돈, 리팜피신, 로피나비어, 리토나비어와 같은 이 약의 글루쿠론산 포합 유도제를 투여 받는 환자

현재 라모트리진과의 약물동력학적 상호작용이 알려지 있지 않은 항전간제(상호작용 참조)를 복용하는 환자는 이 약과 발프로에이트를 병용 투여할 때 권장되는 것과 같은 용량증가율이 적용되어야 한다.

- 산출된 1일 용량이 1∼2 mg이라면 처음 2주 동안에 격일로 2 mg을 투여할 수 있다. 산출된 1일 용량이 1 mg 미만이라면 이 약을 투여해서는 안된다.

- 치료 용량이 유지되는지를 확인하기 위해 소아의 체중이 모니터링 되어야하며 체중변화가 나타나면 용량은 재검토되어야한다. 2세 이상 6세 미만의 환자들은 권장량의 상한치 용량이 유지용량이 될 가능성이 있다.

3) 2세 미만의 소아

2세 미만의 소아에서의 이 약의 사용에 관한 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다. 1개월 미만 신생아에 대한 자료는 없다. 그러므로 2세 미만의 환자에게 권장되지 않으며, 특히 발프로에이트를 복용중인 2세 미만의 환자에서 이 약의 사용은 권장되지 않는데 이는 정확한 초기용량 설정의 어려움 때문이다.

2. 양극성 장애

1) 18세 이상의 성인 : 양극성 1형 장애 환자에서의 우울삽화 재발 방지에 대한 권장 용법 용량

이 약의 투여는 권장 용량으로 시작하는 것이 강력히 추천된다. 주의 깊은 용량 증량 계획은 피부발진의 정도를 감소시킬 수 있다. 이 약은 향후 우울증상이 나타날 위험성이 있는 양극성 장애환자에게 사용하는 것이 권장된다.

(1) 유지 안정화 용량에 도달하기 위한 용량 증가 계획

우울삽화의 재발을 방지하기 위해 다음 전환요법을 사용하도록 하는데, 이 약을 유지 안정화용량에 도달할 때까지 6주간 증량한 후, 임상적인 판단 하에 다른 정신신경용약물 또는 항전간제를 중단할 수도 있다.

18세 이상의 성인에서 유지 안정화용량에 도달할 때까지의 권장 용량증가(1일 용량)

	제1·2주	제3·4주	제5주	목표 안정화용량 (6주)**
글루쿠론산 포합 억제제(예 : 발프로에이트)를 투여중인 환자	12.5 mg (격일로 25 mg 투여)	25 mg (1일 1회 투여)	50 mg (1일 1회, 혹은 2회로 분할투여)	100 mg (1일 1회, 혹은 2회로 분할투여)(1일 최대 용량: 200 mg)
발프로에이트와 같은 억제제를 투여 하지 않으며 글루쿠론산 포합 유도제(예 : 카르바마제핀, 페노바르비탈)를 투여중인 환자	50 mg (1일 1회 투여)	100 mg (1일 2회 분할투여)	200 mg (1일 2회 분할투여)	6주째 300 mg, 필요시 7주째에 400 mg까지 증량할 수 있다.(1일 2회 분할투여)
라모트리진 글루쿠론산 포합을 유의하게 억제 또는 유도하지 않는 다른 약물(예: 리튬, 부프로피온)을 투여중이거나 라모트리진을 단독 투여하는 환자	25 mg (1일 1회 투여)	50 mg (1일 1회, 혹은 2회로 분할투여)	100 mg (1일 1회, 혹은 2회로 분할투여)	200 mg (1일 1회, 혹은 2회로 분할투여)

현재 라모트리진과의 약물동력학적 상호작용이 알려져 있지 않은 항전간제를 투여하는 환자에 있어서의 용량 증가는 이 약과 발프로에이트를 병용 투여할 때의 권장 용량을 적용하여야 한다.

목표 안정화용량은 임상반응에 따라 변경할 수 있다.

① 글루쿠론산 포합 억제제(예 : 발프로에이트)를 투여중인 환자 : 발프로에이트와 같은 글루쿠론산 포합 억제제를 병용 투여하는 환자는 초기용량으로 첫 2주 동안 25 mg을 격일로 1회 투여하고, 다음 2주간은 25 mg을 1일 1회 투여한다. 최적반응을 얻기 위한 목표 용량으로 100 mg을 1일 1회, 혹은 2회로 분할하여 투여한다. 임상반응에 따라 최대 200 mg까지 증량하여 1일 1회 (혹은 2회로 분할하여) 투여한다.

② 발프로에이트와 같은 억제제를 투여하지 않으며 글루쿠론산 포합 유도제(예: 카르바마제핀, 페노바르비탈)를 투여중인 환자 : 발프로에이트를 투여하지 않으면서 카르바마제핀, 페노바르비탈과 같은 글루쿠론산 포합 유도제를 투여하는 환자는 초기용량으로 첫 2주 동안 50 mg을 1일 1회 투여하고, 다음 2주간은 100 mg을 1일 2회로 분할하여 투여한다. 5주째에는 증량하여 200 mg을 1일 2회로 분할하여 투여한다. 6주째에는 증량하여 300 mg을 1일 2회로 분할하여 투여한다. 최적반응을 얻기 위한 통상 목표용량으로 7주부터 400 mg을 1일 2회로 분할하여 투여할 수 있다.

③ 글루쿠론산 포합을 유의하게 억제 또는 유도하지 않는 다른 약물(예: 리튬, 부프로피온)을 투여중이거나 이 약을 단독 투여하는 환자 : 이 약과 임상적인 약물동력학적 상호작용이 이론적으로 없는 약물을 병용투여하거나 이 약의 단독요법을 시행중인 환자에서 초기용량으로 첫 2주 동안 25 mg을 1일 1회 투여하고, 다음 2주간은 50 mg을 1일 1회 (혹은 2회로 분할하여) 투여한다. 5주째에는 증량하여 100 mg을 1일 1회 (혹은 2회로 분할하여) 투여한다. 최적반응을 얻기 위한 통상 목표 용량으로 200 mg을 1일 1회, 혹은 2회로 분할하여 투여한다. 임상시험에서 단독요법으로 400 mg/일까지 사용되었으나 라모트리진 400 mg/일 용량이 200 mg/일 용량에 비하여 이점은 없었다.

(2) 유지 안정화 용량에 도달한 이후의 약물 투여계획

일단 목표 유지안정화용량에 도달하면 다른 정신신경용약물을 아래 투여계획에 따라 중단할 수 있다.

향정신 약물 또는 항전간제 병용투여 중단 후 양극성 장애환자에서의 1일 유지 안정화 용량(1일 용량)

	제1주	제2주		제3주 이후*
글루쿠론산 포합 억제제(예 : 발프로에이트)의 투여중지 후	안정화 용량의 2배 투여. 단 용량 증량이 100 mg/주를 초과하지 않아야 함. 즉 목표 안정화용량이 100 mg/일인 경우 제 1주째에는 200 mg/일 투여.	1주째의 용량을 유지(200 mg/일) (1일 1회, 혹은 2회로 분할 투여)
글루쿠론산 포합 유도제(예 : 카르바마제핀)의 투여중지 후: 기존 유지 용량에 따라 용량선택투여	400 mg	300 mg	200 mg
	300 mg	225 mg	150 mg
	200 mg	150 mg	100 mg
라모트리진 글루쿠론산 포합을 유의하게 억제 또는 유도하지 않는 약물(예 : 리튬, 부프로피온)의 투여중지 후	용량 증량을 통해 도달된 목표 유지용량을 유지(200 mg/일) (2회 분할투여)

현재 라모트리진과의 약물동력학적 상호작용이 알려져 있지 않은 항전간제를 투여하는 환자에 있어서, 초기에는 현재의 용량을 유지하고 임상적 반응에 따라 용량을 조절하여 투여하는 것이 권장된다.

① 글루쿠론산 포합 억제제(예 : 발프로에이트)의 투여중지 후 : 발프로에이트의 투여 중지 후 이 약의 용량은 기존의 목표 안정화용량의 두 배로 증량하여 투여하고 이 용량을 계속 유지한다.

② 글루쿠론산 포합 유도제(예 : 카르바마제핀)의 투여 중지 후 : 기존 유지 용량에 따라 용량 선택 투여한다. 글루쿠론산 포합 유도제의 투여 중지 후 이 약의 용량은 3주에 걸쳐 서서히 감량한다.

③ 글루쿠론산 포합을 유의하게 억제 또는 유도하지 않는 약물(예 : 리튬, 부프로피온)의 투여중지 후 : 용량 증량을 통해 도달된 목표 용량을 유지한다.

(3) 다른 약물을 부가 투여시 양극성장애환자에서의 1일 용량조절

다른 약물을 부가 투여할 때 이 약 1일 용량 조절에 관한 임상적 경험은 없다. 그러나 약물상호작용 연구에 기초하여 다음의 투여계획이 권장된다.

다른 약물의 부가요법에 따른 양극성 장애 환자에서의 라모트리진 용량 조절(1일 용량)

	현재의 라모트리진 안정화 용량(mg/일)	제1주	제2주	제3주 이후
글루쿠론산 포합 억제제(예 : 발프로에이트)의 부가요법시 라모트리진의 기존 투여량에 따라 용량 선택투여	200 mg	100 mg*	이 용량을 유지(100 mg/일)*
	300 mg	150 mg*	이 용량을 유지(150 mg/일)*
	400 mg	200 mg*	이 용량을 유지(200 mg/일)*
발프로에이트를 투여하지 않는 환자에서 글루쿠론산 포합 유도제(예 : 카르바마제핀)의 부가요법시 기존 투여량에 따라 용량선택투여	200 mg	200 mg**	300 mg**	400 mg**
	150 mg	150 mg**	225 mg**	300 mg**
	100 mg	100 mg**	150 mg**	200 mg**
라모트리진 글루쿠론산 포합을 유의하게 억제 또는 유도하지 않는 약물(예 : 리튬, 부프로피온)의 부가요법	용량 증량을 통해 도달된 목표 유지용량(200 mg/일)*

현재 라모트리진과의 약물동력학적 상호작용이 알려져 있지 않은 항전간제를 투여하는 환자에 있어서의 용량 증가는 이 약과 발프로에이트를 병용 투여할 때의 권장 용량을 적용하여야 한다.

* : 1일 1회, 혹은 2회로 분할 투여, ** : 2회 분할투여

2) 18세 미만의 소아 및 청소년

18세 미만 소아 및 청소년의 양극성 장애에 대한 이 약의 사용은 허가되어 있지 않다. 18세 미만의 소아 및 청소년을 대상으로 양극성 장애에 대한 이 약의 안전성, 유효성은 평가되지 않았다.

3. 이 약의 투여중지

다른 항전간제와 같이 이 약의 갑작스런 투여중지는 반동성 경련을 초래하므로 가능한 피해야 한다. 안전성의 문제(예를 들어 심각한 피부 발진)로 인해 즉각적인 투여중지가 요구되지 않는다면 이 약의 용량은 최소 2주에 걸쳐 점진적으로 감소되어야 한다.

4. 재시작요법

심각한 발진의 위험성은 이 약의 높은 초기용량 및 권고된 용량 증가량의 초과와 관련 있기 때문에 이 약 투여를 중단한 환자에서 투여를 다시 시작할 때에는 유지용량까지 점차적으로 증량하는 것에 대한 필요성을 평가해야 한다. 이전 투여와의 시간 간격이 더 클수록 유지용량까지 점차적으로 증량하는 것에 대해 더 많이 고려하여야 한다. 일반적으로 이 약 투여중단 이후의 기간이 반감기의 5배를 초과할 때, 적절한 계획에 따라 유지용량까지 점차적으로 증량해야 한다. 그러나 발진으로 투여를 중단했던 환자의 경우 기대되는 유익성이 위험성을 크게 상회하는 경우가 아니라면 이 치료는 재개하지 않는 것이 바람직하다.

5. 고령자

현재까지 고령자에서의 약물반응이 성인의 경우와 다르다는 것을 암시하는 증거는 없다. 성인과 13세 이상의 청소년에서의 권장 투여 계획은 고령자(65세 이상)에서도 적용될 수 있다. 그러나 일반적으로 고령의 환자는 충분한 임상자료가 없기 때문에, 신중히 투여되어야하며 낮은 용량부터 시작한다. 고령의 환자는 병발질환을 겪고 있어 다른 약물의 투약이 요구될 수 있는 경향이 더 크므로 이러한 환자에게 이 약은 주의깊게 투여하고 규칙적으로 모니터링하여야 한다.

6. 간장애 환자

일반적으로 중등도(Child-Pugh grade B) 및 중증(Child-Pugh grade C)의 간장애 환자에서 초기용량, 증가용량, 유지용량은 각각 약 50% 및 75%까지 감소되어야 한다. 증가 및 유지용량은 임상 반응에 따라 조절되어야 한다.

7. 신장애 환자

신장애 환자에게 투여할 때 주의해야 한다. 말기 신장애 환자에서 이 약의 초기 용량은 환자의 항전간제 투여요법에 근거하여야 한다. 감소된 유지용량은 심각한 신기능 장애 환자에서 효과적일 수 있다.

▶사용상의 주의사항

(정제)(츄어블정)

1. 경고

1) 발진

(1) 이 약의 투여와 관련하여 특히 소아에서, 잠재적으로 생명을 위협하는 중증의 피부발진이 보고된 바 있다. 따라서 발진이 약물과 관련 없는 것으로 명확히 밝혀지지 않았다면 발진의 초기 증상 발현 시에 이 약의 투여를 중지해야 한다.

(2) 피부 유해 반응이 보고되었는데 이는 이 약의 투여 시작 후 첫 8주내에 일반적으로 발생하였다. 대부분의 경우 발진은 경미하며 자기 제한적이었으나 입원 및 투여중지가 요구되는 심각한 발진도 보고되었다. 이들은 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군) 및 독성표피괴사용해(리엘증후군)와 같은 잠재적으로 생명을 위협하는 발진을 포함한다. 양성의 발진이 이 약에 의해 발생되었더라도 발진이 생명을 위협할 것인지를 증명하는 것은 불가능하다. 따라서 발진이 약물과 관련 없는 것으로 명확히 밝혀지지 않았다면 발진의 초기 증상 발현 시 이 약의 투여를 중지해야 한다. 최근에 이 약 권장 투여량으로 실시한 임상시험에 참여한 성인에서 심각한 피부 발진의 빈도는 간질환자의 약 500명 당 1명이었다. 이 중 약 절반은 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군)으로 보고되었다(1,000명 당 1명). 양극성 장애환자의 임상시험에서 심각한 피부 발진의 빈도는 약 1,000명 당 1명이었다.

(3) 중증 피부발진의 위험성은 성인보다 소아에서 더 높다. 많은 수의 임상시험에서 얻어진 유용한 자료에서 소아 간질환자의 입원과 관련된 발진의 사례는 300～100명 당 1명 정도로 나타났다. 소아에서 발진의 초기발현은 감염으로 오인될 수 있으므로, 의사는 치료 첫 8주 동안 발진과 발열의 증상이 나타난 소아에서 약물반응의 가능성을 고려해야한다.

(4) 발진의 위험성은 다음의 사항들과 밀접한 관련이 있다. ;

- 라모트리진의 초회 투여량이 높거나 이 약 치료시 권장되는 용량 증가량을 초과하여 투여할 경우

- 발프로에이트와의 병용 투여할 경우(라모트리진의 반감기가 거의 두 배로 증가된다.)

다른 항전간제에 대한 알레르기 또는 발진의 병력이 있는 환자에게 이 약을 투여 후 중대하지 않은 발진의 발생빈도가 병력이 없는 환자보다 약 세 배가 높게 나타났으므로 이러한 환자에게 이 약을 투여시 주의하여야 한다.

(5) 발진이 발현된 모든 환자(성인, 소아)를 즉시 세심하게 관찰하여 발진이 이 약과 무관하다는 것이 입증되지 않는 한, 이 약의 투여를 중단해야 한다. 이전에 이 약 투여와 관련된 발진으로 인해 투여를 중단했던 환자에서는 잠재적 유익성이 위험성을 상회하지 않는다면 이 약을 재투여 하지 않는 것이 권장된다.

(6) 발열, 림프절병증, 얼굴부종, 혈액이상, 간이상과 무균수막염 등을 포함한 다양한 형태의 전신증상과 연관된 과민반응의 일부로 발진이 보고되기도 한다. 이 증상의 임상적 중증도는 다양하게 나타난다. 드물게 파종성 혈관내 응고와 다기관부전(multi-organ failure)을 초래할 가능성도 있다. 발진이 명백히 나타나지 않더라도 과민반응의 조기 증상으로 발열, 림프절병증 같은 증상이 나타날 수 있다는 것을 염두에 두어야 한다. 만약 이러한 증후나 증상이 나타나면 즉시 환자를 세심하게 관찰하여 다른 병인이 확인되지 않는 한 이 약의 투여를 중지해야 한다.

(7) 무균수막염은 대부분의 경우 투여 중단 시 회복되었으나, 몇몇 사례의 경우 이 약에 다시 노출되었을 때 재발되었다. 재투여는 증상의 빠른 재발을 초래하였으며, 흔히 더 심하였다. 이 약의 투여와 관련된 무균수막염으로 인해 투여를 중단한 환자의 경우에는 이 약의 투여를 재개하여서는 안 된다.

2) 경련 중첩증을 포함한 중증의 경련발작은 횡문근융해, 다기관부전(multi-organ failure), 파종성 혈관내 응고, 때때로 치명적 결과를 초래할 수 있다. 유사한 사례들이 이 약의 투여와 관련하여 발생하였다.

3) 라모트리진을 함유하는 다른 제제를 투여중인 환자에게 의사와의 상의 없이 이약을 투여해서는 안된다.

4) 자살위험성

(1) 소아 및 청소년(18세 미만)에서의 자살성향 : 항우울제의 투여는 주요 우울증이나 다른 정신과적 질환을 가진 소아 및 청소년의 자살 충동과 자살행동의 위험 증가와 관련 있다.

(2) 우울 증상 및/또는 양극성장애가 간질 환자에서 발생할 수 있으며 간질 및 양극성 장애 환자에서 자살성향의 위험이 증가한다는 근거가 있다.

(3) 양극성장애 환자의 25%∼50%가 적어도 한번 자살을 시도하며 이 약을 포함한 양극성 장애 치료제의 투여 여부와 관계없이 우울증상의 악화 및/또는 자살충동과 행동(자살성향)의 발현을 경험할 수 있다.

(4) 간질 및 양극성 장애를 포함한 여러 적응증으로 항전간제를 투여받은 환자들에서 자살성향 및 자살행동이 보고되었다. 이 약을 포함한 항전간제의 무작위 배정 위약-대조 임상시험들의 메타분석에서도 자살성향 및 행동의 위험이 약간 증가하는 것으로 나타났다. 이러한 위험의 기전은 알려져 있지 않으며 이용 가능한 자료들은 이 약에 대한 위험 증가의 가능성을 배제하고 있지 않다. 따라서, 자살성향 및 행동의 징후에 대해 환자들을 모니터링해야 한다. 환자(보호자 포함)들은 자살성향 또는 행동 발현시 의사에게 알리도록 교육한다.

(5) 처방자는 항전간제 처방시 환자의 치료기간 동안 자살충동 또는 자살행동과 치료될 질병간의 연관성 유무 및 이 약의 유효성을 함께 고려한다.

5) 양극성 장애 환자에서의 임상적 악화

(1) 양극성 장애로 이 약을 투여받은 환자들은 특히 투여초기 혹은 용량의 변경시에 임상적 악화(새로운 증상의 발생 포함) 및 자살성향에 대하여 환자를 면밀히 모니터링 해야 한다. 자살행동 또는 자살생각의 병력이 있는 환자, 젊은 성인 환자 및 투여 개시 전에 자살 충동을 유의하게 나타냈던 환자들은 자살 생각 또는 자살 시도의 위험이 증가할 수 있으므로 투여기간 동안 주의 깊게 모니터링 하여야 한다.

(2) 환자 및 보호자에게 임상적 악화(새로운 증상의 발생 포함) 및/또는 자살성향/행동 또는 자해생각의 발현을 모니터링하여 이러한 증상 발현시 즉시 의사에게 알리도록 교육한다.

(3) 증상의 악화(새로운 증상의 발생 포함) 및/또는 자살성향/행동의 발현을 경험한 환자에서 특히 중증이거나 갑작스러운 증상, 원래의 환자에게 나타난 것이 아닌 증상이 나타나면 이 약의 투여중단을 포함한 투여 계획의 변경을 고려해야 한다.

6) 호르몬성 피임제

(1) 이 약의 유효성에 대한 호르몬성 피임제의 영향 : 에티닐에스트라디올/레보노르게스트렐(30 mcg/150 mcg) 복합제제는 라모트리진의 청소율을 약 두 배까지 증가시켜 라모트리진의 농도를 감소시키는 것으로 증명되었다. 최대 치료효과를 얻기 위해 대부분의 경우에 라모트리진의 더 높은 유지 용량으로의 단계적 용량조절(두 배 정도까지)이 필요할 것이다. 이는 같이 복용하는 약물(예: 카르바마제핀, 페니토인, 페노바르비탈, 프리미돈 혹은 리팜핀 등과 이 약을 병용하는 경우 용량 조절이 필요 없을 수 있다)에 따라 차이가 있을 수 있다. 라모트리진의 글루쿠론산 포합 유도제를 복용하지 않으며 1주의 휴약기를 포함하는 호르몬성 피임제를 복용하는 여성에서 피임제의 휴약기 동안 이 약 농도의 점차적이고 일시적인 증가가 나타날 것이다. 이러한 농도의 증가는 휴약기 동안 또는 휴약기 전에 이 약의 용량 증가가 이루어 졌을 때 더 크게 나타날 것이다. 의사는 이 약 투여기간 동안 경구용 피임제를 투여 개시하거나 또는 중단하는 여성에 대한 적절한 임상적 관리를 수행하여야 하며, 대부분의 경우에 이 약의 용량 조절이 필요할 것이다. 다른 경구 피임제 및 HRT(Hormonal Replacement Therapy)요법이 이 약의 약물동태학적 파라미터에 유사하게 영향을 미칠 수 있지만 이에 대한 연구는 이루어지지 않았다.

(2) 이 약이 호르몬성 피임제의 유효성에 미치는 영향 : 16명의 건강한 지원자를 대상으로 하는 상호작용 연구에서 라모트리진과 호르몬성 피임제(에티닐에스트라디올/레보노르게스트렐 복합제제)의 병용 투여시 레보노르게스트렐 청소율의 약간의 증가 및 혈청 난포자극호르몬 및 황체형성호르몬의 변화가 나타났다. 이러한 변화가 난소의 배란 활동에 미치는 영향은 알려지지 않았다. 그러나 이러한 변화가 이 약과 호르몬 제제를 병용하는 일부 환자에서 피임제의 유효성 감소를 초래할 가능성을 배제할 수 없다. 따라서 환자는 이 약의 투여 시작시 자신의 피임 방법을 검토해야 하며, 비호르몬성 피임법으로의 대체가 권장되어야 한다. 호르몬성 피임제는 다른 대체 방법이 없는 경우에만 피임의 단독 방법으로 사용한다. 경구용 피임제를 피임의 유일한 방법으로 사용하고 있는 경우, 피임효과의 감소를 나타내는 것일 수 있는 갑작스런 출혈과 같은 월경양상에 변화가 있을 때에는 담당의사에게 즉시 보고하도록 해야 한다. 이 약을 투여 받는 환자들은 경구용 피임제 또는 다른 여성 호르몬성 제제를 투여 개시하거나 중단하고자 하는 경우 담당의사에게 알리도록 해야 한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응이 있거나 그 병력이 있는 환자

2) 이 약 투여와 관련된 무균 수막염으로 인해 투여를 중단한 환자

3. 다음의 환자에는 신중히 투여할 것

1) 신장애 환자(말기 신장애 환자를 대상으로 단일 투여한 시험에서 이 약의 혈장농도는 유의성 있게 변화되지 않았다. 그러나 글루쿠로나이드 대사체의 축적이 예상되므로 주의한다.)

2) 간장애 환자(이 약은 주로 간대사에 의해 배설된다. 간장애 환자는 청소율이 감소되므로 주의한다.)

3) 다른 항전간제에 대한 과민반응 또는 발진의 병력이 있는 환자

4) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성, 임신을 원하는 여성

5) 수유부

6) 심전도 이상이 있거나 방실 전도 억제 약물을 투여중인 환자

4. 이상반응

이상반응들은 현재 이용 가능한 자료를 바탕으로 간질과 양극성 장애 항목으로 나뉜다. 이 약의 전반적인 안전성 프로파일을 고려할 때 두 항목 모두 고려되어야 한다. 간질 항목에는 시판 후 조사를 통해 보고된 이상반응들이 포함되어 있다. 이상반응 발현 빈도는 다음과 같이 분류된다.

매우 자주(≥ 1/10) ; 자주(≥1/100, ＜1/10) ; 때때로(≥1/1,000, ＜1/100) ; 드물게(≥1/10,000, ＜1/1,000) ; 매우 드물게(＜1/10,000)

간질

1) 피부 및 피하조직

․매우 자주 : 피부 발진

․드물게 : 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군)

․매우 드물게 : 독성표피괴사용해(리엘증후군)

성인에서 이중맹검으로 실시한 부가 요법 임상시험에서 이 약을 복용한 환자 중 최고 10%까지 피부발진이 발생한 반면, 위약 복용환자군에서는 5%에서 발진이 발생하였다. 피부발진의 발생으로 2%의 환자는 이 약의 투여를 중단하였다. 발진은 보통 반점구진의 형태를 띠는데 일반적으로 투여시작 후 8주 이내에 나타나며 투여를 중지하면 소실된다. 드물게 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군) 및 독성표피괴사용해(리엘증후군)을 비롯한 생명을 위협하는 중증의 피부발진이 보고된 바 있다. 대부분의 경우 이 약의 투여를 중지하면 회복되지만, 몇몇 환자들에서는 영구 반흔이 형성 되기도 하며, 이로 인한 사망례가 드물게 보고되었다. 발진의 위험성은 다음의 사항들과 밀접한 관련이 있다. ;

- 라모트리진의 초회 투여량이 높거나 이 약 치료시 권장되는 용량 증가량을 초과하여 투여할 때

- 발프로에이트와의 병용 투여할 경우(라모트리진의 반감기가 거의 두 배로 증가된다.)

다양한 형태의 전신증상과 연관된 과민반응의 일부로 발진이 보고되기도 한다.

2) 아래의 표는 라모트리진의 임상시험 기간동안 보고된 유해사례의 비교표이다. 위약 대조 부가요법 임상시험으로부터 이 약 투여환자에서 나타난 유해사례를 빈도순으로 제시하였다. 또한 비교를 위해 이 약의 단일요법 임상시험에서 나타난 이상반응도 제시하였다. 유해사례는 일반적으로 이 약의 투여 첫 주 동안 가장 많이 보고되었다.

임상시험에서 나타난 유해사례
	부가요법 임상시험(%)1		단독요법 임상시험(%)2
유해사례	라모트리진 (n=242)	위약 (n=233)	라모트리진 (n=443)	카르바마제핀 (n=246)	페니토인 (n=95)
복시	21	8	<1	3	2
어지러움	19	12	8	14	12
운동실조	19	5	<1	6	12
두통	17	14	20	17	19
무력증	16	18	16	24	29
구역	16	7	10	10	4
졸음	10	9	8	20	28
구토	9	3	4	4	1
호흡기 장애	7	7	<1	1	1
발진	6	5	12	14	9
통증	6	4	2	2	5
인두염	3	<1	5	4	2
독감 증후군	<1	<1	5	4	3
불면증	4	<1	6	2	3
월경 장애	1	<1	1	5	-
진전	3	2	2	<1	8
폐 장애	<1	<1	1	2	6
우울	4	3	2	5	3
기억상실	3	4	3	3	5
비정상적 사고	2	2	2	4	5

1 라모트리진 투여환자의 5%이상의 빈도로 나타난 이상반응(단일요법에서 제시된 해당 이상반응에 대한 발생율을 기재함.)

2 모든 투여군에서 5%이상의 빈도로 나타난 이상반응(부가요법에서 제시된 해당 이상반응에 대한 발생율을 기재함.)

3) 혈액 및 림프계

․매우 드물게 : 혈액학적 이상(호중구 감소증, 백혈구 감소증, 빈혈, 혈소판 감소증, 범혈구 감소증, 재생불량성 빈혈, 무과립구증을 포함), 림프절병증. 혈액학적 이상과 림프절병증은 과민 증상과 연관되거나 무관할 수 있다.

4) 면역계

․매우 드물게 : 과민반응*(발열, 림프절병증, 얼굴부종, 혈액이상, 간이상, 파종성 혈관내 응고, 다기관부전을 포함)

* 발열, 림프절병증, 얼굴부종, 혈액이상, 간이상 등을 포함한 다양한 형태의 전신증상과 연관된 과민반응의 일부로 발진이 보고되기도 한다. 이 증상의 임상적 중증도는 다양하게 나타난다. 드물게 파종성 혈관내 응고와 다기관부전(multi-organ failure)을 초래할 가능성도 있다. 발진이 명백히 나타나지 않더라도 과민반응의 조기 증상으로 발열, 림프절병증 같은 증상이 나타날 수 있다는 것을 염두에 두어야 한다. 만약 이러한 징후나 증상이 나타나면 즉시 환자를 세심하게 관찰하여 다른 병인이 확인되지 않는 한 이 약의 투여를 중지해야 한다.

5) 정신신경계

(1) 정신계

․자주 : 공격성, 과민성

․매우 드물게 : 틱, 환각, 혼돈

(2) 신경계

- 단일요법 임상시험 기간동안

․매우 자주 : 두통

․자주 : 졸음, 불면증, 어지러움, 진전

․때때로 : 운동실조

․드물게 : 눈떨림

- 다른 임상 경험 중

․매우 자주 : 졸음, 운동실조, 두통, 어지러움

․자주 : 눈떨림, 진전, 불면증

․매우 드물게 : 무균수막염, 초조, 불안정, 운동장애, 파킨슨병의 악화, 추체외로효과, 무도느림비틀림운동, 발작빈도의 증가

이미 파킨슨 질환을 갖고 있는 환자에서 이 약이 파킨슨 증상을 악화시킬 수 있다는 보고가 있으며 기존에 이러한 증세가 없었던 환자에서도 추체외로효과와 무도무정위운동에 대한 보고가 있었다.

(3) 항전간제를 치료받은 환자는 자살충동 또는 자살행동, 우울증의 발현 또는 악화 및 기분과 행동의 비정상적 변화를 보인다. 11종의 다른 항전간제를 사용하여 199개의 위약-대조 임상 시험(단독요법과 부가요법)을 분석한 결과 항전간제 복용환자는 위약 투여환자와 비교시 약 2배의 자살충동 또는 자살행동의 위험을 보였다. 12주의 치료기간 동안 자살행동 또는 자살충동 발생율은 27,864명의 항전간제 치료환자에서 0.43%였으며 16,029명의 위약 투여 환자에서는 0.24%였다. 이는 치료받은 530명 환자 중 한명은 자살 충동 또는 자살 행동을 보인 것을 의미한다. 동 약물 치료 환자에서 4건의 자살이 있었고 위약 치료 환자에서의 자살은 없었다. 그러나, 자살 예수가 너무 적어 이 약과 자살의 연관성을 결론지을 수는 없다. 항전간제 복용에 의한 자살충동 또는 자살행동의 위험증가는 약물치료를 시작 초기 1주에 관찰되었고 치료기간 동안 지속되었다. 대부분의 임상시험은 24주 이상을 초과할 수 없었으며 24주를 초과한 자살충동 또는 자살행동의 위험은 평가할 수 없었다. 자살충동 또는 자살행동 위험은 분석된 11종의 항전간제에서 일관적이었다. 다양한 작용기전과 사용범위를 가진 항전간제에서의 위험성 증가는 어떤 효능으로든 사용된 모든 항전간제에 대해서도 위험성이 있음을 나타낸다. 그 위험성은 분석된 임상시험에서 연령(5∼100세)에 따라 차이가 나지는 않았다.

6) 눈

- 단일요법 임상시험 기간동안

․때때로 : 복시, 흐린시력

- 다른 임상 경험 중

․매우 자주 : 복시, 흐린 시력

․드물게 : 결막염

7) 위장관계

- 단일요법 임상시험 기간동안

․자주 : 구역, 구토, 설사

- 다른 임상경험 중

․매우 자주 : 구역, 구토

․자주 : 설사

8) 간담도계

․매우 드물게 : 간기능 수치의 상승, 간기능장애, 간부전

간기능장애는 대개 과민반응과 관련하여 발생하였지만 뚜렷한 과민반응의 징후 없이 독립적인 사례로도 보고되었다.

9) 근골격계 및 연결조직

․매우 드물게 : 루프스 유사 반응

10) 전신 및 투여부위

․자주 : 피로

11) 라모트리진과 같은 시판중인 약물의 유해 반응의 빈도는 즉각적이고 자발적인 보고 시스템의 특징 및 약물에 대한 총 노출을 측정하는 것과 관련된 문제들로 인해 신뢰성있게 평가되기 어렵다. 아래의 표는 이 약을 위해 수집된 시판 후 조사자료로부터 작성되었다. 포함된 이상반응은 이 약과(최소한 몇 례에서는) 관련이 있다고 생각되는 것들이며 이 약 투여환자에서 나타난 반응의 빈도를 측정하여 기관별로 분류하였다.

발현 부위	유해반응	빈도
소화기계	위장장애, 예를 들어 구역, 구토, 설사, 식욕부진	0.1∼1%
혈액계	일과성 백혈구감소증 또는 혈소판감소증	0.1∼1%
	림프절병증	0.01%이하
신경계	공격성, 초조, 운동실조, 혼돈, 어지러움, 졸음, 과민성, 진전, 복시, 흐린 시력, 결막염	0.1∼1%
	발작의 빈도 증가, 무균 수막염	0.01% 이하
피부	발진	1% 이상
	다형 홍반, 스티븐스-존슨 증후군	0.1∼1%
	박탈피부염, 독성표피괴사용해(리엘증후군)	0.1% 이하

양극성장애

12) 아래의 표는 양극성 장애 Ⅰ형의 장기간 치료를 위한 이 약을 조사하는 두가지 주축의 임상시험에서 무작위 배정 기간 동안 이 약 단독요법(라모트리진 100∼400 mg/일)으로 치료한 환자에서 5%이상에서 발생한 약물과 관련된 이상반응의 빈도를 제시하였다.

임상시험의 무작위 배정 기간동안 환자의 5% 이상에서 발생한 약물과 관련된 유해사례

유해사례	라모트리진을 투여한 환자% (n=227)	위약을 투여한 환자% (n=190)
전신 피로	5	4
위장관계 구역 구강건조 설사	7 5 3	8 2 6
신경계 두통 졸음 어지러움	9 7 4	10 5 5

* 두 가지 시험의 혼합 분석

13) 이 약 투여환자의 1%이상 5%미만의 빈도로 발생한 이상반응 및 위약보다 훨씬 더 빈번하게 발생한 이상반응은 다음과 같다 :

(1) 전신 : 복통

(2) 소화기계 : 소화불량, 변비, 고창

(3) 대사영양계 : 체중 증가, 부종

(4) 근골격계 : 관절통, 근육통

(5) 신경계 : 기억상실, 감정 불안, 운동장애, 감각이상

(6) 비뇨생식기계 : 빈뇨

(7) 피부계 : 발진, 발한

14) 피부 및 피하조직

- 양극성 장애 임상시험 기간동안

․매우 자주 : 피부 발진

․드물게 : 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군)

이 약을 사용한 모든 양극성 장애 임상시험(대조 및 비대조)을 검토하였을 때 이 약 투여 환자의 12%에서 피부발진이 발생하였다. 반면에 양극성 장애환자를 대상으로 한 대조임상시험에서 이 약 투여환자의 8% 및 위약 투여환자의 6%에서 피부발진이 발생하였다.

15) 신경계

- 양극성 장애 임상시험 기간 동안

․매우 자주 : 두통

․자주 : 초조, 졸음, 어지러움

16) 위장관계

- 양극성 장애 임상시험 기간동안

․자주 : 구강 건조

17) 근골격계 및 연결조직

- 양극성 장애 임상시험 기간동안

․자주 : 관절통

18) 전신 및 투여부위

- 양극성 장애 임상시험 기간동안

․자주 : 통증, 등통증

19) 조증/경조증/혼재삽화 : 다른 향정신성 약물투여에서 이 약 단일요법(라모트리진 100～400 mg/일)으로 전환한 환자에서의 이중맹검, 위약대조 임상시험을 실시한 18개월 동안 이상반응으로서 보고된 조증 및 경조증 또는 혼재삽화의 비율은 라모트리진 투여환자(n=227)에서 1%미만이었고 리튬 투여환자(n=166)에서 1%, 위약 투여환자(n=190)에서 2%이었다. 모든 대조임상시험에서 조증(경조증 및 혼재삽화를 포함)의 이상반응은 라모트리진 투여환자(n=827)에서 2%이었고 리튬 투여환자(n=280)에서 1%, 위약 투여환자(n=685)에서 1%이었다. 이 약의 전체적인 이상반응 프로파일은 성차, 연령차, 인종 그룹에 관계없이 모두 유사하였다.

5. 일반적 주의

1) 환자 및 보호자에게 항전간제가 우울증의 징후 및 증상의 발현 또는 악화, 비정상적 기분과 행동의 변화, 자살충동 및 자살행동 또는 자해충동의 위험을 증가시킬 수 있음을 알려 환자에게 이러한 증상 또는 행동이 발현될 경우 즉시 의료전문가에게 보고될 수 있도록 한다.

2) 다른 항전간제와 같이 이 약의 갑작스런 투여중지는 반동성 경련을 초래할 수 있다. 안전성의 문제(예, 피부 발진)로 인해 즉각적인 투여중지가 요구되지 않는다면 이 약 용량은 2주에 걸쳐 점진적으로 감소되어야 한다.

3) 이 약 단독요법을 위해 병용하는 항전간제의 투여를 중지하거나 이 약을 포함하는 처방에 다른 항전간제를 추가할 때에는 이 약의 약동학에 미치는 영향을 고려하여야 한다.

4) 이 약은 디히드로폴레이트 환원효소의 약한 억제제이므로 장기투여시 엽산 대사를 억제할 가능성이 있다. 그러나 이 약을 최장 1년까지 장기투여하는 동안 헤모글로빈치, 평균 적혈구 용적, 혈청이나 적혈구 내의 엽산 농도에 유의한 변화를 초래하지 않았으며 최장 5년까지 장기투여하는 동안에도 적혈구 내의 엽산 농도에 유의한 변화를 초래하지 않았다.

5) 미세시력운동협조(fine visual motor coordination), 안구운동, 전신 동요(body sway), 주관적 진정 효과에 대한 이 약의 영향은 위약과 다르지 않다는 것이 지원자를 대상으로 한 2건의 시험에서 입증되었다. 이 약의 임상시험에서 졸음, 주의력 및 집중력 저하, 반응 운동 능력 등의 저하, 실조, 어지러움, 복시와 같은 신경계의 이상반응이 보고되었다. 따라서 환자는 운전 또는 기계 조작 전에 이 약 투여가 미칠 영향을 인지해야 한다.

6) 모든 항전간제 투여시의 반응은 개인차가 있으므로 간질환자는 운전 및 간질의 특정한 사항에 대해 의사와 상의하여야 한다.

7) 최적 용량의 도달 유무에 관계없이 다른 항전간제를 병용하는 이 약의 투여환자에서 발작의 개선이 나타나지 않거나 변화 또는 유해반응의 발현 또는 악화가 관찰된다면 모든 항전간제의 투여계획에 대한 재평가가 이루어져야 한다.

8) 병용하는 항전간제의 투여중지에 따른 이 약의 용량은 환자의 종합적 임상반응 및 투여 중지하는 약물의 약물동력학에 따라 결정되어야 한다. 효소 유도 항전간제(예를 들어 페니토인, 카르바마제핀)의 투여중지는 이 약의 반감기를 연장시킨다. 그러나 효소 억제 항전간제(예를 들어 발프로에이트)의 투여중지는 이 약의 반감기를 단축시킨다.

9) 이 약이 소아의 성장, 성발달, 인지·감정·행동 발달에 어떤 영향을 미치는 지에 대해서 아직 밝혀진 바가 없다.

10) 이 약의 투여 후 간대성근경련발작이 악화될 수 있다.

11) 이 약은 멜라닌과 결합할 수 있기 때문에, 시간이 지나면서 멜라닌이 풍부한 조직에 축적될 수 있다. 장기간 이 약을 투여하면 눈 또는 멜라닌이 풍부한 조직에 독성을 나타낼 수 있는 가능성이 커진다.

12) 이 약의 투여로 드물게 무균수막염이 나타날 수 있다. 이 약으로 치료를 받는 동안에 두통, 발열, 오한, 구역, 구토, 목의 경직, 발진, 광민감반응, 졸음, 또는 착란의 증상을 보이면 즉시 의료 전문가와 상의해야 한다.

6. 상호작용

1) UDP-글루쿠론산 전이효소는 라모트리진의 대사를 담당하는 효소로 확인되었다. 이 약이 간의 산화성 약물대사효소를 임상적으로 유의하게 유도 또는 억제한다는 증거는 없으며 이 약과 CYP-450 효소에 의해 대사되는 약물과의 상호작용은 발생하지 않을 것으로 보인다. 이 약은 자체 대사를 유도할 수 있으나 그 효과는 경미하며 임상적으로 유의한 결과를 초래하지 않을 것으로 보인다.

라모트리진의 글루쿠론산 포합에 대한 다른 약물의 영향

라모트리진의 글루쿠론산 포합을 유의하게 억제하는 약물	라모트리진의 글루쿠론산 포합을 유의하게 유도하는 약물	라모트리진의 글루쿠론산 포합을 유의하게 유도 또는 억제하지 않는 약물
발프로에이트	카르바마제핀 페니토인 프리미돈 페노바르비탈계 리팜피신 로피나비어/리토나비어 아타자나비어/리토나비어 에티닐에스트라디올/레보노르게스트렐 혼합제제*	리튬 부프로피온 올란자핀 옥스카르바제핀 펠바메이트 가바펜틴 레베티라세탐 프레가발린 토피라메이트 조니사마이드

* 다른 경구피임제 및 HRT요법이 이 약의 약물동태학적 파라미터에 유사하게 영향을 미칠 수 있지만 이에 대한 연구는 이루어지지 않았다.

다른 항전간제와 관련된 상호작용

2) 다른 항전간제의 혈장농도가 변화되었다는 보고가 있었으나 대조시험결과 이 약이 병용투여한 다른 항전간제의 혈장농도에 영향을 미친다는 증거가 나타나지 않았다. 시험관내(in vitro) 시험에 의하면 이 약은 단백결합부위에서 다른 항전간제를 치환하지 않는 것으로 나타났다.

3) 간약물대사효소를 유도하는 항전간제(페니토인, 카르바마제핀, 페노바르비탈, 프리미돈)은 라모트리진의 글루쿠론산 포합 대사를 유도하며 이 약의 대사를 촉진시킨다. 기타 간약물대사효소를 유도하는 약물도 이 약의 대사를 촉진시킨다.

4) 라모트리진의 글루쿠론산 포합을 억제하는 발프로에이트는 이 약의 대사를 감소시켜 이 약의 평균 반감기가 약 2배로 증가한다.

5) 카르바마제핀을 복용하는 환자에게 이 약 투여 후 어지러움, 운동실조, 복시, 흐린 시력, 구역을 포함한 중추신경계 반응이 보고되었다. 이러한 사례는 대개 카르바마제핀의 용량을 감소시키면 회복된다. 유사한 효과가 건강한 성인 지원자에게 이 약과 옥스카르바제핀을 투여한 시험에서 나타났지만 용량 감소는 조사되지 않았다.

6) 건강한 성인 지원자를 대상으로 라모트리진 200 mg과 옥스카르바제핀 1,200 mg을 투여한 시험에서 옥스카르바제핀은 이 약의 대사에 변화를 초래하지 않았으며 이 약도 옥스카르바제핀의 대사에 변화를 야기하지 않았다. 그러나 이 약과 옥스카르바제핀을 함께 복용시 두통, 어지러움, 구역과 졸음이 더 높은 빈도로 발생한다는 보고가 있다.

7) 건강한 지원자를 대상으로 한 시험에서 펠바메이트(1,200 mg씩 1일 2회)를 라모트리진(100 mg씩 1일 2회, 10일간)과 병용투여한 경우, 이 약의 약물동태학에 임상적으로 관련있는 영향은 나타나지 않았다.

8) 이 약과 함께 가바펜틴을 병용투여했거나 병용투여하지 않은 환자에서 혈장 농도 후향분석에서 가바펜틴은 이 약의 겉보기 청소률을 변화시키지 않는 것으로 나타났다.

9) 위약-대조 임상시험에서 레비티라세탐과 이 약의 잠재적인 약물상호작용을 두 약물의 혈청농도 측정으로 평가했을 때 이 약은 레비티라세탐의 약물동태학에 영향을 미치지 않으며 레비티라세탐은 이 약의 약물동태학에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다.

10) 이 약의 항정상태 최저 혈장농도는 프레가발린(200 mg 1일 3회)의 병용투여에 영향을 받지 않았다. 이 약과 프레가발린의 약물동태학적 상호작용은 없다.

11) 토피라메이트는 이 약의 혈장농도는 변화시키지 않았다. 이 약의 투여는 토피라메이트의 농도를 15% 증가시켰다.

12) 간질환자를 대상으로 한 연구에서 35일간 조니사마이드(200∼400 mg/일)와 라모트리진(150∼500 mg/일)을 병용투여한 결과 이 약의 약물동태학에 대해 유의한 영향은 없었다.

다른 정신작용약과 관련된 상호작용

13) 20명의 건강한 피험자에게 6일 동안 무수글루콘산리튬 2 g을 1일 2회로 6일간 투여시의 리튬의 약물동태학은 라모트리진 100 mg/일의 병용투여에 의해 변하지 않았다.

14) In vitro 억제 시험에서 라모트리진의 일차 대사물질 2-N-glucuronide의 생성은 부프로피온, 클로나제팜, 아미트립틸린, 플루옥세틴, 할로페리돌, 로라제팜과의 동시 배양에 의해 미미하게 영향을 받았다. 발프론산 나트륨은 체내에서 라모트리진의 청소율을 감소시키는 것으로 알려져 있다. 이러한 실험에서 발프론산나트륨 다음으로 가장 큰 영향을 주는 것은 부프로피온이었다. 그러나 부프로피온의 복합경구용량은 12명의 피험자에서 이 약 저용량(라모트리진 100 mg)을 단회 투여 약물동태학에 통계적으로 유의한 영향을 주지 않았으며 단지 lamotrigine glucuronide의 AUC가 약간 증가되었다. 따라서 이러한 관찰결과는 아미트립틸린, 클로나제팜, 할로페리돌, 로라제팜과의 임상적으로 연관성 있는 상호작용의 위험성이 있을 것 같지 않다는 것을 제시한다. 또한 in vitro 시험 결과 라모트리진의 청소율이 클로자핀, 페넬진, 리스페리돈, 설트랄린, 트라조돈에 의해 영향을 받지 않는다는 것이 나타났다. 사람 간 마이크로솜으로부터의 bufuralol 대사에 관한 자료는 이 약 투여가 CYP2D6에 의해 주로 배설되는 약물의 청소율을 감소시키지 않음을 제시한다.

15) 건강한 성인 지원자를 대상으로 한 시험에서 올란자핀 15 mg은 라모트리진의 AUC 및 Cmax를 각각 평균 24% 및 20%까지 감소시켰다. 이러한 영향은 일반적으로 임상적으로 유의한 것으로 기대되지 않는다. 라모트리진 200 mg의 용량에서 올란자핀의 약물동태학에 영향을 미치지 않았다.

16) 14명의 건강한 성인 지원자에서 이 약(라모트리진 400 mg/일)의 반복 경구투여 용량이 리스페리돈 2 mg 단회 투여시의 약물동태학에 미치는 임상적으로 유의한 영향은 없었다. 이 약을 단독투여했을 때는 졸음을 호소한 사람이 없었고 리스페리돈을 단독투여했을 때는 20명 중 1명이 졸음을 보고한 것에 비해 이 약과 리스페리돈 2 mg을 병용투여했을 때는 14명 중 12명이 졸림을 보고했다.

17) 이 약의 확립된 요법(>/=100 mg/일)을 받고 있는 양극성 장애 Ⅰ형 피험자 18명 대상 시험에서 아리피프라졸 용량을 7일 기간 동안 10 mg/일에서 30 mg/일까지 증량하였고, 7일간 더 1일 1회 계속 투여하였다. 라모트리진의 Cmax의 AUC는 평균 약 10%의 감소를 나타냈다. 이 정도가 임상결과에 영향을 미칠 것으로 예상되지 않는다.

호르몬성피임제와 관련된 상호작용

18) 라모트리진의 약물동태학에 대한 호르몬성 피임제의 영향 : 16명의 여성 지원자를 대상으로 한 연구에서 혼합경구피임제인 30 mcg 에티닐에스트라디올/150 mcg 레보노르게스트렐은 이 약의 경구 청소율을 약 두 배로 증가시켰으며 이는 결과적으로 라모트리진의 AUC 및 Cmax를 평균적으로 각각 52% 및 39%까지 감소시켰다. 혈청 라모트리진 농도는 1주의 휴약기 동안 점차적으로 증가하여 휴약기 종료시에는 평균적으로 병용투여 기간 동안의 농도보다 약 두 배가 더 높은 것으로 나타났다.

19) 라모트리진이 호르몬성 피임제의 약물동태학에 미치는 영향 : 16명의 여성 지원자를 대상으로 한 연구에서 항정상태 용량인 라모트리진 300 mg은 혼합경구피임제의 성분 중 에티닐에스트라디올의 약물동태학에 영향을 미치지 않았다. 레보노르게스트렐 경구 청소율은 약간 증가하여 레보노르게스트렐의 AUC 및 Tmax을 평균적으로 각각 19% 및 12% 감소시키는 것으로 관찰되었다. 혈청 프로게스테론 농도의 측정시 모든 피험자에서 배란의 호르몬적 증거는 나타나지 않았으나 연구기간 동안 혈청 난포자극호르몬 및 황체형성호르몬, 에스트라디올 농도 측정결과 일부 여성에서 난소 호르몬 활성 억제가 다소 감소되는 것으로 나타났다. 레보노르게스트렐 청소율의 약간의 증가 및 혈청 난포자극호르몬과 황체형성 호르몬의 변화가 난소의 배란 활성에 미치는 영향은 알려지지 않았다. 300 mg/일 투여를 제외한 이 약의 다른 용량에 대한 영향은 연구되지 않았으며 다른 여성 호르몬 제제에 대한 연구는 수행되지 않았다.

기타 약물과 관련된 상호작용

20) 건강한 남성 지원자에서의 시험에서 파라세타몰의 존재하에 라모트리진 투여시 이 약의 배설이 다소 증가되었다.

21) 이 약 투여 용량의 약 96%는 glucuronyl-transferase으로 조절되는 포합대사에 의해 배설된다. CYP-450은 이 약의 대사에 유의하게 연관되지 않으므로 이 약이 CYP-450에 의해 대사되는 약물의 배설을 저해할 가능성은 낮다.

22) 10명의 남성 지원자를 대상으로 한 시험에서 리팜피신은 라모트리진의 청소율을 증가시켰으며 글루쿠론산 포합에 관여하는 간효소의 유도에 의해 라모트리진의 반감기를 단축시켰다. 리팜피신을 병용 투여하는 환자에서는, 라모트리진과 글루쿠론산 포합 유도제 병용 투여받을 시의 권고되는 투여 계획을 적용하여야 한다.

23) 건강한 지원자를 대상으로 한 연구에서 로피나비어/리토나비어는 아마도 글루쿠론산 포합을 유도하여 이 약의 혈장농도를 거의 절반가량 떨어뜨리는 것으로 나타났다. 로피나비어/리토나비어를 병용투여 받고 있는 환자에서 이 약을 병용투여할 경우, 라모트리진과 글루쿠론산 포합 유도제 병용 투여받을 시의 권고되는 투여 계획을 적용하여야 한다.

24) 건강한 성인 지원자들을 대상으로 한 연구에서, 아타자나비어/리토나비어(300 mg/100 mg)는 라모트리진(단회 100 mg 투여)의 혈장 AUC와 Cmax를 각각 평균 32%와 6%까지 감소시켰다.

25) 이 약이 유기양이온수송체 2(organic cationic transporter 2(OCT 2))에 미치는 영향에 대한 in vitro 평가에서 잠재적인 임상 유효 농도에서 라모트리진은 OCT 2의 억제제이며, N(2)-글루쿠로나이드 대사체는 OCT 2의 억제제가 아닌 것으로 나타났다. 이 자료에서 라모트리진이 시메티딘보다 더 효력이 강한 OCT 2 억제제로 나타났으며, IC50은 각각 53.8 µM, 186 µM이었다.

26) 이 약이 유기양이온수송체 2(organic cationic transporter 2(OCT 2))의 기질에 미치는 영향 : 라모트리진은 OCT 2 단백질을 통한 신세뇨관 분비의 억제제이기 때문에, 이러한 경로를 통해 상당히 배설되는 특정 약물의 혈장 농도를 증가시킬 수 있다. 치료계수가 좁은 OCT 2의 기질(예를 들어 도페틸라이드)과 이 약의 병용 투여는 권장되지 않는다.

27) 이 약은 히페리시(Hypericum perforatum, 일명 St. Johns Wort)를 함유하는 식물성 제제와 병용하지 않는다. 병용시 혈장내 이 약의 농도를 저하시켜 항경련 작용이 저하될 수 있다.

7. 임부에 대한 투여

1) 생식능력

라모트리진의 투여는 동물생식실험에서 생식능력을 손상시키지 않았다. 이 약이 사람의 생식능력에 미치는 효과에 대한 임상적 경험은 없다.

2) 기형발생

마우스, 랫트, 토끼를 대상으로 100 mg/kg/일, 25 mg/kg/일, 30 mg/kg/일까지 라모트리진을 투여한 생식독성 연구 결과 명확한 기형발생을 유발하지 않았다. 25 mg/kg/일까지의 용량을 투여한 랫트에서 골격 연화, 늑골장애, 태아 체중감소, 임신기간 연장, 새끼 수 감소, 사산, 수유기동안 새끼의 생존율 감소에 대한 사례증가가 보고되었다. 이러한 태자독성은 모체독성에서 기인한 것일 수 있다. 임신 등록기관으로부터의 시판 후 조사 자료에서 임신 초기 3개월 동안 이 약을 단독요법으로 투여 받은 2,000명 이상의 여성들에 대한 결과가 수집되었다. 제한된 수의 등록기관의 자료에서 구개열 위험성의 증가가 보고되었음에도 불구하고 이러한 자료들이 주요 선천성 기형에 관한 위험성의 실제적 증가를 시사하지는 않는다. 환자 대조군 연구에서 이 약 노출에 따른 다른 결손들과 비교했을때 구개열 위험성의 증가를 입증할 수 없었다. 병용요법에서의 이 약 사용에 관한 자료는 이 약의 병용이 다른 약물과 관련된 기형의 위험에 영향을 주는지를 평가하기에는 부족하다.

3) 임부

(1) 항전간제와 관련된 위험은 일반적이다.

(2) 항전간제를 복용하고 있는 여성은 임신 전에 태아 기형의 위험성에 대해 조언을 받는 것이 권장된다.

(3) 임부에 이 약을 사용할 경우의 안전성을 평가할만한 충분한 자료는 없다. 담당의사가 이 약의 투여에 의한 유익성이 태아의 발달에 끼칠 수 있는 위험성을 상회한다고 판단한 경우를 제외하고는 이 약을 사용해서는 안된다. 치료 선택을 결정할 때에는 간질을 치료하지 않았을 경우 모체와 태아에 미치는 위험성도 고려되어야 한다.

(4) 임신 중 신체적 변화는 라모트리진의 농도 및/또는 치료효과에 영향을 줄 수 있다. 임신기간 동안 라모트리진의 농도 감소 보고가 있었다. 이 약 투여기간동안 임신한 여성의 경우 적절한 임상적 관리가 이루어져야 한다.

(5) 임신기간 동안 항전간제는 가능한 최저 유효량으로 투여하여야 하며 항전간제를 병용투여하는 여성에서 기형의 위험성이 더 크게 나타나므로 단독요법을 사용하여야 한다.

(6) 이 약은 디히드로폴레이트 환원효소의 약한 억제제이며 랫트에서의 시험은 임신 중 엽산의 감소를 제시하였다. 이론상으로는 임신 중 엽산 억제제를 투여할 경우 태아의 기형을 초래할 위험이 있다. 이 약 투여기간 동안 임신 중이거나 임신을 계획하고 있는 여성은 임신 전 및 임신 첫 12주 동안 일일 5 mg의 엽산 투여와 같이 엽산을 보충 투여하여야 한다.

(7) 임부와 태아에게 심각한 결과를 초래할 수 있는 갑작스런 발작을 일으킬 수 있으므로 항전간제 치료의 갑작스런 중단은 피해야 한다.

8. 수유부에 대한 투여

1) 라모트리진은 매우 다양한 농도로 모유로 이행되는 것으로 보고되었고 신생아에서의 총 라모트리진 농도가 모체에서의 농도의 최대 약 50%까지 나타나는 결과를 초래하였다. 따라서, 모유를 수유한 일부 신생아에서 라모트리진의 혈청농도가 약리학적 효과를 나타낼 수 있는 농도에 도달 할 수 있다. 수유의 잠재적 유익성은 신생아에서 나타날 수 있는 유해반응의 잠재적 위험성을 상회하여야 한다. 이 약 투여 시 수유하지 않는다.

2) 라모트리진 또는 그 대사체는 수유하는 랫트의 유즙으로 분비된다(용량의 약 5%가 새끼로 이행되었다.). 임신 후기 및 수유기 동안의 랫트에서 라모트리진의 20 mg/kg/일의 경구투여는 모체 독성을 동반한 새끼 생존율의 감소와 관련이 있었다.

9. 소아에 대한 투여

간질에 대해 2세 미만의 소아에서의 이 약의 사용에 관한 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다. 1개월 미만 신생아에 대한 자료는 없다. 그러므로 2세 미만의 소아에게 권장되지 않으며 간질에 대하여 13세 미만의 소아에게 이 약을 단독요법으로 투여하기 위한 기본 권장량을 뒷받침할 적절한 임상자료가 아직 충분치 않다.

18세 미만 소아 및 청소년의 양극성 장애에 대한 이 약의 사용은 허가되어 있지 않다. 18세 미만의 소아를 대상으로 양극성에 대한 이 약의 안전성, 유효성은 평가되지 않았다.

10. 과량투여시의 처치

1) 증상 및 증후

과량투여시 다음과 같은 임상적 특징이 발현되었다. ; 눈떨림, 운동실조, 어지러움, 졸음, 흐린 시력, 두통, 구토, 의식장애, 발작증가, 혼수. 최대 치료용량의 10～20배를 초과하는 용량의 급성 복용이 보고되었다. 15 g까지의 용량과 관련된 과량투여가 보고되었으며 이 중 몇 사례는 치명적이었다. 4～5 g의 라모트리진을 복용한 1명의 환자는 병원에 이송되어 8～12시간동안 혼수상태가 지속된 후 2～3일 후에 회복되었다. 5.6 g의 라모트리진을 복용한 환자는 의식불명 상태로 발견되었다. 활성탄의 처치 후 환자는 16시간 동안 수면 후 회복되었다.

2) 치료

과량투여의 처치를 위한 특별한 해독제는 없다. 과량투여 시에는 환자를 병원에 입원시키고 임상의의 판단에 따라 적절한 지지요법이나 흡수를 낮추는 요법(활성탄, 설사제 투여, 위세척)을 실시하여야 한다. 과량투여시의 치료방법으로 혈액투석을 사용한 경험은 없다. 신부전환자 6명에게 4시간동안 혈액투석을 한 결과 라모트리진의 20%가 제거되었다. 의식이 손상되어 있을 수도 있으므로 기도를 확보하도록 처치를 해야 한다.

11. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 이 약은 30°C 이하의 건소에서 보관한다.

2) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

3) 의약품을 원래 용기에서 꺼내어 다른 용기에 보관하는 것은 의약품 오용에 의한 사고 발생이나 의약품 품질 저하의 원인이 될 수 있으므로 원래의 용기에 넣고 꼭 닫아 보관한다.

12. 기타

1) 라모트리진은 유전자 변이 또는 염색체 손상에 대한 분석에서 유전독성을 나타내지 않았다.

2) 랫트 및 마우스를 대상으로 한 각각 30, 10 mg/kg까지의 용량으로 최대 2년 동안 경구 투여 시 발암성의 증거는 없었다.

<분류번호 117>

레보메프로마진말레산염(Levomepromazin Maleate)

▶효능‧효과

(정제)

1. 정신운동성 흥분 상태

2. 정신분열병

3. 정신박약의 공격성과 초조성 우울증의 보조치료

4. 신경성 불안증

5. 수면장애

6. 진통제의 효력 증가

▶용법‧용량

(정제)

이 약의 치료 용량은 환자의 임상 상태에 따라 조절되어져야 하며, 가능한 최소 유효량을 투여해야 한다.

성인 :

1. 정신병

초기용량은 레보메프로마진으로서 1일 25∼50 mg을 2∼4회 분할 경구 투여하며 1일 최대량인 150∼250 mg까지 증량한다. 증상이 개선되면 환자의 상태에 맞는 유지용량을 투여한다.

2. 신경성 불안, 공격성, 초조의 완화 및 통증

초기용량은 이 약으로서 1일 6∼25 mg을 2∼4회 분할투여하며 75∼100 mg 까지 증량할 수 있다. 증상이 개선되면 환자의 상태에 맞는 유지용량을 투여한다.

3. 수면장애

이 약으로서 10∼25 mg을 1일 1회 취침전 투여한다.

증상에 따라 적절히 증감한다.

▶사용상의 주의사항

(정제)

1. 경고

1) 외국에서 실시된 인지증에 관련된 정신병증상(승인 외 효능·효과)을 지닌 고령의 환자를 대상으로 한 17건의 임상 시험에서 비정형 항정신병약 투여군은 위약(placebo) 투여군과 비교하여 사망률이 1.6～1.7배 높았다는 보고가 있다. 또한 외국에서의 관찰조사에서 정형 항정신병약도 비정형 항정신병약과 마찬가지로 사망률 상승에 관여한다는 보고가 있다.

2) 뇌혈관 질환 이상반응 위험 증가 : 일부 비정형 항정신병 약물을 복용하고 있는 치매환자에 대한 무작위, 위약대조 임상 시험 결과 뇌혈관 질환 발생 위험이 3배가량 증가하는 것으로 나타났다. 위험률이 높아지는 이유는 알려져 있지 않다. 다른 항정신병 약물을 사용하거나 다른 환자군에 사용할 경우에도 이런 현상이 나타날 가능성을 배제할 수 없다. 따라서 이 약을 뇌졸중 위험요소를 가진 환자에게 사용할 때 각별한 주의를 기울여야 한다.

3) 정맥혈전증 위험 : 항정신병 약물 사용시 이상반응으로 정맥혈전증이 보고된 바 있다. 항정신병 약물을 투여 받은 환자들에서 정맥혈전증에 대한 후천적 위험요소가 자주 나타남에 따라 이 약을 사용하기 전과 사용하는 중에 정맥혈전증을 일으킬 수 있는 모든 위험요소를 확인해야 하며 예방 처치를 취해야 한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 이 약 또는 페노티아진계 약물 및 그 유사화합물에 과민반응 환자

2) 간장애 환자, 조혈계이상 환자, 신장질환자

3) 순환 부전 환자

4) 갑자기 중증의 저혈압이 일어날 수 있는 병적 상태의 환자

5) 임부, 임신하고 있을 가능성이 있는 여성 및 수유부

6) 혼수상태 또는 중추신경억제제(바르비탈산 유도체, 마취제, 알코올 등)의 강한 영향 하에 있는 환자

7) 혈압강하제 또는 MAO억제제를 투여중인 환자

8) 에피네프린을 투여중인 환자

9) 파킨슨증 환자

10) 다발경화증, 근육무력증, 편마비 환자

11) 피질하부 뇌장애가 의심되거나 확진된 환자

12) 중증 우울증 상태의 환자

13) 크롬친화세포종 환자

14) 소아

15) 요폐 환자

16) 좁은앞방각녹내장 환자

3. 다음의 환자에게 신중히 투여할 것.

1) 동맥경화증 혹은 심질환이 의심되는 환자

2) 중증천식, 폐기종, 호흡기감염증 등의 환자(호흡억제가 나타날 수 있다.)

3) 고령자

4) 고온환경에 있는 사람

5) 간질 등의 경련성 질환 또는 이들의 병력이 있는 환자(경련 역치를 저하시킬 수 있다.)

4. 이상반응

1) 정신신경계 : 졸림, 어지러움, 착란, 불면, 두통, 불안, 흥분, 쉽게 자극받음, 경련

2) 아트로핀 유사 이상반응 : 구갈, 빈맥, 변비, 요저류

3) 내분비계 : 발기부전, 냉감증, 무월경, 유즙분비과다, 때때로 체중증가, 여성화유방, 사정불능, 월경이상, 당뇨

4) 추체외로계 : 파킨슨 증후군, 이상운동증, 근긴장이상증, 정좌불능

5) 혈액계 : 백혈구감소증, 과립구감소증, 혈소판감소성자반증, 혈전색전증(폐색전증과 심부정맥혈전증 포함, 빈도불명), 드물게 무과립구증

6) 간담도계 : 드물게 간손상(담즙울체로 인한 황달, 빈도 불명)

7) 순환기계 : 저혈압, 부정맥, 심질환 악화

8) 소화기계 : 식욕항진, 식욕부진, 설태, 구역, 구토, 설사

9) 눈 : 동공수축, 안내성항진, 시각장애

10) 돌연사(혈압강하, 심전도 이상에 이어 돌연사가 보고되어 있으므로 특히 QT 간격 부분에 변화가 있으면 중지한다.)

11) 기타 : 피부의 색소침착, 코막힘, 권태감, 발열, 부종, 무뇨, 요폐, 드물게 알레르기, 광선피부병, 광민감반응

5. 일반적 주의

1) 고령자에게 투여할 때에는 정기적으로 혈압을 측정하여야 한다.

2) MAO-억제제를 투여한 경우 3∼6주의 간격을 두고 이 약물을 투여한다.

3) 이 약 투여전과 투여 중 정기적으로 혈압, 간기능, 혈액, 심전도 및 혈중칼륨농도 검사를 하는 것이 바람직하다.

4) 기립성 허탈상태를 막기 위해 최초의 고용량 투여 후 및 반복투여 후에 환자는 30분간 누워있어야 한다.

5) 졸음, 주의력·집중력·반사운동능력 등의 저하가 발생하는 경우가 있으므로 이 약 투여중인 환자는 (특히 치료 초기에) 자동차 운전 등 위험을 수반하는 기계조작에는 종사하지 않도록 한다.

6) 이 약을 투여하는 동안과 이 약이 작용하는 동안에는 알코올을 섭취해서는 안 된다.

7) 백혈구감소증, 호중구감소증 및 무과립구증 : 임상시험 및/또는 시판 후 경험에 의하면 항정신병약물과 관련하여 일시적으로 백혈구감소증/호중구감소증 및 무과립구증의 사례가 보고된 바 있다. 백혈구감소증/호중구감소증의 위험인자로 임상적으로 유의한 기존의 백혈구수 감소 및 약물에 의한 백혈구감소증/호중구감소증 병력이 포함된다. 임상적으로 유의한 백혈구수 감소 또는 약물에 의한 백혈구감소증/호중구감소증 병력이 있는 환자의 경우 치료 초기 몇달간 총혈구수를 모니터링하고 다른 의심되는 요인 없이 백혈구수가 임상적으로 유의하게 감소되는 징후가 처음 관찰되면 이 약의 투여 중지를 고려해야 한다. 임상적으로 유의한 호중구감소증 환자의 경우 열이나 감염 증상 또는 징후가 나타나는 지를 주의깊게 모니터링 하고 해당 증상 또는 징후가 나타나면 즉시 치료한다. 중증의 호중구감소증 환자(절대호중구수<1000/㎣)의 경우 이 약을 중지해야 하고 회복될 때까지 백혈구수를 모니터링한다.

8) 이 약은 다른 항정신병 약제와 같이 QT 간격을 연장시킬 위험이 있다. 알려진 심혈관계 질환을 가지고 있거나 QT 간격 연장의 가족력을 가진 환자에서 주의가 요구된다. 또한 다른 항정신병 약제와 같이, QT간격을 증가시키는 것으로 알려진 약물과의 병용투여 시 주의가 요구된다.

9) 지연이상운동 : 도파민 수용체를 길항하는 작용이 있는 약물들은 지연이상운동(주로 혀 및/또는 얼굴 등의 불수의 운동)을 유발할 수 있으며, 추체외로 증상의 발현이 지연이상운동 발현의 위험 인자임이 보고되어 왔다. 지연이상운동의 증상 또는 징후가 나타나는 경우에는 모든 항정신병약의 투여를 중단해야 한다.

10) 신경이완제악성증후군(Neuroleptic Malignant Syndrome : NMS) : 항정신병약들의 투여 후 신경이완제악성증후군이 보고된 바 있으므로 이 약에서도 이러한 가능성을 배제할 수 없다. NMS의 임상적 증상은 이상고열, 근육강직, 정신상태의 변화, 자율신경의 불안정성(불규칙한 맥박 또는 혈압, 빈맥, 발한, 심장율동부정(cardiac dysrhythmia)) 등이다. 또한 Creatine Phosphokinase의 상승, 미오글로빈뇨증(횡문근 변성), 그리고 급성 신부전 등의 징후가 나타날 수 있다. 만약 환자가 NMS를 암시하는 증상이 있거나, NMS의 임상적인 증상이 없이 원인 불명의 고열이 있을 경우에는이 약을 포함한 모든 항정신병약 사용을 중단해야 한다. NMS로부터 회복된 후 환자가 항정신병 약물의 치료를 필요로 하는 경우, NMS의 재발이 보고된 적이 있으므로 환자에 대하여 신중하게 모니터링하여야 한다.

11) 이 약은 진토작용이 있기 때문에 다른 약제에 근거하는 중독, 장폐색, 뇌종양 등의 구토증을 불현성화하는 일이 있으므로 주의 한다.

6. 상호작용

1) 병용금기

(1) MAO 억제제 : 중추 흥분상태를 증가시킬 수 있다.

(2) 에피네프린: 이 약의 α수용체차단작용에 의해 에피네프린의 β수용체자극작용이 우선되어 중증의 혈압강하를 일으킬 수 있다.

(3) 혈압강하제(특히, 구아네티딘 및 ACE 억제제) : 기립성 저혈압이 일어날 수 있다.

2) 병용주의

(1) 벤조디아제핀류, 수면제, 진통제, 마취제, 부교감신경차단제, 삼환계 항우울약 : 이 약물의 항콜린성 및 진정 효과를 증가시킬 수 있다.

(2) 도파민 효능제(레보도파제제, 브로모크립틴) : 도파민 효능제의 효과를 감소시킬 수 있다.

(3) 알코올 : 졸음, 정신운동기능저하 등을 일으킬 수 있다.

(4) 리튬 : 심전도 변화, 중증의 추체외로증상, 지연이상운동증, 신경이완제악성증후군, 비가역성의 뇌장애를 일으킬 우려가 있으므로 관찰을 충분히 실시하고 이러한 증이 나타났을 경우에는 중지한다.

(5) QT간격을 연장시키는 약물

(6) CYP2D6에 의해 주로 대사되는 약물(특히, 리스페리돈, 할로페리돌, 아미트리프틸린, 캅토프릴, 온단세트론, 코데인, 플레카이니드, 암페타민유도체) : 이 약은 CYP 2D6의 억제제이다.

3) 유기인살충제와 접촉을 주의한다(동공수축, 서맥 등의 증상이 나타나는 일이 있다.).

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임부 또는 임신을 하고 있을 가능성이 있는 여성에게는 투여하지 않는다.

2) 모유중으로 이행하므로 이 약을 투여 받는 환자는 수유를 중지하거나 약물 투여를 중단해야 한다.

8. 소아에 대한 투여

소아에는 추체외로증상이 일어나기 쉬우므로 투여하지 않는다.

9. 고령자에 대한 투여

고령자는 기립성저혈압, 추체외로증상, 탈력감, 운동실조, 배설장애 등이 일어나기 쉽고 항콜린성 및 진정작용 작용에 민감하기 쉽기 때문에 낮은 용량으로 시작하여 서서히 증량하고 환자의 상태를 관찰하면서 신중히 투여한다.

10. 과량투여시의 처치

과량투여시에는 심한 파킨슨-유사 증후군, 혼수가 나타날 수 있으며 증상에 따른 치료를 하는 것이 권장된다.

<분류번호 114>

로녹시캄(Lornoxicam)

▶효능‧효과

(정제)

1. 류마티스관절염, 골관절염(퇴행관절염)

2. 요통, 발치후 통증

(속효정)

다음의 경증∼중등도 급성 통증의 단기간 완화 : 요통, 발치 후 통증

발치 후 동통 환자를 대상으로 한 치료적 확증 임상시험에서 이 약은 정제보다 진통효과 발현시간이 통계적으로 유의하게 짧았다.

(주사제)

급성의 중등도 수술 후 통증

▶용법‧용량

(정제)

1. 류마티스관절염 및 골관절염(퇴행관절염)

○ 성인 : 로녹시캄으로서 1일 12 mg을 2∼3회 분할 경구 투여한다. 1일 최대 16 mg을 초과하지 않는다.

2. 요통, 발치후 통증

○ 성인 : 로녹시캄으로서 1일 8∼16 mg을 1일 2∼3회 분할 경구 투여한다. 1일 최대 16 mg을 초과하지 않는다.

○ 신부전 환자 또는 간부전 환자에게는 1회 4 mg을 1일 3회 경구 투여하며, 1일 최대 12 mg을 초과하지 않는다.

이 약은 음식물과 동시에 섭취하지 않으며 충분한 양의 물과 함께 경구투여한다.

증상에 따라 적절히 증감한다.

(속효정)

이 약은 충분한 양의 물과 함께 경구투여한다.

○ 성인 : 로녹시캄으로서 1회 8 mg을 투여하되, 1일 투여량은 최대 16 mg을 초과하지 않는다.

○ 신부전 또는 간부전 환자의 경우 1일 최대 8 mg로 감량투여를 고려하여야 한다.

증상에 따라 적절히 증감한다.

(주사제)

○ 성인 : 로녹시캄으로서 초회량은 8 mg을 투여하고 증상의 개선이 없을 경우 8 mg을 더 투여한다. 1일 총 투여량은 16 mg을 초과하지 않는다. 다만 수술 후 첫날에는 필요시 24 mg까지 투여할 수 있다. 이 약은 반드시 주사용수 2 mL에 용해하여 근육주사한다.

▶사용상의 주의사항

(정제)(속효정)

1. 경고

1) 매일 세잔 이상 정기적으로 술을 마시는 사람이 이 약이나 다른 해열진통제를 복용해야 할 경우 반드시 의사 또는 약사와 상의해야 한다. 이러한 사람이 이 약을 복용하면, 위장출혈이 유발될 수 있다.

2) 심혈관계 위험 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 중대한 심혈관계 혈전 반응, 심근경색증 및 뇌졸중의 위험을 증가시킬 수 있으며, 이는 치명적일 수 있다. 투여 기간에 따라 이러한 위험이 증가될 수 있다. 심혈관계 질환 또는 심혈관계 질환의 위험 인자가 있는 환자에서는 더 위험할 수도 있다.

의사와 환자는 이러한 심혈관계 증상의 발현에 대하여 신중히 모니터링하여야 하며, 이는 심혈관계 질환의 병력이 없는 경우에도 마찬가지로 적용된다. 환자는 중대한 심혈관계 독성의 징후 및/또는 증상 및 이러한 증상이 발현되는 경우 취할 처치에 대하여 사전에 알고 있어야 한다.

3) 위장관계 위험 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 위 또는 장관의 출혈, 궤양 및 천공을 포함한 중대한 위장관계 이상반응의 위험을 증가시킬 수 있으며, 이는 치명적일 수 있다. 이러한 이상반응은 투여 기간 동안에 경고 증상 없이 발생할 수 있다. 고령자는 중대한 위장관계 이상반응의 위험이 더 클 수 있다.

투여 기간이 길어질수록 중대한 위장관계 이상반응의 발생 가능성이 증가될 수 있으나 단기 투여 시 이러한 위험이 완전히 배제되는 것은 아니다.

이 약을 투여하는 동안 위장관계 궤양 또는 출혈의 증상 및 징후에 대하여 신중히 모니터링 하여야 하며, 중증의 위장관계 이상반응이 의심되는 경우 즉시 추가적인 평가 및 치료를 실시하여야 한다. 비스테로이드성 소염진통제를 중증의 위장관계 이상반응이 완전히 배제될 때까지 투여 중단하는 것도 치료법이 될 수 있다. 고위험군의 환자에게는 비스테로이드성 소염진통제와 관련 없는 다른 대체 치료제를 고려하여야 한다.

4) 경증 신부전 환자(혈청크레아티닌 150～300 μ㏖/L)는 1년에 4회 모니터링하고, 경증 또는 중등도 신부전환자(혈청크레아티닌 300～700 μ㏖/L)는 1～2개월마다 모니터링한다. 이 약을 투여하는 동안 신기능이 악화되면 투여를 중단한다.

2. 다음 환자(경우)에는 투여하지 말 것.

1) 위장관 출혈, 뇌출혈 또는 기타의 출혈이상 환자

2) 위장관 궤양이 있거나 그 재발병력이 있는 환자

3) 출혈경향이 있거나 혈액응고장애 환자 또는 수술후 지혈에 문제가 있거나 출혈의 위험이 있는 환자

4) 중증 혈액이상 환자

5) 중증 간장애 환자

6) 중증 신장애 환자(혈청 크레아티닌＞700 μ㏖/L)

7) 중증 심부전 환자

8) 중증 고혈압 환자

9) 이 약 및 이 약의 구성성분에 과민반응이 있는 환자

10) 아스피린이나 다른 비스테로이드성 소염진통제(COX-2 억제제 포함)에 대하여 천식, 두드러기, 과민반응 또는 알레르기 반응 병력이 있는 환자(이러한 환자에서 비스테로이드성 소염진통제 투여후 치명적인 중증의 아나필락시스모양 반응이 드물게 보고되었다.)

11) 관상동맥 우회로술(CABG) 전후에 발생하는 통증의 치료

12) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성, 수유부

13) 18세 이하의 소아 및 청소년

14) 65세 이상이면서 체중 50 kg 미만인 급성 수술환자

15) 크론병 또는 궤양성대장염과 같은 염증성 장질환 환자

16) 이전의 비스테로이드성 해열진통제 치료로 인해 위장관 출혈이나 천공이 발생한 병력이 있는 환자

3. 다음 환자(경우)에는 신중히 투여할 것.

1) 간장애 또는 그 병력이 있는 환자

2) 신장애 또는 그 병력이 있는 환자

3) 위장관 출혈의 병력이 있는 환자

4) 경증 또는 중등도의 심부전 환자

5) 심혈관질환의 위험인자가 있는 환자(예: 고혈압, 고지혈증, 당뇨병, 흡연)

6) 전신홍반루프스(SLE) 환자

7) 만성 호흡기감염증, 기관지 천식, 비점막의 팽창 또는 건초열 환자(과민반응을 일으킬 가능성이 크므로 주의하여야 한다.)

8) 혈액이상 또는 그 병력이 있는 환자

9) 수술 후 지혈이 필요한 환자

10) 저혈량증 환자

11) 이뇨제 또는 ACE 억제제를 투여 중인 환자

12) 과거 비스테로이드성 소염진통제의 장기투여로 인한 소화관 궤양이 있는 환자로서, 이 약의 장기투여가 필요하여 미소프로스톨 등으로 소화성궤양 치료를 병행하고 있는 환자(미소프로스톨에 의한 치료에 저항성을 나타내는 소화성궤양도 있으므로 이 약을 투여하는 중 충분히 경과를 관찰한다.)

13) 고령자

14) 간성 포르피린증이 있는 환자(이 약 사용으로 발작을 일으킬 수 있다.)

15) 이 약을 3개월 이상 장기 투여하는 경우

16) 천식의 병력이 있는 환자

17) 혈액응고장애가 있거나 항응고제를 투여받고 있는 환자

4. 이상반응

1) 소화기계 : 소화성궤양, 소장·대장궤양으로 출혈 또는 천공이 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 하고 복통, 구토, 토혈·혈변 등을 수반한 위장출혈이 나타날 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다. 때때로 위통증, 소화불량, 설사, 구토, 구역, 복부불쾌감, 복부팽만, 구내염, 변비. 드물게 삼킴곤란, 방귀, 구강건조, 구강점막의 염증, 위염, 구각염, 위궤양, 변잠혈 양성, 혈변, 트림, 특이적 이상반응으로 식도염, 직장의 출혈

2) 간장 : AST, ALT, γ-GTP, ALP 상승 등이 수반되거나 수반되지 않은 간기능 장애, 황달이 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 하고, 이상반응이 나타난 경우에는 투여를 중지하고, 적절한 처치를 한다. 드물게 우로빌리노겐 양성, 매우 드물게 담즙정체가 나타날 수 있다.

3) 과민반응 : 쇼크, 아나필락시모양 반응이 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 하고, 이상(두드러기, 조홍, 부종, 호흡곤란, 혈압저하 등)이 인정되는 경우에는, 투여를 중지하고, 적절한 처치를 한다. 또한 때때로 발진, 가려움, 혈관부종, 드물게 구순종창, 알레르기성 자색반

4) 피부 : 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군), 독성피부괴사용해(리엘 증후군) 드물게 홍조, 알레르기반응(피부 발적, 발진, 비염, 기침, 혈압강하, 기도의 경련성 수축), 탈모, 피부출혈, 피부염, 두드러기, 자반병, 반상출혈

5) 정신신경계 : 때때로 어지러움, 두통, 드물게 졸음, 편두통, 불안, 우울증, 진전, 불면, 수면장애, 흥분, 저림

6) 감각기계 : 드물게 지각기능 이상, 미각기능 장애, 이명, 눈의 결막염, 시각장애

7) 심혈관계 : 드물게 고혈압, 심계항진, 빈맥, 저혈압, 심부전

8) 신장 : 급성신부전, 신증후군, 신장유두괴사, 때때로 요중 NAG 상승, BUN 상승, 요단백 양성, 혈뇨 드물게 요단백 증가, 배뇨장애, 혈중요소질 증가, 크레아티닌 증가

9) 혈액계 : 재생불량성빈혈, 골수기능억제, 때때로 헤모글로빈 감소, 드물게 적혈구감소, 빈혈, 헤마토크리트치 감소, 호중구증가, 조혈장애(백혈구감소, 무과립증, 혈소판 감소), 출혈시간의 연장, 매우 드물게 중성구 감소

10) 호흡기계 : 때때로 천식

11) 내분비계: 여성의 생식능력 감소

12) 기타 : 드물게 도한, 체중감소, 부종, 근육경련, 근육통, 관절통, 오한, 권태감, 부유감, 고요산혈증, 안구충혈, 가슴통증, 열감, 비염, 빈뇨, 야간빈뇨, 매우 드물게 무균성수막염이 나타날 수 있다. 또한 특이적 이상반응으로 쇠약, 체중증가, 혈압 변화 등이 나타날 수 있다.

13) 국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 1,050명을 대상으로 실시한 시판후 조사결과 이상반응의 발현 빈도율은 1.24%(13례/1,050례)였으며 속쓰림 4례, 부종 4례, 두드러기 2례, 위장장애, 어지러움, 간기능장애가 각 1례씩 보고되었다.

5. 일반적 주의

1) 이 약을 투여하기 전에 이 약 및 다른 대체 치료법의 잠재적인 위험성과 유익성을 고려해야 한다. 이 약은 각 환자의 치료 목적과 일치하도록 가능한 최단 기간동안 최소 유효용량으로 투여한다.

2) 소염진통제에 의한 치료는 원인요법이 아닌 대증요법임에 유의한다.

3) 만성질환에 사용하는 경우에는 다음 사항을 고려한다.

(1) 장기 투여하는 경우 : 정기적인 임상검사[요검사, 전혈구 검사(CBC) 및 이화학적 검사 등 혈액검사, 간기능 검사, 변잠혈 검사 등]를 실시하고 이상이 있을 경우 감량, 휴약 등의 적절한 처치를 한다. 간질환 또는 신질환과 관련된 임상 증상이나 전신적인 징후(예, 호산구증가증, 발진)가 발현되거나 비정상적인 간기능 검사 또는 신기능 검사 결과가 지속되거나 악화되면, 이 약의 투여를 중단해야 한다.

(2) 약물요법 이외의 치료법도 고려한다.

4) 급성 질환에 사용하는 경우에는 다음 사항을 고려하여 투여한다.

(1) 급성염증, 통증 및 발열의 정도를 고려하여 투여한다.

(2) 원칙적으로 동일한 약물의 장기 투여는 피한다.

(3) 원인 요법이 있으면 그것을 실시한다.

5) 환자의 상태를 충분히 관찰하고 이상반응의 발현에 유의한다.

6) 위장관계 이상반응 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제를 궤양성 질환 또는 위장관 출혈의 병력이 있는 환자에게 처방시 극심한 주의를 기울여야 한다. 소화성 궤양 질환 및/또는 위장관 출혈의 병력이 있는 환자의 경우 이러한 위험인자가 없는 환자에 비해 비스테로이드성 소염진통제 투여시 위장관 출혈의 발생 위험이 10배 이상 증가하였다. 위장관계 출혈을 증가시키는 다른 위험인자로는 경구용 코르티코스테로이드 또는 항응고제 병용, 비스테로이드성 소염진통제의 장기 사용 알코올 섭취, 고령, 허약한 건강상태 등이 있다. 치명적인 위장관계 이상반응에 대한 자발적 보고의 대부분은 고령자 및 허약자에 대한 것이므로, 이러한 환자에게 이 약을 투여시 특별히 주의하여야 한다.

7) 고혈압 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 고혈압을 일으키거나, 기존의 고혈압을 악화시킬 수 있으며, 이로 인해 심혈관계 유해사례의 발생률이 증가될 수도 있다. 티아지드계 이뇨제 또는 루프계 이뇨제를 복용중인 환자가 비스테로이드성 소염진통제 복용시 이들 요법에 대한 반응이 감소될 수 있다. 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 고혈압 환자에서 신중히 투여해야 한다. 이 약의 투여 초기와 투여기간 동안에 혈압을 면밀히 모니터링해야 한다.

8) 울혈심부전 및 부종 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제를 복용하는 일부 환자에서 체액 저류 및 부종이 관찰되었다. 이 약은 체액저류 또는 심부전이 있는 환자에서 신중히 투여해야 한다.

9) 비스테로이드성 소염진통제를 장기간 복용시 신장유두괴사나 기타 신장 손상이 일어날 수 있다. 또한, 신혈류를 유지하는데 프로스타글란딘의 역할이 중요하므로, 심부전 환자, 신부전 환자, 간부전 환자, 이뇨제나 ACE 억제제를 투여 중인 환자, 고령자 등에서는 특별한 주의가 필요하다. 투약을 중단하면 대부분 치료 전 상태로 회복된다.

10) 진행된 신질환 : 진행된 신질환 환자에서 이 약 사용에 대한 통제된 임상 시험은 실시된 바 없다. 따라서 진행된 신질환 환자에 대해서는 이 약의 투여가 권장되지 않는다. 이 약의 투여를 개시해야 한다면, 환자의 신장 기능에 대해서 면밀히 관찰해야 한다.

11) 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제의 투여로 간기능 수치의 상승이 나타날 수 있다. 이러한 비정상적인 검사수치는 치료가 지속됨에 따라 악화되거나 변화가 없거나 또는 일시적일 수 있다. 또한 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제 투여로, 황달, 치명적 전격성 간염, 간괴사, 간부전(일부는 치명적임)을 포함한 중증의 간 관련 이상반응이 드물게 보고되었다.

간기능 이상을 암시하는 증상 및/또는 징후가 있는 환자 또는 간기능 시험 결과 비정상인 환자에 있어서는 투여기간 동안 주의깊게 간기능의 악화 여부를 관찰하고, 간질환과 관련된 임상 증상이나 전신적인 징후(예, 호산구증가증, 발진)가 발현되는 경우에는 이 약의 투여를 중지한다.

12) 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제의 투여로 빈혈이 나타날 수 있으므로 이 약의 장기 투여에 의해 빈혈의 증상 또는 징후가 나타나는 경우에는 헤모글로빈치 또는 헤마토크리트치 검사를 해야 한다.

비스테로이드성 소염진통제는 혈소판 응집을 억제하며, 일부 환자에서는 출혈 시간을 연장시키는 것이 확인되었다. 아스피린과 달리 이 약의 혈소판 기능에 대한 영향은 상대적으로 작고 지속기간이 짧으며 가역적이다. 응고 관련 질환이 있거나 항응고제를 투여하고 있는 경우와 같이 혈소판 기능 변경에 의해 부정적인 영향을 받을 수 있는 환자는 이 약 투여시 신중히 모니터링 하여야 한다.

13) 비스테로이드성 소염진통제를 장기간 투여하는 환자는 정기적으로 전혈구 검사(CBC) 및 이화학적 검사를 실시해야 한다. 간질환 또는 신질환과 관련된 임상 증상이나 전신적인 징후(예: 호산구증가증, 발진)가 발현되거나 비정상적인 간기능 검사 또는 신기능 검사 결과가 지속되거나 악화되면, 이 약의 투여를 중단해야 한다.

14) 아나필락시스모양 반응 : 다른 비스테로이드성 소염진통제와 마찬가지로 아나필락시스모양 반응은 약물에 노출된 경험이 없는 환자에서도 일어날 수 있다. 이러한 복합 증상은 아스피린이나 다른 비스테로이드성 소염진통제 투여 후 비측 폴립을 동반하거나 동반하지 않거나 또는 잠재적으로 치명적인 중증의 기관지 경련을 나타내는 천식 환자에게 전형적으로 발생한다. 이러한 아나필락시스모양 반응이 나타나는 경우 응급처치를 실시하여야 한다.

15) 피부반응 : 이 약은 박탈피부염, 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군) 및 독성표피괴사용해(리엘증후군) 같은 중대한 피부 이상반응을 일으킬 수 있으며, 이는 치명적일 수 있다. 이들 중대한 이상반응은 경고 증상 없이 발생할 수 있다. 대부분의 경우 이러한 이상반응은 투여 초기 1개월 이내에 발생한다. 환자는 중대한 피부 발현 증상 및 증후에 대해 알고 있어야 하며 피부 발진 또는 다른 과민반응의 최초 증상 및 징후가 나타날 때 약물 투여를 중단해야 한다.

16) 천식 환자 중 일부는 아스피린에 민감하게 반응할 수 있다. 아스피린 민감성 천식 환자에게 아스피린을 사용하는 경우 치명적일 수 있는 중증의 기관지경련과 관련될 수 있다. 이러한 아스피린 민감성 환자에게서 아스피린과 다른 비스테로이드성 소염진통제 간의 기관지경련을 포함하는 교차반응이 보고되었다. 그러므로 이 약은 이러한 아스피린 민감성 환자에게는 투여하지 않도록 하며, 천식 환자에게는 주의깊게 사용하여야 한다.

17) 이 약은 코르티코이드 제제를 대체하거나 코르티코이드 결핍증을 치료하기 위한 약물로 사용될 수 없다. 코르티코스테로이드의 갑작스러운 투여 중단은 코르티코스테로이드 반응성 질환의 악화를 초래할 수 있다. 장기간 코르티코스테로이드를 복용해온 환자에게 이 약을 투여하고자 할 경우에는 서서히 용량을 감소시켜야 한다.

18) 이 약의 약리학적 특성상 염증의 다른 증상과 징후를 불현성화하여 통증성 및 비감염성 조건하에서 감염성 합병증의 진단을 지연시킬 수 있다.

19) 반사력 및 운전능력에 영향을 미칠 수 있으며 음주로 인하여 이러한 효과가 배가될 수 있으므로, 이 약물의 투여시 음주는 피해야 한다.

20) 3개월 이상 장기치료 : 혈액학적(헤모글로빈), 신기능(크레아티닌) 및 간효소의 정기적인 시험평가 실시가 권장된다.

21) 다음 환자의 경우 신기능 모니터링은 매우 중요하다

- 대수술 실시환자

- 현저한 혈액감소 또는 중증 탈수 등으로 인한 신기능 저하

- 심부전

- 이뇨제 병용치료 환자

- 신장손상을 야기할 수 있거나 의심되는 약물로 병용치료를 받고 있는 환자

22) 비스테로이드성 소염진통제를 장기간 복용하는 여성에서 일시적인 불임이 보고되었다.

6. 상호작용

1) 경구용 당뇨병 치료제(설포닐우레아 등)와 병용투여할 경우 저혈당증 작용을 증가시킬 수 있다.

2) 다른 비스테로이드성 소염진통제와 병용투여할 경우 이상반응의 위험이 증가할 수 있으므로 병용투여하지 않는다.

3) 이뇨제 : 임상시험 및 시판후 조사 결과 이 약의 신장에서의 프로스타글란딘 합성 억제에 의해 푸로세미드 및 티아지드계 이뇨제의 나트륨뇨배설 효과가 감소할 수 있음이 확인되었다. 이들 약물과 비스테로이드성 소염진통제를 병용투여하는 동안 신부전 징후를 면밀히 관찰해야 한다.

4) 베타 차단제, ACE 억제제, 안지오텐신-II 수용체 길항제 : 비스테로이드성 소염진통제에 의해 베타차단제, ACE 억제제 또는 안지오텐신-II 수용체 길항제의 항고혈압효과가 감소될 수 있으므로 이 약과 베타 차단제, ACE 억제제 또는 안지오텐신-II 수용체 길항제를 병용투여 하는 경우 이러한 상호작용을 염두에 두고 특별히 주의하여야 한다.

5) 아스피린 : 아스피린과의 병용이 비스테로이드성 소염진통제의 사용과 관련된 중대한 심혈관계 혈전반응의 위험을 감소시킬 수 있다는 일관된 증거는 없다. 다른 비스테로이드성 소염진통제와 마찬가지로 이 약과 아스피린의 병용에 의해 중증의 위장관계 이상반응의 발생 위험이 증가될 수 있으므로 두 약물의 병용은 일반적으로 권장되지 않는다.

6) 리튬 : 비스테로이드성 소염진통제는 신장에서의 프로스타글란딘 합성 억제에 의해 혈청 리튬의 농도를 증가시키고 리튬의 신청소율을 감소시킬 수 있다. 따라서 비스테로이드성 소염진통제와 리튬의 병용 투여 시 리튬의 독성 징후를 주의깊게 관찰하는 등 특별히 주의하여야 한다.

7) 메토트렉세이트 : 비스테로이드성 소염진통제와의 병용투여로 신세뇨관에서 메토트렉세이트의 배설이 지연되어 치명적인 메토트렉세이트의 혈액학적 독성이 증가될 수 있으므로 항암요법으로 사용하는 고용량(15 mg/주 이상)의 메토트렉세이트와는 병용투여하지 않으며, 저용량의 메토트렉세이트와 병용투여 시 신중히 투여되어야 한다.

8) 쿠마린계 항응고제(와르파린 등) : 위장관계 출혈에 대하여 와르파린과 비스테로이드성 소염진통제는 상승작용을 나타낼 수 있으므로 두 약물을 함께 사용하는 환자는 단독으로 투여하는 경우에 비해 중증의 위장관계 출혈의 위험이 높아질 수 있다.

9) 항혈소판제 및 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) : 이 약과 병용 시 위장관 출혈의 위험이 증가할 수 있다.

10) 시메티딘 : 이 약의 혈장농도를 상승시킨다(이 약과 라니티딘 또는 제산제와의 상호작용은 밝혀진 바 없다.).

11) 디곡신, 페니토인 : 디곡신, 페니토인의 신청소율을 감소시켜 디곡신, 페니토인의 독성을 나타낼 수 있다.

12) 비스테로이드성 소염진통제는 헤파린과 병용투여 시 중추 또는 말초 혈종의 위험을 증가시킨다.

13) 시클로스포린 및 타크로리무스 : 비스테로이드성 소염진통제과 병용 투여로 신독성이 증가할 수 있다.

14) 알코올 : 특히 위장관이나 중추신경계의 이상반응이 증강될 수 있다.

15) 프로베네시드, 설핀피라존: 병용투여 시 이 약의 혈중농도가 상승하여 혈중 반감기가 연장되므로 감량하는 등 신중히 투여한다.

16) 코르티코스테로이드 : 이 약과 병용 시 위장관 궤양 또는 출혈의 위험이 증가할 수 있다.

17) 페메트렉시드 : 신기능이 정상인 환자(크레아티닌청소율 80 mL/min 이상)에게는 고용량의 비스테로이드 항염증제(예를 들면 이부프로펜 1일 1600 mg 이상)와 고용량의 아스피린(매일 1.3 g 이상)이 페메트렉시드의 배설을 감소시켜 결과적으로 이상 반응을 증가시킬 수 있다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 랫트에 대한 실험에서 비스테로이드성 소염진통제는 프로스타글란딘 합성을 저해하는 다른 약물과 마찬가지로 난산의 발생 빈도를 증가시키고, 분만을 지연시키며 태자의 생존율을 감소시켰다.

2) 동물실험 결과, 랫트에 대한 생식능력 및 일반 생식독성시험에서 이 약물을 0.24 mg/kg/day 투여하였을 때 체중 감소와 유산율 증가 및 임신기간 연장, 분만지연, 생존태자수 감소를 나타내었으며, 토끼에 대한 기형발생 시험에서는 0.27 mg/kg/day 투여시 착상후 손실증가와 생존태자수, 태자 체중 및 태반무게 감소를 나타내었다. 또한 랫트에 대한 주산·수유기시험에서 0.3 mg/kg/day 이상 투여시 임신기간 연장 및 분만지연이 관찰되었으며, 0.9 mg/kg/day 투여 시 임신 기간 및 수유기간 동안 현저한 체중감소를 나타내었다.

3) 이 약을 임부에게 투여한 임상자료는 없다. 다른 비스테로이드성 소염진통제와 마찬가지로 임신 말기에 이 약을 투여 시 태아의 동맥관을 조기 폐쇄시킬 수 있으므로 이 약은 임부에게 투여하지 않는다.

4) 전임상 결과 로녹시캄은 동물 유즙에서 확인되었다. 수유부에 투여한 경험이 적으므로 수유부에는 투여하지 않는다.

8. 고령자에 대한 투여

다른 비스테로이드성 소염진통제와 마찬가지로 고령자에게 이 약을 투여시 주의한다. 이상반응의 발견에 특히 주의하고, 최소 유효용량으로 신중하게 투여한다.

9. 과량투여시의 처치

1) 증상 : 구역, 구토, 어지러움, 시각장애, 두통, 정신혼미, 의식불명, 복통, 위장관 출혈, 간과 신장의 기능 저하, 저혈압, 호흡저하, 청색증

2) 처치 : 즉시 투여를 중지하고 위세척을 포함한 일반적인 응급처치를 한다. 복용 후 즉시 활성탄을 투여함으로써 흡수를 최소화할 수 있다.

10. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

(주사제)

1. 경고

1) 매일 세잔 이상 정기적으로 술을 마시는 사람이 이 약이나 다른 해열진통제를 복용해야 할 경우 반드시 의사 또는 약사와 상의해야 한다. 이러한 사람이 이 약을 복용하면, 위장출혈이 유발될 수 있다.

2) 심혈관계 위험 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 중대한 심혈관계 혈전 반응, 심근경색증 및 뇌졸중의 위험을 증가시킬 수 있으며, 이는 치명적일 수 있다. 투여 기간에 따라 이러한 위험이 증가될 수 있다. 심혈관계 질환 또는 심혈관계 질환의 위험 인자가 있는 환자에서는 더 위험할 수도 있다.

의사와 환자는 이러한 심혈관계 증상의 발현에 대하여 신중히 모니터링하여야 하며, 이는 심혈관계 질환의 병력이 없는 경우에도 마찬가지로 적용된다. 환자는 중대한 심혈관계 독성의 징후 및/또는 증상 및 이러한 증상이 발현되는 경우 취할 처치에 대하여 사전에 알고 있어야 한다.

3) 위장관계 위험 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 위 또는 장관의 출혈, 궤양 및 천공을 포함한 중대한 위장관계 이상반응의 위험을 증가시킬 수 있으며, 이는 치명적일 수 있다. 이러한 이상반응은 투여 기간 동안에 경고 증상 없이 발생할 수 있다. 고령자는 중대한 위장관계 이상반응의 위험이 더 클 수 있다.

투여 기간이 길어질수록 중대한 위장관계 이상반응의 발생 가능성이 증가될 수 있으나 단기 투여시 이러한 위험이 완전히 배제되는 것은 아니다.

이 약을 투여하는 동안 위장관계 궤양 또는 출혈의 증상 및 징후에 대하여 신중히 모니터링 하여야 하며, 중증의 위장관계 이상반응이 의심되는 경우 즉시 추가적인 평가 및 치료를 실시하여야 한다. 비스테로이드성 소염진통제를 중증의 위장관계 이상반응이 완전히 배제될 때까지 투여 중단하는 것도 치료법이 될 수 있다. 고위험군의 환자에게는 비스테로이드성 소염진통제와 관련 없는 다른 대체 치료제를 고려하여야 한다.

2. 다음 환자(경우)에는 투여하지 말 것.

1) 급성 위장관 출혈 또는 기타의 출혈이상 환자

2) 출혈경향이 있거나 혈액응고장애 환자 또는 수술후 지혈에 문제가 있거나 출혈의 위험이 있는 환자

3) 뇌출혈 또는 뇌출혈이 의심되는 환자

4) 출혈과다 또는 탈수환자

5) 혈액세포의 생성장애가 있는 환자

6) 혈소판 감소증 환자

7) 위장관 궤양이 있거나 그 재발병력을 가진 환자

8) 중증 간장애 및 간경변 환자

9) 중등도 이상의 신장애 환자

10) 중증 심부전 환자

11) 이 약 및 이 약의 구성성분에 과민반응이 있는 환자

12) 아스피린이나 다른 비스테로이드성 소염진통제(COX-2 억제제 포함)에 대하여 천식, 두드러기, 과민반응 또는 알레르기 반응 병력이 있는 환자(이러한 환자에서 비스테로이드성 소염진통제 투여후 치명적인 중증의 아나필락시스모양 반응이 드물게 보고되었다.)

13) 관상동맥 우회로술(CABG) 전후에 발생하는 통증의 치료

14) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성, 수유부

15) 18세 이하의 소아 및 청소년 및 고령자

16) 크론병 또는 궤양성 대장염과 같은 염증성 장질환 환자

17) 이전의 비스테로이드성 소염진통제 치료로 인해 위장관 출혈이나 천공이 발생한 병력이 있는 환자

18) 중증 고혈압 환자

19) 수두 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

1) 위장관 출혈 또는 위장관 궤양의 병력이 있는 환자

2) 항응고제를 투여받고 있는 환자

3) 간장애 또는 그 병력이 있는 환자

4) 신장애 또는 그 병력이 있는 환자

5) 경증 또는 중등도의 심부전 환자

6) 전신홍반루프스(SLE) 환자

7) 만성 호흡기감염증, 기관지 천식, 비점막의 팽창 또는 건초열 환자(과민반응을 일으킬 가능성이 크므로 주의하여야 한다.)

8) 출혈 경향의 병력이 있는 환자

9) 이 약을 3개월 이상 장기 투여한 환자

10) 심혈관질환의 위험인자가 있는 환자(예 : 고혈압, 고지혈증, 당뇨병, 흡연)

11) 혈액이상의 병력이 있는 환자

12) 수술 후 지혈이 필요한 환자

13) 저혈량증 환자

14) 이뇨제 또는 ACE 억제제를 투여 중인 환자

15) 과거 비스테로이드성 소염진통제의 장기투여로 인한 소화관 궤양이 있는 환자로서, 이 약의 장기투여가 필요하여 미소프로스톨 등으로 소화성궤양 치료를 병행하고 있는 환자(미소프로스톨에 의한 치료에 저항성을 나타내는 소화성궤양도 있으므로 이 약을 투여하는 중 충분히 경과를 관찰한다.)

16) 간성 포르피린증이 있는 환자(이 약 사용으로 발작을 일으킬 수 있다.)

17) 임신을 계획하는 여성

18) 고혈압 또는 그 병력이 있는 환자

19) 체액저류 및 부종과 같은 심부전 환자

20) 천식의 병력이 있는 환자

4. 이상반응

1) 주사부위 : 주사부위의 자극(통증, 홍조, 지통, 긴장)이 나타날 수 있다.

2) 소화기계 : 소화성궤양, 소장·대장궤양으로 출혈 또는 천공이 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 하고 복통, 구토, 토혈·혈변 등을 수반한 위장출혈이 나타날 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다. 때때로 위통증, 소화불량, 설사, 구토, 구역, 복부불쾌감, 복부팽만, 구내염, 변비이다. 드물게 삼킴곤란, 방귀, 구강건조, 구강점막의 염증, 위염, 구각염, 위궤양, 변잠혈 양성, 혈변, 트림이, 특이적 이상반응으로 식도염, 직장의 출혈이 나타날 수 있다.

3) 간장 : AST, ALT, γ-GTP, ALP 상승 등이 수반되거나 수반되지 않은 간기능 장애, 황달이 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 하고, 이상반응이 나타난 경우에는 투여를 중지하고, 적절한 처치를 한다. 드물게 우로빌리노겐 양성, 매우 드물게 담즙정체가 나타날 수 있다.

4) 과민반응 : 쇼크, 아나필락시모양 반응이 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 하고, 이상(두드러기, 조홍, 부종, 호흡곤란, 혈압저하 등)이 인정되는 경우에는, 투여를 중지하고, 적절한 처치를 한다. 또한 때때로 발진, 가려움, 혈관부종, 드물게 구순종창, 알레르기성 자색반이 나타날 수 있다.

5) 피부 : 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군), 독성피부괴사용해(리엘증후군) 드물게 홍조, 피부 알레르기반응, 알레르기반응(피부발적, 발진, 비염, 기침, 혈압강하, 기도의 경련성 수축), 탈모, 피부출혈, 피부염, 두드러기, 자반병, 반상출혈이 나타날 수 있다.

6) 정신신경계 : 때때로 어지러움, 두통, 드물게 졸음, 편두통, 불안, 우울증, 진전, 불면, 수면장애, 흥분, 저림이 나타날 수 있다.

7) 감각기계 : 드물게 지각기능 이상, 미각기능 장애, 이명, 눈의 결막염, 시각장애가 나타날 수 있다.

8) 심혈관계 : 드물게 고혈압, 심계항진, 빈맥, 저혈압, 심부전이 나타날 수 있다.

9) 신장 : 급성신부전, 신증후군, 신장유두괴사, 때때로 요중 NAG 상승, BUN 상승, 요단백 양성, 혈뇨 드물게 요단백 증가, 배뇨장애, 혈중요소질 증가, 크레아티닌 증가가 나타날 수 있다.

10) 혈액계 : 재생불량성빈혈, 골수기능억제, 때때로 헤모글로빈 감소, 드물게 적혈구감소, 빈혈, 헤마토크리트치 감소, 호중구증가, 조혈장애(백혈구감소, 무과립증, 혈소판 감소), 출혈시간의 연장이 나타날 수 있다.

11) 호흡기계 : 때때로 천식이 나타날 수 있다.

12) 내분비계: 여성의 생식능력 감소가 나타날 수 있다.

13) 기타 : 드물게 식은 땀, 체중감소, 부종, 근육경련, 근육통, 관절통, 오한, 권태감, 부유감, 고요산혈증, 안구충혈, 가슴통증, 열감, 비염, 빈뇨, 야간빈뇨, 매우 드물게 무균성수막염이 나타날 수 있다. 또한 특이적 이상반응으로 쇠약, 체중증가, 혈압 변화 등이 나타날 수 있다.

14) 다음은 주사제 투여에 의해 나타난 이상반응 외에 경구제의 투여에 의하여 나타난 이상반응이다.

- 드물게 식욕의 변화, 식은 땀, 체중감소, 부종, 빈혈, 피부출혈, 변비, 삼킴곤란, 구역, 구강점막의 염증, 트림, 위궤양, 피부알레르기반응, 피부가려움, 탈모, 근육경련, 근육통, 편두통, 지각기능 이상, 이명, 우울증, 진전, 수면장애, 눈의 결막염, 시각장애가 나타날 수 있다.

- 특이적 이상반응으로 알레르기반응, 쇠약, 체중증가, 출혈의 연장, 혈압 변화, 식도염, 직장의 출혈, 상기도 자극, 배뇨장애 등이 나타날 수 있다.

5. 일반적 주의

1) 이 약을 투여하기 전에 이 약 및 다른 대체 치료법의 잠재적인 위험성과 유익성을 고려해야 한다. 이 약은 각 환자의 치료 목적과 일치하도록 가능한 최단기간동안 최소 유효용량으로 투여한다.

2) 소염진통제에 의한 치료는 원인요법이 아닌 대증요법임에 유의한다.

3) 급성 질환에 사용하는 경우에는 다음 사항을 고려하여 투여한다.

(1) 급성염증, 통증 및 발열의 정도를 고려하여 투여한다.

(2) 원칙적으로 동일한 약물의 장기 투여는 피한다.

(3) 원인 요법이 있으면 그것을 실시한다.

4) 환자의 상태를 충분히 관찰하고 이상반응의 발현에 유의한다.

5) 위장관계 이상반응 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제를 궤양성 질환 또는 위장관 출혈의 병력이 있는 환자에게 처방시 극심한 주의를 기울여야 한다. 소화성 궤양 질환 및/또는 위장관 출혈의 병력이 있는 환자의 경우 이러한 위험인자가 없는 환자에 비해 비스테로이드성 소염진통제 투여시 위장관 출혈의 발생 위험이 10배 이상 증가하였다. 위장관계 출혈을 증가시키는 다른 위험인자로는 경구용 코르티코스테로이드 또는 항응고제 병용, 비스테로이드성 소염진통제의 장기 사용 알코올 섭취, 고령, 허약한 건강상태 등이 있다. 치명적인 위장관계 이상반응에 대한 자발적 보고의 대부분은 고령자 및 허약자에 대한 것이므로, 이러한 환자에게 이 약을 투여시 특별히 주의하여야 한다.

6) 고혈압 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 고혈압을 일으키거나, 기존의 고혈압을 악화시킬 수 있으며, 이로 인해 심혈관계 유해사례의 발생률이 증가될 수도 있다. 티아지드계 이뇨제 또는 루프계 이뇨제를 복용중인 환자가 비스테로이드성 소염진통제 복용시 이들 요법에 대한 반응이 감소될 수 있다. 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 고혈압 환자에서 신중히 투여해야 한다. 이 약의 투여 초기와 투여기간 동안에 혈압을 면밀히 모니터링해야 한다.

7) 울혈심부전 및 부종 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제를 복용하는 일부 환자에서 체액 저류 및 부종이 관찰되었다. 이 약은 체액저류 또는 심부전이 있는 환자에서 신중히 투여해야 한다.

8) 비스테로이드성 소염진통제를 장기간 복용시 신장유두괴사나 기타 신장 손상이 일어날 수 있다. 또한, 신혈류를 유지하는데 프로스타글란딘의 역할이 중요하므로, 심부전 환자, 신부전 환자, 간부전 환자, 이뇨제나 ACE 억제제를 투여 중인 환자, 고령자 등에서는 특별한 주의가 필요하다. 투약을 중단하면 대부분 치료 전 상태로 회복된다.

9) 진행된 신질환 : 진행된 신질환 환자에서 이 약 사용에 대한 통제된 임상 시험은 실시된 바 없다. 따라서 진행된 신질환 환자에 대해서는 이 약의 투여가 권장되지 않는다. 이 약의 투여를 개시해야 한다면, 환자의 신장 기능에 대해서 면밀히 관찰해야 한다.

10) 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제의 투여로 간기능 수치의 상승이 나타날 수 있다. 이러한 비정상적인 검사수치는 치료가 지속됨에 따라 악화되거나 변화가 없거나 또는 일시적일 수 있다. 또한 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제 투여로, 황달, 치명적 전격성 간염, 간괴사, 간부전(일부는 치명적임)을 포함한 중증의 간 관련 이상반응이 드물게 보고되었다.

간기능 이상을 암시하는 증상 및/또는 징후가 있는 환자 또는 간기능 시험 결과 비정상인 환자에 있어서는 투여기간 동안 주의깊게 간기능의 악화 여부를 관찰하고, 간질환과 관련된 임상 증상이나 전신적인 징후(예, 호산구증가증, 발진)가 발현되는 경우에는 이 약의 투여를 중지한다.

11) 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제의 투여로 빈혈이 나타날 수 있으므로 이 약의 장기 투여에 의해 빈혈의 증상 또는 징후가 나타나는 경우에는 헤모글로빈치 또는 헤마토크리트치 검사를 해야 한다.

비스테로이드성 소염진통제는 혈소판 응집을 억제하며, 일부 환자에서는 출혈 시간을 연장시키는 것이 확인되었다. 아스피린과 달리 이 약의 혈소판 기능에 대한 영향은 상대적으로 작고 지속기간이 짧으며 가역적이다. 응고 관련 질환이 있거나 항응고제를 투여하고 있는 경우와 같이 혈소판 기능 변경에 의해 부정적인 영향을 받을 수 있는 환자는 이 약 투여시 신중히 모니터링 하여야 한다.

12) 비스테로이드성 소염진통제를 장기간 투여하는 환자는 정기적으로 전혈구 검사(CBC) 및 이화학적 검사를 실시해야 한다. 간질환 또는 신질환과 관련된 임상 증상이나 전신적인 징후(예, 호산구증가증, 발진)가 발현되거나 비정상적인 간기능 검사 또는 신기능 검사 결과가 지속되거나 악화되면, 이 약의 투여를 중단해야 한다.

13) 아나필락시스모양 반응 : 다른 비스테로이드성 소염진통제와 마찬가지로 아나필락시스모양 반응은 약물에 노출된 경험이 없는 환자에서도 일어날 수 있다. 이러한 복합 증상은 아스피린이나 다른 비스테로이드성 소염진통제 투여 후 비측 폴립을 동반하거나 동반하지 않거나 또는 잠재적으로 치명적인 중증의 기관지 경련을 나타내는 천식 환자에게 전형적으로 발생한다. 이러한 아나필락시스모양 반응이 나타나는 경우 응급처치를 실시하여야 한다.

14) 피부반응 : 이 약은 박탈피부염, 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군) 및 독성표피괴사용해(리엘증후군) 같은 중대한 피부 이상반응을 일으킬 수 있으며, 이는 치명적일 수 있다. 이들 중대한 이상반응은 경고 증상 없이 발생할 수 있다. 대부분의 경우 이러한 이상반응은 투여 초기 1개월 이내에 발생한다. 환자는 중대한 피부 발현 증상 및 증후에 대해 알고 있어야 하며 피부 발진 또는 다른 과민반응의 최초 증상 및 징후가 나타날 때 약물 투여를 중단해야 한다.

15) 천식 환자 중 일부는 아스피린에 민감하게 반응할 수 있다. 아스피린 민감성 천식 환자에게 아스피린을 사용하는 경우 치명적일 수 있는 중증의 기관지경련과 관련될 수 있다. 이러한 아스피린 민감성 환자에게서 아스피린과 다른 비스테로이드성 소염진통제 간의 기관지경련을 포함하는 교차반응이 보고되었다. 그러므로 이 약은 이러한 아스피린 민감성 환자에게는 투여하지 않도록 하며, 천식 환자에게는 주의깊게 사용하여야 한다.

16) 이 약은 코르티코이드 제제를 대체하거나 코르티코이드 결핍증을 치료하기 위한 약물로 사용될 수 없다. 코르티코스테로이드의 갑작스러운 투여 중단은 코르티코스테로이드 - 반응성 질환의 악화를 초래할 수 있다. 장기간 코르티코스테로이드를 복용해 온 환자에게 이 약을 투여하고자 할 경우에는 서서히 용량을 감소시켜야 한다.

17) 이 약의 약리학적 특성상 염증의 다른 증상과 징후를 불현성화하여 통증성 및 비감염성 조건하에서 감염성 합병증의 진단을 지연시킬 수 있다.

18) 반사력 및 운전능력에 영향을 미칠 수 있으며 음주로 인하여 이러한 효과가 배가될 수 있으므로, 이 약물의 투여시 음주는 피해야 한다.

19) 3개월 이상 장기치료 : 혈액학적(헤모글로빈), 신기능(크레아티닌) 및 간효소의 정기적인 시험평가 실시가 권장된다.

20) 다음 환자의 경우 신기능 모니터링은 매우 중요하다

- 대수술 실시환자

- 현저한 혈액감소 또는 중증 탈수 등으로 인한 신기능 저하

- 심부전

- 이뇨제 병용치료 환자

- 신장손상을 야기할 수 있거나 의심되는 약물로 병용치료를 받고 있는 환자

21) 비스테로이드성소염진통제를 장기간 복용하는 여성에서 일시적인 불임이 보고되었다.

6. 상호작용

1) 경구용 당뇨병 치료제(설포닐우레아 등)와 병용투여 시 저혈당증 작용을 증가시킬 수 있다.

2) 이뇨제 : 임상시험 및 시판후 조사 결과 이 약의 신장에서의 프로스타글란딘 합성 억제에 의해 일부 환자에서 푸로세미드 및 티아지드계 이뇨제의 나트륨뇨배설 효과가 감소할 수 있음이 확인되었다. 이들 약물과 비스테로이드성 소염진통제를 병용투여하는 동안 신부전 징후를 면밀히 관찰해야 한다.

3) 베타차단제, ACE 억제제 또는 안지오텐신-II 수용체 길항제) : 비스테로이드성 소염진통제에 의해 베타 차단제, ACE 억제제 또는 안지오텐신-II 수용체 길항제의 항고혈압효과가 감소될 수 있으므로 이 약과 베타 차단제, ACE 억제제 또는 안지오텐신-II 수용체 길항제를 병용투여 하는 경우 이러한 상호작용을 염두에 두고 특별히 주의하여야 한다.

4) 아스피린 : 아스피린과의 병용이 비스테로이드성 소염진통제의 사용과 관련된 중대한 심혈관계 혈전반응의 위험을 감소시킬 수 있다는 일관된 증거는 없다. 다른 비스테로이드성 소염진통제와 마찬가지로 이 약과 아스피린의 병용에 의해 중증의 위장관계 이상반응의 발생 위험이 증가될 수 있으므로 두 약물의 병용은 일반적으로 권장되지 않는다.

5) 리튬 : 비스테로이드성 소염진통제는 신장에서의 프로스타글란딘 합성 억제에 의해 혈청 리튬의 농도를 증가시키고 리튬의 신청소율을 감소시킬 수 있다. 따라서 비스테로이드성 소염진통제와 리튬의 병용 투여 시 리튬의 독성 징후를 주의깊게 관찰하는 등 특별히 주의하여야 한다.

6) 메토트렉세이트 : 비스테로이드성 소염진통제와의 병용투여 시 신세뇨관에서 메토트렉세이트의 배설이 지연되어 치명적인 메토트렉세이트의 혈액학적 독성이 증가할 수 있으므로 항암요법으로 사용하는 고용량(15 mg/주 이상)의 메토트렉세이트와는 병용투여하지 않으며, 저용량의 메토트렉세이트와 병용투여 시 신중히 투여되어야 한다.

7) 쿠마린계 항응고제(와르파린 등) : 위장관계 출혈에 대하여 와르파린과 비스테로이드성 소염진통제는 상승작용을 나타낼 수 있으므로 두 약물을 함께 사용하는 환자는 단독으로 투여하는 경우에 비해 중증의 위장관계 출혈의 위험이 높아질 수 있다. 항응고제로 치료를 받고 있는 경우 특별히 주의하여야 한다.

8) 혈액응고에 장애를 주는 약물과의 병용 치료는 피해야 한다.

9) 다른 비스테로이드성 소염진통제 또는 항염증 약물과 병용할 경우 이상반응의 위험이 증가할 수 있으므로 병용하지 않는다.

10) 다른 프로스타글란딘합성 억제제(글루코코르티코이드와 아스피린포함): 프로스타글란딘합성 억제제와의 병용투여에 의한 상승 작용으로 위장관계 궤양과 출혈의 위험이 증가할 수 있으므로 병용투여는 권장되지 않는다.

11) 시클로스포린 및 타크로리무스 : 비스테로이드성 소염진통제과 병용 투여로 신독성이 증가할 수 있다.

12) 디곡신, 페니토인 : 디곡신, 페니토인의 신청소율을 감소시켜 디곡신, 페니토인의 독성을 나타낼 수 있다.

13) 항혈소판제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) : 병용 투여시 혈소판 기능을 저해하고 위십이지장 점막을 손상함으로써 단독으로 투여하는 경우에 비해 출혈(중증의 위장관계 출혈 포함)의 위험이 높아질 수 있다.

14) 시메티딘 : 이 약의 혈장농도를 상승시킨다.(이 약과 라니티딘 또는 제산제와의 상호작용은 밝혀진 바 없다.)

15) 알코올 : 특히 위장관이나 중추신경계의 이상반응이 증강될 수 있다.

16) 프로베네시드, 설핀피라존 : 병용투여 시 이 약의 혈중농도가 상승하여 혈중 반감기가 연장되므로 감량하는 등 신중히 투여한다.

17) 퀴놀론계 항생제 : 비스테로이드성 소염진통제의 병용을 금지한다.

18) 페메트렉시드 : 신기능이 정상인 환자(크레아티닌 청소율 80 mL/min 이상)에게는 고용량의 비스테로이드성 항염증제(예를 들면, 이부프로펜 1일 1600 mg 이상)와 고용량의 아스피린(매일 1.3 g 이상)이 페메트렉시드의 배설을 감소시켜 결과적으로 이상 반응을 증가시킬 수 있다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 랫트에 대한 실험에서 비스테로이드성 소염진통제는 프로스타글란딘 합성을 저해하는 다른 약물과 마찬가지로 난산의 발생 빈도를 증가시키고, 분만을 지연시키며 태자의 생존율을 감소시켰다.

2) 이 약을 임부에게 투여한 임상자료는 없다. 다른 비스테로이드성 소염진통제와 마찬가지로 임신 말기에 이 약을 투여 시 태아의 동맥관을 조기 폐쇄시킬 수 있으므로 이 약은 임부에게 투여하지 않는다.

3) 전임상 결과 로녹시캄은 동물 유즙에서 확인되었다. 수유부에 투여한 경험이 적으므로 수유부에는 투여하지 않는다.

8. 과량투여시의 처치

1) 증상 : 구역, 구토, 어지러움, 시각장애

2) 처치 : 과량투여시에는 즉시 투여를 중지하고 의사 또는 약사의 지시에 따른다.

9. 기타

1) 동물실험결과, 세포매개성 면역능을 저하시키는 것으로 보고되었다.

2) 동물실험 결과, 랫트에 대한 생식능력 및 일반 생식독성시험에서 이 약물을 0.24 mg/kg/day 투여하였을 때 체중 감소와 유산율 증가 및 임신기간연장, 분만지연, 생존태자수 감소를 나타내었으며, 토끼에 대한 기형발생 시험에서는 0.27 mg/kg/day 투여시 착상후 손실증가와 생존태자수, 태자 체중 및 태반무게 감소를 나타내었다. 또한 랫트에 대한 주산·수유기시험에서 0.3 mg/kg/day 이상 투여시 임신기간 연장 및 분만지연이 관찰되었으며, 0.9 mg/kg/day 투여시 임신 기간 및 수유기간 동안 현저한 체중감소를 나타내었다.

<분류번호 114>

록소프로펜나트륨수화물(Loxoprofen Sodium Hydrate)

▶효능‧효과

(정제)

1. 다음 질환 및 증상의 소염□진통

만성 류마티스관절염, 골관절염(퇴행관절염), 요통, 견관절주위염, 경견완증후군

2. 수술후, 외상후 및 발치후의 소염□진통

3. 다음 질환의 해열□ 진통

급성 상기도염(급성기관지염을 수반한 급성 상기도염을 포함)

(서방정)

다음 질환 및 증상의 소염□진통 : 만성 류마티스관절염, 골관절염(퇴행관절염), 요통, 견관절주위염, 경견완증후군

▶용법‧용량

(정제)

1. 효능□효과 1, 2의 경우

○ 성인 : 록소프로펜나트륨(무수물)으로서 1회 60 mg을 1일 3회 경구투여한다. 1회 요법시에는 1회 60～120 mg을 경구투여한다.

2. 효능□효과 3의 경우

○ 성인 : 록소프로펜나트륨(무수물)으로서 1회 60 mg을 경구투여한다. 원칙적으로 1일 2회, 1일 최대 180 mg까지 투여할 수 있다.

공복시에는 복용을 피하는 것이 바람직하다.

증상에 따라 적절히 증감한다.

(서방정)

○ 성인 : 록소프로펜나트륨(무수물)으로서 1회 90 mg을 1일 2회 경구투여한다.

이 약은 부수거나 씹거나 녹이지 말고 그대로 삼켜서 복용한다.

▶사용상의 주의사항

(정제)(서방정)

1. 경고

1) 매일 세잔 이상 정기적으로 술을 마시는 사람이 이 약이나 다른 해열진통제를 복용해야 할 경우 반드시 의사 또는 약사와 상의해야 한다. 이러한 사람이 이 약을 복용하면 위장출혈이 유발될 수 있다.

2) 심혈관계 위험 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 중대한 심혈관계 혈전 반응, 심근경색증 및 뇌졸중의 위험을 증가시킬 수 있으며, 이는 치명적일 수 있다. 투여 기간에 따라 이러한 위험이 증가될 수 있다. 심혈관계 질환 또는 심혈관계 질환의 위험 인자가 있는 환자에서는 더 위험할 수도 있다.

의사와 환자는 이러한 심혈관계 증상의 발현에 대하여 신중히 모니터링하여야 하며, 이는 심혈관계 질환의 병력이 없는 경우에도 마찬가지로 적용된다. 환자는 중대한 심혈관계 독성의 징후 및/또는 증상 및 이러한 증상이 발현되는 경우 취할 처치에 대하여 사전에 알고 있어야 한다.

3) 위장관계 위험 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 위 또는 장관의 출혈, 궤양 및 천공을 포함한 중대한 위장관계 이상반응의 위험을 증가시킬 수 있으며, 이는 치명적일 수 있다. 이러한 이상반응은 투여 기간 동안에 경고 증상 없이 발생할 수 있다. 고령자는 중대한 위장관계 이상반응의 위험이 더 클 수 있다.

투여 기간이 길어질수록 중대한 위장관계 이상반응의 발생 가능성이 증가될 수 있으나 단기 투여시 이러한 위험이 완전히 배제되는 것은 아니다.

이 약을 투여하는 동안 위장관계 궤양 또는 출혈의 증상 및 징후에 대하여 신중히 모니터링 하여야 하며, 중증의 위장관계 이상반응이 의심되는 경우 즉시 추가적인 평가 및 치료를 실시하여야 한다. 비스테로이드성 소염진통제를 중증의 위장관계 이상반응이 완전히 배제될 때까지 투여 중단하는 것도 치료법이 될 수 있다. 고위험군의 환자에게는 비스테로이드성 소염진통제와 관련 없는 다른 대체 치료제를 고려하여야 한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 소화성 궤양 환자

2) 중증 혈액이상 환자

3) 중증 간장애 환자

4) 중증 신장애 환자

5) 중증 심부전 환자

6) 이 약 및 이 약의 구성성분에 과민반응이 있는 환자

7) 아스피린이나 다른 비스테로이드성 소염진통제(COX-2 억제제 포함)에 대하여 천식, 두드러기, 알레르기 반응 또는 그 병력이 있는 환자(이러한 환자에서 비스테로이드성 소염진통제 투여후 치명적인 중증의 아나필락시스모양 반응이 드물게 보고되었다.)

8) 관상동맥 우회로술(CABG) 전후에 발생하는 통증의 치료

9) 임신 말기의 임부

10) 수유부

11) 크론병 또는 궤양성 대장염과 같은 염증성 장질환 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

1) 소화성 궤양의 병력이 있는 환자

2) 과거 비스테로이드성 소염진통제의 장기투여로 인한 소화관 궤양이 있는 환자로서, 이 약의 장기투여가 필요하여 미소프로스톨 등으로 소화성궤양 치료를 병행하고 있는 환자(미소프로스톨에 의한 치료에 저항성을 나타내는 소화성궤양도 있으므로 이 약을 투여하는 중 충분히 경과를 관찰한다.)

3) 혈액 이상 또는 그 병력이 있는 환자

4) 간장애 또는 그 병력이 있는 환자

5) 신장애 또는 그 병력이 있는 환자

6) 체액저류 또는 심부전 환자

7) 과민반응의 병력이 있는 환자

8) 기관식 천식 환자

9) 고령자

10) 고혈압 환자

11) 혈액응고장애가 있거나 항응고제를 투여받고 있는 환자

12) 이뇨제 또는 ACE 억제제를 투여 중인 환자

13) 임신 초기, 중기의 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성

4. 이상반응

1) 과민반응 : 때때로 발진, 가려움, 발열 또는 드물게 두드러기 등이 나타나는 경우가 있으므로 이러한 증상이 나타난 경우에는 투여를 중지한다.

2) 쇼크, 아나필락시스모양 증상이 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 하고 이상(두드러기, 호흡곤란, 혈압저하 등)이 확인될 경우 복용을 중지하고 적절한 처치를 한다.

3) 소화기계 : 소화성 궤양, 천공 또는 소장, 대장으로부터 토혈, 하혈, 혈변 등의 소화관 출혈이 나타나고, 그것에 동반하여 쇼크가 나타나는 경우가 있으므로, 이런 증상이 나타나면 즉시 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다. 또한 때때로 복통, 위부불쾌감, 식욕부진, 구역, 구토, 설사, 변비, 흉부작열감, 소화불량, 구내염, 목마름, 복부팽만 등이 나타나는 경우가 있다.

4) 장천공이 나타나는 경우가 있으므로 상복부 통증, 복통이 발견되면, 즉시 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

5) 정신신경계 : 때때로 졸음, 무감각, 어지러움, 드물게 두통 등이 나타나는 경우가 있다.

6) 혈액계 : 드물게 빈혈, 용혈성빈혈, 백혈구 감소, 혈소판 감소, 때때로 호산구 증가가 나타나는 경우가 있다.

7) 울혈심부전이 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 하고, 이상이 발견되면 즉시 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

8) 간장 : 간기능 장애(황달, ALT, AST, ALP, ϒ-GTP 상승 등), 전격성 간염이 나타나는 경우가 있으므로 관찰을 충분히 하고 이상반응이 나타난 경우에는 투여를 중지하는 등 적절한 처치를 한다.

9) 신장 : 드물게 급성신부전, 네프로제증후군, 간질신장염이 나타나는 경우가 있으므로 이상이 발견되는 경우에는 투여를 중단하는 등 적절한 처치를 한다. 급성신부전 환자에서 고칼륨혈증이 나타날 수 있으므로 주의한다.

10) 비뇨기계 : 드물게 혈뇨, 단백뇨가 나타날 수 있다.

11) 호흡기계 : 드물게 발열, 해소, 호흡곤란, 흉부X선 이상, 호산구증가 등을 동반하는 간질성 폐렴이 나타날 수 있으므로 이러한 증상이 나타난 경우에는 투여를 중지하고, 부신피질호르몬제의 투여 등 적절한 처치를 한다. 천식발작 등의 급성호흡장애가 나타나는 경우가 있으므로 관찰을 충분히 하고 이상반응이 나타난 경우에는 이 약의 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

12) 피부 : 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군), 독성표피괴사용해(리엘증후군)이 나타날 수 있으므로, 관찰을 충분히 하고, 이상반응이 나타난 경우에는 즉시 투여를 중지하고, 적절한 처치를 한다.

13) 기타 : 때때로 부종, 가슴통증, 불안감, 권태 또한 드물게 심계항진이 나타나는 경우가 있다.

14) 무균성수막염(발열, 두통, 구역·구토, 경부강직, 의식혼탁 등)이 나타나는 경우가 있으므로 관찰을 충분히 하고, 이상반응이 나타나는 경우 즉시 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다(특히 전신홍반루프스(SLE) 및 혼합결합조직병(MCTD) 환자에게서 이상반응이 나타나기 쉽다.).

5. 일반적 주의

1) 이 약을 투여하기 전에 이 약 및 다른 대체 치료법의 잠재적인 위험성과 유익성을 고려해야 한다. 이 약은 각 환자의 치료 목적과 일치하도록 가능한 최단 기간동안 최소 유효용량으로 투여한다.

2) 소염진통제에 의한 치료는 원인요법이 아니고 대증요법임에 유의한다.

3) 만성 질환에 이 약을 사용하는 경우에는 다음 사항을 고려한다.

(1) 이 약을 장기간 투여하는 환자는 정기적으로 임상검사(요검사, 전혈구 검사(CBC) 및 이화학적 검사 등 혈액 검사, 간기능 검사 등)를 실시하고 이상이 있을 경우 감량, 휴약 등의 적절한 처치를 한다. 간질환 또는 신질환과 관련된 임상 증상이나 전신적인 징후(예 : 호산구증가증, 발진)가 발현되거나 비정상적인 간기능 검사 또는 신기능 검사 결과가 지속되거나 악화되면, 이 약의 투여를 중단해야 한다.

(2) 약물요법 이외의 요법도 고려한다.

4) 급성질환에 이 약을 사용하는 경우에는 다음 사항을 고려한다.

(1) 급성염증, 통증 및 발열 정도를 고려하여 투여한다.

(2) 원칙적으로 동일 약물의 장기 투여를 피한다.

(3) 원인요법이 있는 경우 그것을 행한다.

5) 환자의 상태를 충분히 관찰하고 이상반응의 발현에 유의한다.

과도한 체온하강, 허탈, 사지냉각 등이 나타나는 경우가 있으므로, 특히 고열을 수반하는 고령자 또는 소모성 질환을 합병하고 있는 환자에 대해서는 투여 후의 환자 상태에 충분한 주의를 기울인다.

6) 이 약의 약리학적 특성상 발열 및 염증의 다른 증상과 징후를 불현성화하여 통증성 및 비감염성 조건하에서 감염성 합병증의 진단을 지연시킬 우려가 있다. 이 약을 감염에 의한 염증에 사용하는 경우에는 적절한 항균제를 병용하여 충분히 관찰하면서 신중히 투여한다.

7) 위장관계 이상반응 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제를 궤양성 질환 또는 위장관 출혈의 병력이 있는 환자에게 처방시 극심한 주의를 기울여야 한다. 소화성 궤양 질환 및/또는 위장관 출혈의 병력이 있는 환자의 경우 이러한 위험인자가 없는 환자에 비해 비스테로이드성 소염진통제 투여시 위장관 출혈의 발생 위험이 10배 이상 증가하였다. 위장관계 출혈을 증가시키는 다른 위험인자로는 경구용 코르티코스테로이드 또는 항응고제 병용, 비스테로이드성 소염진통제의 장기 사용 알코올 섭취, 고령, 허약한 건강상태 등이 있다. 치명적인 위장관계 이상반응에 대한 자발적 보고의 대부분은 고령자 및 허약자에 대한 것이므로, 이러한 환자에게 이 약을 투여시 특별히 주의하여야 한다.

8) 고혈압 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 고혈압을 일으키거나, 기존의 고혈압을 악화시킬 수 있으며, 이로 인해 심혈관계 유해사례의 발생률이 증가될 수도 있다. 티아지드계 이뇨제 또는 루프계 이뇨제를 복용중인 환자가 비스테로이드성 소염진통제 복용시 이들 요법에 대한 반응이 감소될 수 있다. 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 고혈압 환자에서 신중히 투여해야 한다. 이 약의 투여 초기와 투여기간 동안에 혈압을 면밀히 모니터링해야 한다.

9) 울혈심부전 및 부종: 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제를 복용하는 일부 환자에서 체액 저류 및 부종이 관찰되었다. 이 약은 체액저류 또는 심부전이 있는 환자에서 신중히 투여해야 한다.

10) 비스테로이드성 소염진통제를 장기간 복용시 신장유두괴사나 기타 신장 손상이 일어날 수 있다. 또한, 신혈류를 유지하는데 프로스타글란딘의 역할이 중요하므로, 심부전 환자, 신부전 환자, 간부전 환자, 이뇨제나 ACE 억제제를 투여 중인 환자, 고령자 등에서는 특별한 주의가 필요하다. 투약을 중단하면 대부분 치료 전 상태로 회복된다.

11) 진행된 신질환 : 진행된 신질환 환자에서 이 약 사용에 대한 통제된 임상 시험은 실시된 바 없다. 따라서, 진행된 신질환 환자에 대해서는 이 약의 투여가 권장되지 않는다. 이 약의 투여를 개시해야 한다면, 환자의 신장 기능에 대해서 면밀히 관찰해야 한다.

12) 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제의 투여로 간기능 수치의 상승이 나타날 수 있다. 이러한 비정상적인 검사수치는 치료가 지속됨에 따라 악화되거나 변화가 없거나 또는 일시적일 수 있다. 또한 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제 투여로, 황달, 치명적 전격성 간염, 간괴사, 간부전(일부는 치명적임)을 포함한 중증의 간 관련 이상반응이 드물게 보고되었다.

간기능 이상을 암시하는 증상 및/또는 징후가 있는 환자 또는 간기능 시험 결과 비정상인 환자에 있어서는 투여기간 동안 주의깊게 간기능의 악화 여부를 관찰하고, 간질환과 관련된 임상 증상이나 전신적인 징후(예, 호산구증가증, 발진)가 발현되는 경우에는 이 약의 투여를 중지한다.

13) 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제의 투여로 빈혈이 나타날 수 있으므로 이 약의 장기 투여에 의해 빈혈의 증상 또는 징후가 나타나는 경우에는 헤모글로빈치 또는 헤마토크리트치 검사를 해야 한다.

비스테로이드성 소염진통제는 혈소판 응집을 억제하며, 일부 환자에서는 출혈 시간을 연장시키는 것이 확인되었다. 아스피린과 달리 이 약의 혈소판 기능에 대한 영향은 상대적으로 작고 지속기간이 짧으며 가역적이다. 응고 관련 질환이 있거나 항응고제를 투여하고 있는 경우와 같이 혈소판 기능 변경에 의해 부정적인 영향을 받을 수 있는 환자는 이 약 투여시 신중히 모니터링 하여야 한다.

14) 아나필락시스모양 반응 : 다른 비스테로이드성 소염진통제와 마찬가지로 아나필락시스모양 반응은 약물에 노출된 경험이 없는 환자에서도 일어날 수 있다. 이러한 복합 증상은 아스피린이나 다른 비스테로이드성 소염진통제 투여 후 비측 폴립을 동반하거나 동반하지 않거나 또는 잠재적으로 치명적인 중증의 기관지 경련을 나타내는 천식 환자에게 전형적으로 발생한다. 이러한 아나필락시스모양 반응이 나타나는 경우 응급처치를 실시하여야 한다.

15) 피부반응 : 이 약은 박탈피부염, 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군) 및 독성표피괴사용해(리엘증후군) 같은 중대한 피부 이상반응을 일으킬 수 있으며, 이는 치명적일 수 있다. 이들 중대한 이상반응은 경고 증상 없이 발생할 수 있다. 대부분의 경우 이러한 이상반응은 투여 초기 1개월 이내에 발생한다. 환자는 중대한 피부 발현 증상 및 증후에 대해 알고 있어야 하며 피부 발진 또는 다른 과민반응의 최초 증상 및 징후가 나타날 때 약물 투여를 중단해야 한다.

16) 천식 환자 중 일부는 아스피린에 민감하게 반응할 수 있다. 아스피린 민감성 천식 환자에게 아스피린을 사용하는 경우 치명적일 수 있는 중증의 기관지경련과 관련될 수 있다. 이러한 아스피린 민감성 환자에게서 아스피린과 다른 비스테로이드성 소염진통제 간의 기관지경련을 포함하는 교차반응이 보고되었다. 그러므로 이 약은 이러한 아스피린 민감성 환자에게는 투여하지 않도록 하며, 천식 환자에게는 주의깊게 사용하여야 한다.

17) 이 약은 코르티코이드 제제를 대체하거나 코르티코이드 결핍증을 치료하기 위한 약물로 사용될 수 없다. 코르티코스테로이드의 갑작스러운 투여 중단은 코르티코스테로이드 - 반응성 질환의 악화를 초래할 수 있다. 장기간 코르티코스테로이드를 복용해 온 환자에게 이 약을 투여하고자 할 경우에는 서서히 용량을 감소시켜야 한다.

18) 비스테로이드성 소염진통제를 장기간 복용하는 여성에서 일시적인 불임이 보고되었다.

19) 전신홍반루프스(SLE) 및 혼합결합조직병(MCTD) 환자가 이 약을 복용시 무균수막염에 걸릴 위험성이 증가할 수 있다.

6. 상호작용

1) 다른 비스테로이드성 소염진통제와 병용투여할 경우 이상반응의 위험이 증가할 수 있으므로 병용투여하지 않는다.

2) 다음 의약품의 작용을 증강시킬 수 있으므로 복용시에는 동 의약품을 감량하는 등 신중히 투여한다. : 설포닐우레아계 혈당강하제(톨부타미드 등), 뉴퀴놀론계 항생제(에녹사신 등)

3) ACE 억제제 및 안지오텐신Ⅱ 수용체 길항제 : 비스테로이드성 소염진통제에 의해 ACE 억제제의 항고혈압효과가 감소될 수 있으므로 이 약과 ACE 억제제 및 안지오텐신Ⅱ 수용체 길항제를 병용투여하는 경우 이러한 상호작용을 염두에 두어야 한다.

4) 아스피린 : 아스피린과의 병용이 비스테로이드성 소염진통제의 사용과 관련된 중대한 심혈관계 혈전반응의 위험을 감소시킬 수 있다는 일관된 증거는 없다. 다른 비스테로이드성 소염진통제와 마찬가지로 이 약과 아스피린의 병용에 의해 중증의 위장관계 이상반응의 발생 위험이 증가될 수 있으므로 두 약물의 병용은 일반적으로 권장되지 않는다.

5) 이뇨제 : 임상시험 및 시판후 조사 결과 이 약의 신장에서의 프로스타글란딘 합성 억제에 의해 일부 환자에서 푸로세미드 및 티아지드계 이뇨제의 나트륨뇨배설 효과가 감소할 수 있음이 확인되었다. 이들 약물과 비스테로이드성 소염진통제를 병용투여하는 동안 신부전 징후를 면밀히 관찰해야 한다.

6) 리튬 : 비스테로이드성 소염진통제는 신장에서의 프로스타글란딘 합성 억제에 의해 혈청 리튬의 농도를 증가시키고 리튬의 신청소율을 감소시킬 수 있다. 따라서 비스테로이드성 소염진통제와 리튬의 병용 투여 시 리튬의 작용이 증강될 수 있으므로 리튬의 용량을 감량하고 독성 징후를 주의깊게 관찰하는 등 신중히 투여한다.

7) 메토트렉세이트 : 비스테로이드성 소염진통제와의 병용투여로 신세뇨관에서 메토트렉세이트의 배설이 지연되어 치명적인 메토트렉세이트의 혈액학적 독성이 증가될 수 있으므로 항암요법으로 사용하는 고용량(15 mg/주 이상)의 메토트렉세이트와는 병용투여하지 않으며, 저용량의 메토트렉세이트와 병용투여시 신중히 투여하여야 한다.

8) 쿠마린계 항응고제(와르파린 등) : 위장관계 출혈에 대하여 와르파린과 비스테로이드성 소염진통제는 상승작용을 나타낼 수 있으므로 두 약물을 함께 사용하는 환자는 단독으로 투여하는 경우에 비해 중증의 위장관계 출혈의 위험이 높아질 수 있다.

9) 시클로스포린 및 타크로리무스 : 비스테로이드성 소염진통제과 병용하는 경우 시클로스포린, 타크로리무스의 신독성이 증가할 수 있다.

10) 항혈소판제 및 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) : 이 약과 병용 시 위장관 출혈의 위험이 증가할 수 있다.

11) 코르티코스테로이드 : 이 약과 병용 시 위장관 궤양 또는 출혈의 위험이 증가할 수 있다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 랫트에 대한 실험에서 비스테로이드성 소염진통제는 프로스타글란딘 합성을 저해하는 다른 약물과 마찬가지로 난산의 발생 빈도를 증가시키고, 분만을 지연시키며 태자의 생존율을 감소시켰다.

2) 이 약을 임부에게 투여한 임상자료는 없다. 다른 비스테로이드성 소염진통제와 마찬가지로 임신 말기에 이 약을 투여 시 태아의 동맥관을 조기 폐쇄시킬 수 있다. 임신 말기의 임부에게 투여하지 않는다.

3) 임신중의 투여에 관한 안전성이 확립되지 않았으므로 임신하고 있을 가능성이 있는 여성에게는 치료상의 유익성이 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에만 투여한다.

4) 동물실험(랫트)에서 유즙분비가 보고되었으므로 수유 중에는 이 약을 투여하지 말아야 한다.

8. 소아에 대한 투여

소아에 대한 안전성이 확립되지 않았다.

9. 고령자에 대한 투여

다른 비스테로이드성 소염진통제와 마찬가지로 고령자에게 이 약을 투여시 주의한다.

10. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

<분류번호 119>

리바스티그민(타르타르산염)(Rivastigmine Tartrate)

▶효능‧효과

(캡슐제)

1. 경증～중등도 알츠하이머형 치매증상의 치료

2. 경증～중등도 파킨슨병 관련 치매증상의 치료

▶용법‧용량

(캡슐제)

복용방법 : 리바스티그민은 1일 2회 아침, 저녁 식사와 함께 경구 투여한다.

이 약의 처방 용량은 첨부된 경구용 주입기를 사용하여 용기에서 취한다. 이 약은 주입기로부터 직접 경구로 복용할 수도 있고, 맛을 개선시키기 위해 소량의 시원한 과일쥬스 또는 탄산음료와 섞어서 복용할 수도 있으며 이 경우 4시간 이내에 복용한다.

○ 성인 :

1. 경증～중등도 알츠하이머형 치매증상의 치료

초기용량은 리바스티그민으로서 1일 3 mg이며 각 환자별로 2주이상의 간격을 두고 최고내성용량 혹은 최대 권장용량인 1일 12 mg으로 증량시키도록 한다. 이 약은 임상시험에서 1일 6 mg 및 그 이상의 용량에서 더 큰 효력을 보였기 때문에 대부분 환자들에 대한 목표용량 범위는 1일 6∼12 mg이 추천된다.

권장되는 용량 적정법

이 약으로서 1회 1.5 mg을 1일 2회 최소 2주 동안 투여후 내성이 좋으면 용량을 1회 3 mg을 1일 2회로 증량할 수 있다. 연이은 증량은 1회 4.5 mg을 1일 2회 투여하고 내성이 좋다면 최소 2주 투여후 1회 6 mg을 1일 2회로 증량할 수 있다. 이상반응(예 : 구역, 구토, 복통 혹은 식욕감퇴)이나 체중감소가 관찰되면 1회 혹은 그 이상 용량을 생략할 수 있다. 하지만 이상반응이나 체중감소가 지속되면 1일 용량을 이전의 양호한 내약성을 보인 용량으로 감소시키도록 한다.

2. 경증～중등도 파킨슨병 관련 치매증상의 치료

파킨슨병과 관련된 치매 환자를 대상으로 한 대조 임상시험에서 리바스티그민으로서 1일 3∼12 mg을 1일 2회 투여하였다(1회 1.5∼6 mg을 1일 2회 투여하였다.). 초기용량은 이 약으로서 1회 1.5 mg을 1일 2회 투여하며 각 용량간 최소 4주의 간격을 두고 환자의 내약성에 따라 이후 연속적으로 1회 3 mg을 1일 2회 투여한 후, 1회 4.5 mg을 1일 2회, 이후 1회 6 mg을 1일 2회로 증량할 수 있다.

이상반응(예를 들면, 구역, 구토, 복통 또는 식욕감퇴), 체중증가 또는 추체외로 증상(예를 들면, 진전)이 치료 중 관찰되는 경우, 투여를 1회 또는 여러번 중지하면, 이런 증상이 감소될 수 있다. 만약 이상반응이 지속된다면 1일 용량을 일시적으로 이전의 내성이 잘 유지된 용량으로 감량하거나 치료의 중단을 고려 할 수 있다.

3. 최대권장용량

이 약으로서 1회 6 mg을 1일 2회 경구투여한다.

4. 재투여

이상반응의 발생빈도, 중증도는 일반적으로 고용량에서 증가한다.

수일이상동안 투여가 중단되면 1일 최저용량으로 투여를 다시 시작하고 위에서 언급한 대로 적정되어야 한다.

○ 간부전 및 신부전 환자 :

1. 중등도 신부전 및 경증～중등도 간부전 환자에서는 노출이 증가되므로 적절한 권장용량을 개인 내성에 따른 결정에 특히 주의한다.

2. 중증 간부전 환자에 대한 연구는 수행되지 않았다.

○ 소아 : 이 약은 소아를 대상으로 시험된 적이 없으므로 소아에게 투여를 권장하지 않는다.

▶사용상의 주의사항

(캡슐제)

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 리바스티그민, 다른 카르바메이트 유도체 또는 이 약 구성성분에 과민반응 환자

2) 중증 간부전 환자(이런 환자군에서 시험된 적이 없음.)

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

1) 동부전증후군, 심방내 및 방실접합부전도장애 등 심장질환 환자

2) 위궤양, 십이지장궤양 환자 또는 소화성궤양의 병력이 있는 환자

3) 천식 및 폐쇄폐질환 환자

4) 요폐 및 발작 환자

5) 추체외로장애 환자

3. 이상반응

이상반응 발현빈도는 매우 자주(≥1/10), 자주(≥1/100, <1/10), 때때로(≥1/1000, <1/100), 드물게(≥1/10000, <1/1000), 매우 드물게(<1/10000)로 구분하였다.

1) 매우 자주 구역(38%), 구토(23%)를 포함한 위장관계 이상반응이 보고되었고, 이는 특히 용량 적정기간 동안이었다. 임상시험에서 남성보다 여성 환자가 위장관계 이상반응과 체중감소가 더 빈번히 발생하는 것으로 나타났다.

2) 다음은 이 약으로 치료받는 알츠하이머형 치매환자들에서 보고된 이상반응이다.

(1) 감염 : 매우 드물게 요로감염증

(2) 정신계 : 자주 초조, 혼돈, 때때로 불면, 우울, 매우 드물게 환각

(3) 신경계 : 매우 자주 어지러움(19%), 자주 두통, 졸음, 진전, 때때로 실신, 드물게 경련, 매우 드물게 추체외로 증상(파킨슨병 악화 포함.)

(4) 심혈관계 : 드물게 협심증, 심근경색증, 매우 드물게 심부정맥(예 : 서맥, 방실차단, 심방세동, 빈맥)

(5) 혈관계 : 매우 드물게 고혈압

(6) 소화기계 : 매우 자주 구역(38%), 구토(23%), 설사(15%), 식욕부진(11%), 자주 복통, 소화불량, 드물게 위궤양 및 십이지장궤양, 매우 드물게 위장관 출혈, 췌장염, 빈도불명의 식도파열과 관련된 중증 구토

(7) 피부 및 피하조직 : 자주 발한증가, 드물게 발진, 빈도불명의 가려움

(8) 전신 : 자주 피로, 무력증, 권태감, 때때로 넘어짐

(9) 기타 : 자주 체중 감소, 때때로 비정상적 간기능검사수치

3) 피부점막안증후군(스티븐-존슨 증후군)은 이 약을 다른 약과 병용하여 복용한 한 환자에서 나타났다.

4) 파킨슨병과 관련된 치매 환자를 대상으로 수행된 24주간 임상시험 기간 동안 보고된 이상반응은 다음과 같다.

임상시험		B2315	B2311
복용 약물 및 제형		이 약 캡슐제	이 약 캡슐제	위약
참여 환자수(%)		294(100)	362(100)	179(100)
기관계	빈도	이상반응(%)
신경계	매우 자주	진전(22.8)	진전(10.2)	진전(3.9)
	자주	어지러움(8.2), 졸음증(6.1), 두통(4.1), 운동완만증(3.1), 파킨슨병의 악화* 운동이상증(3.4), 톱니바퀴경축(3.1), 운동저하증(2.4)	어지러움(5.5), 졸음증(3.6), 두통(4.1), 파킨슨병의 악화(3.3), 운동완만증(2.5), 운동이상증(1.4), 톱니바퀴경축(0.3), 운동저하증(0.3)	어지러움(1.1), 졸음증(2.8), 두통(2.8), 파킨슨병의 악화(1.1), 운동완만증(1.7), 운동이상증(0.6)
	때때로		근육긴장이상증(0.8)	근육긴장이상증(0.6)
정신계	자주	불안(4.4), 불면(2.4), 초조(0.3)	불안(3.0), 불면(2.8), 초조(2.8)	불안(0.6), 불면(2.2), 초조(1.7)
소화기계	매우 자주	구역(38.4), 구토(12.9)	구역(29.0), 구토(16.6)	구역(11.2), 구토(1.7)
	자주	설사8.2), 복통 및 소화불량(4.1), 침샘과분비(2.0)	설사7.2), 복통 및 소화불량(4.1), 침샘과분비(1.4)	설사4.5), 복통 및 소화불량(0.6)
심혈관계	자주	서맥(0.7)	서맥(1.4)	서맥(0.6)
	때때로	심방세동(0.3), 방실차단(0.3)	심방세동(0.6)	방실차단(0.6)
대사 및 영양	자주	식욕감소(4.8), 탈수(0.7)	식욕감소(7.7), 탈수(2.2)	식욕감소(4.5), 탈수(1.1)
피부 및 피하조직	자주	땀분비증가(2.0)	땀분비증가(2.2)	땀분비증가(0.6)
전신 및 투여부위	매우 자주	넘어짐(9.9)	넘어짐(5.8)	넘어짐(6.1)
	자주	피로(5.4), 무력증(3.7)	피로(3.9), 무력증(1.7), 보행장애(1.7)	피로(2.8), 무력증(1.1)

* : B2315연구에서 파킨슨병의 악화는 사전 정의된 이상반응(진전, 운동완만증, 톱니바퀴경축, 넘어짐)에 의해 평가되었으며 각각은 그 빈도에 따라 기록되었다.

76주간의 전향적, 공개라벨 연구기간 동안 이 약 캡슐제로 치료된 파킨슨병과 관련된 치매 환자에서 보고된 이상반응은 다음과 같다 : 고혈압, 저혈압(자주)

이 약 패취제로 치료된 파킨슨병과 관련 치매 환자를 대상으로 한 임상시험에서 보고된 추가적인 이상반응은 다음과 같다 : 초조, 우울(자주)

5) 파킨슨병 관련 치매 환자의 24주 임상시험에서 파킨슨병 악화를 반영할 수 있는 사전 정의된 이상반응이 있는 환자 수와 이상반응 발생빈도를 다음 표에 나타냈다(B2311).

	이 약 복용환자 수(%)	위약 복용환자 수(%)
연구에 참여한 총 환자수	362(100)	179(100)
사전 정의된 이상반응을 보인 총 환자수	99(27.3)	28(15.6)
진전	37(10.2)	7(3.9)
넘어짐	21(5.8)	11(6.1)
파킨슨병(악화)	12(3.3)	2(1.1)
타액 과분비	5(1.4)	0
운동이상증	5(1.4)	1(0.6)
파킨슨증	8(2.2)	1(0.6)
운동저하증	1(0.3)	0
운동장애	1(0.3)	0
운동완만증	9(2.5)	3(1.7)
근육긴장이상증	3(0.8)	1(0.6)
보행장애	5(1.4)	0
근육강직	1(0.3)	0
균형장애	3(0.8)	2(1.1)
근골격경직	3(0.8)	0
경직	1(0.3)	0
운동기능이상	1(0.3)	0

6) 국내 시판후 조사결과

국내에서 6년 동안 991명을 대상으로 실시한 시판후 사용성적조사결과 이상반응은 인과관계와 상관없이 6.05%(60례/991례)로 보고되었고, 이 중 이 약과 인과관계가 있는 것으로 조사된 것은 4.94%(49례/991례)이다.

이 약과의 인과관계가 있는 것으로 조사된(또는 인과관계를 배제할 수 없는) 이상반응을 발현빈도율이 높은 순으로 다음과 같이 나타내었다.

구역이 1.41%(14례/991례)로 가장 많았고, 구토 1.01%(10례/991례), 어지러움 0.50%(5례/991례), 식욕부진 0.30%(3례/991례), 불면 0.30%(3례/991례), 무력 0.30%(3례/991례)의 순으로 나타났다. 복통, 소화불량, 진전, 졸음이 각 0.2%로 보고되었으며, 변비, 설사, 근긴장이상, 두통, 정좌불능, 지각이상, 착란, 추체외로장애, 성격장애, 혼몽, 폐렴, 발진, 패혈증이 각 1례씩 보고되었다.

이 중 시판 전 임상시험에서 확인되지 않은 새로운 이상반응으로 졸음증 2건과 지각이상, 성격장애, 정좌불능, 상기도감염, 변비, 착란, 혼몽, 폐렴, 패혈증 각 1건씩이 보고되었다.

7) 기타 시판 후 자발적 보고에 의한 이상반응

시판 후 자발적 보고에서 나타난 이상반응은 다음과 같으며, 이 이상반응들은 불분명한 크기의 인구집단에서 자발적으로 보고된 것으로 빈도에 대한 신뢰성 있는 평가는 어렵다.

(1) 대사 및 영양 : 탈수

(2) 정신계 : 공격성, 안절부절

(3) 심혈관계 : 동기능부전증후군

(4) 간담도계 : 간염

8) 다음의 추가 이상반응이 이 약 패취제를 투여 받은 환자에서 관찰되었다.

때때로 : 심혈관계 사고, 헛소리

드물게 : 홍반, 두드러기, 물집, 피부알레르기

4. 일반적 주의

1) 아세틸콜린에스테라제 억제제인 리바스티그민은 숙사메토늄 근이완제의 효과를 증가시킬 수 있다. 따라서 이 약은 마취제 투여 전 적당한 간격동안 중단해야한다. 이 약과 다른 콜린성약물 또는 항콜린약물과 병용시에는 특별한 주의가 필요하다.

2) 이 약의 약리 작용으로 인해, 콜린에스테라제 억제제는 심박동수에 미주신경긴장 효과를 일으킬 수 있다. 다른 콜린양 작용 약물처럼 이 약을 동기능부전증후군(sick sinus syndrome)이나 다른 심전도 장애 환자(동방차단, 방실차단)에게 투여할 경우에는 주의가 필요하다.

3) 이 약은 다른 콜린성약물처럼 위산분비를 증가시킬 수 있다. 궤양 병력을 가지고 있거나 NSAIDs 약물로 동시에 치료받는 환자들과 같이 위궤양 위험이 증가된 환자를 치료할 때는 주의해야 한다. 그러나 임상연구에서 이런 증상을 유의하게 악화시키는 근거는 나타나지 않았다.

4) 천식 또는 다른 폐쇄폐질환 병력이 있는 환자에게 콜린에스테라제 억제제를 처방할 때 주의해야한다. 급성 기관지 천식에는 이 약 사용경험은 없다.

5) 콜린유사제제는 요폐쇄와 발작을 악화시킬 수 있으므로 이런 상태의 환자를 치료할 때는 주의하도록 한다.

6) 치료는 항상 1일 2회 1.5 mg으로 시작하여 각각 환자의 최적 유지용량으로 적정하여야 한다. 투여가 며칠 동안 중단될 경우, 중증의 구토와 같은 이상반응 위험성을 줄이기 위해 1일 최저 용량으로 재개한다(용법 용량 참조). 8주간 중단 후 부적절한 단회 용량 4.5 mg으로 치료를 재개한 후, 중증의 구토 및 식도 파열이 한 건 보고된적이 있다. 중증 구토의 몇몇 사례는 식도파열과 관련 있었다. 이러한 이상반응은 특히 이 약의 투여 증량 후 또는 고용량 투여 후 발생하였다.

7) 구역, 구토, 설사와 같은 소화기계 장애가 투여 개시 그리고/또는 용량 증량 시 나타날 수 있다. 이러한 이상반응은 용량 감소에 감소될 수 있다. 용량 감소에 따라 반응하지 않는 경우는 이 약의 사용을 중지한다. 지속된 구토와 설사로 인한 탈수의 증상과 징후를 나타내는 환자는 신속하게 발견되어 치료하는 경우, 수액 정맥투여 및 용량 감소 또는 투여 중단으로 조절할 수 있다. 탈수는 심각한 결과를 초래할 수 있다.

8) 다른 콜린유사제제처럼 용량 증가 후 이상반응이 짧게 나타날 수 있기 때문에 용량 적정한다. 파킨슨병 환자는 위장관 이상반응뿐 아니라 파킨슨병 증상(주로 진전)의 악화 또한 경험할 수 있다. 이러한 이상반응은 대부분 용량 감소로 해결할 수 있고, 만약 그렇지 않다면 치료를 중단해야한다. 파킨슨병 치매 환자의 임상연구에서 아밀라제 및 리파제의 수치는 위약에 비해 이 약 투여 시 더 빈번하게 상승하였다. 효소의 증가와 임상적 췌장염과의 상관성은 없다. 임상적 증상이 췌장염을 연상시킬 경우, 환자는 혈중 아밀라제와 리파제의 증가 가능성에 대해 검사를 받아야한다.

9) 알츠하이머형 치매 및 파킨슨병과 관련된 치매는 운전 능력 또는 기계 조작 능력의 점진적인 저하를 유발시킬 수 있다. 리바스티그민은, 특히 치료를 시작하거나 증량할 때 어지러움과 졸음을 유발할 수 있다. 그러나 이 약으로 치료중인 환자에서 운동기능 장애가 관찰되지 않았으나 이 약으로 치료중인 치매 환자의 운전이나 기계 조작 능력은 담당의사에 의해 규칙적으로 평가되어야 한다.

10) 중증의 알츠하이머형 치매 또는 파킨슨병과 관련된 치매, 다른 형태의 치매, 기타 다른 형태의 기억력 장애(연령과 관련된 인지력 감퇴)에 대한 이 약의 사용에 대해서는 연구되지 않았다.

11) 이 약은 다른 콜린유사제제와 마찬가지로 추체외로계 증상을 악화시키거나 유발할 수 있다. 파킨슨병과 관련된 치매 환자에서 진전의 악화(운동완만, 운동이상증, 보행 비정상을 포함), 진전의 발생률 및 중증도 증가가 관찰되었으며 이로 인하여 이약의 투여를 중단한 경우도 있었다(진전으로 인한 투여 중단율 : 리바스티그민군 1.7%, 위약군 0%). 동 유해사례에 대한 임상적 모니터링이 권장된다.

12) 알츠하이머형 치매 환자는 체중이 감소할 수 있다. 이들 환자에서 이 약을 포함한 콜린에스테라제 억제제가 체중감소와 관련 있었다. 그러므로 치료동안 환자의 체중을 모니터링 해야 한다.

13) 체중 50kg 이하의 환자에서 더 빈번한 이상반응을 경험할 수 있으며, 이상반응으로 인한 투여 중지가 더 빈번할 수 있다.

14) 알츠하이머형과 다른 유형의 치매를 구분함에 있어 진단의 주의를 요한다. 치료는 알츠하이머형 치매의 진단과 치료에 있어 경험있는 의사에 의해 시작되고 감독되어야만 한다. 진단은 인정된 지침(예: DSM IV, ICD 10)에 따라 이루어져야 한다. 이 약 치료는 보호자들이 환자의 약물 복용을 정기적으로 관찰할 수 있을 때에만 시작되어야 한다.

5. 상호작용

1) 리바스티그민은 주로 에스테라제에 의한 가수분해를 통해 대사된다. CYP-450 동종효소에 의해서는 최소한의 대사가 이루어진다. 따라서 이들 효소들에 의해 대사되는 다른 약물들과의 약동학적 상호작용은 없다고 예상되어 대사적 약물 상호작용은 거의 발생하지 않을 것으로 보이지만, 이 약이 다른 약물의 부틸콜린에스테라제 매개 대사를 저해할 수도 있다.

2) 건강한 지원자들에 대한 연구에서 이 약(3 mg 단회용법)과 디곡신, 와르파린, 디아제팜, 플루옥세틴 사이에 약동학적 상호작용은 관찰되지 않았다. 와르파린으로 인한 프로트롬빈 시간 증가는 이 약 투여에 의해 영향 받지 않는다. 이 약과 디곡신 병용투여 후 심전도에 대한 부적절한 효과는 관찰되지 않았다.

3) 알츠하이머형 환자들과 관련된 임상시험에서 이 약과 흔하게 병용 처방되는 약물들(예 : 제산제, 진토제, 혈당강하제, 중추작용성 혈압강하제, 베타차단제, 칼슘채널 차단제, 수축 촉진제(positive inotropic drug), 협심증약, NSAIDs, 에스트로겐, 진통제, 벤조디아제핀 및 항히스타민제)과의 병용투여는 이 약의 약동학 변화 또는 임상적 관련이 있는 이상반응 위험 증가와 관련이 없었다.

4) 약력학적 효과면에서 볼 때 이 약은 다른 콜린유사제제들과 병용투여 되어서는 안 된다. 항콜린 약물들의 활성 간섭의 영향을 배제할 수 없다.

5) 치매 환자들의 연구에서, 이 약과 리스페리돈의 병용투여가 어떠한 임상적으로 연관된 이상반응을 일으키는 것이 관찰되지 않았다. 그러나 리스페리돈은 파킨슨병 치매 환자들에게 사용금기이다. 이 약과 항불안제(벤조디아제핀 제외), 정신병 치료제(리스페리돈 제외), 항경련제 또는 항우울약과의 병용 경험은 없다. 이 약과 레보도파(벤세라자이드 또는 카르비도파와 병용)를 병용하여 투여받는 파킨슨병 환자 치매 치료의 또 다른 연구에서 임상적으로 관련된 이상반응이 보고되지 않았다.

6) 콜린에스테라제 억제제로서, 이 약은 마취중에 숙사메토늄 근이완제의 효과를 증강시킬 수 있다.

6. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 리바스티그민은 동물실험에서 기형발생이 없었으나, 임부에 대한 이 약의 안전성이 충분히 확립되어 있지 않으므로 반드시 필요한 경우가 아니라면 임신중 이 약을 사용해서는 안된다.

2) 동물에서 리바스티그민 그리고/또는 대사체는 유즙으로 배설된다. 이 약이 모유로의 이행여부는 밝혀지지 않았으므로 수유부에게 이 약을 사용해서는 안 되며, 반드시 투약되어야 할 경우에는 수유를 치료기간동안 중단하여야 한다.

7. 소아에 대한 투여

소아의 질환에 대한 적절하고 잘 통제된 임상시험이 수행된 바 없으므로, 이 약은 소아에서 사용이 권장되지 않는다.

8. 과량투여시의 처치

1) 증상 및 징후 : 대부분의 우발적인 과량복용은 어떤 임상징후나 임상증상에 영향을 끼치지 않았고 거의 대부분의 환자들이 이 약 투여를 계속했다.

콜린에스테라제 억제제의 과량투여는 구역, 구토, 설사, 고혈압, 환각, 타액분비, 발한, 서맥, 저혈압, 호흡저하, 허탈 및 경련이 그 특징인 콜린성 위기를 초래할 수 있다. 근육 쇠약증가가 나타날 수 있으며 호흡기근육에 나타난다면 사망을 초래할 수도 있다. 심장활동에 대한 콜린에스테라제 억제제의 알려진 미주신경긴장효과로 인해 서맥 및/또는 실신이 나타날 수 있다. 46 mg을 섭취한 예가 한 건 있었는데 그 환자는 대증요법 후 24시간 이내에 완전히 회복되었다.

2) 처치 : 리바스티그민의 혈장 반감기는 약 1시간이고 아세틸콜린에스테라제 억제 기간은 약 9시간이기 때문에, 과량복용 후에도 무증상성인 경우에는 그 이후 24시간 동안 이 약을 투여하지 않도록 한다. 과량복용 후 중증의 구역 및 구토를 동반한 경우에는 진토제 사용이 고려되어야 한다. 과량투여의 모든 경우와 마찬가지로 일반적인 보조방법을 활용해야 한다. 다른 이상반응 발현의 경우에는 필요에 따라 증상적 치료가 행해져야 한다. 과다한 과량복용일 경우에는 아트로핀이 사용될 수 있다. 초기용량은 아트로핀황산염 0.03 mg/kg을 정맥주사하고 연이은 증량은 임상반응에 따라 행하도록 권장된다. 해독제로 스코폴라민을 사용하는 것은 권장되지 않는다. 또한 이 약의 반감기가 짧아 과량투여 시 투석(혈액투석, 복막투석 또는 혈액여과)은 임상적으로 활용될 수 없을 것이다.

9. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

10.  기타

1) 만성 독성

랫트, 마우스, 개에 반복 투여한 독성 시험에서, 과도한 약리학적 효과의 유일한 보고가 있었다. 기관 특이성 독성은 없었다. 콜린 자극에 대한 이런 동물종의 높은 민감도 때문에, 사람에 노출시 안전성에 관한 한계를 계산하기 위한 동물 연구가 불가능하였다.

2) 돌연변이

사람 말초 림프구의 염색체 이상 시험을 제외하고, 최대 임상 용량보다 10 배 고용량에서 리바스티그민은 표준 in vivo, in vitro 시험들에서 돌이변이성을 나타내지 않았다. in vivo 소핵 테스트는 음성이었다.

3) 발암성

랫트와 마우스 시험에서 최대 내약 용량에서의 발암성은 발견되지 않았으나 리바스티그민과 그 활성대사체의 노출이 사람에서보다 높지 않았다. 체표면적에 근거하여, 리바스티그민과 그 활성대사체의 노출은 1일 최대 용량 12 mg 투여 후 사람에 대한 노출과 대략 동등하였다.

용량 비교시 사람의 최대 치료용량의 대략 6배가 실험동물에 투여되었다.

4) 기형발생

동물에서 리바스티그민은 태반을 통과하고 유즙으로 이행된다. 임신한 랫트와 토끼에 경구 투여한 시험에서 리바스티그민은 어떠한 잠재적 기형발생을 보이지 않았다.

<분류번호 117>

리스페리돈(Risperidone)

▶효능‧효과

(정제)(구강정)

1. 정신분열병

2. 공격성(언어적 공격, 육체적 폭력), 활동장애(초조, 배회행동)와 같은 증상 또는 정신병 증상이 현저한 중등도에서 중증인 치매 환자의 행동장애의 단기치료

3. 양극성장애과 관련된 조증삽화의 치료를 위한 기분안정제의 부가요법

4. 파괴적 행동 (공격성, 충동성 및 자해적 행동)이 두드러지는 정신지체 또는 평균 이하의 지적 능력을 갖는 소아, 청소년 및 성인의 행동장애(conduct disorder)와 기타 파탄적 행동장애(disruptive behavior disorder)의 치료

(액제)

1. 정신분열병

2. 공격성(언어적 공격, 육체적 폭력), 활동장애(초조, 배회행동)와 같은 증상 또는 정신병 증상이 현저한 중등도에서 중증인 치매 환자의 행동장애의 단기치료

▶용법‧용량

(정제)(구강정)

이 약의 치료 용량은 환자의 임상 상태에 따라 조절되어져야 하며, 가능한 최소 유효량을 투여해야 한다

이 약을 혀 위에 놓고 몇 초 이내에 붕해되면 물 없이 삼키거나 물과 함께 삼키도록 한다(구강정에 한함.).

1. 정신분열병

1) 성인

(1)  초기용량 : 리스페리돈으로서 1회 1 mg을 1일 2회 경구투여하고 서서히 증량한다.

(2) 유지용량 : 1회 1∼3 mg을 1일 2회 투여한다. 연령 증상에 따라 적절하게 증감한다.

(3) 1일 10 mg 이상 투여 시 저용량 투여 시에 비해 추가적인 효과는 관찰되지 않았고 추체외로증상의 위험성을 증가시킬 수 있다. 1일 10 mg 이상은 개별 환자의 유익성이 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에만 투여해야 한다.

(4) 1일 16 mg 이상 투여는 안전성이 확립되어 있지 않으므로 투여하지 않는다.

(5) 추가적인 진정효과가 필요한 경우 벤조디아제핀계 약물을 병용투여할 수 있다.

2) 특이집단에서의 투여

⦁ 고령자, 신장애 환자, 간장애 환자 및 저혈압 소인이 있는 환자

초기용량은 1회 0.5 mg 1일 2회 투여한다. 환자의 상태에 따라 1회 1～2 mg 1일 2회 투여가 될 때까지 0.5 mg 씩 1일 2회 증량한다. 1회 1.5 mg이상 1일 2회 용량으로의 증량은 일반적으로 최소 1주 간격으로 한다.

⦁ 소아 및 15세 미만의 청소년에 대한 임상경험이 부족하다.

3) 기존의 항정신병 약물로부터 이 약으로 전환하는 경우

의학적으로 적당한 경우 기존 약물의 용량을 서서히 줄이면서 이 약의 투여를 시작하도록 한다. 또한 의학적으로 적당한 경우 기존의 데포 항정신병약물로부터 전환할 때에는 데포제제의 예정된 다음 주사를 대신하여 이 약의 투여를 시작한다. 병용중인 항파킨슨제의 투약을 지속할 필요가 있는지에 대해서는 정기적으로 재평가해야 한다.

2. 치매 환자의 행동장애

초기용량은 이 약으로서 1회 0.25 mg을 1일 2회 투여한다. 환자에 따라 필요한 경우 최소한 2일 이상의 간격으로 1회 0.25 mg을 1일 2회씩 증량할 수 있다. 대부분의 환자에서 최적용량은 1회 0.5 mg을 1일 2회 투여이지만 환자에 따라 1회 1 mg을 1일 2회까지 증량할 수 있다. 환자가 최적 용량에 도달하면 1일 1회 투여 요법도 고려할 수 있다.

3. 양극성장애의 조증 부가요법

초기 용량은 이 약으로서 1일 1회 2 mg 투여를 권장한다. 환자에 따라 24시간 이상의 간격으로 1일 1 mg까지 증량할 수 있다. 대부분의 환자에서 최적용량은 1일 2∼6 mg 범위 내에 있다.

⦁ 소아 및 15세 미만의 청소년에 대한 임상경험이 부족하다.

4. 행동장애와 기타 파탄적 행동장애

- 체중 50 kg 이상

초기용량은 이 약으로서 0.5 mg을 1일 1회 투여한다. 환자에 따라 필요한 경우 최소한 2일 이상의 간격으로 1일 0.5 mg씩 증량할 수 있다. 대부분의 환자의 경우 최적 용량은 1 mg 1일 1회 투여이다. 환자에 따라 0.5∼1.5 mg을 1일 1회 투여할 수 있다.

- 체중 50 kg 미만

초기용량은 0.25 mg을 1일 1회 투여한다. 환자에 따라 필요한 경우 최소한 2일 이상의 간격으로 1일 0.25 mg씩 증량할 수 있다. 대부분의 환자의 경우 최적 용량은 0.5 mg 1일 1회 투여이다. 환자에 따라 0.25∼0.75 mg을 1일 1회 투여 할 수 있다.

⦁ 5세 미만의 소아에 대한 임상 경험이 부족하다.

(액제)

1. 정신분열병

1) 성인 :

(1) 초기용량 : 리스페리돈으로서 1회 1 mg을 1일 2회 투약하여 서서히 증량한다.

(2) 유지용량 : 1회 1～3 mg을 1일 2회 투여한다. 연령, 증상에 따라 적절하게 증감한다.

(3) 1일 10 mg 이상 투여 시 저용량 투여 시에 비해 추가적인 효과는 관찰되지 않았고 추체외로증상의 위험성을 증가시킬 수 있다. 1일 10 mg 이상은 개별 환자의 유익성이 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에만 투여해야 한다.

(4) 1일 16 mg 이상 투여는 안전성이 확립되어 있지 않으므로 투여하지 않는다.

(5) 추가적인 진정효과가 필요한 경우 벤조디아제핀계 약물을 병용투여할 수 있다.

2) 특이집단에서의 투여

⦁ 고령자, 신장애 환자, 간장애 환자 및 저혈압 소인이 있는 환자

초기용량은 1회 0.5 mg을 1일 2회 투여한다. 환자의 상태에 따라 1회 1～2 mg 1일 2회 투여가 될 때까지 0.5 mg씩 1일 2회 증량한다. 1회 1.5 mg 이상 1일 2회 용량으로의 증량은 일반적으로 최소 1주 간격으로 한다.

⦁ 소아 및 15세 미만의 청소년에 대한 임상경험이 부족하다.

3) 기존의 항정신병 약물로부터 이 약으로 전환하는 경우 :

의학적으로 적당한 경우 기존 제제의 용량을 서서히 줄이면서 이 약의 투여를 시작하도록 한다. 또한 의학적으로 적당한 경우 기존의 데포 항정신병약물로부터 전환할 때에는 데포제제의 예정된 다음 주사를 대신하여 이 약의 투여를 시작한다. 병용중인 항파킨슨제의 투약을 지속할 필요가 있는지에 대해서는 정기적으로 재평가해야 한다.

2. 치매 환자의 행동장애

초기용량은 이 약으로서 1회 0.25 mg을 1일 2회 투여한다. 환자에 따라 필요한 경우 최소한 2일 이상의 간격으로 1회 0.25 mg을 1일 2회씩 증량할 수 있다. 대부분의 환자에서 최적용량은 1회 0.5 mg을 1일 2회 투여이지만 환자에 따라 1회 1 mg을 1일 2회까지 증량할 수 있다. 환자가 최적 용량에 도달하면 1일 1회 투여 요법도 고려할 수 있다.

▶사용상의 주의사항

(정제)(구강정)(액제)

1. 경고

1) 고령 치매 환자 :

이 약을 포함한 비정형 항정신병약의 17건의 대조 임상시험의 메타분석(meta analysis) 결과 비정형 항정신병약을 투여받은 고령 치매 환자의 사망률이 위약에 비해 증가하였다. 고령 치매 환자군을 대상으로 한 이 약의 위약 대조 시험에서 사망률은 위약 투여 환자군에서 3.1%인데 비해 이 약 투여 환자군에서 4.0%였다. 사망한 환자의 평균 연령은 86세(67～100세 범위)였다.

이 약의 고령 치매 환자에 대한 위약 대조 시험 결과 이 약 단독 치료군(3.1%, 평균 84세 : 70～96세) 혹은 푸로세미드 단독 치료군(4.1%, 평균 80세 : 67～90세)에 비해 푸로세미드와 이 약 병용 치료군(7.3%, 평균 89세 : 75～97세)에서 사망률이 증가하였다. 이 약과 푸로세미드 병용투여 환자군에서의 사망률 증가는 4건의 임상시험 중 2건에서 관찰되었다.

이러한 결과를 설명할 수 있는 기전은 명확히 확인되지 않았으며, 사망의 원인에서 일관된 경향이 관찰되지 않았다. 그럼에도 불구하고, 이와 같은 병용투여는 주의해야 하며 투여를 결정하기 전에 병용에 대한 위험성과 유익성을 고려해야 한다. 다른 이뇨제를 이 약과 병용투여한 환자에서는 사망률의 증가가 없었다. 치료와 무관하게, 탈수는 사망에 대한 전반적인 위험요인이었으며 따라서 고령 치매 환자에서 탈수가 되지 않도록 주의해야 한다.

고령 치매 환자에 대한 위약 대조 시험에서 사망을 포함한 뇌혈관 이상반응(뇌졸중, 일과성 허혈발작 등)이 위약 투여 환자군에 비해 이 약 투여 환자군에서 높은 빈도로 나타났다(평균 85세 : 73～97세).

외국에서의 관찰조사에서 정형 항정신병약도 비정형 항정신병약과 마찬가지로 사망률 상승에 관여한다는 보고가 있다.

2) 정맥혈전증 위험 :

항정신병 약물 사용시 이상반응으로 정맥혈전증이 보고된 바 있다. 항정신병 약물을 투여 받은 환자들에서 정맥혈전증에 대한 후천적 위험요소가 자주 나타남에 따라 이 약을 사용하기 전과 사용하는 중에 정맥혈전증을 일으킬 수 있는 모든 위험요소를 확인해야 하며 예방 처치를 취해야 한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 이 약 및 이 약의 구성성분에 과민반응이 있는 환자

2) 알코올 또는 중추신경억제제로 인해 중추신경 억제된 환자

3) 혼수상태의 환자

4) 에피네프린 투여중인 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

1) 심부전, 심근경색증, 전도이상, 탈수, 혈액량 감소증, 뇌혈관질환 등 심혈관계 질환자(α-수용체 차단 효과로, 특히 초기 용량 조절 단계에 기립성 저혈압이 나타날 수 있으므로 이러한 환자들에게는 신중히 투여해야 하며, 지시된 용법에 따라 서서히 용량을 증가 하도록 한다. 시판 후 경험에서 이 약과 항고혈압제 병용시 임상적으로 유의한 저혈압이 관찰되었다. 만약 저혈압이 나타나면 용량 감소를 고려해야 한다.)

2) 부정맥 병력이 있는 환자, 선천성 긴 QT증후군 환자 또는 QT간격을 연장시키는 약물을 복용하는 환자

3) 간질 환자(기존의 정형적인 신경이완제들이 발작 역치를 낮추는 것으로 알려져 있으므로 간질 환자에게는 신중히 투여한다.)

4) 간·신장애 환자 : 신기능 장애가 있는 환자는 정상 성인에 비해 활성 형태의 항정신병 약물을 배설하는 능력이 감소하며, 간기능 장애가 있는 환자는 유리 형태의 이 약의 혈장 농도가 상승한다. 적응증에 관계없이, 신기능 장애 혹은 간기능 장애 환자에게는 초기 용량과 유지 용량을 절반으로 투여하고 용량 조절을 더욱 서서히 한다. 이들 환자에게는 이 약을 투여하는 경우 주의한다.

5) 자살기도 병력 및 자살할 염려가 있는 환자

6) 파킨슨병 또는 레비소체치매 환자

7) 당뇨병 또는 그 병력이 있는 환자, 당뇨병 가족력, 고혈당, 비만 등 당뇨병 위험 인자를 가지고 있는 환자

8) 고령자

4. 이상반응

1) 임상시험데이터

이 약의 안전성은 다양한 정신장애의 치료를 위하여 1회 이상 이 약을 투여 받은 9,712명의 환자(성인, 고령 치매 환자 및 소아)로부터 얻은 임상시험데이터를 통해 평가되었다. 이 9,712명의 환자 중 2,626명의 환자는 이중맹검, 위약대조군 시험에 참여하여 이 약을 투여받았다. 이 약의 투여를 위한 조건 및 기간은 매우 다양하였다.(예, 이중맹검, 확정용량, 가변적용량, 위약 또는 활성 대조군 연구, 공개실험, 입원 및 외래 환자, 단기(12주 이하) 및 장기(3년 이하) 노출 등). 대부분의 이상반응은 경증 내지 중등도였다.

2) 이중맹검, 위약대조군 시험-성인 환자

9건의 3주 내지 8주의 이중맹검, 위약대조군 시험에서 1% 이상의 이 약 투여 성인 환자에서 보고된 이상반응을 아래 표 1에 나타내었다.

표 1. 이중맹검, 위약대조군 시험에서 이 약 투여 성인 환자 1%에서 보고된 이상반응

전신/기관계 이상반응	이 약 ≤ 8mg/day (N=853) %	이 약 > 8-16mg/day (N=198) %	위약 (N=687) %
감염 및 기생충 침입 코인두염 상기도 감염 부비동염 요로감염	2.1 1.5 0.7 0.5	4.0 2.5 1.5 2.5	1.7 1.5 0.6 0.1
혈액 및 림프계 빈혈	0.1	1.0	0.1
면역계 과민반응	0.1	1.0	0.1
정신계 불면증 불안 신경과민	16.2 7.7 0.5	25.3 11.1 1.0	13.2 4.4 0.1
신경계 파킨슨증* 정좌불능증* 졸림 어지러움 진정 진전* 근육긴장이상* 졸음증 체위성 어지러움 운동이상증* 실신	19.3 9.8 6.8 6.3 4.6 4.2 3.8 2.6 1.2 1.2 0.4	17.2 10.1 1.5 3.5 3.0 2.5 3.5 0 0 2.0 1.0	7.9 2.7 2.0 3.9 1.3 2.5 1.0 1.3 0.1 0.9 0
눈 흐려보임	2.1	1.0	0.7
귀 및 미로 귀통증	0.1	1.0	0.3
심혈관계 기립성 저혈압 빈맥 저혈압	1.3 1,1 0.2	0.5 2.5 1.0	0.1 0.1 0.3
호흡, 흉부 및 종격 이상반응 코막힘 호흡곤란 코피 부비동 충혈	2.0 0.8 0.5 0.5	6.1 2.0 1.5 1.0	1.3 0 0.1 0.6
위장관계 구역 변비 소화불량 구토 설사 타액 과다분비 입안 건조 복부 불쾌감 복부 통증 위장 불쾌감 상복부 통증	6.4 4.6 4.3 3.9 2.3 2.3 2.1 1.5 1.1 1.1 0.7	4.0 9.1 6.1 4.5 0.5 1.0 0 1.0 0.5 1.0 1.0	2.6 3.6 2.6 3.8 1.9 0.4 1.0 0.9 0.7 0.6 0.1
피부 및 피하조직계 발진 피부 건조 비듬 지루성 피부염 각화과다증	0.8 0.5 0.2 0.2 0	3.5 2.5 1.0 1.0 1.0	0.9 0.3 0 0 0.3
근골격 및 결합조직계 등통증 관절통 팔다리 통증	2.5 1.5 1.2	1.0 2.5 1.0	1.6 0.6 2.2
신장 및 비뇨기계 요실금	0.2	1.0	0.3
유방 및 생식기계 사정 부전	0.4	1.0	0
일반적 이상반응 피로 무력증 발열 가슴통증	2.3 1.3 1.3 0.8	1.0 0.5 1.0 1.5	1.0 0.6 0.7 0.4
조사 혈액 크레아티닌 포스포키나아제 상승 심박수 증가	0.4 0.2	1.5 1.5	0.1 0.1

* 파킨슨증은 추체외로 장애, 근골격계 경직, 파킨슨증, 톱니바퀴식 경직, 운동불능증, 서맥, 운동감소증, 가면 얼굴, 근육 경직 및 파킨슨병을 포함한다. 정좌불능증은 정좌불능증 및 안절부절함을 포함한다. 근육긴장이상은 근육긴장이상, 근육연축, 근육의 불수의적 수축, 근육 구축, 안구회선, 혀 마비를 포함한다. 떨림은 떨림 및 파킨슨증의 안정 떨림을 포함한다. 운동이상증은 운동이상증, 근연축, 무도병 및 무도무정위운동을 포함한다.

3) 이중맹검, 위약대조군 시험-고령의 치매 환자

6건의 4주 내지 12주의 이중맹검, 위약대조군 시험에서 1% 이상의 이 약 투여 고령의 치매 환자에서 보고된 이상반응을 아래 표 2에 나타내었다(표 1에서 나타나지 않은 것과 표 1에서 2회 이상 나타난 것만을 포함.).

표 2. 이중맹검, 위약대조군 시험에서 1% 이상의 이 약 투여 고령의 치매 환자에서 보고된 이상반응(표 1에서 나타나지 않은 것과 표 1에서 2회 이상 나타난 것만을 포함.)

전신/기관계 이상반응	이 약 (N=1,009) %	위약 (N=712) %
감염 및 기생충 침입 요로감염 폐렴 연조직염	12.9 3.1 1.1	10.3 2.4 1.3
대사 및 영양계 식욕감소	2.3	1.4
정신계 혼돈상태	2.7	0.1
신경계 졸음증 일시적 허혈성 발작 의식상태 저하 침흘림 뇌혈관 사고	7.6 1.6 1.3 1.3 1.1	2.2 0.6 0.3 0 0.4
눈 결막염	2.7	1.1
혈관계 저혈압	2.2	1.4
호흡, 흉부 및 종격 이상반응 기침 콧물	4.6 1.5	3.1 0.8
위장관계 삼킴 곤란 대변덩이	1.5 1.1	1.3 0.4
피부 및 피하조직계 홍반	4.0	4.6
근골격계 및 결합조직계 이상 자세 관절 부기	1.8 1.5	0.8 0.3
일반적 이상반응 말초부종 발열 보행장애 오목부종	7.7 4.0 3.5 1.5	3.9 1.8 1.5 0.3
조사 체온상승	2.6	0.8

4) 이중 맹검, 위약대조군 시험-소아 환자

8건의 3주 내지 8주의 이중맹검, 위약대조군 시험에서 1% 이상의 이 약 투여 소아 환자에서 보고된 이상반응을 아래 표 3에 나타내었다(표 1에서 나타나지 않은 것과 표 1에서 2회 이상 나타난 것만을 포함.).

표 3. 이중맹검, 위약대조군 시험에서 1% 이상의 이 약 투여 소아 환자에게 보고된 이상 반응(표 1에서 나타나지 않은 것과 표 1에서 2회 이상 나타난 것만을 포함.)

전신/기관계 이상반응	이 약 ≤ 3 mg/day (N=344) %	이 약 >3-6 mg/day (N=95) %	위약 (N=349) %
감염 및 기생충 침입 상기도 감염 비염 인플루엔자	5.2 3.5 1.7	2.1 1.1 0	3.4 3.2 1.7
대사 및 영양계 식욕 증가	17.2	3.2	7.2
정신계 중도불면증 노곤함	1.7 0.9	0 1.1	0.9 0
신경계 졸림 두통 진정 어지러움 진전 침흘림 말더듬증 주의력 장애 평형 장애 과다 수면	26.5 22.4 20.1 8.1 6.1 4.9 1.5 0.9 0.9 0.6	15.8 21.1 14.7 13.7 8.4 2.1 1.1 1.1 1.1 1.1	7.7 14.9 4.0 2.3 1.1 1.1 0 0.6 0 0.9
순환기계 두근거림	0.6	2.1	0
호흡, 흉부 및 종격 이상반응 기침 콧물 코피 인두후두 통증 폐울혈	8.7 4.9 3.8 3.8 0.3	3.2 2.1 4.2 2.1 1.1	6.6 3.4 1.7 1.7 0.3
위장관계 구토 상복부 통증 설사 타액 과다분비 위장 불쾌감 복부 통증	13.7 8.4 6.7 3.5 2.9 2.3	8.4 6.3 2.1 6.3 0 2.1	9.2 4.6 6.0 0.9 1.4 0.6
피부 및 피하조직계 가려움 여드름	1.2 0.9	0 1.1	0 0
근골격 및 결합 조직 계 근육통 목통증	1.2 0.3	1.1 1.1	0.9 0.3
신장 및 비뇨기계 야뇨증 요실금 빈뇨증	6.4 2.0 1.5	1.1 0 1.1	5.2 1.4 0.3
유방 및 생식기계 젖분비과다	0.6	2.1	0
일반적 이상반응 피로 발열 감정 이상 나태 흉부불쾌감	19.2 8.4 1.2 0.9 0.3	18.9 3.2 0 1.1 1.1	4.9 6.3 0 0 0
조사 체중 증가 혈액 프로락틴 상승	4.9 3.8	2.1 0	0.9 0.3

5) 기타 임상시험데이터

이중맹검, 위약대조군 시험에서 1% 미만의 이 약 투여 환자(성인, 소아 또는 고령의 치매 환자)에서 보고된 이상반응, 또는 이중맹검, 위약대조군 및 공개시험을 비롯한 기타 연구에서 이 약 투여 환자에서 보고된 이상반응을 아래 표 4에 나타내었다.

표 4. 이중맹검, 위약대조군 시험에서 1% 미만의 이 약 투여 환자(성인, 소아 또는 고령의 치매 환자)에서 보고된 이상반응, 또는 이중맹검, 위약대조군 및 공개시험을 비롯한 기타 연구에서 이 약 투여 환자에게 보고된 이상반응

감염 및 기생충 침입

귀 감염, 바이러스 감염, 인두염, 편도염, 기관지염, 눈감염, 국소감염, 방광염, 중이염,

손발톱진균증, 진드기피부염, 기관지폐렴, 기도감염, 기관기관지염, 만성중이염

혈액 및 림프계

과립백혈구감소증

면역계

약물과민반응

내분비계

고프로락틴혈증

대사 및 영양계

다음증, 식욕부진

정신계

초조, 둔화된 정동, 수면장애, 성욕감소, 성불감증

신경계

자극에 무반응, 협동 이상, 의식상실, 언어장애, 감각저하, 운동장애, 만발성 운동이상증, 대뇌허혈, 뇌혈관 사고 장애, 신경이완제악성증후군, 당뇨병성 혼수

눈

눈충혈, 눈분비물, 눈돌리기, 눈꺼풀 부종, 눈부기, 눈꺼풀테 딱지, 눈건조, 눈물흘림 증가, 눈부심, 녹내장, 시력저하

귀 및 미로

귀울림

심혈관계

동서맥, 동빈맥, 두근거림, I도 심방실 차단, 좌각 차단, 우각 차단, 방실 차단,홍조

호흡, 흉부 및 종격 이상반응

쌕쌕거림, 흡인 폐렴, 발성장애, 습성 기침, 기도울혈, 수포음, 호흡장애, 비강 부종, 과다호흡

위장관계

대변실금, 위염, 입술 부기, 입술염, 타액결핍증

피부 및 피하조직계

피부변색, 피부병변, 피부장애, 홍반성발진, 구진발진, 전신발진, 반구진성발진

근골격 및 결합 조직계

근골격 흉부 통증, 관절경직, 근육쇠약, 횡문근융해

신장 및 비뇨기계

배뇨장애

유방 및 생식기계

월경불순, 무월경, 여성형유방, 질분비물, 발기부전, 사정장애, 월경장애, 유방팽대, 성기능장애, 역행사정

일반적 이상반응

갈증, 인플루엔자 유사 증후군, 부종, 권태감, 얼굴부종, 불쾌감, 전신부종, 오한, 말초냉증, 약물금단증후군, 약물이상반응

조사

ALT 증가, 심전도이상, 호산구수증가, AST 증가, 백혈구수 감소, 혈당증가, 헤모글로빈 감소, 헤마토크리트(Hct)감소, 체온저하, 혈압저하, 트랜스아미나제 증가

6) 이 약 투여로 인해 보고된 이 약과 관련된 추가적인 이상반응을 다음에 열거하였다(제형 또는 투여 경로와 관련된 것은 제외함).

․감염 및 기생충 감염 : 하기도감염, 감염, 위창자염, 피하농양,

․혈액계 및 림프계 : 호중구감소증,

․대사 및 영양계 : 고혈당증, 고요산혈증

․정신계 : 우울증, 초기불면증 격월, 망상, 환각, 저억울증상, 피해망상, 자살기도, 리비도 항진, 리비도 감퇴

․신경계 : 감각이상, 발작, 손발떨림, 근육긴장이상, 정신운동 항진, 무동, 경련, 저림, 두부불쾌감

․눈 : 눈꺼풀연축

․귀 및 미로 : 어지러움

․심혈관계 : 서맥, 심실기외수축, 부정맥, 고혈압, 혈전색전증(폐색전증과 심부정맥혈전증 포함, 빈도불명)

․소화기계 : 치통, 혀연축, 유연과다, 치질

․피부 및 피하조직계 : 습진, 다한증, 가려움

․근골격계, 결합조직 : 엉덩이 통증

․유방 및 생식기계 : 월경지연, 사정지연, 뜸한 월경, 유방 불편감

․신장계 : 배뇨곤란

․일반적 이상반응 : 통증, 보행이상

․조사 : 체중 감소, γ-GT 증가, 간효소 증가, 요당검출

․손상 및 중독 : 낙상

7) 시판 후 데이터

이 약의 외국의 시판 후 경험으로 밝혀진 이상반응을 아래 표 5에 나타내었다. 표에서 빈도는 다음에 따라 나타내었다.

매우 자주 ≥ 1/10

자주 ≥ 1/100, 및 < 1/10

때때로 ≥ 1/1,000, 및 < 1/100

드물게 ≥ 1/10,000, 및 < 1/1,000

매우 드물게 < 1/10,000, 분리된 보고 포함

표 5. 자발적인 보고율로부터 추정된 빈도에 따른 이 약의 시판 후 경험에서 밝혀진 이상반응

혈액 및 림프계

매우 드물게            무과립증

매우 드물게            저혈소판증a

면역계

매우 드물게            아나필락시스 반응

내분비계

매우 드물게            항이뇨호르몬 분비 이상

대사 및 영양계

매우 드물게            당뇨병성 케톤산증, 당뇨병, 저혈당증

매우 드물게            수분중독

정신계

매우 드물게            조증

순환기계

매우 드물게            심방세동

호흡, 흉부 및 종격 이상반응

매우 드물게           수면무호흡증후군

위장관계

매우 드물게            장폐쇄

매우 드물게            췌장염

간담계

매우 드물게            황달

피부 및 피하조직계

매우 드물게            혈관부종b

매우 드물게            탈모

신장 및 비뇨기계

매우 드물게            요폐

유방 및 생식기계

매우 드물게            지속발기증

일반적 이상반응

매우 드물게            저체온증

조사

매우 드물게            심전도 QT 연장C

a 저혈소판증, 혈소판수 감소, 혈소판용적 감소, 혈소판 생산 감소를 포함한다.

b 혈관신경부종, 후천성 C1 에스트라제 결핍, 입주위 부종, 눈꺼풀 부종, 얼굴 부종, 유전성 혈관부종, 후두부종, 후두기관부종, 눈호흡증후군(Oculo-respiratory syndrome), 입안부종, 안와골막부종, 소장혈관부종, 혀부종을 포함한다.

c 심전도 QT 교정 간격 연장, 심전도 QT 간격 이상, 심전도 QT 연장, QT 간격연장증후군, 선천성 QT 간격 연장증후군을 포함한다.

8) 국내 시판 후 조사 결과(조사 증례수 : 정제 6,450명, 액제 639명) 보고된 이상반응은 다음과 같으며, 이 약과의 관련 여부는 확실하지 않다. : 가슴통증, 간기능 이상, 간염, 구갈, 구강건조, 요저류, 다뇨, 통증, 딸꾹질, 발한 증가, 배뇨장애, 백혈구감소증, 부정맥, 코피, 빈혈, 설사, 숙취, 안구운동발작, 여드름, 삼킴곤란, 유뇨증, 틱장애(tic disorder), 호흡곤란, Rabbit syndrome

9) 국내 자발적 이상반응 보고 결과, 이 약의 복용 후에 인과관계는 불분명하지만 예상하지 못한 유해사례가 다음과 같이 보고되었다.

정신신경계 : 자살기도(자살 포함), 사고이상, 망상, 환각·환청 등의 증상악화

5. 일반적 주의

1) 지연이상운동/추체외로 증상 : 도파민 수용체를 길항하는 작용이 있는 약물들은 지연이상운동(주로 혀 및/또는 얼굴 등의 불수의 운동)을 유발할 수 있으며, 추체외로 증상의 발현이 지연이상운동 발현의 위험 인자임이 보고되어 왔다. 이 약은 기존의 정형적인 신경이완제들에 비해 추체외로 증상을 유발할 가능성이 낮으므로 지연이상운동을 유발하는 위험도 적다. 지연이상운동의 증상 또는 징후가 나타나는 경우에는 모든 항정신병약의 투여를 중단해야 한다.

2) 신경이완제악성증후군(NMS) : 항정신병약들의 투여 후 신경이완제악성증후군이 보고된 바 있으므로 이 약에서도 이러한 가능성을 배제할 수 없다. 이러한 증후군의 특징으로는 고체온증, 근강직, 자율신경불안증, 의식장애, 혈청 Creatine Phosphokinase 상승 등이 있으며 그 외 증후로 마이오글로빈뇨증(횡문근융해) 및 급성 신부전이 나타날 수 있다. 이러한 증상이 나타나는 경우에는 이 약을 포함한 모든 항정신병약의 투약을 중단해야 한다.

3) 파킨슨병 또는 레비소체치매환자들은 항정신병약에 대한 감수성이 증가되어 있을 뿐 아니라 이 약을 포함한 항정신병약의 투여로 신경이완제악성증후군 또는 파킨슨 증상이 더 악화될 수 있으므로, 이러한 환자들에게 항정신병약을 처방할 때 약물 투여의 유익성과 위험성을 신중히 평가해야 한다. 항정신병약에 대한 감수성 증가의 양상에는 추체외로 증상 외에 착란, 둔감, 자세 불안정과 함께 잦은 낙상이 포함될 수 있다.

4) 이 약의 치료기간 중 고혈당증, 당뇨병 그리고 기존 당뇨병의 악화가 보고되었다. 이 약을 포함한 비정형 항정신병약 치료를 받는 환자는 고혈당증과 당뇨병의 증상에 대해 모니터링해야 한다.

5) 다른 항정신병약들과 마찬가지로 이 약에도 체중 증가의 가능성이 있으므로 음식물의 과량 섭취는 피하는 것이 좋다. 이 약 투여 후 유의한 체중중가가 보고되었다. 이 약을 사용하는 중에는 체중 증가를 모니터링하는 것이 권장된다.

6) 진정 작용이 요구될 경우에는 벤조디아제핀 등의 다른 제제를 병용할 수 있다.

7) 이 약은 정신 집중이 필요한 활동을 방해할 수 있으므로, 이 약에 대한 감수성이 확인될 때까지 이 약을 투여받는 환자가 자동차 운전이나 기계조작 등을 하지 않도록 환자에게 조언한다.

8) 백혈구감소증, 호중구감소증 및 무과립구증 : 임상시험 및/또는 시판 후 경험에 의하면 항정신병약물과 관련하여 일시적으로 백혈구감소증/호중구감소증 및 무과립구증의 사례가 보고된 바 있다. 백혈구감소증/호중구감소증의 위험인자로 임상적으로 유의한 기존의 백혈구수 감소 및 약물에 의한 백혈구감소증/호중구감소증 병력이 포함된다. 임상적으로 유의한 백혈구수 감소 또는 약물에 의한 백혈구감소증/호중구감소증 병력이 있는 환자의 경우 치료 초기 몇달간 총혈구수를 모니터링하고 다른 의심되는 요인 없이 백혈구수가 임상적으로 유의하게 감소되는 징후가 처음 관찰되면 이 약의 투여 중지를 고려해야 한다. 임상적으로 유의한 호중구감소증 환자의 경우 열이나 감염 증상 또는 징후가 나타나는 지를 주의깊게 모니터링 하고 해당 증상 또는 징후가 나타나면 즉시 치료한다. 중증의 호중구감소증 환자(절대호중구수<1000/㎣)의 경우 이 약을 중지해야 하고 회복될 때까지 백혈구수를 모니터링한다.

6. 상호작용

이 약과 다른 약물의 병용 투여에 대한 위험성이 체계적으로 평가되어 있지는 않다.

1) 에피네프린과 병용하지 않는다. 이 약의 α수용체차단작용에 의해 에피네프린의 β수용체자극작용이 우선되어 중증의 혈압강하를 일으킬 수 있다.

2) 이 약의 내인성 중추신경계 효과를 고려할 때, 다른 중추신경계 작용 약물로 인해 유발된 중추신경계 억제 현상을 심화시킬 가능성 등이 있으므로 이 약을 이러한 약물과 병용하는 경우에는 주의해야 한다. 이러한 약물로는 알코올이나 중추신경계 효과가 있는 약물 즉 아편, 진정형 항히스타민제, 벤조디아제핀계, 삼환계 항우울제 등이 있다.

3) 이 약은 레보도파와 기타 도파민 효능약의 효과를 감소시킬 수 있다.

4) 시판 후 경험에서 이 약과 항고혈압제의 병용 시 임상적으로 유의한 저혈압이 관찰되었다.

5) 이 약을 QT 간격을 연장하는 것으로 알려진 약물과 병용 시에는 주의가 요구된다.

6) 카르바마제핀은 이 약의 항정신병 활성 분획의 혈중농도를 감소시키는 것으로 나타났다. 다른 CYP3A4 유도 약물에 의해서도 비슷한 효과가 나타날 수 있다. 카르바마제핀 또는 다른 CYP3A4 유도 약물의 투여를 중단하는 경우에는 이 약의 용량을 재평가하고 필요에 따라 감량해야 한다.

7) CYP2D6 억제제인 플루옥세틴, 파록세틴은 이 약 혈중 농도를 증가시킬 수 있으나 항정신병 활성 분획의 증가는 그렇게 크지 않다. 플루옥세틴이나 파록세틴을 투여 시작하거나 중단하는 경우에는 이 약의 용량을 재평가해야 한다.

8) 토피라메이트는 이 약의 생체이용율을 약간 감소시켰으나, 항정신병 활성 분획의 생체이용율은 감소시키지 않았다. 따라서, 이러한 상호작용은 임상적으로 유의하지 않을 것으로 판단된다.

9) 페노티아진계 약물, 삼환계 항우울제, 일부 β-수용체 차단제가 이 약의 혈중 농도를 상승시킬 수 있으나, 항정신병 효과를 나타내는 분획(active antipsychotic fraction)은 증가시키지 않는다. 아미트리프틸린은 이 약 혹은 항정신병 활성 분획의 약동학에 영향을 주지 않는다. 시메티딘과 라니티딘은 이 약의 생체이용율을 증가시켰으나 항정신병 활성 분획에는 미미한 영향만을 주었다.

10) CYP3A4 억제제의 하나인 에리트로마이신은 이 약 및 항정신병 활성 분획의 약동학을 변화시키지 않으며, 콜린에스테라제 억제제인 갈란타민, 도네페질은 이 약 및 항정신병 활성 분획의 약동학에 임상적으로 유의한 영향을 보이지 않는다.

11) 이 약을 단백결합성이 높은 약물과 병용시 임상적으로 유의한 약물 상호간 단백 치환은 나타나지 않는다.

12) 이 약은 리튬, 발프론산, 디곡신, 혹은 토피라메이트의 약동학에 임상적으로 유의한 영향을 보이지 않는다.

13) 이 약과 푸로세미드를 병용 투여한 고령 치매 환자에서 사망률이 증가되었다(경고항 참조).

14) 알코올은 상호 작용을 증강할 수 있다.

15) 음식물은 이 약의 흡수에 영향을 주지 않는다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 동물 실험에서 이 약은 직접적인 생식 독성을 나타내지 않았으나, 프로락틴 분비 증가와 중추신경계 억제 효과에 의해 생식 능력과 태자의 생존율 감소를 보였다. 시판 후 사용 경험에서 임신 말기 3개월 동안 이 약 사용 후 신생아에서 가역적인 추체외로 증상이 관찰되었다. 어떤 연구에서도 기형 유발 작용은 보고된 바가 없다. 임상적으로 이 약의 임부에 대한 안전성은 확립되어 있지 않으므로 치료의 유익성이 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에만 투여한다.

2) 동물 실험에서 이 약과 그 대사산물(9-하이드록시 리스페리돈)이 유즙으로 분비되었고 임상적으로 모유로도 이 약과 그 대사산물이 이행되는 것으로 확인되었다. 그러므로 이 약을 투여받는 환자는 수유를 중지한다.

8. 소아에 대한 투여

1) 정신분열병과 앙극성 장애와 관련된 조증에 대한 소아 및 15세 미만의 청소년에 대한 임상경험이 부족하다.

2) 행동장애에 대한 5세 미만의 유아에 대한 임상경험이 부족하다. 5세에서 11세 소아의 행동장애에 대한 1년간 시행된 연구에 따르면 프로락틴의 일시적이고 완만한 증가가 보고되었다. 여아의 월경불순과 남아의 유방비대증이 관찰되었다.

9. 고령자에 대한 투여

고령자는 신기능이 저하될 가능성이 높으므로, 용량 선정 및 조정에 대해 주의를 기울여야 한다.

10. 과량투여시의 처치

1) 증상 또는 증후 : 졸음, 진정, 빈맥, 저혈압, 추체외로 증상 등 이미 알려진 이 약의 약리 효과와 연관된 급성 과량 중독 증상 및 증후가 보고된 바 있다. 과량투여시, QT간격 연장 및 발작이 보고되었다. 이 약과 파록세틴을 병용으로 과량 투여한 것과 관련하여 Torsade de pointes가 보고되었다. 급성 과량복용의 경우, 여러가지 약물의 동시복용 가능성을 고려해야 한다.

2) 처치 :

(1) 과량투여시 기도 확보, 적절한 산소 공급, 환기를 실시하고, 위세척(환자가 무의식 상태인 경우, 삽관 후 실시) 및 하제와 함께 활성탄 투여도 고려해야 한다. 심혈관계 모니터링을 즉시 시작해야 하며, 부정맥이 나타날 가능성이 있으므로 지속적인 심전도 측정을 실시해야 한다.

(2) 이 약에 대한 해독제는 없으므로 적절한 보조처치를 실시해야 한다. 저혈압 및 순환계 쇼크에 대해서는 IV fluid, 교감신경효능약 투여 등 적절한 방법으로 치료해야 하며, 중증의 추체외로계 증상에 대해서는 항콜린제를 투여하고 환자가 회복될 때까지 철저한 감독과 모니터링을 실시해야 한다.

10. 적용상의 주의

1) 이 약은 부서지기 쉬우므로 포장을 눌러서 개봉하거나 정제를 자르지 않도록 하며, 개봉 후 즉시 복용하도록 한다(구강정에 한함).

2) 이 약은 차 및 콜라와 혼합하면 함량이 저하되기 때문에 혼합하지 말아야 한다. 이 약을 홍차와 섞으면 침전이 생길 수 있다(액제에 한함).

12. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

<분류번호 114>

멜록시캄(Meloxicam)

▶효능‧효과

(캡슐제)(정제)

1. 통증과 운동실조를 수반하는 골관절염(퇴행관절염)의 급성악화시 단기간의 증상치료

2. 류마티스관절염의 증상치료

3. 강직척추염의 증상치료

▶용법‧용량

(캡슐제)(정제)

1. 골관절염(퇴행관절염)의 급성악화시 :

○ 성인 : 멜록시캄으로서 7.5 mg을 1일 1회 경구투여한다. 증상이 개선되지 않을 경우 필요에 따라 1일 15 mg까지 증량할 수 있다.

2. 류마티스관절염, 강직척추염 :

○ 성인 : 이 약으로서 15 mg을 1일 1회 경구투여한다. 치료에 대한 반응에 따라 1일 7.5 mg로 감량할 수 있다.

이 약은 1일 15 mg을 초과하여 투여해서는 안되며, 식사 중 물 또는 다른 음료와 복용해야 한다.

○ 고령자 또는 이상반응이 증대될 위험이 높은 자에게는 보통 1일 7.5 mg의 용량으로 치료를 시작한다.

○ 혈액투석을 받은 중증의 신부전증 환자는 1일 7.5 mg 이상 투약하여서는 안된다.

▶사용상의 주의사항

(캡슐제)(정제)

1. 경고

1) 매일 세잔 이상 정기적으로 술을 마시는 사람이 이 약이나 다른 해열진통제를 복용해야 할 경우 반드시 의사 또는 약사와 상의해야 한다. 이러한 사람이 이 약을 복용하면 위장출혈이 유발될 수 있다.

2) 심혈관계 위험 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 중대한 심혈관계 혈전 반응, 심근경색증 및 뇌졸중의 위험을 증가시킬 수 있으며, 이는 치명적일 수 있다. 투여 기간에 따라 이러한 위험이 증가될 수 있다. 심혈관계 질환 또는 심혈관계 질환의 위험 인자가 있는 환자에서는 더 위험할 수도 있다.

의사와 환자는 이러한 심혈관계 증상의 발현에 대하여 신중히 모니터링하여야 하며, 이는 심혈관계 질환의 병력이 없는 경우에도 마찬가지로 적용된다. 환자는 중대한 심혈관계 독성의 징후 및/또는 증상이 발현되는 경우 취할 처치에 대하여 사전에 알고 있어야 하며 가슴통증, 숨참, 허약, 말더듬 등 징후 또는 증상이 나타나면 이 약의 투여를 중지해야 한다.

3) 위장관계 위험 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 위 또는 장관의 출혈, 궤양 및 천공을 포함한 중대한 위장관계 이상반응의 위험을 증가시킬 수 있으며, 이는 치명적일 수 있다. 이러한 이상반응은 중증의 위장관 질환 병력이나 전조증상의 유무에 관계 없이 발생할 수 있다. 이런 증상은 일반적으로 고령자에서 더 심각하게 나타난다.

투여 기간이 길어질수록 중대한 위장관계 이상반응의 발생 가능성이 증가될 수 있으나 단기 투여시 이러한 위험이 완전히 배제되는 것은 아니다.

다른 비스테로이드성 소염진통제와 마찬가지로, 위장관 질환 병력이 있는 환자와 항응고제를 투여받은 환자에는 주의가 필요하다. 이 약을 투여하는 동안 특히 위장관 증상 또는 위장관 질환병력이 있는 환자(예, 궤양성 대장염, 크론병)는 소화기 기능이상, 위장관계 궤양 또는 출혈의 증상 및 징후에 대하여 신중히 모니터링 하여야 하며, 소화성 궤양이나 위장관 출혈 등 중증의 위장관계 이상반응이 의심되는 경우 즉시 추가적인 평가 및 치료를 실시하여야 하며, 비스테로이드성 소염진통제를 중증의 위장관계 이상반응이 완전히 배제될 때까지 투여 중단하는 것도 치료법이 될 수 있다. 고위험군의 환자에게는 비스테로이드성 소염진통제와 관련 없는 다른 대체 치료제를 고려하여야 한다.

4) 이 약을 포함하는 비스테로이드성 소염진통제 투여로 인해 박탈성피부염, 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군), 독성표피괴사용해(리엘증후군)과 같은 중증 피부반응과 생명을 위협하는 중대한 과민반응(예, 아나필락시스 반응)이 나타날 가능성이 있다고 알려져 있다. 피부 점막 이상반응이 보고된 환자의 경우에는 특별히 주의를 기울여야 하며, 이 약의 투여 중단을 고려해야 한다.

5) 비스테로이드성 소염진통제는 드물게 간질성신염, 사구체신염, 신수질괴사, 신증후군을 유발할 수 있다.

6) 대부분의 비스테로이드성 소염진통제와 마찬가지로 때때로 혈청 트랜스아미나제의 상승 또는 다른 간기능 수치들의 상승, 혈장 크레아니틴과 혈중 요소질소의 증가가 보고된 바 있다. 대부분의 경우 이들 수치는 정상치보다 일시적으로 경미하게 상승되지만, 만약 중증이거나 지속될 경우에는 이 약을 중단하고 적당한 검사를 실시해야 한다. 임상적으로 안정한 간경변 환자의 경우에는 용량 조절이 필요없다.

7) 다른 프로스타글란딘 합성 억제제와 같이 이 약은 생식력을 감소시키므로 임신 계획이 있는 여성에게는 사용하지 않는다. 임신이 어려운 여성이나 불임검사를 받고 있는 여성은 이 약의 투여중단을 고려해야 한다.

2. 다음 환자(경우)에는 투여하지 말 것.

1) 이 약 및 이 약의 구성성분에 과민반응이 있는 환자

2) 아스피린 및 다른 비스테로이드성 소염진통제에 교차 과민반응이 있는 환자

3) 아스피린 및 다른 비스테로이드성 소염진통제(COX-2 억제제 포함)에 의해 천식, 비염, 맥관신경 부종, 두드러기 또는 알레르기 반응 병력이 있는 환자(이러한 환자에서 비스테로이드성 소염진통제 투여후 치명적인 중증의 아나필락시스모양 반응이 드물게 보고되었다.)

4) 이전의 비스테로이드성 해열진통제 치료로 인해 위장관 출혈이나 천공이 발생한 병력이 있는 환자

5) 활동성 위장관 궤양/천공 또는 그 재발병력이 있는 환자

6) 위장관 출혈, 뇌혈관 출혈 또는 확인된 전신 출혈 장애를 가진 환자

7) 중증 간장애 환자

8) 중증 신장애 환자로서 혈액 투석을 하지 않는 환자

9) 중증 조절되지 않는 심부전 환자

10) 중증 고혈압 환자

11) 관상동맥 우회로술(CABG) 전후에 발생하는 통증의 치료

12) 15세 이하의 청소년

13) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성, 수유부

14) 크론병 또는 궤양성대장염과 같은 염증성 장질환 환자

15) 중증 혈액이상 환자

16) 임신 계획이 있는 여성(생식력이 저하될 수 있다.)

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

1) 식도염, 위염 또는 위장관 궤양의 병력이 있는 환자

2) 위장관 출혈의 병력이 있는 환자

3) 피부 이상반응을 발현하는 환자(예 : 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군), 독성표피괴사용해(리엘증후군), 박탈피부염)

4) 고령자

5) 운전자 및 기계 작동자

6) 기능적 신부전 : 비스테로이드성 소염진통제는 신장 프로스타글란딘의 혈관확장 효과를 억제함으로써, 사구체 여과를 감소시켜 기능적 신부전을 유발할 수 있다. 이러한 이상반응은 용량 의존적이다. 다음의 위험 요인을 가지고 있는 환자들은 치료시작 시 또는 용량증가 후 이뇨정도와 신기능에 대한 세심한 관찰이 요구된다.

(1) 고령자

(2) ACE 억제제, 안지오텐신-II 수용체 길항제, 이뇨제와 같은 약물의 병용투여

(3) 혈량저하증

(4) 울혈심부전 환자 또는 체액저류 환자

(5) 신부전 환자

(6) 신증후군 환자

(7) 루푸스성 신증 환자

(8) 간장애 환자

(9) 고혈압 환자

(10) 체액손실을 동반하는 대수술 직후의 환자

7) 혈액응고장애가 있거나 항응고제를 투여중인 환자

8) 혈액이상 또는 그 병력이 있는 환자(혈액학적 비정상이 악화되거나 재발할 수 있다)

9) 기관지 천식환자

10) 허혈심장병, 말초동맥질환, 뇌혈관 질환 환자 또는 그 병력이 있는 환자

11) 심혈관질환의 위험인자가 있는 환자(예, 고혈압, 고지혈증, 당뇨병, 흡연)

12) 과거 비스테로이드성 소염진통제의 장기투여로 인한 소화관 궤양이 있는 환자로서, 이 약의 장기투여가 필요하여 미소프로스톨 등으로 소화성궤양 치료를 병행하고 있는 환자(미소프로스톨에 의한 치료에 저항성을 나타내는 소화성궤양도 있으므로 이 약을 투여하는 중 충분히 경과를 관찰한다.)

13) 간장애 또는 그 병력이 있는 환자

14) 신장애 또는 그 병력이 있는 환자

15) 심부전 또는 그 병력이 있는 환자

4. 이상반응

1) 혈액 및 림프계 : 재생불량성빈혈, 골수기능억제, 때때로 혈구수(백혈구 포함) 변화, 백혈구 감소, 혈소판 감소증, 빈혈, 혈장철분 감소, 헤모글로빈 감소, 헤마토크리트치 감소, 호중구 증가, 호산구 증가, 호염기구 증가, 단핵구 증가, 무과립구증 등이 나타날 수 있으며 특히 메토트렉세이트와 같이 골수 독성을 나타낼 가능성이 있는 약물과 병용투여할 경우 무과립구증을 더 쉽게 유발할 수 있다.

2) 면역기계 : 드물게 아나팔락시스·아나필락시스모양 반응(쇼크를 포함) 및 다른 즉시형 과민반응

3) 정신계 : 때때로 불쾌감, 드물게 착란, 방향감 상실, 기분변화(mood altered), 기분장애, 불면증, 악몽. 불안, 식욕증가, 우울증 및 신경과민

4) 신경계 : 때때로 어지러움, 졸음, 두통, 두경감(light-headedness), 피로, 나른함, 미각기능장애, 정신혼미, 경련, 감각이상, 진전

5) 눈 : 드물게 시야 혼탁을 포함한 시각장애, 결막염, 눈의 이물감, 안구의 공막출혈

6) 귀 및 내이 : 때때로 이명, 드물게 어지러움

7) 심혈관계 : 때때로 심계항진, 혈압상승, 드물게 홍조/얼굴홍조, 부정맥, 빈맥, 저혈압, 고혈압, 심근경색, 협심증, 심부전, 맥관염

8) 호흡기계 : 때때로 기침, 상기도감염, 드물게 천식, 기관지 연축, 호흡곤란이 나타날 수 있다. 또한, 아스피린 및 다른 비스테로이드성 소염진통제에 알레르기 반응

9) 소화기계 : 소화불량, 구역, 구토, 복통, 변비, 고창, 설사, 때때로 식욕부진, 소화성궤양, 잠혈성 또는 육안적 위장관 출혈, 구내염, 위염, 식도염, 트림, 구강건조, 구갈, 구각염, 잠혈변 드물게 위장천공 ,대장염, 위염, 췌장염, 흑색변, 천공성 소화성궤양이 나타날 수 있다. 또한 이런 이상반응은 노인 환자에서 더 심각하다. 위장천공, 궤양, 위장출혈이 나타날 때 약물복용을 중단하면 회복되나 약물 재투여시 일부 환자에서 사망한 사례가 있다.

10) 간장 : 때때로 간염, 일과성으로 혈장 트랜스아미나제 농도 또는 빌리루빈의 상승과 같은 간기능 수치 변화, 드물게 황달 및 간부전

11) 피부, 점막 : 탈모증, 발한증가, 때때로 피부발진, 두드러기, 가려움, 드물게 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군), 독성 표피괴사용해(리엘증후군), 혈관부종, 수포성 피부염, 다형홍반, 광민감반응, 접촉피부염

12) 신장 및 비뇨기계 : 비스테로이드성 소염진통제의 사용과 관련하여 뇨저류를 포함한 배뇨장애, 때때로 혈장 크레아티닌치 및 요소치의 상승 등 신기능 수치의 변화, 총 단백질 및 알부민의 감소, 단백뇨, 요당, 소변침전물증가, 요잠혈, 나트륨 및 수분저류, 고칼륨혈증, 드물게 급성 신부전, 소변량의 감소, 빈뇨, 비뇨기 감염, 간질성신염

13) 전신 : 때때로 부종, 하지부종, 권태, 드물게 발열, 얼굴부종, 실신, 체중감소, 체중증가, 겨드랑이·유방의 통증 등

14) 근골격계 : 때때로 관절통, 요통, 겨드랑이·가슴의 통증, 경직, 하지쇠약

15) 내분비계 : 여성 생식능력의 저하

16) 대사 및 영양 : 드물게 탈수

5. 일반적주의

1) 이 약을 투여하기 전에 이 약 및 다른 대체 치료법의 잠재적인 위험성과 유익성을 고려해야 한다. 이상반응이 나타날 가능성은 용량 및 투여기간의 증가에 따라 증가하므로 이 약은 각 환자의 치료 목적과 일치하도록 가능한 최단 기간동안 최소 유효용량으로 투여한다.

2) 소염진통제에 의한 치료는 원인요법이 아닌 대증요법임에 유의한다.

3) 만성질환에 사용하는 경우에는 다음 사항을 고려한다.

(1) 장기 투여하는 경우 : 정기적인 임상검사(요검사, 전혈구 검사(CBC) 및 이화학적 검사 등 혈액검사, 간기능 검사, 변잠혈 검사 등)를 실시하고 이상이 있을 경우 감량, 휴약 등의 적절한 처치를 한다. 간질환 또는 신질환과 관련된 임상 증상이나 전신적인 징후(예: 호산구증가증, 발진)가 발현되거나 비정상적인 간기능 검사 또는 신기능 검사 결과가 지속되거나 악화되면, 이 약의 투여를 중단해야 한다.

(2) 약물요법 이외의 치료법도 고려한다.

4) 급성 질환에 사용하는 경우에는 다음 사항을 고려하여 투여한다.

(1) 급성염증, 통증 및 발열의 정도를 고려하여 투여한다.

(2) 원칙적으로 동일한 약물의 장기 투여는 피한다.

(3) 원인 요법이 있으면 그것을 실시한다.

5) 환자의 상태를 충분히 관찰하고 이상반응의 발현에 유의한다.

6) 위장관계 이상반응 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제를 궤양성 질환 또는 위장관 출혈의 병력이 있는 환자에게 처방시 극심한 주의를 기울여야 한다. 소화성 궤양 질환 및/또는 위장관 출혈의 병력이 있는 환자의 경우 이러한 위험인자가 없는 환자에 비해 비스테로이드성 소염진통제 투여시 위장관 출혈의 발생 위험이 10배 이상 증가하였다. 위장관계 출혈을 증가시키는 다른 위험인자로는 경구용 코르티코스테로이드 또는 항응고제 병용, 비스테로이드성 소염진통제의 장기 사용 알코올 섭취, 고령, 허약한 건강상태 등이 있다. 치명적인 위장관계 이상반응에 대한 자발적 보고의 대부분은 고령자 및 허약자에 대한 것이므로, 이러한 환자에게 이 약을 투여시 특별히 주의하여야 한다.

7) 고혈압 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 심부전 또는 고혈압을 일으키거나, 기존의 심부전 또는 고혈압을 악화시킬 수 있으며, 이로 인해 심혈관계 유해사례의 발생률이 증가될 수도 있다. 이러한 위험을 가지고 있는 환자에게 임상적인 모니터링이 요구된다. 티아지드계 이뇨제 또는 루프계 이뇨제를 복용중인 환자가 비스테로이드성 소염진통제 복용시 이뇨제의 나트륨 배설 증가 효과를 방해하는 등 이들 요법에 대한 반응이 감소될 수 있다. 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 고혈압 환자에서 신중히 투여해야 한다. 이 약의 투여 초기와 투여기간 동안에 혈압을 면밀히 모니터링해야 한다.

8) 울혈심부전 및 부종: 비스테로이드성 소염진통제는 칼륨, 나트륨 및 수분의 저류를 유도할 수 있다. 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제를 복용하는 일부 환자에서 체액 저류 및 부종이 관찰되었다. 이 약은 심부전을 악화시킬 수 있으므로 임상적 관찰이 필요하며, 체액저류 또는 심부전이 있는 환자에서 신중히 투여해야 한다.

9) 이 약은 당뇨병 환자 또는 혈중 칼륨농도를 증가시키는 약물과 병용투여 시 고칼륨혈증이 나타날 수 있으므로 이러한 경우 칼륨 수치의 정기적인 관찰이 필요하다.

10) 비스테로이드성 소염진통제를 장기간 복용시 신장유두괴사나 기타 신장 손상이 일어날 수 있다. 특히 신혈류와 혈액량이 감소된 환자에서는 비스테로이드성 소염진통제의 투여로 명백한 신장 대사 이상이 유발될 수 있다. 신혈류를 유지하는데 프로스타글란딘의 역할이 중요하므로, 고령환자, 탈수된 환자, 울혈심부전 환자, 간경변, 간부전 환자, 신증후군, 현성 신질환자, 신부전 환자, 이뇨제나 ACE 억제제를 투여 받고 있는 환자 또는 혈액량을 감소시키는 대수술을 받은 환자들은 이러한 위험에 노출되어 있으므로 특별한 주의가 필요하다. 이러한 환자에게 약물을 투여하는 경우에는 이뇨정도와 신기능을 세밀하게 모니터링해야 한다. 투약을 중단하면 대부분 치료 전 상태로 회복된다.

11) 진행된 신질환 : 진행된 신질환 환자에서 이 약 사용에 대한 통제된 임상 시험은 실시된 바 없다. 따라서, 진행된 신질환 환자에 대해서는 이 약의 투여가 권장되지 않는다. 이 약의 투여를 개시해야 한다면, 환자의 신장 기능에 대해서 면밀히 관찰해야 한다.

12) 투석을 하고 있는 중증 신부전 환자의 경우에는 7.5 mg을 초과하지 않게 투여해야 하고, 경증 및 중등도 신부전(크레아티닌청소율>25 mL/min)의 경우에는 용량을 조절할 필요가 없다.

13) 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제의 투여로 간기능 수치의 상승이 나타날 수 있다. 이러한 비정상적인 검사수치는 치료가 지속됨에 따라 악화되거나 변화가 없거나 또는 일시적일 수 있다. 또한 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제 투여로, 황달, 치명적 전격성 간염, 간괴사, 간부전(일부는 치명적임)을 포함한 중증의 간 관련 이상반응이 드물게 보고되었다.

간기능 이상을 암시하는 증상 및/또는 징후가 있는 환자 또는 간기능 시험 결과 비정상인 환자에 있어서는 투여기간 동안 주의깊게 간기능의 악화 여부를 관찰하고, 간질환과 관련된 임상 증상이나 전신적인 징후(예, 호산구증가증, 발진)가 발현되는 경우에는 이 약의 투여를 중지한다.

14) 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제의 투여로 빈혈이 나타날 수 있으므로 이 약의 장기 투여에 의해 빈혈의 증상 또는 징후가 나타나는 경우에는 헤모글로빈치 또는 헤마토크리트치 검사를 해야 한다.

비스테로이드성 소염진통제는 혈소판 응집을 억제하며, 일부 환자에서는 출혈 시간을 연장시키는 것이 확인되었다. 아스피린과 달리 이 약의 혈소판 기능에 대한 영향은 상대적으로 작고 지속기간이 짧으며 가역적이다. 응고 관련 질환이 있거나 항응고제를 투여하고 있는 경우와 같이 혈소판 기능 변경에 의해 부정적인 영향을 받을 수 있는 환자는 이 약 투여시 신중히 모니터링 하여야 한다.

15) 아나필락시스모양 반응 : 다른 비스테로이드성 소염진통제와 마찬가지로 아나필락시스모양 반응은 약물에 노출된 경험이 없는 환자에서도 일어날 수 있다. 이러한 복합 증상은 아스피린이나 다른 비스테로이드성 소염진통제 투여 후 비측 폴립을 동반하거나 동반하지 않거나 또는 잠재적으로 치명적인 중증의 기관지 경련을 나타내는 천식 환자에게 전형적으로 발생한다. 이러한 아나필락시스모양 반응이 나타나는 경우 응급처치를 실시하여야 한다.

16) 피부반응: 이 약은 박탈피부염, 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군) 및 독성표피괴사용해(리엘증후군) 같은 중대한 피부 이상반응을 일으킬 수 있으며, 이는 치명적일 수 있다. 이들 중대한 이상반응은 경고 증상 없이 발생할 수 있다. 대부분의 경우 이러한 이상반응은 투여 초기 1개월 이내에 발생한다. 환자는 중대한 피부 발현 증상 및 증후에 대해 알고 있어야 하며 피부 발진, 점막 손상 또는 다른 과민반응의 최초 증상 및 징후가 나타날 때 약물 투여를 중단해야 한다.

17) 천식 환자 중 일부는 아스피린에 민감하게 반응할 수 있다. 아스피린 민감성 천식 환자에게 아스피린을 사용하는 경우 치명적일 수 있는 중증의 기관지경련과 관련될 수 있다. 이러한 아스피린 민감성 환자에게서 아스피린과 다른 비스테로이드성 소염진통제 간의 기관지경련을 포함하는 교차반응이 보고되었다. 그러므로 이 약은 이러한 아스피린 민감성 환자에게는 투여하지 않도록 하며, 천식 환자에게는 주의깊게 사용하여야 한다.

18) 이 약으로 치료를 시작하기 전에 식도염, 위염 및/또는 위장관궤양의 병력이 완전히 치료되었는지를 확인해야 한다.

19) 치료효과가 불충분하게 나타나더라도 1일 최대용량을 초과하거나 다른 비스테로이드성 소염진통제를 추가로 복용하여서는 안된다. 이 경우 치료효과는 밝혀지지 않은 반면, 이상반응을 증가시킬 수 있기 때문이다.

20) 이 약은 코르티코이드 제제를 대체하거나 코르티코이드 결핍증을 치료하기 위한 약물로 사용될 수 없다. 코르티코스테로이드의 갑작스러운 투여 중단은 코르티코스테로이드 반응성 질환의 악화를 초래할 수 있다. 장기간 코르티코스테로이드를 복용해 온 환자에게 이 약을 투여하고자 할 경우에는 서서히 용량을 감소시켜야 한다.

21) 이 약의 약리학적 특성상 염증의 다른 증상과 징후를 불현성화하여 감염질환의 증상을 은폐하고, 통증성 및 비감염성 조건하에서 감염성 합병증의 진단을 지연시킬 수 있다.

22) 이 약이 기계조작이나 운전능력에 미치는 영향에 대한 특별한 연구는 실시되지 않았다. 그러나 이 약 투여 후 시각장애, 졸음, 어지러움 또는 기타의 중추신경이상이 나타나는 경우 기계조작이나 운전을 하지 않는다.

23) 비스테로이드성 소염진통제를 장기간 복용하는 여성에서 일시적인 불임이 보고되었다.

24) 비스테로이드성 소염진통제를 장기간 투여하는 환자는 정기적으로 전혈구 검사(CBC) 및 이화학적 검사를 실시해야 한다. 간질환 또는 신질환과 관련된 임상 증상이나 전신적인 징후(예, 호산구증가증, 발진)가 발현되거나 비정상적인 간기능 검사 또는 신기능 검사 결과가 지속되거나 악화되면, 이 약의 투여를 중단해야 한다.

6. 상호작용

1) 다른 프로스타글란딘합성 억제제와의 병용 투여(글루코코르티코이드와 아스피린포함): 프로스타글란딘합성 억제제와의 병용투여에 의한 상승 작용으로 위장관계 궤양과 출혈의 위험이 증가할 수 있으므로 병용투여는 권장되지 않는다. 특히 다른 비스테로이드성 소염진통제와 병용투여할 경우 이상반응의 위험이 증가할 수 있으므로 병용투여하지 않는다. 건강한 지원자에세 아스피린을 1000 mg 1일 3회 병용투여했을 때 이 약의 AUC(10%)와 Cmax(24%)가 증가하는 경향을 보였다. 상호작용의 임상적 유의성은 알려지지 않았다.

2) 아스피린 : 아스피린과의 병용이 비스테로이드성 소염진통제의 사용과 관련된 중대한 심혈관계 혈전반응의 위험을 감소시킬 수 있다는 일관된 증거는 없다. 다른 비스테로이드성 소염진통제와 마찬가지로 이 약과 아스피린의 병용에 의해 중증의 위장관계 이상반응의 발생 위험이 증가될 수 있으므로 두 약물의 병용은 일반적으로 권장되지 않는다.

3) 쿠마린계 항응고제(와르파린 등), 헤파린, 티클로피딘, 항혈소판제, 혈전용해제 및 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) : 병용 투여시 혈소판 기능을 저해하고 위십이지장 점막을 손상함으로써 단독으로 투여하는 경우에 비해 출혈(중증의 위장관계 출혈 포함)의 위험이 높아질 수 있다. 이러한 약물을 병용하는 환자는 병용투여가 불가피할 경우 항응고제의 작용을 세심하게 모니터링해야 한다.

4) 리튬 : 비스테로이드성 소염진통제가 리튬의 신장배설을 감소시켜 독성을 나타낼 정도로 혈장 리튬치를 증가시킨다고 보고되었다. 따라서 리튬과 이 약의 병용투여는 권장되니 않으며 만약 병용투여가 필요하다면 초기 투여시, 용량 조절시 및 투여를 중단했을 때에 혈장 리튬치를 모니터링하고 독성 징후를 주의깊게 관찰해야 한다.

5) 메토트렉세이트 : 비스테로이드성 소염진통제와의 병용투여로 메토트렉세이트의 세뇨관 분비를 감소시켜 메토트렉세이트의 혈장농도를 증가시키고 이로 인해 메토트렉세이트의 혈액학적 독성을 증가시킨다. 따라서 이 약과 고용량(15 mg/주 이상)의 메토트렉세이트를 병용투여 하지 않으며, 만약 병용투여가 필요하다면 혈구세포수와 신기능을 면밀히 관찰하면서 저용량의 메토트렉세이트와 신중히 투여하여야 한다. 무과립구증이 발생할 수 있다.

6) 이뇨제 : 임상시험 및 시판후 조사 결과 이 약의 신장에서의 프로스타글란딘 합성 억제에 의해 일부 환자에서 푸로세미드 및 티아지드계 이뇨제의 나트륨뇨 배설 효과가 감소할 수 있음이 확인되었다. 이뇨제와 병용시 급격히 탈수되므로 투여개시에 앞서 신기능을 측정하고 병용투여하는 동안 신부전 징후를 면밀히 관찰해야 한다.

7) 항고혈압제(베타차단제, ACE 억제제, 안지오텐신Ⅱ 수용체 길항제, 혈관확장제) : 비스테로이드성 소염진통제에 의해 베타차단제, ACE 억제제, 안지오텐신Ⅱ 수용체 길항제의 항고혈압효과를 감소시키므로 이 약과 병용 투여하는 경우 이러한 상호작용을 염두에 두어야 한다.

8) 비스테로이드성 소염진통제는 ACE 억제제 뿐만 아니라 안지오텐신Ⅱ 수용체 길항제와 병용투여 시 상승적으로 사구체 여과율을 감소키킨다. 기존에 신기능 저하가 있던 환자는 급성 신부전을 일으킬 가능성이 있다.

9) 비스테로이드성 소염진통제는 자궁내 피임장치의 효력을 감소시킨다는 보고가 있다.

10) 콜레스티라민과의 병용 투여시 위장관내에서 이 약과 흡착하여 제거율을 증가시키므로 이 약의 작용이 감소할 수 있다.

11) 시클로스포린 및 타크로리무스 : 비스테로이드성 소염진통제와 병용 투여로 신독성이 증가할 수 있으므로 병용투여 시 신기능을 측정하여야 한다.

12) 제산제, 시메티딘, 디곡신과 병용투여 시 이 약의 약물동력학적 상호작용에 대한 영향은 없었다.

13) 멜록시캄은 거의 대부분 간에서 대사되어 배설된다. 이 중 2/3는 CYP-450 효소에 의해 대사되고 나머지 1/3은 과산화효소에 의한 산화 등 다른 경로로 대사된다. 따라서 CYP-450에 의해 대사되거나 이들을 억제하는 것으로 알려진 약물과 멜록시캄을 병용투여하는 경우에는 약물동력학적 상호작용이 있을 수 있다.

14) 경구용 혈당강하제와의 병용투여 시 이 약의 작용이 상승할 수 있다.

15) 퀴니딘과 병용투여 시 이 약의 작용이 감소할 수 있다.

16) 펜톡시필린 : 이 약과 병용 투여 시 출혈이 발생할 위험이 증가할 수 있다.

17) 지도부딘 : 비스테로이드성 소염진통제와 병용 투여 시 혈액학적 독성(중증 빈혈과 적혈구내 독성)이 증가할 수 있다. 비스테로이드성 소염진통제 투여 후 8-15일이 지난 후 전혈구와 망상 적혈구율을 측정해야 한다.

18) 프로베네시드, 설핀피라존 : 병용투여 시 이 약의 혈중농도가 상승하여 혈중 반감기가 연장되므로 감량하는 등 신중히 투여한다.

19) 알코올 : 특히 위장관이나 중추신경계의 이상반응이 증강될 수 있다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 이 약은 임신중에는 투여하지 않는다.

프로스타글란딘 합성 저해는 임신과/또는 배태자 형성에 부정적인 영향을 줄 수 있다. 역학조사에서 임신 초기에 프로스타글란딘 합성 억제제를 사용한 후 유산이나 심장기형 및 배벽갈림증 의 위험이 증가한 것으로 나타났다. 심혈관 기형의 절대 위험률은 1%미만에서 거의 1.5%까지 증가했다. 이 위험은 용량 및 치료기간에 따라 증가하는 것으로 보인다. 동물실험 결과, 프로스타글란딘 합성 억제제의 복용은 착상 전후 손실과 배태자 사망률을 증가시키는 것으로 나타났다. 또한 기관형성기간동안 프로스타글란딘 합성 억제제를 투여한 동물에게서 심혈관을 포함하여 다양한 기형 발생의 증가가 보고되었다.

임신 말기 3개월 동안 모든 프로스타글란딘 합성 억제제는 태아에게 다음과 같은 증상을 일으킬 수 있다.

- 심폐독성(동맥관의 조기 폐쇄와 폐고혈압을 동반한)

- 모체, 신생아, 임신 말기의 임부에 신기능장애를 일으킬 수 있으며, 신기능 장애는 올리고-하이드로앰니아시스를 동반하는 신부전으로 진행할 가능성이 있다.

- 출혈 시간의 연장 가능성, 매우 낮은 용량에서도 항응집 효과가 나타날 수 있다.

- 자궁수축의 억제 결과로 분만의 지연 또는 연장

2) 이 약이 사람의 모유로 분비되는지 여부는 알려져 있지 않지만 동물실험에서 이약은 유즙으로 분비되는 것이 확인되었으며 많은 비스테로이드성 소염진통제가 인간의 모유로 이행된다고 알려져 있으므로 수유부에는 투여해서는 안된다.

8. 고령자에 대한 투여

고령자는 신기능, 간기능, 심장기능이 약하기 때문에 필요한 최소량으로 신중히 투여하고 이상반응의 발현에 특히 유의한다.

9. 과량투여시의 처치

1) 증상 : 비스테로이드성 소염진통제의 과량투여시 증상은 보통 졸음, 구역, 구토, 명치통증 등에 국한되어 나타나며 위장관 출혈이 일어날 수 있다. 중증의 중독은 고혈압, 급성신부전, 간부전, 호흡억제, 혼수상태, 경련, 심장 혈관 허탈, 심장정지 등을 유발할 수 있다.

2) 처치 : 이 약에 대한 해독제는 알려진 바 없으므로 과량투여한 경우에는 위세척과 일반적인 보조요법을 실시한다. 과량투여 후 1-2시간 내에 활성탄을 사용하는 것이 권장된다. 임상시험 결과, 콜레스티라민 4g을 1일 3회 경구투여하면 이 약의 배설을 촉진하는 것으로 나타났다. 강박이뇨, 소변 알칼리화, 투석, 또는 혈액투석 같은 특별한 치료는 비스테로이드성 소염진통제의 높은 단백질 결합율과 광범위한 대사로 인해 제거에 도움이 되지 않는다.

10. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 의약품을 원래 용기에 꺼내 다른 용기에 보관하는 것은 의약품 오용에 의한 사고발생이나 의약품 품질 저하의 원인이 될 수 있으므로 원래 용기에 넣어 꼭 닫아 보관한다.

<분류번호 117>

몰린돈염산염((Molindone Hydrochloride)

▶효능‧효과

(정제)

정신분열병

▶용법‧용량

(정제)

이 약의 치료 용량은 환자의 임상 상태에 따라 조절되어져야 하며, 가능한 최소 유효량을 투여해야 한다.

○ 성인 :

1. 초기용량

몰린돈염산염으로서 1일 50∼75 mg을 경구 투여하며 3∼4일간에 걸쳐 1일 최대 100 mg까지 증량할 수 있다. 환자의 증상에 따라 용량을 증감하며 중증환자의 경우에는 1일 최대 225 mg까지 증량할 수 있다.

2. 유지용량

경증에는 이 약으로서 1회 5∼15 mg을 1일 3∼4회 투여, 중등도에는 1회 10∼25 mg을 1일 3∼4회 투여, 중증에는 1일 225 mg까지 투여할 수 있다.

3. 특이집단에서의 투여

○ 고령자 : 고령자는 저용량으로 투약을 시작해야 한다.

▶사용상의 주의사항

(정제)

1. 경고

1) 고령 치매 환자

치매 관련 정신질환을 앓고 있어 항정신병치료제를 투여받고 있는 고령 환자에게서 사망의 위험 증가가 관찰되었다. 17건의 위약-대조 임상시험 분석 결과, 주로 비정형 항정신병약물을 투여한 환자에게서, 위약군에 비해 1.6∼1.7배 높은 사망률을 보였다. 통상적인 10주간의 시험기간 동안 위약군에서의 사망률은 2.6%였고, 치료군에서의 사망률은 4.5%였다. 비정형 항정신병약물의 임상시험에서의 사망의 요인은 다양하였으나, 그 대부분은 심혈관요인(심부전, 급사) 또는 감염(폐렴 등) 때문인 것으로 나타났다. 외국에서의 관찰조사에서 정형 항정신병약도 비정형 항정신병약과 마찬가지로 사망률 상승에 관여한다는 보고가 있다.

2) 지연이상운동

신경이완제(항정신병약) 복용환자에게서 불수의적인 운동장애를 나타내는 지연이상운동이 나타날 수 있으며 이 증후군은 비가역적이 될 수도 있다. 또한 이러한 증후군이 나타날 환자를 예측하는 것은 불가능하며, 신경이완제간에 지연이상운동을 일으킬 가능성에 대한 차이는 알려진 바 없다. 투여기간과 투여량이 증가할수록 이러한 증후군의 발현과 비가역적이 될 위험성이 모두 증가하는 것으로 알려져 있으며 짧은 기간의 저용량 투여 시에도 이러한 증후군이 나타날 수 있다. 지연이상운동에 대한 치료법은 알려진 바 없으며 투약을 중지함으로써 증상의 일부 또는 전부가 경감될 수 있다. 그러나 신경이완제 자체가 이러한 증상을 억제할 수도 있으므로 이러한 증후군의 경과를 은폐할 수도 있다. 따라서 신경이완제의 장기투여는 신경이완제에 반응하는 만성환자와 동일한 효과에 위험성이 작은 약물의 사용이 불가능한 경우로만 제한되어야 한다. 이러한 증후군이 나타날 때에는 투약을 중단하고 신중히 재검토하여야 한다.

3) 신경이완제악성증후군

신경이완제 투여시 신경이완제악성증후군으로 알려진 치명적인 증상이 때때로 보고된 바 있다. 신경이완제악성증후군의 임상적증상은 이상고열, 근경축, 정신상태변화와 자율신경불안정(불규칙한 맥박 또는 불규칙한 혈압, 빈맥, 발한, 심부정맥)등이며 이러한 증상을 나타내는 환자를 진단하기는 쉽지 않다. 진단 시에는 중증질환(폐렴, 전신감염증 등)과 치료되지 않았거나 적절한 치료가 이루어지지 않은 추체외로 증상이 있는지 여부를 확인하는 것이 중요하며 중추성 항콜린독성, 열사병, 약으로 인한 발열, 중추신경계의 주요병리 또한 감별진단에 있어서 중요하게 고려되어야 한다. 신경이완제악성증후군의 처치는 신경이완제 및 병용요법에 필요하지 않은 약물의 즉각적인 투여 중단, 증상의 집중적인 처치 및 모니터링, 특수치료로 가능한 중증의 동반증상의 치료 등이며, 동반병증이 없는 신경이완제악성증후군에 대해 보편적으로 일반화된 특수한 약물요법은 없다. 신경이완제악성증후군 치유 후에 신경이완제의 재투여는 신중히 고려하여 결정하도록 하며 재투여 후에도 신경이완성증후군의 재발여부를 주의깊게 관찰하여야 한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 알코올류, 바르비탈계 약물, 마약류 등에 의한 심각한 중추신경저하 또는 혼수상태 환자

2) 이 약 및 이 약의 구성성분에 과민반응 환자

3) 12세 이하의 소아

3. 다음 환자에는 신중하게 투여할 것.

1) 지연이상운동 환자

2) 신경이완제악성증후군 환자

3) 유방암의 병력이 있는 환자

4) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성

5) 고령자

4. 이상반응

1) 중추신경계 : 가장 자주 나타나는 이상반응은 투여 초기 졸음이나 이는 대체로 약물을 계속 사용하거나 양을 줄임으로서 사라진다. 드물게 우울증, 행동항진, 이상행복감 등이 나타날 수 있다.

2) 신경계

(1) 추체외로 증상 : 드물게 민감한 환자에서 일어날 수 있으나 적절한 처치로 곧 회복될 수 있다.

(2) 장시간의 정좌불능증 : 초기에 운동근육의 발작이 일어날 수 있다.

(3) 파킨슨증후군 : 경직으로 인한 운동불능증, 정지, 수의운동과 진전의 감소가 관찰 되었다.

(4) 근육긴장이상증 : 드물게 근육계의 지속적인 이상수축이 일어날 수 있다. 근육긴장증후군의 이러한 증상은 레보도파와 다른 항파킨슨제, 소량의 진정제 투여 또는 이 약의 감량에 의해서 회복될 수 있다.

(5) 지연이상운동 : 이 약의 장기 복용 시 지연이상운동 즉, 혀, 얼굴, 또는 턱 등의 주기적 불수의 운동(혀의 돌출, 뺨이 붉어짐, 입의 오므라짐, 씹는 동작)이 일어날 수 있으며 사지가 불수의적으로 움직이는 경우도 있다. 이러한 증상은 고용량 고령자, 특히 여성 고령자에서 더 빈번히 나타난다. 이 증상에 효과적인 것으로 알려진 약물은 없으며 항파킨슨제도 이 증후군의 증상을 완화시키지 못한다. 지연이상운동이 나타나면 즉각 투약을 중단해야 하며 투여중지 후 비가역적일 수도 있다.

3) 자율신경계 : 때때로 시각의 흔들림, 빈맥, 구역, 구토, 구강건조증, 타액분비과다 등이 나타날 수 있다. 추체외로증상의 치료목적으로 항콜린약물과 함께 복용되었을 경우 요저류, 변비 등이 나타날 수 있다. 이 약물을 복용한 환자에서 수술이 필요한 지속발기증이 보고된 바 있다.

4) 혈액 : 임상검사치 시험에서 백혈구감소증과 백혈구증가증이 드물게 보고된 바 있다.

5) 대사 및 내분비계 : 갑상선기능의 유의한 변화는 없다. 드물게 무월경이 보고된 바 있으며 이전에 무월경이었던 여성에서 월경이 재개된 경우도 있고 초기에 과다월경이 나타날 수도 있다. 또한 드물게 유루증, 여성형 유방이 보고된 바 있으며 일부환자에서는 리비도(Libido)의 상승이 관찰되었다.

발기부전증은 보고된 바 없다. 한편 체중증가나 체중감소는 정상치 또는 이상체중 범위 내에 있었으며 과도한 체중증가는 나타나지 않았다.

6) 간장 : 간기능에 임상적으로 유의한 변화는 거의 보고된 바 없다.

7) 심혈관계 : 드물게 일시적이고 비특이적인 T-파의 변화가 심전도상에서 관찰된 바 있으나 임상증상과의 연관성은 확립되지 않았다. 드물게 저혈압이 보고된 바 있다.

8) 눈 : 이 약을 복용한 환자에게서 수정체의 혼탁이나 망막세포변성은 보고된 바 없으나 페노티아진을 함께 복용한 일부 환자에게서 수정체 혼탁이 일어났으며 이는 페노티아진의 중단으로 회복되었다.

9) 피부 : 알레르기성으로 보이는 비특이적 피부발진이 투약 초기에 때때로 보고된 바 있으며 피부의 색소침착은 이 약의 단독 투여 시에는 일어나지 않았다

5. 일반적 주의

1) 이 약을 투여받는 환자에게서 졸음이 올 수 있으므로 정신적인 주의를 요하는 일에 종사하는 사람에게는 주의하여 투여한다.

2) 이 약을 투여받는 환자에게서 기능항진이 보고된 바 있으므로 주의하여 투여한다.

3) 이 약을 투여받는 몇몇 환자에게서 경련성 발작이 보고된 바 있으므로 주의하여 투여한다.

4) 이 약은 황산칼슘을 함유하고 있으므로 페니토인나트륨 함유제제나 테트라사이클린류의 흡수를 방해할 수 있다.

5) 이 약은 동물에서 진토작용을 나타내었다. 사람에서도 비슷한 효과를 나타낼 수 있으므로 장폐색증이나 뇌종양의 증상을 은폐할 수 있다.

6) 이 약은 프로락틴치를 상승시킬 수 있으며 이 상승효과는 약물투여가 계속되는 동안 지속된다. in vitro에서 유방암환자의 3분의 1정도는 이 프로락틴과 관계가 있는 것으로 보고된 바 있으므로 유방암이 발견되었던 환자에게는 이 약을 투여할 경우에는 심사숙고하여야 한다. 유루증, 무월경, 여성형 유방, 임포텐스와 같은 장애는 보고된 바 있지만 보고된 대부분의 환자에서 혈청 중 프로락틴치의 임상적 유의성은 알려지지 않았다.

7) 장시간 고용량 투약 후 투약중단으로 인한 갑작스러운 금단증상이 관찰된 바는 없다.

8) 백혈구감소증, 호중구감소증 및 무과립구증 : 임상시험 및/또는 시판 후 경험에 의하면 항정신병약물과 관련하여 일시적으로 백혈구감소증/호중구감소증 및 무과립구증의 사례가 보고된 바 있다. 백혈구감소증/호중구감소증의 위험인자로 임상적으로 유의한 기존의 백혈구수 감소 및 약물에 의한 백혈구감소증/호중구감소증 병력이 포함된다. 임상적으로 유의한 백혈구수 감소 또는 약물에 의한 백혈구감소증/호중구감소증 병력이 있는 환자의 경우 치료 초기 몇달간 총혈구수를 모니터링하고 다른 의심되는 요인 없이 백혈구수가 임상적으로 유의하게 감소되는 징후가 처음 관찰되면 이 약의 투여 중지를 고려해야 한다. 임상적으로 유의한 호중구감소증 환자의 경우 열이나 감염 증상 또는 징후가 나타나는 지를 주의깊게 모니터링 하고 해당 증상 또는 징후가 나타나면 즉시 치료한다. 중증의 호중구감소증 환자(절대호중구수<1000/㎣)의 경우 이 약을 중지해야 하고 회복될 때까지 백혈구수를 모니터링한다.

9) 이 약물은 다른 항정신병 약물과 약리학적 유사성이 있다. 약리활성의 확장이 이상반응이 되기도 하기 때문에 이 약물을 사용할 때에는 다른 항정신병 약물과 연관된 약리작용에 유의해야 한다.

6. 상호작용

이 약물과 병용한 약물과의 상승작용에 관해서는 보고된 바 없다. 동물실험에서도 이 약물과 바르비탈계약물, 클로랄하이드레이트, 항파키슨제와의 병용투여에서 독성의 증가는 나타내지 않았다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 동물에 대한 생식시험결과 기형발생은 없는 것으로 나타났다. 임부에 대한 안전성은 확립되어 있지 않으므로 치료상의 유익성이 임부 및 태아에 대한 위험성을 상회한다고 판단될 경우 투여한다.

2) 이 약의 모유중 이행 여부에 관한 자료는 보고된 바 없다.

8. 소아에 대한 투여

소아에 대한 안전성과 유효성이 확립되어 있지 않으므로 12세 이하의 소아에게 투여하지 않는다.

9. 고령자에 대한 투여

고령자에게는 저용량에서부터 투여를 시작하는 등 신중히 투여한다.

10. 과량투여시 처치

증후에 따라 보충요법을 실시하여야 한다.

우선 이 약의 흡수를 감소시키기 위해 위세척을 실시한다. 활성탄을 사용한 이 약의 흡수는 확립되어 있지 않으므로 이러한 해독제의 사용은 신중히 고려되어야 한다. 혼수상태 환자에게서 구토는 금지되어야 한다. 강제이뇨, 복막 또는 신장투석은 비대사성의 이 약물제거에 별 효과가 없는 것으로 나타났다. 완화제나 관장제의 사용이 일반적이긴 하나 변에서의 비대사성 이 약의 양은 1% 이하이다. 디펜히드라민, 아만타딘염산염 그리고 합성항콜린항파킨슨제의 투여로 추체외로 증상은 완화되었다.

11. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고 원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

<분류번호 117>

미르타자핀(Mirtazapine)

▶효능‧효과

(구강정)(정제)

주요우울증

▶용법‧용량

(구강정)(정제)

이 약의 치료 용량은 환자의 임상 상태에 따라 조절되어져야 하며, 가능한 최소 유효량을 투여해야 한다.

1. 성인

미르타자핀으로서 초기용량은 1일 15 mg이며 적절한 임상효과가 나타날 때까지 용량을 증가시킬 필요가 있다. 1일 유효용량은 보통 이 약으로서 15～45 mg이다.

2. 특이집단에서의 투여

1) 신부전 환자

중등도에서 중증의 신부전 환자(크레아티닌청소율<40 mL/분)에서 이 약의 청소율이 감소할 수 있으므로 처방 시 주의해야 한다.

2) 간부전 환자

간부전 환자에서 이 약의 청소율이 감소할 수 있으므로 처방 시 주의한다. 특히, 중증의 간부전 환자에서는 연구되지 않았으므로 처방 시 주의해야 한다.

3) 고령자

추천용량은 성인과 동일하다. 용량을 증가 시킬 때 에는 만족스럽고 안전한 효과를 얻기 위해 세심한 관찰이 필요하다.

4) 소아

18세 미만의 소아 및 청소년에 이 약을 사용하지 않는다.

이 약의 반감기는 20∼40시간이므로 1일 1회 복용으로 충분하며 가능하면 저녁 취침 전 일정 시간에 복용한다. 또한 이 약은 1일 복용량을 아침과 저녁에 각 1회씩 동일한 투여량으로 나누어 복용할 수 있다.

이 약의 투여용량에 대한 치료효과반응을 충분한 시간을 갖고 평가하기 위해 1～2주 미만 간격으로 용량을 변화시키지 않도록 해야 한다. 적절한 용량으로 치료하면 2～4주 이내에 치료효과가 나타나며 치료효과가 불충분 하면 최대용량까지 용량을 증가시킬 수 있다. 2～4주 더 치료를 계속하여도 효과가 없으면 치료를 중단하도록 한다.

치료는 환자의 증상이 완전히 없어질 때까지 최소 4∼6개월 동안 계속되어야 한다. 이후 치료는 금단 증상이 없도록 점진적으로 중단할 것이 권장된다.

(구강정)

이 약을 꺼내어 혀에 올려놓는다. 이 약은 혀 위에서 신속하게 녹으며, 물 없이 삼킬 수 있다.

이 약의 깨짐을 방지하기 위해서 이 약 포장의 정제를 눌러서는 안 된다(그림1). 각 포장에는 6개의 정제가 들어 있는데, 이는 절제선으로 나누어 졌다. 이 포장은 그림 2와 3과 같이 절제선을 따라 구부려 각 정제를 자르고, 한 정제를 잘라낸다. 그림 4와 5와 같이 뒷면의 표시부분을 잡고 화살표 방향으로 조심스럽게 정제 뒷면의 표지를 벗겨낸다. 건조한 손으로 정제를 꺼내고 정제를 혀에 올려 놓는다.

그림 1

그림 2

그림 3

그림 4

그림 5

(정제)

이 약은 경구 복용하며 물과 함께 씹지 말고 삼키도록 한다.

▶사용상의 주의사항

(구강정)(정제)

1. 경고

1) 자살성향 및 항우울제

주요우울증이나 다른 정신과적 질환을 가진 소아, 청소년 및 젊은 성인(18～24세)에 대한 단기간의 연구에서 항우울제가 위약에 비해 자살 충동과 행동(자살성향)의 위험도를 증가시킨다는 보고가 있다. 소아, 청소년 및 젊은 성인에게 이 약이나 다른 항우울제 투여를 고려중인 의사는 임상적인 유익성이 위험성보다 높은지 항상 신중하게 고려해야만 한다. 단기간의 연구에서 25세 이상의 성인에서는 위약과 비교하였을 때 항우울제가 자살성향의 위험도를 증가시키지 않았고, 65세 이상의 성인에서는 위약에 비해 항우울제에서 이러한 위험이 감소하였다. 우울증 및 다른 정신과적 질환 자체가 자살 위험 증가와 관련이 있다. 항우울제로 치료를 시작한 모든 연령의 환자는 적절히 모니터링 되어야 하며 질환의 악화, 자살 성향 또는 적개심, 공격성, 분노 등 다른 비정상적인 행동의 변화가 있는지 주의 깊게 관찰되어야 한다. 환자의 가족이나 보호자 또한 환자를 주의 깊게 관찰하고 필요한 경우 의사와 연락하도록 지도한다. 이 약은 소아 및 청소년에서의 사용은 승인되지 않았다.

2) 무과립세포증

이 약의 투여 중 과립구감소 혹은 무과립구증으로 나타나는 골수기능억제가 보고되었다. 이것은 대부분 투여 4～6주 후에 나타났고 일반적으로 투여 종료 후에 회복되었다. 그러나 무과립구증은 매우 드물게 치명적일 수 있다. 이 약의 임상시험에서 가역적 무과립구증이 드물게 보고되었다. 이 약의 시판후 조사기간동안 무과립구증이 매우 드물게 보고되었고, 대부분 가역적이었으나 몇몇 경우는 치명적이었다. 치명적인 사례와 관련된 대부분의 환자는 65세 이상이었다. 만약 환자가 백혈구감소와 함께 목이 아프거나 열, 위염, 감염증상이 나타나면 이 약의 투여를 중단하고 혈구수를 측정해야 한다.

3) MAO억제제

MAO억제제와 다른 항우울제를 병용하는 환자 및 최근 항우울제의 복용을 중단하고 MAO억제제 복용을 시작한 경우 심각하고 때때로 치명적인 반응 즉, 구역, 구토, 얼굴홍조, 어지러움, 진전, 간대성근경련, 강직, 발한, 고온증, 심장지표의 빠른 변화와 함께 자율신경계의 불안정, 격앙에서 혼수까지의 정신상태의 변화 등이 보고되었다. 이 약의 복용에 의해 이러한 반응이 나타난 예는 없지만 MAO억제제와 병용투여하거나 MAO억제제 복용시작이나 중단 14일 이내 이 약을 투여하지 않도록 한다.

4) 동시적인 전기쇼크요법에 관한 경험은 불충분하다.

5) 황달 발생시 투여를 중단해야한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 이 약 및 이 약의 구성성분 대한 과민반응이 있는 환자

2) MAO억제제를 투여 받고 있는 환자

3) 과당 불내성, 갈락토오스 불내성, Lapp 락타아제 결핍, 수크라제-이소말타제 부족 혹은 글루코오스-갈락토오스 흡수부전의 드문 유전적 문제를 가진 환자(만니톨 또는 유당 함유제제에 한함.)

3. 다음 환자에게는 신중히 투여할 것.

1) 간부전 환자 및 신부전 환자

2) 간질 및 기질성뇌증후군 환자

3) 당뇨병 환자

4) 자극 전도장애, 협심증 및 심근경색증 등의 심질환 환자

5) 저혈압 환자

4. 이상반응

1) 투여중단을 유발한 이상반응

6주간의 임상시험에서 이 약을 투여한 453명중 16%가 이상반응으로 인해 투여를 중단하였으며 위약투여군은 361명중 7%였다. 투약중단을 유발하였고 약물 투여관련성이 있는(즉 위약 투여군에 비해 적어도 2배의 탈락률을 보인 이상반응) 이상반응은 졸음 (10.4% 대 2.2%), 구역(1.5% 대 0%)이었다.

2) 가장 많이 관찰된 이상반응

임상시험에서 이 약 투여에 의한 이상반응으로 가장 많이 관찰되거나(5%이상) 위약투여군과 동일한 빈도로 관찰되지 않은(적어도 위약투여군의 2배) 이상반응은 졸음 (54% 대 18%), 식욕증가(17% 대 2%), 체중증가(12% 대 2%), 어지러움(7% 대 3%)이었다.

3) 이 약 투여환자 중 1% 또는 그 이상 빈도로 일어난 이상반응

다음은 이 약 5～60 mg/day를 투여한 미국에서의 단기간 위약조절시험의 결과로서 약물투여동안 때때로 적어도 한 번의 증상이 일어난 환자의 각 군당 비율이다. 의사가 알아야 할 것은 환자배경 및 기타 다른 인자들은 임상시험마다 다를 수 있으므로 이 표로 평상시 진료과정에 이상반응을 예측할 수 없다는 것이다. 마찬가지로 여기에서의 빈도는 다른 처치방법 사용조사자가 실시한 다른 조사에서 얻은 표와 비교될 수 없다. 그러나 이 표를 연구할 환자의 이상반응 발현율에 대행 약물과 비약물성 요인의 상대적 기여도를 예상하는데 이용할 수 있다.

< 단기간의 미국 조절시험에서 이상반응의 빈도¹(≥1%) >

신체부위 이상반응	미르타자핀(n=453)	위약(n=361)
전반적 무력증 독감증후군 요통 소화기계 구 갈 식욕증가 변 비 대사 및 영양 체중증가 말초부종 부 종 근골격계 근 육 통 신경계 졸 음 어지러움 비정상적 꿈 사고비정상 진 전 착 란 호흡기계 호흡부전 요로기계 요 빈 도	8% 5% 2% 25% 17% 13% 12% 2% 1% 2% 54% 7% 4% 3% 2% 2% 1% 2%	5% 3% 1% 15% 2% 7% 2% 1% 0% 1% 18% 3% 1% 1% 1% 0% 0% 1%

¹이 약 투여로 적어도 1%이상 환자에 나타났던 증상이 포함되었다. 이 약보다 위약에 발현빈도가 많은 다음 증상은 제외되었다. : 두통, 감염, 통증, 가슴통증, 심계항진, 빈맥, 체위저혈압, 구역, 소화불량, 설사, 불면, 고장, 신경질, 성욕감퇴, 긴장항진, 인두염, 비염, 발한, 약시, 이명, 미각변화

4) ECG변화

미르타자핀, 위약투여군 모두 투여 6～8주에 약 3%의 환자가 비슷한 비정상적 변화를 보여주었다. 이 비정상은 일반적으로 임상적 유의성이라 여겨지지는 않았다.

5) 소아, 청소년 및 젊은 성인(18～24세)에서의 자살성향의 증가

6) 이 약을 시판하기 전에 관찰된 다른 이상반응

시판 전 평가 시 임상시험에 2,796명의 환자에게 이 약의 다회용량이 투여되었다. 이 약 복용상태, 복용기간은 매우 다양하였고 공개 및 이중맹검, 비조절 및 조절 시험, 외래 및 입원환자, 고정용량 및 적정 용량등이 시험에 포함되었다. 약물사용에 의한 바람직하지 않은 증상은 임상조사자에 의해 그들이 선택한 용어로 기록되었으므로, 먼저 유사한 바람직하지 않은 증상을 그룹화하여 몇 개의 표준화된 증상분야로 나누지 않고서는 환자개인이 경험한 이상반응의 비율을 유의성 있게 통계로 잡는 것은 불가능하다. 다음의 목록에서는, 보고된 이상반응을 표준 COSTART-based Dictionary terminology를 사용하여 분류하였다. 따라서 표시된 빈도는 이 약의 투여기간 동안 인용된 형태중의 한 가지 이상반응을 적어도 한번 이상 경험한 2,796명에 대한 비율이다. 보고된 모든 증상은 이미 앞의 표에 수재된것만 제외하고 모두 포함된 것 이다. 이 증상들이 이 약 복용 중에 일어났다하더라도 꼭 인과성이 있는 것은 아니라는 것을 강조하는 것이 중요하다. 증상들은 신체부위에 따라 분류되었고 다음 정의에 따라 감소되는 빈도순으로 표기되었다. : 자주 이상반응은 적어도 1/100명중 1회 이상 일어나는 것이며 때때로 이상반응은 1/100～1/1,000명중 일어나는 것, 드물게 이상반응은 1/1,000명 보다 작은 것이다. 앞의 표에 수록되지 않은 증상들만 아래에 나열하였다.

(1) 전신

자주 : 권태감, 복통, 급성복부증후

때때로 : 떨림, 열, 얼굴부종, 궤양, 광민감반응, 목경직, 목통증, 복부팽창

드물게 : 연조직염, 흉골아래의 가슴통증, 피로

(2) 심혈관계

자주 : 고혈압, 혈관확장

때때로 : 협심증, 심근경색증, 서맥, 심실기외수축, 실신, 편두통, 저혈압

드물게 : 심방부정맥, 이단현상, 혈관성 두통, 폐색전, 뇌혈전, 심비대, 정맥염, 좌심부전

(3) 소화기계

자주 : 구토, 식욕부진

때때로 : 트림, 설염, 담낭염, 구역 및 구 토, 잇몸출혈, 위염, 대장염, 간기능시험 비정상

드물게 : 혀탈색, 궤양성위염, 타액선 확장, 타액분비과다, 장폐쇄, 췌장염, 아프타성 위염, 간경변, 위염, 위장염, 구강모닐리아증, 혀부종, 설사, 구강 감각저하, 입부종

(4) 내분비계

드물게 : 갑상선종, 갑상선기능저하증

(5) 혈액 및 림프계

드물게 : 골수저하(과립구감소증, 무과립구증, 재생불량성 빈혈, 혈소판 감소), 림프절병증, 백혈구감소증, 점상출혈, 빈혈, 임파구증가증, 범혈구감소증, 호산구증가증

(6) 대사 및 영양

자주 : 갈증

때때로 : 탈수, 체중감소

드물게 : 통풍, AST 상승, 비정상적 치유, 산포스파타제 상승, ALT 상승, 당뇨병, 저나트륨혈증

(7) 근골격계

자주 : 근무력증, 관절통

때때로 : 관절염, 건초염

드물게 : 병적인 골절, 골다공증성 골절, 골통, 근염, 건파열, 관절증, 점액낭염

(8) 신경계

자주 : 감각이상, 감정둔마, 우울, 운동기능 감소증, 지각이상, 두통

때때로 : 운동실조(증), 헛소리, 환상, 탈인격, 운동이상증, 추체외로증후군, 환각, 조병적 반응, 신경증(정신기능의 장애), 이상행복감, 유편집증반응

드물게 : 실어증, 안구진탕, 혼미, 치매, 복시, 약물의존성, 편마비, 발작, 근력저하, 간대성근경련, 정신병적 우울, 금단증후군, 초조, 진전, 하지불안, 실신, 불안* ,불면*, 정신운동성 불안**,구강 감각이상, 세로토닌증후군

(9) 호흡기계

자주 : 기침증가, 부비동염

때때로 : 코피, 기관지염, 천식, 폐렴

드물게 : 질식, 후두염, 기흉, 딸꾹질

(10) 피부와 부속기관

자주 : 가려움, 발적

때때로 : 여드름, 박탈피부염, 대부건조, 단순포진, 탈모

드물게 : 두드러기, 대상포진, 피부과위축, 지루, 피부궤양, 발진

(11) 특수감각기관계

때때로 : 안통, 눈조절기능 비정상, 결막염, 난청, 각결막염, 유루장애, 녹내장, 청각과민반응, 귀통증

드물게 : 안건염, 부분의 일시적인 난청, 중이염, 미각상실, 착후각

(12) 비뇨생식기계

자주 : 요로감염

때때로 : 신장결석, 방광염, 배뇨곤란, 요실금, 요저류, 질염, 혈뇨, 유방통, 무월경, 월경곤란, 대하, 발기부전

드물게 : 다뇨, 요도염, 자궁출혈, 생리통, 비정상적 사정, 유방출혈, 유방확대, 긴박뇨

*일반적으로 항우울제 투여 후 불안 및 불면이 발생 혹은 악화되었다. 이 약 사용에서는 매우 드물게 보고되었다.

**정좌불능증, 운동항진증 포함

7) 국내 시판후 조사결과

국내에서 6년 동안 6,850명을 대상으로 실시한 시판 후 조사결과 이상반응의 발현빈도율은 인과관계와 상관없이 25.85%(1,771건/6,850명)로 보고되었고, 이 중 이 약과 인과관계가 있는 것으로 조사된 것은 24.25%(1,661건/6,850명)이다. 졸음이 5.71%(391건)로 가장 많았고, 그 다음은 과다진정 4.00%(274건), 어지러움 2.93%(201건)의 순으로 나타났다. 이중 시판전 임상시험에서 나타나지 않았던 새로운 이상반응 중 이 약과 관련성이 있다고 생각되거나 관련 가능성이 있는 이상반응으로는 건망증이 0.03%(2건), 얼굴떨림, 피로감, 이명이 각각 0.01% (각각 1건) 보고되었다.

8) 시판 후 조사에서 중증의 피부반응인 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군), 수포성피부염, 다형홍반, 독성표피괴사용해(리엘증후군)가 보고되었다.

5. 일반적 주의

1) 졸음 : 임상시험에서 이 약 복용환자는 위약투여군 18%, 아미트립틸린 60%에 비해 54%에 나타났다. 이 연구에서 졸음으로 인해 이 약 복용환자의 10.4%가 복용을 중단하고 위약은 2.2%이었다. 이 약의 졸음에 대해 내성이 생겼는지의 여부는 불명확하다. 수행능력손상에 대한 이 약의 잠재적인 확실한 효과 때문에 경각심을 요구하는 업무에 종사하는 환자들은 그들의 정신운동수행능에 대한 약물의 효과가 측정될 수 있을 때까지 주의해야 한다.

2) 어지러움 : 임상시험에서 미르타자핀 7%, 위약은 3%, 아미트립틸린은 14%에 나타났다. 이 약 복용과 관련하여 관찰된 어지러움에 대해 내성이 나타났는지의 여부는 불명확하다.

3) 식욕증가/체중증가 : 임상시험에서 미르타자핀 17%, 위약 2%, 아미트립틸린 6%에서 식욕이 상승됨이 보고되었다. 동일시험에서 체중이≥7% 증가된 환자는 이 약 7.5%, 위약 0%, 아미트립틸린 5.9% 이었다. 시판 전 실시된 임상시험에서 이 약 복용환자의 8%가 체중증가로 복용을 중단하였다.

4) 콜레스테롤/트리글리세라이드 : 임상시험에서 절식하지 않은 상태의 콜레스테롤수치가 정상치의 상한선이상≥20% 증가가 관찰된 환자는 미르타자핀 15%, 위약 7%, 아미트립틸린 8%이었다. 동일시험에서 절식하지 않은 상태의 트리글리세라이드 500 mg/dL이상 증가가 이 약 6%, 위약은 3%, 아미트립틸린은 3%이었다.

5) 트랜스아미나제 상승 : 임상적으로 유의성 있는 ALT의 상승(정상치의 상한치보다 3배이상)이 임상시험에서 미르타자핀 2.0%(8/424), 위약 0.3%(1/328), 아미트립틸린 2.0%(3/181)에서 나타났다. ALT가 상승한 대부분의 환자가 간기능 이상과 연관있는 증상을 나타낸 것은 아니었다. 일부 환자는 ALT상승 때문에 투여를 중단하였고 다른 예는 이 약 복용을 계속하여도 효소수준이 정상으로 돌아왔다. 이 약은 간기능 손상환자에게 사용 시 주의해야 한다.

6) 조증/경조증(mania/hypomania)의 발현 : 임상에서 이 약 복용환자의 0.2%(3/1,299)에서 조증/경조증이 나타났다. 빈도는 매우 낮았지만 병력이 있는 환자는 신중하게 복용해야 한다.

7) 발작 : 임상시험에서 2,796명중 1건만이 보고되었다. 그러나 발작 병력의 환자와의 조절시험이 실시되지 않았으며 간질 및 기질성뇌증후군 환자에의 투여 시 신중해야 한다. 발작이 새로 발생하거나 그 빈도가 증가되는 경우 이 약의 투여를 중단해야 한다.

8) 저나트륨혈증 : 이 약 투여 시 저나트륨혈증이 매우 드물게 보고되었다. 고령자 또는 저나트륨혈증을 유발시키는 것으로 알려진 약물을 병용 투여 받고 있는 환자와 같은 위험군 환자에게는 주의가 요구된다.

9) 세로토닌 증후군 : 세로토닌성 약제와의 상호작용; 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)를 다른 세로토닌성 약제와 병용 투여하면 세로토닌 증후군이 발생할 수도 있다. 증상으로는 이상고열, 강직, 간대성 근경련, 활력징후의 급격한 변화를 동반하기도 하는 자율신경계 불안증, 헛소리, 혼수로 진행되는 착란, 흥분, 극단적인 안절부절을 포함한 정신상태 변화가 있을 수 있다. 시판 후 조사에서 이 약을 단독으로 투여 받은 환자에서 매우 드물게 세로토닌 증후군이 발생하였다.

10) 자살

(1) 자살경향은 우울증에 있어서 유전적이며 확실히 치료될 때까지 계속될 수 있다. 과량복용의 위험성을 감소시키기 위해 철저한 환자관리와 함께 최소량만 처방되어야 한다.

(2) 주요우울증을 가진 환자는 항우울제를 복용중이더라도, 질환의 뚜렷한 호전이 있을 때까지 우울증상의 악화, 자살 충동과 행동(자살성향), 비정상적인 행동 변화의 발현을 경험할 수 있다.

(3) 자살은 우울증 및 어떤 다른 정신과적 질환의 알려진 위험요소이며, 이러한 질환들은 그 자체가 자살의 가장 강력한 예측인자이다. 그러나 항우울제가 치료 초기 단계 동안 어떠한 환자들에 있어서는 우울증상의 악화 및 자살성향의 발현을 유도할 수도 있다는 우려가 장기간 지속되어 왔다. 항우울제(SSRI 및 기타)의 위약 대조, 단기간 임상시험의 통합 분석은 이러한 약물들이 주요 우울증 및 다른 정신과적 질환을 가진 소아, 청소년 및 젊은 성인(18～24세)에서 자살 생각 및 행동(자살성향)의 위험도를 증가시킨다는 것을 나타내었다. 단기간의 연구에서는 25세 이상의 성인에서 위약과 비교하였을 때 항우울제가 자살 성향 위험 증가를 나타내지 않았다. 65세 이상의 고령자에서는 위약에 비해 항우울제에서 이러한 위험이 감소하였다.

(4) 주요우울증, 강박장애 또는 다른 정신과적 질환을 가진 소아 및 청소년을 대상으로 한 위약 대조 임상시험의 통합 분석은 4,400명 이상 환자에서의 9개 항우울제에 관한 총 24건의 단기간 임상시험을 포함하였다. 주요우울증 및 다른 정신과적 질환을 가진 성인을 대상으로 한 위약 대조 임상시험 통합분석은 77,000명 이상 환자에서의 11개 항우울제에 관한 총 295건의 단기간(중앙값: 2개월의 지속 기간) 임상시험을 포함하였다. 약물간에 자살성향의 위험도에 있어서는 상당한 차이가 있었으나, 연구된 대부분의 모든 약물에서 젊은 성인에서의 자살성향 증가 경향이 있었다. 다른 적응증들간에 자살성향의 절대적 위험도에 있어서 차이가 있었으며, 주요우울증에서 가장 발생수가 높았다. 그러나, 위험도의 차이(항우울제 vs 위약)는 연령층 내에서, 그리고 적응증 간에 상대적으로 안정하였다. 이러한 위험도의 차이(치료받은 환자 1,000명 당 자살성향 발생수에 있어서 항우울제-위약간의 차이)를 아래 표 1.에 나타내었다.

표 1.

연령대	치료받은 환자 1000명 당 자살성향 발생수에 있어서 항우울제-위약간의 차이
	항우울제 관련 증가
<18	14예 많음
18-24	5예 많음
	항우울제 관련 감소
25-64	1예 적음
≥65	6예 적음

(5) 어떠한 소아 임상시험에서도 자살은 발생하지 않았다. 성인에서의 임상시험에서는 자살이 발생하였으나, 그 수는 자살에 대한 약물의 영향에 대해 어떤 결론을 내릴 만큼 충분하지 않았다. 자살성향의 위험이 약물의 장기간(즉, 여러 달 이상) 사용에까지 확장될 수 있는 지에 대해서는 알려져 있지 않다. 그러나 우울증을 가진 성인을 대상으로 한 위약 대조의 지속적인 임상시험으로부터 항우울제의 사용이 우울증의 재발을 지연시킬 수 있다는 충분한 근거가 있다.

(6) 성인이나 수개월 이상의 장기 투여 환자에서도 자살성향의 증가가 있는지 알 수 없으나, 항우울제를 사용중인 환자는 투여 초기 수개월동안 또는 용량 변경(증량 혹은 감량)을 할 때 자살 성향, 자해, 적개심등의 발현을 주의 깊게 모니터링하여야 한다.

(7) 항우울제 사용 환자에서 불안, 초조, 공황장애, 불면, 흥분, 적대감, 공격성, 충동성, 정좌불능증, 경조증, 조증이 나타날 수 있는데, 이러한 증상과 연관성은 확실하지 않으나 자살성향 발현의 전구 증상일 수 있으므로 주의한다. 그리고 가족 및 보호자에게 이러한 증상이나 자살성향에 대해 매일 모니터링하여 증상 발현 시 즉시 의사에게 알리도록 교육한다.

(8) 우울증상의 계속적인 악화, 자살성향의 발현 또는 자살 성향의 전구증상일 가능성이 있는 증상(중증이나 갑작스러운 증상, 원래의 환자에게 나타난 것이 아닌 증상)이 나타나면 이 약의 투여 중단을 고려해야 한다.

(9) 대조 임상시험에서 증명되지는 않았으나 양극성 장애를 가진 환자에서 우울증 삽화기간에 항우울제를 사용시 조증 또는 조울증 삽화를 촉진할 가능성이 있다. 따라서 항우울제 투여전 자살, 양극성 장애 또는 우울증의 가족력을 포함한 자세한 정신과적 병력에 대해 확인하여 양극성 장애의 가능성이 있는지 선별하여야 한다.

11) 지병이 있는 환자에 대한 사용

지병이 있는 환자에게 이 약을 투여한 임상경험은 제한적이므로 대사에 영향을 미치거나 혈동력학적 반응을 일으키는 질환중이거나 상태인 환자는 이 약을 처방할 때 주의해야 한다. 이 약은 최근의 심근경색증이나 다른 확실한 심장질환의 병력 환자에 대해 체계적으로 조사되거나 어느 정도 사용된 바 없다. 위약으로 조절된 시험에서, 임상적으로 유의성있는 ECG 비정상은 나타나지 않았다. 이 약은 정상적인 지원자에 대한 초기의 임상약리시험에서 유의성있는 기립성 저혈압과 관련있었다. 기립성 저혈압은 우울환자의 임상시험에서 드물게 관찰되므로, 저혈압에 의해 확대될 수 있는 기지의 심혈관계나 뇌혈관계질환(심근경색증, 협심증, 허혈성 뇌졸중 병력)의 환자에게 저혈압이 생기게 할 수 있는 상태(탈수, 저혈장증, 항고혈압 약제의 치료)에는 주의하여 투여한다.

(1) 간부전 환자 : 이 약 15 mg을 단일 경구투여하였을 때, 경증～중등도의 간부전 환자에서 이 약의 청소율은 정상인에 비해 약 35% 감소하였다. 이 약의 평균 혈장농도는 약 55% 증가되었다.

(2) 신부전 환자 : 이 약 15 mg을 단일 경구투여하였을 때 중등도(10 mL/분≤크레아티닌청소율<40 mL/분)와 중증(크레아티닌청소율≤ 10 mL/분)의 신부전 환자에서 이 약의 청소율은 정상인에 비해 각각 약 30%와 50% 감소하였다. 이 약의 평균 혈장농도는 각각 약 55%와 115% 증가되었다. 경증(40 mL/분≤크레아티닌청소율<80 mL/분)의 신부전 환자에서는 대조군에 비해 유의한 차이는 없었다.

12) 다른 항우울제와 마찬가지의 주의를 기울여야 하는 환자

(1) 전립선비대와 같은 배뇨장애, 급성협우각녹내장 및 안압상승(이 약은 항콜린성 작용이 매우 약하기 때문에 문제는 없을 것으로 판단된다.)

(2) 당뇨병환자 : 항우울제는 당뇨병 환자에서 혈당 조절을 변화시킬 수 있다. 인슐린이나 경구용 혈당 강하제의 용량 조절이 필요할 수 있으며 주의 깊은 모니터링이 권장된다.

(3) 정신분열증이나 기타 다른 정신질환이 있는 환자에게 항우울제 투여 시 정신병적 증상이 악화될 수 있다(편집병적인 생각이 심해질 수 있다.).

(4) 양극성장애의 우울기에 약물 투여 시 조증기(manic phase)로 전환될 수 있다. 조증/경조증의 병력이 있는 환자는 주의 깊게 모니터링해야 한다. 조증기로 들어가는 환자에서는 이 약의 투여를 중단해야 한다.

(5) 항우울제는 탐닉성이 없지만 시판 후 경험에서 장기간 투여 후 갑작스러운 투여중단은 금단증상을 일으킬 수 있음을 나타내었다. 금단증상의 대부분은 경증이고 스스로 제어가 가능한 것이었다. 다양하게 보고된 금단증상 가운데 어지러움, 흥분, 불안, 두통 및 구역이 가장 빈번하게 보고되었다. 금단증상으로 보고가 되었지만, 이런 증상은 원래의 질병과 관련될 수 있다. 이 약의 중단은 점진적으로 시행하는 것이 권장된다.

(6) 정좌불능증/안절부절 : 항우울제 투여는 주관적으로 불쾌하거나 고통스러운 안절부절이 특징인 정좌불능증의 발현과 연관되어 있어서, 가만히 앉아있거나 서있지 못하여 자주 움직이게 된다. 이 증상은 주로 투여 시작 후 처음 몇 주 이내에 발생한다. 이러한 증상이 나타난 환자에서 용량의 증가는 해로울 수 있다.

13) 환자를 위한 정보

의사가 이 약을 처방한 환자에게 다음 사항의 논의가 권고된다.

(1) 무과립세포증 : 이 약을 복용하는 환자는 무과립세포증의 발현위험성에 대해 경고되야 한다. 환자는 열, 떨림, 목이 아프고 점막궤양이나 다른 감염증상의 증후가 보이면 의사와 상담해야 한다. 독감유사 증상이나 감염을 암시하는 다른 증상이 나타나면 특별히 주의해야 한다.

(2) 인식능 및 운동능에 대한 방해 : 이 약은 운전 혹은 기계조작에 있어서 경도에서 중등도의 영향을 미친다(특히 치료 초기에 발생). 이 약은 판단, 사고 특히 운동기술을 손상시킬 수 있는데 이는 확실한 진정효과 때문이다. 이 약의 투여와 관련 있는 졸림으로 인해 환자의 운전능, 기계조작능 등이 떨어질 수 있다. 이와 같이 환자는 이 약이 해가 될 수 있는 활동을 수행할 능력에 이상반응을 일으키지 않는다고 확인 될 때까지 그러한 업무에 종사 시 주의해야 한다.

(3) 치료를 마치고자 할 때 : 이 약 투여 1～4주안에 환자들은 개선됨을 느낄 것이며 치료를 계속할지의 여부를 권고 받아야 한다.

(4) 병용약물 : 환자는 다른 약제를 복용하고 있거나 복용하고자 하면 이 약이 이들 약제와 상호작용을 할 수도 있으므로 의사에게 알려줘야 한다.

(5) 알코올 : 이 약 복용에 의한 인식, 운동능력의 손상이 알코올 섭취로 강화될 수 있으므로 이 약을 복용하는 동안 알코올을 피하도록 한다.

(6) 임부 및 임신하고 있을 가능성이 있는 여성, 수유부 : 이 약을 복용하는 동안 임신됐거나 임신하고자 할 경우 및 수유하고자 할 경우 의사에게 알려야 한다.

6. 상호작용

1) 약동학

(1) 이 약은 CYP2D6 및 CYP3A4에 의해 광범위하게 대사되고 CYP1A2에 의해 더 적은 정도로 대사된다. 건강한 지원자를 대상으로 한 상호작용 시험에서 CYP2D6억제제인 파록세틴은 이 약의 정상상태의 약동학에 영향을 미치지 않았다. CYP3A4의 강력한 억제제인 케토코나졸과 병용 시 이 약의 최고혈장농도 및 AUC가 각각 약 40%, 50% 증가하였다. CYP3A4의 강력한 억제제, HIV 프로테아제 저해제, 아졸계 항진균제, 에리트로마이신 혹은 네파조돈과 병용투여 시 주의를 기울여야 하고 이 약의 용량을 감소시켜야 할 수도 있다.

(2) CYP3A4의 유도제인 카르바마제핀 및 페니토인은 이 약의 청소율을 약 두배 증가시켜 평균혈장농도를 각각 60%와 45% 감소시킨다. 카바마제핀 혹은 다른 간 대사 유도제(예 : 리팜핀)와 이 약을 병용 시 이 약의 용량을 증가시켜야 할 수 있다. 이러한 약물의 투약 중단 시 이 약의 용량감소가 필요할 수 있다.

(3) 시메티틴(약한 CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4억제제) 병용투여 시 이 약의 평균 혈장농도가 50% 이상 증가 될 수 있다.

(4) In vivo 상호작용시험에서, 이 약은 리스페리돈 혹은 파록세틴(CYP2D6 기질), 카르바마제핀 및 페니토인(CYP3A4 기질), 아미트립틸린 그리고 시메티딘의 약동학에 영향을 주지 않았다.

(5) 사람에게 이 약과 리튬의 동시 투여 시 약동학에 있어 임상적으로 관련있는 영향 혹은 변화는 관찰되지 않았다.

2) 약력학

(1) 이 약은 MAO억제제와 동시에 투여 혹은 MAO억제제의 투약중단 후 2주 이내에 투여해서는 안된다. 반대로, 이 약을 투여받은 환자는 2주가 지나야 MAO 저해제를 투여 받을 수 있다.

(2) 이 약은 벤조디아제핀 및 기타 진정제(주로 항정신병약, 항히스타민 H1 길항제, 아편류)의 진정작용을 증가시킬 수 있다. 이러한 약들과 병용시 주의해야 한다.

(3) 이 약은 알코올의 중추신경계 억제효과를 증가시킬 수 있다. 환자는 알코올 음료를 섭취하지 않도록 지시받아야 한다.

(4) 기타 세로토닌성 약물(예, SSRI 및 벤라팍신)과 이 약의 동시 사용은 세로토닌 증후군을 유발할 수 있는 상호작용의 위험이 있다. 시판 후 경험에서 이 약 단독 혹은 SSRI 혹은 벤라팍신과 병용한 환자에서 세로토닌 증후군이 매우 드물게 발생한 것으로 나타났다. 치료에 있어 병용투여가 필요하다고 여겨진다면, 신중하게 용량변경이 이루어져야 하고 세로토닌성 과흥분의 시작 징후에 대한 면밀한 모니터링을 해야한다.

(5) 와르파린을 투여한 피험자에 있어 이 약의 30 mg 1일 1회 투여는 적지만 통계적으로 유의성있는 INR의 증가를 야기하였다. 고용량에서의 더욱 현저한 영향을 배제할 수는 없으므로 이 약과 와르파린을 동시에 투여하는 경우에는 국제정상화비율(INR)의 모니터링이 권장된다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임부

랫트와 토끼에 각각 100 mg/kg, 40 mg/kg 까지의 용량을 투여한 생식독성 시험에서 기형유발효과의 증거는 없었다. 그러나 랫트의 경우 이 약을 투여한 어미의 착상 후 손실이 증가하였다. 수유 첫 3일동안 새끼의 사망이 증가하고 출생 후 체중은 감소하였다. 이들 사망의 원인은 밝혀지지 않았다. 이 효과는 MRHD의 3배가 아닌 20배에서 나타났다. 임부에 대한 적절하고 잘 조절된 시험은 없다. 동물의 생식실험이 항상 사람의 반응과 일치하지 않기 때문에 이 약물은 명백하게 필요할 경우에만 임신 중에 사용되어야 한다.

2) 수유부

이 약이 모유 중에 이행되는지의 여부는 밝혀지지 않았다. 많은 약물이 모유 중으로 이행되므로 수유부에 이 약 투여 시 주의하여야 한다.

8. 소아 및 청소년에 대한 투여

이 약은 소아 및 18세 미만의 청소년에게는 투여하지 않는다. 소아와 청소년을 대상으로 한 임상시험에서 자살 관련 행동(자살 미수와 자살 사고)과 적개심(주로 공격, 반항행동, 분도)이 위약을 투여 받은 군에 비해 항우울제를 투여받은 군에서 더 자주 관찰되었다. 그럼에도 임상적 필요성에 의해 투여하게 되면 환자에게 자살 증상이 나타나는지 주의깊게 모니터링해야 한다. 또한 소아와 청소년에서 성장, 성숙, 인지 및 행동 발달에 관한 장기간 안전성 자료는 없다.

9. 고령자에 대한 투여

때때로 고령자는 항우울제의 이상반응에 대하여 더 민감하다. 이 약의 임상시험기간동안, 고령자에서의 이상반응이 다른 연령군에서보다 더 빈번하게 보고되지는 않았다. 약 190명의 고령자가(65세 이상) 이 약 임상시험에 참가하였다. 특이한 연령 연관성 현상은 확인되지 않았다. 약물 동태시험에서 고령자는 배설이 감소하였다. 고령환자에게 이 약을 투여할 때는 주의해야 한다.

10. 과량투여 시의 처치

1) 임상경험

이 약 과량복용 예는 매우 한정되있다. 시판전 임상시 8건의 이 약 단독 혹은 약제와 병용하여 과량복용한 예가 있었다. 이 약 복용시 보고된 유일한 약물과다복용에 의한 사망은 미국외에서 실시된 아미트립틸린 및 클로르프로티센과의 병용이었다. 혈중농도로 봤을때 이 약의 복용용량은 30͂∼45 mg 반면 아미트립틸린과 클로르프로티센의 복용용량은 독성용량이었다. 다른 모든 시판전 과용량 예는 모두 완전히 회복되었다. 과량복용과 관련한 증상, 증후는 방향감각상실, 졸음, 기억력장애, 빈맥 등이다. 이 약의 단독의 과량복용에 의한 ECG 비정상, 혼수, 발작의 예는 없었다. 그러나, 치료용량보다 훨씬 고용량에서, 특히 혼합된 과용량에서는 더욱 중대한 이상반응의 가능성이 있다.

2) 처치

다른 항울약의 과량복용처치법에 따른다. 이 약에 대한 특별한 해독제는 없다. 환자가 무의식 상태면 적절한 산소공급과 환기를 위해 기도가 확보되야 한다. 위 내용물의 역류등 구토유발을 고려할 수 있다. 활성탄의 사용을 고려할 수 있다. 심장과 생명유지증후의 모니터링이 대증적, 유지적 요법과 함께 추천된다. 과량복용을 처치하고자 할 때 의사는 여러 약물의 동시 복용가능성을 생각하여야 한다.

11. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의해야 한다.

12. 기타

1) 발암성, 변이원성, 생식능력의 손상

(1) 발암성 : 발암성 시험은 식이요법중인 마우스에 2, 20, 200 mg/kg/day, 랫트에 2, 20, 60 mg/kg/day를 투여하여 실시하였다. 투여된 최고용량은 마우스와 랫트의 mg/m2을 기초로 했을 때 사람 최대 상용량(MRHD)인 45 mg/day의 약 20, 12배에 해당하는 양이다. 고용량에서 수컷마우스에 간세포 선종 및 암이 증가되었다. 랫트의 경우 중간, 고용량군에서 암컷에 간세포성 선종이, 고용량 투여 수컷에 간세포 종양 및 갑상선 난포성 선종/ 낭선종 및 암이 나타났다. 이 데이터는 이상의 효과가 비유전성 메커니즘에 의해 매개되는 것이며 그것의 사람과의 상관관계는 알려지지 않았음을 보여준다. 마우스 연구에서 사용된 용량은 이 약의 발암잠재성을 완전히 파악하기에 충분한 용량은 아니었다.

(2) 변이원성 : 이 약은 변이원성 작용이 없으며 수종의 유전독성시험(Amest test등)에서 결정된 대로 일반적인 DNA 손상을 유발하지 않았다.

(3) 생식능력의 손상 : 랫트의 생식능력 시험에서 이 약을 100 mg/kg까지 (최대 인 상용량의 20배) 투여하였다. 약물에 의해 짝짓기와 임신은 영향받지 않았으나 발정주기는 MRHD의 3배 혹은 그 이상투여로 교란되었고 전착상손실이 MRHD의 20배 용량에서 발생했다.

2) 약물남용 및 의존성

신체, 정신적 의존성 : 남용, 내성, 신체의존성의 잠재성에 대해 사람이나 동물대상의 실험이 체계적으로 실시되지는 않았다. 임상시험에서는 약물 갈구 증상이 나타나는 경향은 없었으나 이 관찰은 체계적인 것이 아니었고 CNS에 작용하는 약물이 일단 시판되어 오용, 남용될 가능성이 있는지 제한된 임상경험을 근거로 안다는 것은 불가능하다. 따라서 약물남용의 병력이 있는지 주의하여 평가하고 그러한 환자는 이 약의 오남용 증상에 대해(내성발현, 용량증가, 약물갈구증상) 세밀히 관찰해야 한다.

<분류번호 117>

밀나시프란염산염(Milnacipran Hydrochloride)

▶효능‧효과

(캡슐제)

우울증

섬유근육통의 치료

▶용법‧용량

(캡슐제)

이 약의 치료 용량은 환자의 임상 상태에 따라 조절되어져야 하며, 가능한 최소 유효량을 투여해야 한다.

1. 성인

- 우울증

1) 밀나시프란염산염으로서 1일 25 mg을 초기 용량으로 점차 증량하여 1회 50 mg을 1일 2회, 아침저녁으로 경구투여 하며, 식사 중에 복용하는 것이 좋다.

2) 증세를 고려하여 치료기간을 정하되, 최소한 몇 달(통상 6개월)간의 치료를 받아야 우울증 재발 위험을 방지할 수 있다. 다른 우울제와 마찬가지로 이 약의 효능은 투여 1～3주 후에야 나타난다. 이 약을 중단할 경우 점차적으로 그 양을 줄여야 한다. 신경안정제 또는 항불안제를 초기 치료와 병행할 때, 불안증세를 방지하거나 악화되는 것을 방지할 수 있다. 그러나 항불안제가 자살 시도를 반드시 억제한다고 볼 수는 없다.

- 섬유근육통의 치료

이 약의 권장용량은 1회 50 mg씩 1일 2회(1일 100 mg) 투여이다.

이 약은 개개 환자에서의 유효성과 내약성에 근거하여 다음과 같이 증량할 수 있다.

시작용량으로 1일 1회 12.5 mg을 투여하고, 2～3일에 12.5 mg씩 1일 2회 (1일 25 mg), 4～7일에 25 mg씩 1일 2회 (1일 50 mg)로 증량한다. 7일 이후부터 50 mg씩 1일 2회 (1일 100 mg)로 증량하여 투여한다.

환자 반응에 따라서 100 mg씩 1일 2회 (1일 200 mg)까지 증량할 수 있다.

이 약의 섬유근육통 치료에 대한 위약 대조 시험에서 3개월을 초과하는 장기 시험에서는 유효성이 관찰되지 않았다.

2. 특정집단에서의 투여

1) 고령자

우울증 치료 시 밀나시프란염산염으로서 1일 25 mg을 2∼3회 분할하여 경구 투여한다. 1일 60 mg까지 투여할 수 있다.

2) 신부전 환자

(1) 신부전 환자는 용량조절이 필요하다.

신장 기능 악화 정도에 따라 50 mg에서 25 mg으로 감량한다.

(2) 다음 표에 따라 용량을 조절한다.

크레아티닌청소율 (mL/분)	용량/24시간
크레아티닌청소율 ≥ 60	50 mg × 2
60＞크레아티닌청소율≥30	25 mg × 2
30＞크레아티닌청소율≥10	25 mg

3. 투여의 중단

현재의 임상적 경험에 따르면, 이 약의 투여 중단 시 다른 세로토닌 노르에피네프린 재흡수억제제(SNRI)나 선택적 세로토닌 재흡수억제제(SSRI)와 마찬가지로 금단증상이 관찰되었다. 따라서 이 약의 투여를 중단할 경우 갑작스런 투여중지보다는 이러한 증상에 대해 면밀히 관찰하면서 최소 1∼2주에 걸쳐 점진적으로 감량해야 한다.

▶사용상의 주의사항

(캡슐제)

1. 경고.

1) 자살성향 및 항우울제

주요우울증이나 다른 정신과적 질환을 가진 소아, 청소년 및 젊은 성인(18～24세)에 대한 단기간의 연구에서 항우울제가 위약에 비해 자살 충동과 행동(자살 성향)의 위험도를 증가시킨다는 보고가 있다. 소아, 청소년 또는 젊은 성인에게 이 약이나 다른 항우울제 투여를 고려중인 의사는 임상적인 필요성이 위험성보다 높은지 항상 신중하게 고려해야만 한다. 단기간의 연구에서 25세 이상의 성인에서는 위약과 비교하였을 때 항우울제가 자살 성향의 위험도를 증가시키지 않았고, 65세 이상의 성인에서는 위약에 비해 항우울제에서 이러한 위험이 감소하였다. 우울증 및 다른 정신과적 질환 자체가 자살 위험 증가와 관련이 있다. 항우울제로 치료를 시작한 모든 연령의 환자는 적절히 모니터링 되어야 하며 질환의 악화, 자살 성향 또는 적개심, 공격성, 분노 등 다른 비정상적인 행동의 변화가 있는지 주의 깊게 관찰되어야 한다. 환자의 가족이나 보호자 또한 환자를 주의 깊게 관찰하고 필요한 경우 의사와 연락하도록 지도한다. 이 약은 18세 미만의 소아 및 청소년에서의 사용은 승인되지 않았다.

2) 세로토닌증후군(Serotonin Syndrome, SS) 또는 신경이완제악성증후군(Neuroleptic Malignant Syndrome, NMS)유사 증상

이 약을 포함한 SNRI, SSRI 사용 시 잠재적으로 생명을 위협할 수 있는 세로토닌증후군(SS) 또는 신경이완제악성증후군(NMS) 유사 증상의 발생이 보고되었다. 세로토닌의 대사를 손상시키는 MAO(monoamine oxidase) 저해제, 항정신병약물 그리고 다른 도파민 길항제를 트립탄(triptans)과 같은 세로토닌성 약물과 병용할 경우 이러한 세로토닌증후군 또는 신경이완제악성증후군의 위험이 증가한다. 세로토닌증후군의 증상으로는 정신상태 변화(예 : 초조, 환각, 혼수), 자율신경불안증(예 : 빈맥, 불안정혈압, 고체온), 신경근육이상(예 : 과다반사, 협동운동장애) 및/또는 위장관계 증상(예 : 구역, 구토, 설사)이 있다. 고체온, 근육경직, 활력징후의 빠른 변동을 수반한 자율신경불안증, 정신상태 변화와 같은 일부 증상들은 신경이완제악성증후군의 증상과 유사하다. 따라서 환자들은 세로토닌증후군 또는 신경이완제악성증후군의 증상이 나타나는 위급상황에 대하여 모니터링되어야 한다.

3) 혈압상승

이 약을 포함한 SNRI는 혈압의 상승과 관련이 있음이 보고되었다. 3개월간의 위약대조 섬유근육통 임상시험에서 이 약의 치료와 관련하여 수축기혈압(SBP)과 이완기혈압(DBP)이 평균 3.1 mmHg 증가했다. 위약대조시험에서 시험시작시 혈압이 정상인 섬유근육통환자 중에서 시험종료시에 고혈압(SBP≥140 mmHg 또는 DBP≥90 mmHg)이 된 경우는 밀나시프란 투여군이 위약군에 비해 거의 2배였다 ; 위약군 7.2%, 밀나시프란 투여군 19.5%(100 mg/일), 16.6%(200 mg/일). 시험시작 시 고혈압전단계(SBP 120∼139 mmHg)인 섬유근육통 환자 중에서 시험종료시에 고혈압이 된 경우 역시 밀나시프란 투여군이 위약군보다 높았다 ; 위약군 9%, 밀나시프란 투여군(100 mg/일, 200 mg/일) 각각 14%. 시험시작 시 고혈압인 섬유근육통 환자 중에서 시험종료 시에 수축기혈압이 15 mmHg이상 증가한 경우는 밀나시프란 투여군이 위약군보다 높았다;위약군 1%, 밀나시프란투여군 7%(100 mg/일), 2%(200 mg/일). 이완기혈압이 10 mmHg이상 증가한 경우도 밀나시프란투여군이 위약군보다 높았다. ; 위약군 3%, 밀나시프란 투여군 8%(100 mg/일), 6%(200 mg/일). 수축기혈압의 지속적 상승(세번의 방문에서 15 mmHg이상 증가)은 위약군 2%, 밀나시프란투여군 9%(100 mg/일), 6%(200 mg/일)였다. 이완기혈압의 지속적 상승(세번의 방문에서 10 mmHg이상 증가)은 위약군 4%, 밀나시프란투여군 13%(100 mg/일), 10%(200 mg/일)였다. 혈압의 지속적 상승은 이상반응을 유발할 수 있다. 즉각적인 치료가 필요한 혈압상승의 경우가 보고되었다. 이 약과 혈압이나 맥박이 증가되는 약의 병용 투여는 평가되지 않았으므로 주의해서 사용되어야 한다. 심각한 고혈압이나 심질환이 있는 환자에서 혈압에 대한 이 약의 영향에 대해서는 아직 체계적으로 평가되지 않았다. 이러한 환자들에게 이 약은 주의해서 사용되어야 한다. 이 약을 투여하기 전과 투여하는 동안 주기적으로 혈압을 측정해야한다. 고혈압과 다른 심질환이 있는 경우 이 약을 투여하기 전에 치료되어야 한다. 이 약을 투여받는 동안 지속적인 혈압상승을 경험한 환자들에 대해서는 용량을 줄이거나 투여중단을 고려해야 한다.

4) 심박수 증가

이 약을 포함한 SNRI는 심박수 증가와 관련 있음이 보고되었다. 위약대조 임상시험에서, 이 약의 투여는 약 평균 7∼8 bpm 정도의 심박수 증가와 관련이 있었다. 심박수가 20 bpm이상 증가한 환자는 밀나시프란투여군이 위약군보다 많았다 ; 위약군 0.3%, 밀나시프란투여군(100 mg/일, 200 mg/일) 각각 8%. 심박수에 대한 이 약의 영향은 용량에 비례하여 증가하지 않았다. 심박 이상 환자에 대한 이 약의 영향은 체계적으로 평가되지 않았다. 심박수는 이 약을 투여하기 전과 투여하는 동안 주기적으로 측정해야 한다. 부정빈맥과 다른 심장질환이 있는 경우 이 약을 투여하기 전에 치료되어야 한다. 이 약을 투여받는 동안 지속적인 심박수 증가를 경험한 환자들에 대해서는 용량을 줄이거나 투여중단을 고려해야 한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 이 약 및 이 약의 구성성분에 과민반응인 환자

2) 비선택적 MAO억제제, MAO-B억제제 , 디기탈리스, 5-HT1D 작용약(수마트립탄)과의 병용 환자

3) 비경구적인 방법으로 투여되는 아드레날린, 노르아드레날린 및 클로니딘, 클로니딘 유사물질, MAO-A억제제를 투여받는 환자(6. 상호작용항 참조)

4) 전립선 비대와 기타 비뇨생식기계 질환자

5) 18세 미만 환자

6) 임부 및 임신하고 있을 가능성이 있는 여성, 수유부

7) 조절되지 않는 폐쇄각녹내장 환자 : 임상시험에서 이 약은 동공확대의 위험증가와 관련이 있으므로 조절되지 않은 폐쇄각녹내장 환자에게 투여하지 말아야 한다.

8) 고혈압 발작의 잠재적 위험이 있으므로 조절되지 않는 고혈압 환자에게는 투여하지 않는다.

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

1) 신부전 환자 : 소실반감기의 지연 때문에 용량을 줄여야 한다.

2) 요 배출이 어려운 환자, 전립선 비대 환자 그리고 기타 생식-비뇨기계 장애 환자 : 밀나시프란 작용 기전의 노르아드레날린성 성분 때문에 배뇨 장애에 대한 모니터링이 필수적이다.

3) 고혈압 또는 심질환자 : 이 약을 포함한 SNRI는 혈압 상승과 심박수 상승 보고와 관련이 있다. 고혈압 그리고/또는 다른 심장질환을 가진 환자들은 이 약을 투여하기 전과 투여하는 동안 주기적으로  혈압 및 심박수에 대해 모니터링 해야한다. 이 약을 복용하는 동안 지속적으로 혈압이 증가하는 사람의 경우 용량을 감소하거나 점진적으로 투여를 중단할 것이 고려되어야 한다. 이 약은 조절되지 않는 고혈압 환자에게 투여하지 않는다.

4) 폐쇄각녹내장 환자 : 이 약을 포함하여 SNRI와 연관된 동공확대가 보고된 바 있다. 조절되는 폐쇄각녹내장 환자에 투여할 때 주의하여 사용되어야 한다.

5) 간질환자 또는 간질 병력이 있는 환자 : 이 약을 주의해서 사용하고 발작을 일으킨 환자는 투여를 중지해야 한다.

6) 세로토닌 재흡수 저해제를 투여 받고 있는 환자에게 부적절한 항이뇨 호르몬 배출 증후군으로 인한 저나트륨혈증이 있을 수 있다. 고령자, 이뇨제 또는 저나트륨혈증을 유발한다고 알려진 기타 약물 치료를 받는 환자, 경변 또는 영양실조 환자에게 투여 시 주의해야 한다.

7) 세로토닌 재흡수 억제제를 사용하는 환자에게서 때때로 심각한 출혈이 보고된 적이 있다. 경구용 항응고제 또는 혈소판 작용에 영향을 미치는 약물(예 : NSAIDs, 아스피린), 기타 출혈위험을 증가시키는 약물치료를 받는 환자에게 병용 투여 시 주의해야 한다. 또한, 이전에 출혈 이상이 있었던 환자의 경우도 주의해야 한다.

4. 이상반응

1) 우울증 치료를 위한 임상시험에서 보고된 이상반응

(1) 이상반응은 주로 치료 시작 첫 주 또는 2주에 나타났으며 그 후 우울증 증세가 완화되면서 사라졌다. 그 증세는 대부분 경미하여 투약 중지에게 이르는 경우는 거의 없었다.

(2) 임상시험에서 이 약 단독 또는 다른 정신병약과의 병행 치료 시 나타난 가장 일반적인 이상반응은 어지러움, 다한증, 불안, 갑작스런 얼굴의 상기, 배뇨 곤란이었다.

(3) 그 외에 가끔 나타나는 이상반응으로 구역, 구토, 구강 건조, 변비, 진전, 심 계항진, 흥분, 이뇨, 두통, 두드러기, 발진, 때때로 반점구진, 홍반, 가려움 등이 발생할 수 있다.

(4) 심혈관계 질환 병력이 있는 환자나 심장약을 복용중인 환자는 심혈관계 이상반응(예: 고혈압, 저혈압, 체위성 저혈압, 빈맥, 심계항진)이 증가할 수 있다.

(5) 드물게 다음과 같은 증상이 발생할 수 있다.

- 병용투여 시 세로토닌 증후 발생(6. 상호작용항 참조)

- 트랜스아미나제의 완만한 상승

- 요 축적

- 간질 병력이 있는 환자에게서 특히 경련

- 고환 통증, 사정 장애

(6) 예외적으로 다음의 증상이 나타날 수 있다.

- 저나트륨혈증

- 반상출혈, 기타 표피 또는 점막 출혈

- 소아, 청소년 및 젊은 성인(18～24세)에서의 자살 성향 증가

(7) 다음과 같은 경우의 이상반응은 우울증 자체와 관계가 있다.

- 정신 운동 장애에 따른 자살 기도

- 조증 발현과 같은 기분 변화

- 정신병 환자들의 정신 섬망 재발

- 발작적인 불안 증가(정신 자극성 항우울제 사용 시)

(8) 국내 시판 후 조사결과

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 6,130명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사결과 이상반응의 발현증례율은 인과관계와 상관없이 3.4%(207례/6,130례)로 보고되었고, 이 중 이 약과 인과관계가 있는 것으로 조사된 것은 2.9%(176례/6,130례)이다. 구역이 0.8%(52례/6,130례)로 가장 많았고, 어지러움 0.6%(37례/6,130례), 두통 0.4%(26례/6,130례), 졸음, 구토, 배뇨곤란이 각 0.2%, 소화불량, 변비, 불안, 구갈, 발기부전, 불면, 발한이 각 0.1%로 보고되었으며, 0.1% 미만에서 진정, 가려움, 무력감, 부종, 설사, 복통, 혀둔함, 혼미(멍함), 국소마비, 신경통, 지각이상(작열감), 혼수, 신경과민, 최면, 흥분, 조증, 얼굴부종, 회음통, 얼굴홍조, 성욕저하, 혈압상승, 체위성 저혈압, 가슴통증, 가슴답답, 경직, 발열, 피부염(얼굴부스럼), 심계항진, 시력저하가 보고되었다.

이 중 시판 후 사용성적조사에서 새롭게 보고된 이상반응으로 소화불량 9례, 발기부전 7례, 진정 3례, 무력감, 부종 각 2례, 복통, 혀둔함, 착란, 혼미(멍함), 국소마비, 신경통, 지각이상(작열감), 혼수, 최면, 얼굴부종, 회음통, 성욕저하, 흉통, 가슴답답, 경직, 발열, 피부염(얼굴부스럼), 시력저하 각 1례씩 나타났으며, 과량투여한 경우가 아니었음에도 15례에서 졸음이 나타났다.

2) 섬유근육통치료를 위한 임상시험에서 보고된 이상반응

(1) 섬유근육통환자를 대상으로 실시한 위약 대조시험에서 이상반응으로 인해 조기에 투여를 중단한 환자는 위약군 12%, 밀나시프란투여군 23%(100 mg/일), 26%(200 mg/일) 였다. 이상반응으로 인한 투여중단에서 밀나시프란 투여군에서 1%이상 발생하고 위약군보다 발생빈도가 높은 이상반응은 구역(밀나시프란 6%, 위약 1%), 심계항진(밀나시프란 3%, 위약 1%), 두통(밀나시프란 2%, 위약 0%), 변비(밀나시프란 1%, 위약 0%), 심박수 증가(밀나시프란 1%, 위약 0%), 다한증(밀나시프란 1%, 위약 0%), 구토(밀나시프란 1%, 위약 0%), 어지러움(밀나시프란 1%, 위약 0.5%)였다.  이상 반응에 의한 투여중단은 일반적으로 밀나시프란 200 mg/일 투여군에서 100 mg/일 투여군보다 더 높게 나타났다.

(2) 섬유근육통환자를 대상으로 실시한 위약대조시험에서 가장 빈번하게 일어난 이상 반응은 구역이었다. 밀나시프란 투여군에서 발생빈도가 5%이상이고, 위약군보다 2배이상 높은 이상반응은 변비, 얼굴홍조, 다한증, 구토, 심계항진, 심박수 증가, 구갈, 고혈압이었다.

표1. 섬유근육통환자를 대상으로 실시한 위약대조시험에서 발생빈도가 2%이상이고, 위약군보다 높은 이상반응

전신기관계 /이상반응	밀나시프란 100 mg/일 (n=623)%	밀나시프란 200 mg/일 (n=934)%	전체 밀나시프란 (n=1557)%	위약 (n=652)%
심혈관계
심계항진	8	7	7	2
빈맥	3	2	2	1
눈
시야흐림	1	2	2	1
소화기계
구역	35	39	37	20
변비	16	15	16	4
구토	6	7	7	2
구강건조	5	5	5	2
복통	3	3	3	2
전신
가슴통증	3	2	2	2
오한	1	2	2	0
흉부불편	2	1	1	1
감염
상기도감염	7	6	6	0
신체검사
심박수증가	5	6	6	1
혈압상승	3	3	3	1
대사 및 영양
식욕감소	1	2	2	0
신경계
두통	19	17	18	14
어지러움	11	10	10	6
편두통	6	4	5	3
감각이상	2	3	2	2
진전	2	2	2	1
감각저하	1	2	1	1
긴장두통	2	1	1	1
정신계
불면증	12	12	12	10
불안	5	3	4	4
호흡기계
호흡곤란	2	2	2	1
피부
다한증	8	9	9	2
발진	3	4	3	2
가려움	3	2	2	2
혈관계
얼굴홍조	11	12	12	2
고혈압	7	4	5	2
홍조	2	3	3	1

(3) 체중변화

섬유근육통에 대한 위약대조 임상시험에서 평균체중이 위약군에서 약 0.2 kg 감소한 반면, 3개월간의 밀나시프란 투여군(100 mg/일, 200 mg/일)에서는 약 0.8 kg 정도 감소했다.

(4) 남성의 비뇨생식기계 이상반응

섬유근육통에 대한 위약대조 임상시험에서 위약군의 남성환자보다 발생빈도가 높고, 밀나시프란투여군의 남성환자 2%이상에서 관찰된 비뇨생식기계 이상 반응은 다음과 같다. : 배뇨장애, 사정장애, 발기부전, 사정불능, 성욕감소, 전립선염, 음낭통, 고환통증, 고환부종, 요주저, 요정체, 요도통, 요속감소.

(5) 섬유근육통 임상시험에서 보고된 기타 이상반응

68주까지의 기간동안 이 약을 투여한 1824명의 섬유근육통 환자에서 흔하게(적어도 1/100 이상 발생) 보고된 치료에 따른 이상반응은 다음과 같다. 이 중 표1에 제시된 이상반응이나, 이 약과 관련이 적거나, 일반적이거나, 생명을 위협할만한 상당한 개연성 없이 한번만 보고된 이상반응은 포함하지 않았다. 이상반응은 발현기관에 따라 빈도가 감소하는 순으로 기재하였다.

- 위장관계 장애 : 설사, 소화불량, 식도역류 질환, 고창, 복부팽만

- 전신 장애 : 피로, 말초부종, 자극과민, 발열

- 감염 : 요로감염, 방광염

- 상해, 중독 및 그로 인해 수반되는 합병증 : 타박상, 낙상

- 검사이상 : 체중 감소 또는 증가

-  대사 및 영양 장애 : 고콜레스테롤혈증

- 신경계 장애 : 졸음, 미각장애

- 정신계 장애 : 우울, 스트레스

- 피부 장애 : 야간발한

(6) 시판 후 자발적 보고

전세계적으로 수집된 이 약의 자발적인 보고로부터 확인된 추가적인 이상 반응은 다음과 같다. 이러한 이상반응들은 심각성, 보고된 빈도 또는 이 약과의 잠재적 관련 가능성을 고려하여 선택되었다.

- 혈액, 림프계 장애 : 백혈구감소증, 호중구감소증, 저혈소판증

- 심질환 : 심실상빈맥

- 시각 장애 : 조절 장애

- 내분비계 장애 : 고프로락틴혈증

- 간담도계 장애 : 간염

- 대사 및 영양 장애 : 식욕부진, 저나트륨혈증

- 근골격계 및 결합조직 장애 : 횡문근융해

- 신경계 장애 : 경련(대발작 포함), 의식상실, 파킨슨병

- 정신계 장애 : 섬망, 환각

- 신장, 비뇨기계 장애 : 급성신부전

- 생식기계 및 유방 장애 : 유루증

- 피부 장애 : 다형홍반, 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군)

- 혈관계 장애 : 고혈압

5. 일반적 주의

1) 주요우울증을 가진 환자(성인 및 소아)는 항우울제를 복용중이더라도, 질환의 뚜렷한 호전이 있을 때까지 우울증상의 악화, 자살 충동과 행동(자살 성향), 비정상적인 행동 변화의 발현을 경험할 수 있다.

2) 자살은 우울증 및 어떤 다른 정신과적 질환의 알려진 위험요소이며, 이러한 질환들은 그 자체가 자살의 가장 강력한 예측인자이다. 그러나, 항우울제가 치료 초기 단계 동안 어떠한 환자들에 있어서는 우울증상의 악화 및 자살성향의 발현을 유도할 수도 있다는 우려가 장기간 지속되어 왔다. 섬유근육통의 위약대조임상시험에서 투여 시작 시 우울증 병력이 있는 환자 중에서 자살충동 발현률이 위약군 0.5%, 밀나시프란투여군 0%(100 mg/일), 1.3%(200 mg/일)였다. 단기간 또는 장기간의 섬유근육통 임상시험에서 자살은 발생하지 않았다. 항우울제(SSRI 및 기타)의 위약 대조, 단기간 임상시험의 통합 분석은 이러한 약물들이 주요 우울증 및 다른 정신과적 질환을 가진 소아, 청소년 및 젊은 성인(18-24세)에서 자살 생각 및 행동(자살 성향)의 위험도를 증가시킨다는 것을 나타내었다. 단기간의 연구에서는 25세 이상의 성인에서 위약과 비교하였을 때 항우울제가 자살 성향 위험 증가를 나타내지 않았다. 65세 이상의 고령자에서는 위약에 비해 항우울제에서 이러한 위험이 감소하였다.

3) 주요우울증, 강박장애 또는 다른 정신과적 질환을 가진 소아 및 청소년을 대상으로 한 위약 대조 임상시험의 통합 분석은 4,400명 이상 환자에서의 9개 항우울제에 관한 총 24건의 단기간 임상시험을 포함하였다. 주요우울증 및 다른 정신과적 질환을 가진 성인을 대상으로 한 위약 대조 임상시험 통합분석은 77,000명 이상 환자에서의 11개 항우울제에 관한 총 295건의 단기간(중앙값: 2개월의 지속 기간) 임상시험을 포함하였다. 약물 간에 자살성향의 위험도에 있어서는 상당한 차이가 있었으나, 연구된 대부분의 모든 약물에서 젊은 성인에서의 자살성향 증가 경향이 있었다. 다른 적응증들간에 자살성향의 절대적 위험도에 있어서 차이가 있었으며, 주요우울증에서 가장 발생수가 높았다. 그러나, 위험도의 차이(항우울제 vs 위약)는 연령층 내에서, 그리고 적응증 간에 상대적으로 안정하였다. 이러한 위험도의 차이(치료받은 환자 1,000명 당 자살성향 발생수에 있어서 항우울제-위약간의 차이)를 아래 표 2.에 나타내었다.

표2

연령대	치료받은 환자 1,000명 당 자살성향 발생수에 있어서 항우울제-위약간의 차이
	항우울제 관련 증가
<18	14예 많음
18-24	5예 많음
	항우울제 관련 감소
25-64	1예 적음
≥65	6예 적음

4) 어떠한 소아 임상시험에서도 자살은 발생하지 않았다. 성인에서의 임상시험에서는 자살이 발생하였으나, 그 수는 자살에 대한 약물의 영향에 대해 어떤 결론을 내릴 만큼 충분하지 않았다. 자살성향의 위험이 약물의 장기간(즉, 여러 달 이상) 사용에까지 확장될 수 있는 지에 대해서는 알려져 있지 않다. 그러나 우울증을 가진 성인을 대상으로 한 위약 대조의 지속적인 임상시험으로부터 항우울제의 사용이 우울증의 재발을 지연시킬 수 있다는 충분한 근거가 있다.

5) 성인이나 수개월 이상의 장기 투여 환자에서도 자살성향의 증가가 있는지 알 수 없으나, 항우울제를 사용 중인 환자는 투여 초기 수개월동안 또는 용량 변경(증량 혹은 감량)을 할 때 증상악화, 자살 성향, 비정상적인 행동변화, 자해, 적개심 등의 발현을 주의 깊게 모니터링 하여야 한다.

6) 항우울제 사용 환자에서 불안, 초조, 공황장애, 불면, 흥분, 적대감, 공격성, 충동성, 정좌불능증, 경조증, 조증이 나타날 수 있는데, 이러한 증상과 연관성은 확실하지 않으나 자살성향 발현의 전구증상일 수 있으므로 주의한다. 그리고 가족 및 보호자에게 이러한 증상이나 자살성향에 대해 매일 모니터링하여 증상 발현 시 즉시 의사에게 알리도록 지도한다.

7) 우울증상의 계속적인 악화, 자살성향의 발현 또는 자살성향의 전구증상일 가능성이 있는 증상(중증이나 갑작스러운 증상, 원래의 환자에게 나타난 것이 아닌 증상)이 나타나면 이 약의 투여중단을 고려해야 한다.

8) 일반적으로 항우울제 사용 시 양극성 장애를 가진 환자에서 우울증 삽화기간에 조증 또는 조울증 삽화를 촉진할 가능성이 있다. 따라서 항우울제 투여 전 자살, 양극성 장애 또는 우울증의 가족력을 포함한 자세한 정신과적 병력에 대해 확인하여 양극성 장애의 가능성이 있는지 선별하여야 한다. 그리고 명백한 조증상태로 변할 경우에는 이 약 투여를 중지하고 일반적으로 신경안정제를 처방한다.

9) 일반적으로 항우울제 사용 시 갑작스러운 투여중단으로 어지러움, 수면장애, 불안 등과 같은 증상을 경험할 수 있으므로 처방의사와의 상담 없이 환자나 보호자가 일방적으로 이 약의 투여를 중단해서는 안된다. 투여를 중단하는 경우에는 수주나 수개월에 거쳐 점진적으로 용량을 감량할 것이 권장된다.

10) 치료 초기에 불면증 또는 신경과민 증세가 발생할 경우에는 일시적으로 대증 요법을 실시한다. 명백한 조증이 나타난다면 이 약의 사용을 중단하고 대부분 진정제를 처방한다.

11) 알코올과의 상호작용은 명확히 밝혀지지는 않았지만 다른 항정신성약과 마찬가지로 음주는 피하도록 한다.

12) 건강한 자원 대상자들 가운데 약물 복용으로 인한 정신 운동 또는 인식 기능의 저하가 관찰되지는 않았지만, 이 약은 기계 조작이나 운전 등과 같은 다소 위험한 활동 수행에 있어서 필요한 심신 기능을 약화시킬 수 있다.

13) 건강한 자원자에서 레보메프로마진과 병용투여 시 밀나시프란의 전신노출(systemic body exposure)이 20%정도 증가하였다. 고령자나 신부전 환자의 경우 더욱 증가할 수 있다.

14) 이 약은 과량투여에 대한 위험을 줄이기 위해 양호한 환자상태 유지에 필요한 최소한의 용량을 사용해야한다.

15) 간독성 : 섬유근육통에 대한 위약대조 시험에서 ALT 또는 AST의 경미한 상승(정상상한치의 1～3배)이 밀나시프란을 투여한 환자에서 보고되었다. ALT의 증가는 위약투여군(3%)에 비해 밀나시프란 100 mg/일 투여군(6%), 밀나시프란 200 mg/일 투여군(7%)에서 더 빈번하게 관찰되었다. 밀나시프란 100 mg/일 투여받은 한 환자(0.2%)는 ALT 증가가 정상상한치의 5배이상 증가하였으나 10배를 초과하지는 않았다. AST의 증가 또한 위약투여군(2%)에 비해 밀나시프란 100 mg/일 투여군(3%), 밀나시프란 200 mg/일 투여군(5%)에서 더 빈번하게 관찰되었다. 황달이나 다른 간기능이상 증후를 보이는 환자에게 이 약은 중단되어야 한다. 또한 이 약은 보통 상당한 양의 알코올 음주환자나 만성 간질환을 가진 환자에게 처방해서는 안된다.

16) 치료의 중단 : 다른 SNRI 및 SSRI와 마찬가지로 밀나시프란 치료를 중단한 경우 임상시험에서 금단증상이 관찰되었다. 시판 후 자발적 보고로 알려진 이러한 약물들의 투여 중단, 특히 갑작스러운 투여 중단에 따른 금단증상과 신체적 의존성을 나타내는 이상반응은 다음과 같다 : 불쾌감, 화를 잘냄, 초조, 어지러움, 감각이상(전기적 충격 느낌 같은 지각이상), 불안, 혼동, 두통, 무기력, 감정 불안정, 불면증, 경조증, 이명, 발작. 이러한 이상반응은 대부분 자기조절이 가능하지만, 몇몇에서는 심각하게 보고되었다. 이 약의 치료 중단시 환자들은 이러한 증상들에 대해 모니터링 되어야 한다. 이 약은 서서히 감량해야 하며, 갑작스럽게 중단하면 안 된다.

17) 이 약을 포함한 SNRI 및 SSRI 투여 시 저나트륨혈증이 발생할 수 있다. 많은 경우에 이러한 저나트륨혈증은 항이뇨호르몬분비이상(SIADH)의 증상 때문인 것으로 보인다. 저나트륨혈증 증상이 있는 환자에게는 이 약 투여 중지를 고려해야 하고 두통, 집중곤란, 기억력 감퇴, 혼돈, 나약감 및 낙상을 야기할 수 있는 불안정성과 같은 저나트륨혈증의 징후 및 증상에 적절한 의료적 치료를 시도해야 한다. 보다 심각하거나 급성인 경우로서 환각, 실신, 발작, 혼수, 호흡정지 및 사망이 관련 있다.

18) 조증의 활성화 : 섬유근육통 임상시험에서 조증이나 경조증의 활성은 보고되지 않았다. 그러나 이들 임상시험에서는 주요 우울 증상을 가진 환자는 제외되었다. 조증과 경조증의 활성은 주요 우울장애의 치료를 위한 다른 비슷한 약물 치료를 받고 있는 기분 장애 환자에서 보고되었다. 따라서 조증 병력을 가진 환자에게 이 약은 주의해서 투여해야 한다.

6. 상호작용

1) 병용금기

(1) 비선택적 MAO 억제제(iproniazide)

세로토닌 증후 발생의 위험 : MAO억제제의 투여를 중지한 후 밀나시프란 치료를 시작할 때에는, 2주간의 간격을 두고 반대의 경우에는 최소 1주간 간격을 둔다.

- 세로토닌증후군

몇몇 약품을 과다 복용하거나 일부 약품(리튬)등을 복용할 경우 세로토닌 증후를 유발할 수 있으며 이때에는 치료를 중단한다. 세로토닌 증후는 입원 또는 심하면 사망을 유발할 수 있는 여러가지 증세가 동시에 또는 연속적으로(경우에 따라서는 갑자기) 나타난다.

주요증후

- 정신적 장애(흥분, 착란, 경조증, 때때로 혼수)

- 근육 장애(간대성 근경련증, 경련, 과민 반사작용, 경직, 과활성화 상태)

- 순환기 장애 (고혈압 또는 저혈압, 빈맥, 오한, 고열, 땀)

- 소화기 장애(설사)

처방된 용량을 엄격히 지키는 것이 세로토닌 증후 발생을 방지하는데 매우 중요하다.

(2) MAO-B억제제(selegiline)

발작성인 고혈압 위험 : B 선택성 MAO억제제 중지 후 밀나시프란 치료를 시작할 때에는 2주간의 간격을 두고 반대의 경우에는 최소 1주간의 간격을 둔다.

(3) 5-HT1D 작용약(수마트립탄 등)

일반적인 SSRI와 마찬가지로 부수적인 세로토닌 효과에 의해 고혈압, 관상 동맥 혈관 수축이 발생할 수 있다.

: 밀나시프란 중지 후 5-HT1D 작용약(수마트립탄 등) 치료를 시작할 때에는 1주간의 간격을 둔다.

(4) 디기탈리스(디곡신 등)

비경구 투여 시 혈액 역학 측면에서 잠재적인 위험성이 있다.

2) 병용이 추천되지 않는 약물 :

(1) 아드레날린, 노르아드레날린(알파 및 베타 교감신경전달 물질)

비경구 투약에 의한 전신 작용의 경우 : 부정맥과 함께 발작적인 고혈압(교감신경 섬유 내에 아드레날린과 노르아드레날린이 투입되는 것을 억제함)을 일으킬 수 있다.

(2) 클로니딘과 클로니딘 유사물질(데시프라민, 이미프라민)

클로니딘의 항고혈압 효과를 저해(아드레날린 수용체에 대해 길항작용을 일으킴)한다.

(3) MAO-A억제제(moclobemide, toloxatone)

세로토닌 증후를 유발시킬 수 있음 : 불가피하게 병용할 경우 세심한 임상적 관찰이 필요하며, 최소량으로 투여를 시작한다.

3) 병용 시 주의해야할 기타 성분

(1) 아드레날린, 노르아드레날린(알파 및 베타 교감신경전달물질)

피하 주사나 잇몸 주사에 의한 지혈작용의 경우 : 부정맥과 함께 발작적인 고혈압(교감 신경 섬유 내에 아드레날린과 노르아드레날린이 투입되는 것을 억제함)이 발생할 수 있다. 성인 기준으로 10분간 0.1 mg, 또는 1시간 동안 0.3 mg 미만의 아드레날린을 투여한다.

(2) 리튬

세로토닌 증후가 발생할 수 있으므로, 규칙적인 임상적 관찰이 필요하다.

(3) 클로미프라민

약물 상호작용 연구에서 클로미프라민 으로부터 이 약으로 전환한 환자에서 이상행복감, 기립저혈압의 증가가 관찰되었다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여.

1) 동물실험에서 밀나시프란 소량이 태반을 통과한다고 입증되었다. 현재 임신기간동안 이 약의 기형발생 또는 태아기형 작용에 대한 적절한 자료가 없다. 사실 현재까지 2종의 관리가 잘된 동물실험에서 인간에게 기형을 일으킬 수 있는 성분들이 기형발생을 나타낸 적이 있었다. 동물에서 입증된 기형발생 작용이 없기 때문에 인간에게 기형이 기대되지 않는다. 임신 기간 중 세로토닌 재흡수 억제제에 노출된 신생아의 경우 위험이 보고되었다. 이것은 이유증세(젖떼기) 또는 세로토닌의 독성과 연관 될 수 있다. 관련증상으로는 호흡곤란, 청색증, 무호흡증, 발작, 체온불안정, 수유곤란, 구토, 저혈당증, 근긴장저하증, 근긴장과다증, 반사항진, 진전, 흥분, 계속 울기 등이 있다. 이러한 모든 증후는 출생 후 첫날에 나타나며 일반적으로 단기간이며 매우 심각하지는 않다. 결과적으로 예방적으로 임신기간동안 이 약의 투여는 바람직하지 않다.

2) 밀나시프란 소량이 모유 중으로 이행되므로 이 약 복용 시 수유는 피한다.

8. 소아 및 청소년에 대한 투여

소아 및 18세 미만의 청소년에 대한 안전성 및 유효성이 확립되지 않았으므로 이 약을 투여하지 않는다.

9. 과량 투여 시의 처치

1) 몇 가지 밀나시프란의 과다 복용 사례가 관찰되었다. 높은 용량에서 구토가 발생하므로 과다 복용을 막을 수 있다.

2) 과량 투여 시 증상

- 200 mg을 복용했을 경우(>10%) : 구역, 다한증, 변비

- 800 mg ～ 1 g을 한번에 복용 시 주요 증세 : 구토, 호흡장애(무호흡) 및 빈맥

- 다른 약물(특히 벤조디아제핀계)과 함께 1.9～2.8 g의 과다 약물을 복용 시에는 다음 증세가 추가로 발생된다. : 졸음, 과탄산증, 의식 변화

- 심독성은 나타나지 않았다.

3) 과량 투여 시 치료

밀나시프란의 특별한 해독제는 없다. 과량 투여 시 증상에 따른 대증 요법을 실시하며 경구투여 시에는 가능한 빨리 위세척과 활성탄 투여를 실시하고 적어도 24시간 동안 상태를 관찰한다.

10. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

<분류번호 117>

벤라팍신염산염(Venlafaxine Hydrochloride)

▶효능‧효과

(서방캡슐제)

*이팩사엑스알서방캅셀37.5밀리그람/75밀리그람(한국와이어스)

우울증

범불안장애

사회공포증

공황장애

(서방캡슐제)(서방정)

우울증

사회공포증

(정제)

* 이팩트정(염산벤라팍신)(명문제약)

우울증

▶용법‧용량

(서방성캡슐)

*이팩사엑스알서방캅셀37.5밀리그람/75밀리그람

이 약의 치료 용량은 환자의 임상 상태에 따라 조절되어져야 하며, 가능한 최소 유효량을 투여해야 한다.

이 약은 음식물과 함께 복용하며 가능하며 아침이나 저녁 일정한 시간에 복용하도록 한다. 캡슐을 나누거나, 분쇄하거나, 씹거나, 물에 녹여 복용하지 않도록 한다.

성인

1. 우울증 및 범불안장애

추천되는 초기용량은 벤라팍신염산염으로서 1일 1회 , 1회 75 mg 경구투여이다. 환자에 따라 1일 75 mg을 투여하기 전에 약물에 대한 적응을 위해 약물투여 시작 후 4∼7일 동안 1일 37.5 mg 투여할 수 있다. 2주 투여 후 임상적 개선이 좀더 요구될 경우에는 1일 150 mg으로 증량할 수 있다. 필요한 경우 최대 1일 225 mg까지 증량할 수 있다. 용량 증가 시 1일 75 mg 이하로 하며 적어도 4일 이상의 간격을 두어 증량한다.

현재 이 약 성분의 일반 정제를 복용하고 있는 우울증 환자는 이 약으로 변경할 수 있는데, 투여량은 정제 투여량에 가장 근접해야 한다. 예를 들어 이 약 성분의 일반 정제 1회 37.5 mg을 1일 2회 복용하던 환자의 경우, 이 약 75 mg을 1일 1회 복용하면 된다. 변경 시 개별적인 용량 조절이 필요할 수 있다.

2. 사회공포증

추천되는 용량은 벤라팍신염산염으로서 1일 1회, 1회 75 mg 경구투여이다. 용량 증가에 따른 부가적인 이익에 대한 증거는 없다.

3. 공황장애

초기 용량은 벤라팍신염산염으로서 1일 1회 37.5 mg을 7일간 투여할 것이 권장된다. 이 약의 유효성을 평가하기 위하여 공황장애가 있는 외래환자를 대상으로 하여 실시한 임상시험에서 초기 용량으로 1일 1회 37.5 mg을 7일간 투여한 후 1일 1회 75 mg으로 증량하고, 연속적으로 1주일 간격으로 75 mg씩 증량하여 1일 225 mg까지 투여하였다. 공황장애가 있는 환자에서 이 약의 유효성에 대한 용량-반응 관계는 명확하게 확립되지 않았으나 이 약 75 mg/일의 용량에 반응하지 않는 일부 환자에서는 최대 1일 225 mg까지 증량하여 유익성을 얻을 수도 있다. 용량을 증가할 경우 필요에 따라 1일 75 mg 이하로 증량하며, 7일 이상의 간격으로 증량하여야 한다.

4. 특이집단에서의 투여

1) 간장애 환자

간장애 환자는 벤라팍신과 O-데스메칠벤라팍신(ODV)의 청소율이 감소하고, 반감기가 지연되므로, 중등도의 간장애 환자의 경우 용량을 50 % 감소시켜야 한다. 간경변 환자의 경우 약물이 청소율에 개인차가 많으므로 환자에 따른 용량조절이 필요하다.

2) 신장애 환자

신장애 환자(GFR=10∼70 mL/min)에서 정상인에 비하여 이 약의 청소율이 감소하고, 벤라팍신 및 ODV의 반감기가 증가한다. 따라서 1일 총 투여량의 25∼50%를 감소시켜야 하며 혈액투석 중인 환자에게 투여 시 총 1일 투여량의 50%를 감소시켜야 하며 혈액투석이 완전히 끝난 후에 투여해야 한다. 신장애 환자의 경우 약물의 청소율에 개인차가 많으므로 환자에 따른 용량조절이 필요하다.

5. 유지/연속/장기투여

의사는 각각의 환자에 있어서 이 약의 장기치료의 유효성에 대하여 정기적으로 평가해야 한다. 우울증, 범불안장애, 사회공포증 또는 공황장애 환자에 대하여 얼마나 오랫동안 이 약을 투여하여야 하는지에 대한 임상시험의 근거는 없으나, 급성 우울증의 경우 수개월 또는 그 이상의 지속적인 약물요법이 필요하다는 것에 대체로 동의한다.

6. 이 약의 치료 중단 시

이 약을 1주일 이상 투여한 후 중단한 경우에는 금단증상을 최소화하기 위해 수일에 걸쳐 용량을 점차적으로 감량하도록 한다. 이 약을 6주 이상 투여받은 환자는 적어도 2주일에 걸쳐서 용량을 점차적으로 감량하여야 한다. 이 약의 금단증상에 대해 전체적인 평가가 이루어지지는 않았지만, 감량기간 동안과 투여중단 후 후향조사에서 3%이상 환자들에게서 발생하였으며, 위약군에 비해 2배 이상 발생한 이상반응으로는 경조증, 불안, 흥분, 신경과민, 혼란, 불면증 또는 수면장애, 피로, 졸음, 감각이상, 어지러움, 두통, 발한, 구갈, 식욕부진, 설사, 구역, 구토 등의 증상이 보고되었다. 이러한 금단증상은 경미한 것으로 치료 없이 회복되었다. 감량에 필요한 기간은 투여용량, 치료기간, 그리고 환자에 따라 달라질 수 있다.

(서방캡슐제)(서방정)

이 약의 치료 용량은 환자의 임상 상태에 따라 조절되어져야 하며, 가능한 최소 유효량을 투여해야 한다.

이 약은 음식물과 함께 복용하며 가능하면 아침이나 저녁 일정한 시간에 복용하도록 한다. 캡슐을 나누거나, 분쇄하거나, 씹거나, 물에 녹여 복용하지 않도록 한다.

성인

1. 우울증

추천되는 초기용량은 벤라팍신염산염으로서 1일 1회, 1회 75 mg 경구 투여이다. 환자에 따라 1일 75 mg을 투여하기 전에 약물에 대한 적응을 위해 약물투여 시작 후 4-7일 동안 1일 37.5 mg 투여할 수 있다. 2주 투여 후 임상적 개선이 좀 더 요구될 경우에는 1일 150 mg으로 증량할 수 있다. 필요한 경우, 1일 225 mg까지 증량할 수 있다. 용량 증가 시 1일 75 mg 이하로 증량하며, 이 약 또는 이 약의 주요 대사물의 혈중농도가 일정하게 유지되기 까지는 약 4일이 소요되므로 용량 증가 시 적어도 4일 이상의 간격을 두어야 한다.

현재 이 약 성분의 일반 정제를 복용하고 있는 우울증 환자는 이 약으로 변경하여 복용할 수 있다. 예를 들어 이 약 성분의 일반 정제 1회 37.5 mg을 1일 2회 복용하던 환자의 경우, 이 약 75 mg을 1일 1회 복용하면 된다. 변경 시 개별적인 용량 조절이 필요할 수 있다.

2. 사회공포증

추천되는 용량은 벤라팍신염산염으로서 1일 1회, 1회 75 mg 경구투여이다. 용량 증가에 따른 부가적인 이익에 대한 증거는 없다.

3. 특이집단에서의 투여

1) 간장애 환자

간경변 환자는 벤라팍신과 O-데스메칠벤라팍신(ODV)의 청소율이 감소하고, 반감기가 지연되므로, 중등도의 간장애 환자의 경우 용량을 50% 감소시켜야 한다. 간경변 환자의 경우 약물이 청소율에 개인차가 많으므로 환자에 따른 용량조절이 필요하다.

2) 신장애 환자

신장애 환자(GFR=10∼70 mL/min)에게서 정상인에 비하여 이 약의 청소율이 감소하고, 벤라팍신 및 ODV의 반감기가 증가한다. 따라서 1일 총 투여량의 25∼50%를 감소시켜야 하며 혈액투석 중인 환자에게 투여 시 총 1일 투여량의 50%를 감소시켜야 하며 혈액투석이 완전히 끝난 후에 투여해야 한다. 신장애 환자의 경우 약물의 청소율에 개인차가 많으므로 환자에 따른 용량조절이 필요하다.

4. 유지/연속/장기투여

의사는 각각의 환자에 있어서 이 약의 장기치료의 유효성에 대하여 정기적으로 평가해야 한다. 우울증 또는 사회공포증 환자에 대하여 얼마나 오랫동안 이 약을 투여하여야 하는지에 대한 임상시험의 근거는 없으나, 급성 우울증의 경우 수개월 또는 그 이상의 지속적인 약물요법이 필요하다는 것에 대체로 동의한다.

5. 이 약의 치료 중단 시

이 약을 1주일 이상 투여한 후 중단한 경우에는 금단증상을 최소화하기 위해 수일에 걸쳐 용량을 점차적으로 감량하도록한다. 이 약을 6주 이상 투여받은 환자는 적어도 2주일에 걸쳐서 용량을 점차적으로 감량하여야 한다. 이 약의 금단증상에 대해 전체적인 평가가 이루어지지는 않았지만, 감량기간 동안과 투여 중단 후 후향조사에서 3%이상 환자들에게서 발생하였으며, 위약군에 비해 2배 이상 발생한 이상반응으로는 경조증, 불안, 흥분, 신경과민, 혼란, 불면증 또는 수면장애, 피로, 졸음, 감각이상, 어지러움, 두통, 발한, 구갈, 식욕부진, 설사, 구역, 구토 등의 증상이 보고되었다. 이러한 금단증상은 경미한 것으로 치료없이 회복되었다. 감량에 필요한 기간은 투여용량, 치료기간, 그리고 환자에 따라 달라질 수 있다.

(정제)

* 이팩트정(명문제약)

이 약의 치료 용량은 환자의 임상 상태에 따라 조절되어져야 하며, 가능한 최소 유효량을 투여해야 한다.

1. 우울증

일반적인 추천초기용량은 벤라팍신염산염으로서 75 mg을 1일 2회 또는 3회로 나눠 경구 투여한다. 이 약은 음식물과 같이 투여하도록 한다. 이 약에 대한 내성 여부 및 임상적 개선이 좀 더 요구될 경우 1일 150 mg까지 증량할 수 있다.

필요한 경우, 1일 225 mg까지 증량할 수 있다. 용량 증가 시 1일 75 mg 이하로 증량하며, 적어도 4일 이상의 간격을 두어야 한다. 중등도 우울증 환자에서 1일 225 mg 이상의 용량에 따른 이익 관련 증거는 없다. 그러나 중증 우울증 환자에 한하여 1일 최대 375 mg까지 사용할 수 있다. 일반적으로 3회 분할 투여한다.

2. 특이집단에서의 투여

1) 간장애 환자

간장애 환자는 벤라팍신과 O-데스메칠벤라팍신(ODV)의 청소율이 감소하고, 반감기가 지연되므로, 중등도의 간장애 환자의 경우 용량을 50 % 감소시켜야 한다. 간경변 환자의 경우 약물이 청소율에 개인차가 많으므로 환자에 따른 용량조절이 필요하다.

2) 신장애 환자

신장애 환자(GFR=10∼70 mL/min)에서 정상인에 비하여 이 약의 청소율이 감소하고, 벤라팍신 및 ODV의 반감기가 증가한다. 따라서 1일 총 투여량의 25∼50%를 감소시켜야 하며 혈액투석 중인 환자에게 투여 시 총 1일 투여량의 50%를 감소시켜야 하며 혈액투석이 완전히 끝난 후에 투여해야 한다. 신장애 환자의 경우 약물의 청소율에 개인차가 많으므로 환자에 따른 용량조절이 필요하다.

3. 유지/연속/장기투여

의사는 각각의 환자에 있어서 이 약의 장기치료의 유효성에 대하여 정기적으로 평가해야 한다. 급성 우울증 환자에 대하여 얼마나 오랫동안 이 약을 투여하여야 하는지에 대한 임상시험의 근거는 없으나, 급성 우울증의 경우 수개월 또는 그 이상의 지속적인 약물요법이 필요하다는 것에 대체로 동의한다.

4. 이 약의 치료 중단 시

명확한 금단 증상은 관찰되지 않았다. 임상 시험 중 150 mg 또는 그 이상의 용량을 투여하다 급히 중단하였을 때 경조증, 불안, 흥분, 신경과민, 혼란, 불면증 또는 수면장애, 피로, 졸음, 감각이상, 어지러움, 두통, 발한, 구갈, 식욕부진, 설사, 구역, 구토 등의 증상이 보고되었다. 이러한 금단 증상은 경미한 것으로 치료없이 회복되었다. 항우울제들의 중단효과는 잘 알려져 있으므로 이 약을 1주일이상 투여하다가 중단할 경우에는 수일에 걸쳐 용량을 점차적으로 감소하는 것이 일반적으로 권장되며 중단시의 증상 위험을 최소화하기 위해 환자를 관찰하여야 한다. 이 약을 6주 이상 투여 받은 환자는 적어도 2주일에 걸쳐서 용량을 점차적으로 감량하여야 한다. 감량에 필요한 기간은 투여용량, 치료기간 그리고 환자에 따라 달라질 수 있다.

▶사용상의 주의사항

(서방캡슐제)(서방정)

1. 경고

1) 자살성향 및 항우울제

주요우울증이나 다른 정신과적 질환을 가진 소아, 청소년 및 젊은 성인(18～24세)에 대한 단기간의 연구에서 항우울제가 위약에 비해 자살 충동과 행동(자살 성향)의 위험도를 증가시킨다는 보고가 있다. 소아, 청소년 또는 젊은 성인에게 이 약이나 다른 항우울제 투여를 고려중인 의사는 임상적인 필요성이 위험성보다 높은지 항상 신중하게 고려해야만 한다. 단기간의 연구에서 25세 이상의 성인에서는 위약과 비교하였을 때 항우울제가 자살 성향의 위험도를 증가시키지 않았고, 65세 이상의 성인에서는 위약에 비해 항우울제에서 이러한 위험이 감소하였다. 우울증 및 다른 정신과적 질환 자체가 자살 위험 증가와 관련이 있다. 항우울제로 치료를 시작한 모든 연령의 환자는 적절히 모니터링 되어야 하며 질환의 악화, 자살 성향 또는 적개심, 공격성, 분노 등 다른 비정상적인 행동의 변화가 있는지 주의 깊게 관찰되어야 한다. 환자의 가족이나 보호자 또한 환자를 주의 깊게 관찰하고 필요한 경우 의사와 연락하도록 지도한다. 이 약은 소아 및 청소년에서의 사용은 승인되지 않았다.

2) 지속적 고혈압

벤라팍신은 일부 환자들에게서 혈압의 지속적 상승을 유발시킬 수 있다. 시판 전 우울증에 대한 임상시험에서 이 약 75∼375 mg/일 투여 시, 3%(19/705)의 환자에서 지속적 고혈압(앙와위의 확장시 혈압(SDBP)이 90 mmHg 이상이고 3회 연속 측정시 기준보다 10 mmHg 이상인 경우)을 나타냈다. 범불안장애에 대한 임상시험에서는 이 약 37.5∼225 mg/일을 투여 받은 환자 중 0.5%(5/1,011)가 지속적 고혈압을 나타냈다.

사회공포증에 대한 임상시험에서는 이 약 75∼225 mg/일을 투여 받은 환자 중 0.6%(5/771)가 지속적 고혈압을 나타냈다. 공황장애에 대한 임상시험에서는 이 약 75∼225 mg/일을 투여 받은 환자 중 0.9%(9/973)가 지속적 고혈압을 나타냈다. 벤라팍신정의 경우, 100∼300 mg/일 투여 시 3∼7%, 300 mg 초과 투여 시 13% 정도 혈압이 상승하여 벤라팍신정의 지속적 고혈압 발현은 용량 의존적인 것으로 밝혀졌다. 이 약의 평균 300 mg/일을 초과한 고용량에서의 지속적 고혈압 발현 정도는 환자의 수가 적어 충분히 평가할 수 없었다.

이 약 75 mg/일 이하를 8∼12주 동안 투여 시 우울증에 대한 시판 전 위약대조시험에서, 위약군에서 평균 SDBP가 0.1 mmHg 감소한 반면, 이 약 치료군에서는 평균 0.37 mmHg 증가하였다.

이 약 75 mg/일 이하를 8주와 6개월 동안 투여 시 범불안장애에 대한 시판 전 위약대조시험에서, 위약군에서 평균 SDBP가 각각 0.92 mmHg 0.74 mmHg 감소한 반면, 이 약 치료군에서는 각각 평균 0.02 mmHg 증가와 0.69 mmHg 감소를 나타냈다.

이 약 75 mg/일 이하를 각각 12주와 6개월 동안 투여한 시판 전 사회공포증에 대한 위약대조 시험에서, 위약군에서 평균 SDBP가 각각 1.22 mmHg, 0.65 mmHg 감소한 반면 이 약 치료군에서는 각각 평균 1.26 mmHg, 0.49 mmHg감소를 나타내었다.

이 약 75 g/일 이하를 10∼12주 동안 투여한 시판 전 공황장애에 대한 위약 대조 시험에서 위약군에서 평균 SDBP가 0.99 mmHg 감소한 반면 이 약 치료군에서는 평균 0.97 mmHg이 상승하였다.

이 약 75 mg/일 초과량을 8∼12주 동안 투여 시 우울증에 대한 시판 전 위약대조시험에서, 이 약 치료군에서는 평균 SDBP가 3.56 mmHg 증가하였다. 이 약 75 mg/일 초과량을 8주와 6개월 동안 투여 시 범불안장애에 대한 시판 전 위약대조시험에서 이 약 치료군에서는 각각 평균 SDBP가 1.68 mmHg 증가와 1.28 mmHg 증가를 나타냈다.

이 약 75 mg/일 초과량을 각각 12주와 6개월 동안 투여한 시판 전 사회공포증에 대한 위약대조 시험에서 이 약 치료군에서는 각각 평균 SDBP가 1.34 mmHg 와 1.96 mmHg 증가를 나타내었다. 이 약 75 mg/일 초과량을 10∼12주 동안 투여한 시판 전 공황장애에 대한 위약 대조 시험에서 이 약 치료군에서는 평균 SDBP는 0.16 mmHg이 상승하였다.

우울증에 대한 시판 전 시험에서, 이 약 치료군 중 0.7%(5/705)와 혈압상승으로 치료를 중단하였다. 이 환자들의 혈압증가는 대부분 적당한 범위였다.(12∼16 mmHg , SDBP) 범불안장애에 대한 8주와 6개월 동안 진행 된 실험에서 0.7%(10/1381)과 1.3%(7/535)가 혈압상승으로 치료를 중단하였다 이 환자들의 혈압증가는 대부분 적당한 범위였다. (12∼25 mmHg , SDBP 8주 ;8～28 mmHg, 6개월) 사회공포증에 대한 6달 동안 진행 된 시판 전 시험에서, 이 약 치료군의 0.6%(5/771)가 혈압상승으로 치료를 중단하였다. 이 환자들의 혈압상승률은 적당한 범위였다(1∼24 mmHg, SDBP) 공황장애에 대한 12주동안 진행된 시험에서 0.5% (5/1,001)가 혈압상승으로 치료를 중단하였으며 이 환자들의 혈압상승률은 적당한 범위였다(7∼19 mmHg , SDBP).

SDBP의 지속적 상승은 이상반응을 유발할 수 있다. 따라서, 이 약을 투여 받는 환자들은 혈압의 정기적인 측정이 필요하다. 벤라팍신을 투여 받는 동안 지속적인 혈압상승을 나타낸 환자들에 대해서는 용량감소 또는 투여중지를 고려해야 한다.

3) MAO억제제와의 상호작용

MAO억제제 복용을 최근에 중단하고 이 약 복용을 시작하였거나, MAO억제제의 복용 시작 전에 이 약 치료를 최근에 받았던 환자들에게서 이상반응이, 일부에서는 심각한 이상반응이 보고되었다. 이상반응으로는 진전, 간대성 근경련, 발한, 구역, 구토, 홍조, 어지러움, 신경이완제악성증후군과 유사한 특징을 나타내는 고열, 발작과 사망이 나타났다. 벤라팍신과 유사한 약리학적 성질을 갖는 항우울제와 MAO억제제를 병용한 환자에서도 심각하고, 경우에 따라서는 치명적인 이상반응들이 보고된 바 있다. 선택적 세로토닌 재흡수 차단제의 경우에는 고열, 경직, 간대성 근경련, 활력 징후의 빠른 변동을 일으킬만한 자율신경계의 불안정과 섬망과 혼수상태로 진행될 수 있는 극한 초조 상태를 포함한 정신상태의 변화가 나타났다. 어떤 경우에는 신경이완제 악성증후군과 유사한 특징을 나타내기도 한다. 삼환계 항우울제와 MAO억제제와의 병용 시 심각하고 때로는 치명적인 고열과 발작이 보고된 바 있다. 이런 이상반응들은 최근 이 약들을 중단하고 MAO억제제의 복용을 시작한 환자들에게서도 보고되었다. 이 약과 MAO억제제의 병용사용에 대해 동물이나 사람에게서 평가된 바 없다. 이 약은 노르에피네프린과 세로토닌 재흡수 차단제이므로, 이 약은 MAO억제제와 병용 투여하지 않거나 또는 MAO억제제의 치료 중단 후 적어도 14일 이내에는 사용하지 않는 것이 바람직하다. 이 약의 반감기를 기초로 할 때 MAO억제제 복용은 이 약 복용 중단 후 적어도 7일 이상이 경과한 후에 시작하여야 한다.

4) 세로토닌 증후군

다른 세로토닌성 제제들과 마찬가지로, 생명을 위협할 수 있는 증상인 세로토닌 증후군 또는 신경이완제악성증후군(NMS)-유사증상이 이 약의 투여로 인해 발생할 수 있는데, 특히 세로토닌성 신경전달 체계에 영향을 미칠 수 있는 다른 제제들(SSRI, SNRI, 및 트립탄.). 세로토닌의 대사를 손상시키는 약물(MAO억제제포함.). 또는 항정신병약물 또는 다른 도파민 길항제와 병용투여할 경우에 나타날 수 있다. 세로토닌 증후군 증상은 정신 상태 변화(초조, 환각, 혼수), 자율신경계 불안정(빈맥, 불안정한 혈압, 고열), 신경 근육 이상 (반사항진, 협동장애), 그리고 위장관 증상(구역, 구토 및 설사)을 포함할 수 있다. 세로토닌 증후군이 가장 중증의 상태일 때 고열, 근육경직, 활력징후의 빠른 변동이 수반될 수 있는 자율신경계 불안정 및 정신 상태 변화를 포함하는 신경이완제악성증후군(NMS)과 유사할 수 있다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 이 약 또는 이 약의 성분에 대하여 과민반응이 있는 환자

2) MAO억제제를 투여 받고 있는 환자

3) 임부 및 임신하고 있을 가능성이 있는 여성

4) 수유부

5) 18세 미만의 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

1) 자살시도

이 약으로 치료받는 환자는 임상적 악화 및 자살경향에 대해 주의 깊게 관찰되어야 한다. 특히 이 약으로 치료를 시작하거나 용법□용량에 변동이 있는 경우에는 환자, 가족들, 그리고 간병인들에게 불안, 초조, 공황발작, 불면증, 흥분성, 적개심, 공격성, 충동성, 정좌불능증(정신운동 불안정), 경조증, 조증, 기타 행동의 이상 변화, 우울증의 악화, 그리고 자살관념의 발생에 대해 경계하도록 권고해야 한다. 우울증 환자에게는 자살시도의 가능성이 잠재되어 있고, 증상이 완화될 때까지 그 가능성은 계속된다. 자살위험이 높은 환자는 치료 시작 시 자세히 관찰을 해야 한다. 이 약 처방 시 과량 복용의 위험을 줄이기 위해 환자를 양호하게 유지시킬 수 있는 최소량이 처방되어야 한다. 우울증 환자 치료 시와 같은 주의가 범불안장애 환자 또는 사회공포증 환자 치료 시에도 필요하다.

2) 발작

우울증과 범불안장애, 사회공포증에 대한 각각의 시판 전 임상시험에서 이 약 치료 환자 705명과 1,381명, 819명에게서 발작은 보고된 바 없으나 공황장애에 대한 시판 전 임상시험에서 1건의 발작이 1,001명의 환자 중에 발생하였다. 벤라팍신서방제제의 시판 전 임상시험에서 여러 용량의 벤라팍신 치료 환자들의 0.3%(8/3,082)에게서 발작이 보고되었다. 많은 항우울제들과 마찬가지로, 이 약을 발작의 병력이 있는 환자들에게 사용할 때에는 주의하여야 하며, 발작을 일으킬 경우에는 투약을 중단하여야 한다.

3) 임상시험 기간 중 발진은 이 약 치료환자의 4%에서 발생하였고 두드러기는 0.7%의 환자에서 발생하였다. 그러나 이러한 이상반응으로 치료를 중단한 환자는 1% 미만이었다. 발진은 주로 반점상 구진이었고, 트랜스아미나제 상승과 관련된 경우 또는 혈관염을 암시하는 전신적 발현과 관련된 경우가 있었다. 이 약 치료 환자중 발진과 두드러기가 심한 것으로 판명된 환자는 0.6%였다. 환자들은 발진, 두드러기 또는 이와 관련된 알레르기 반응이 일어날 경우에는 의사에게 알려야 한다.

4) 임상시험에서 이 약의 남용 가능성에 대해 전체적으로 연구되지는 않았지만, 임상시험에서 약물 탐닉이나 그런 행동의 징표는 없었다. 하지만, 이 임상 경험을 근거로 중추신경계 활성약물의 오용, 남용 범위를 예견할 수 없다. 따라서 의사들은 약물 남용의 병력에 대해 조사하고 그러한 환자의 경우 이 약의 오용 또는 남용의 징후(내성발현, 용량증가, 약물 탐닉행동 등)에 대해 주의 깊게 관찰하여야 한다.

5) 신장애/간경변 환자

신장애(GFR=10∼70 mL/min) 또는 간경변 환자들에게서 벤라팍신의 활성 대사물의 청소율은 감소되고, 반감기가 증가되었다. 이러한 환자에 있어서는 용법・용량에서 지시된 바와 같이 저용량으로 투여한다. 모든 항우울제와 같이 이들 환자에게 사용할 때에는 주의하여야 한다.

6) 조증/경조증 활성

우울증에 대한 시판 전 임상시험에서 조증과 경조증이 이 약 치료군과 위약군에서 각각 0.3%, 0.0% 발생하였고, 범불안장애에 대한 시판 전 임상시험에서는 각각 0.0%와 0.2% 발생하였다. 사회공포증에 대한 시판 전 시험에서는 이 약 치료군과 위약군에서 조증과 경조증이 각각 0.2%, 0.0% 발생하였다. 공황장애에 대한 시판 전 시험에서는 이 약 치료군과 위약군에서 조증과 경조증은 각각 0.1%과 0.0% 발생하였다. 이약의 성분의 일반정의 우울증에 대한 임상시험에서 조증과 경조증이 위약군 0.0%에서 발생한 반면, 이 약 치료군의 0.5%에서 발생했다. 조증/경조증 활성은 다른 시판되는 항우울제를 복용하는 조증환자의 일부에서 보고된 적이 있다. 모든 항우울제와 같이 이 약은 조증의 병력 환자에게 사용할 때에는 주의하여야 한다.

7) 심근경색증을 최근에 앓았던 환자나 심질환이 있는 환자

벤라팍신의 작용이 이러한 환자들에게 아직 평가되지 않았으므로 이 약을 투여할 경우 주의를 기울여야 한다. 이 약 시판 후 이 약의 투여 시 , 특히 과다 투여 시 심박동장애로 인한 사망에 관한 보고가 있다. 그러므로 중증의 심박동장애 위험이 높은 환자에게 이 약을 투여하기 전 위험과 효능관계를 신중하게 고려해야 한다.

8) 공격성 병력이 있는 환자

이 약을 투여할 때 다른 항우울제 투여 시와 마찬가지로 주의를 기울여야 한다.

4. 이상반응

1) 단기간 위약대조시험에서 발생된 이상반응

(1) 치료중단과 관련된 이상반응

① 우울증에 대한 위약 대조 시험에서 이 약을 복용한 357명의 환자 중 약 11%가 이상반응으로 치료를 중단하였고, 위약을 복용한 환자 285명 중 6%가 이상반응으로 치료를 중단하였다. 범불안장애에 대한 위약대조시험에서는 이 약을 복용한 1,381명의 환자 중 약 18%, 위약을 복용한 555명의 환자 중 약 12%가 이상반응으로 인해 치료를 중단하였다. 사회공포증에 대한 위약대조시험에서는 이 약을 복용한 819명의 환자 중 약 15%, 위약을 복용한 695명의 환자 중 약 5%가 이상반응으로 인해 치료를 중단하였다. 공황장애에 대한 위약대조시험에서는 이 약을 복용한 1,001명의 환자 중 약 7%, 위약을 복용한 662명의 환자 중 약 6%가 이상반응으로 인해 치료를 중단하였다. 치료를 중단하게 된 그리고 약 복용과 관련된 것으로 여겨지는 보다 빈번한 이상반응(1%이상, 대조군과 비교 시 이 약 치료군에서 적어도 2배 이상 치료중단과 관련된 증상들)은 다음 표1과 같다.

표 1. 위약대조시험에서 치료 중단을 유발한 이상반응1

증상	우울증2		범불안장애3,4		사회공포증5		공황장애
	벤라팍신서방제제(n=357)	위약(n=285)	벤라팍신서방제제(n=1381)	위약(n=555)	벤라팍신서방제제(n=819)	위약(n=695)	벤라팍신서방제제(n=1001	위약(n=662)
전신
두통	-	-	-	-	1%	<1%	-	-
무력증	-	-	3%	<1%	2%	<1%	1%	0%
소화기계
구역	4%	<1%	8%	<1%	3%	1%	2%	<1%
식욕감퇴	1%	<1%	-	-	-	-	-	-
구갈	1%	0%	2%	<1%	-	-	-	-
구토	-	-	1%	<1%	-	-	-	-
신경계
어지러움	2%	1%	-	-	2%	<1%	-	-
불면증	1%	<1%	3%	1%	2%	<1%	1%	1%
신경과민	-	-	2%	<1%	-	-	-	-
졸음	2%	<1%	3%	<1%	2%	<1%	-	-
진전	-	-	1%	0%	-	-	-	-
피부
발한	-	-	2%	<1%	-	-
비뇨생식기계
발기불능3	-	-	-	-	2%	0%

1 우울증에 대한 세 시험 중 두 시험은 용량조절시험이었고, 한 시험은 고정용량시험이었다. 범불안장애에 대해 실시된 네개의 시험은 고정용량시험이었고 나머지 하나는 용량조절시험이었다. 사회공포증에 관한 4개의 시험은 용량조절시험이었고 하나는 고정용량시험이었다. 공황장애에 관한 시험 중 두 시험은 용량조절시험이었고 두 시험은 고정용량시험이었다.

2 우울증에 대한 미국 내 위약대조시험에서 이 약 치료 환자들에게서 발생한 이상반응 중 약물과 관련된 것으로 사려되고, 치료를 중단시켰던 그 외의 이상반응은 다음과 같다.(벤라팍신서방제제(n=192), 위약(n=202)) : 고혈압(1%, <1%) ; 설사(1%, 0%) ; 이상감각(1%, 0%) ; 진전(1%, 0%) ; 비정상적인 시야, 주로 시야흐림(1%, 0%) ; 비정상적인 사정, 주로 사정지연(1%, 0%)

3 범불안장애에 대한 두 가지의 미국 내 단기간 위약대조시험에서 이 약 치료 환자들에게서 발생한 이상반응 중 약물과 관련된 것으로 사려되고, 치료를 중단시켰던 그 외의 이상반응은 다음과 같다.(이 약(n=476), 위약(n=201)) : 두통 (4%, <1%) ; 혈관확장 (1%, 0%) ; 식욕감퇴(2%, <1%) ; 어지러움(4%, 1%) ; 비정상적 사고(1%, 0%) ; 비정상적 시야(1% , 0%)

4 범불안장애에 대한 미국 내 장기간 위약대조시험에서 이 약 치료 환자들에게서 발생한 이상반응 중 약물과 관련된 것으로 사려되고, 치료를 중단시켰던 그 외의 이상반응은 다음과 같다.(이 약(n=535), 위약(n=257)) : 성욕 감퇴 (1% , 0%)

5 사회공포증에 대한 미국 내 6개월의 위약대조시험에서 이 약 치료 환자들에게서 발생한 이상반응 중 약물과 관련된 것으로 사려되고, 치료를 중단시켰던 그 외의 이상반응은 다음과 같다.(이 약(n=257), 위약(n=129)) : 성욕 감퇴 (1% , 0%) ; 신경과민 (3%, 0%)

6 남성환자수를 근거로(이 약=454, 위약=357).

(2) 이 약 치료환자 중 2% 이상에서 발생한 이상반응

우울증(12주, 용량 범위 75∼225 mg/일)과 범불안장애(8주, 용량 범위 37.5∼225 mg/일), 사회공포증(12주 75∼225 mg/일) 과 공황장애 (12주 37.5∼225 mg/일) 의 급성치료 중 발생한 치료에 따른 이상반응은 위약치료 환자에 비해 이 약 치료환자에게서 더 많이 나타났으며, 이 약(75∼225 mg/일) 치료환자에서 발생률이 2% 이상 되는 이상반응은 각각 표 2, 표 3, 표 4, 표 5와 같다. 투여기간 동안 한가지 이상반응을 적어도 한번 이상 경험한 환자의 비율을 각 군별로 표시하였다. 보고된 이상반응을 표준 COSTART-based Dictionary terminology를 사용하여 분류하였다.

처방의사들은 임상 시험에 참여하였던 환자들과 환자 특징 및 그 외 요인이 다른 보통의 진료과정에서 이 숫자들이 이상반응의 발현률을 예견하는데 사용될 수 없음을 인지해야 한다. 마찬가지로, 인용된 빈도를 다른 치료, 용도, 시험자를 수반한 다른 임상 시험에서 얻은 숫자와 비교할 수 없다. 단지 인용된 숫자는 처방의사들에게 이상반응 발생률에 대한 약의 상대적 기여와 비약물 요소를 평가하기 위한 기초를 제공하기 위한 것이다.

① 우울증

우울증에 대한 위약대조시험에서 이 약 치료환자 중 적어도 5% 이상에서 발생하고, 위약 치료 환자에 비해 이 약 치료환자에서 적어도 2배 이상은 발생한 이상반응으로는 비정상적인 사정, 위장관계 장애(구역, 구갈, 식욕감퇴), 중추신경계장애(어지러움, 졸음, 비정상적인 꿈), 발한 등이 있었다. 미국에서 실시된 두개의 위약대조시험에서 이 약 치료환자 중 5%이상에게서 발생하고, 위약군보다 2배 이상의 환자에게서 발생한 이상반응은 성기능이상(발기부전, 여성에게서 이상성감증, 성욕감퇴), 위장관계 장애(변비, 고창), 중추신경계 장애(불면증, 신경과민, 진전), 특수감각 이상(비정상적 시야), 심혈관계 영향(고혈압, 혈관확장), 하품 등이 있었다.

표 2. 우울증에 대한 단기간의 위약대조임상시험에서 발생한 치료에 따른 이상반응 발현률1,2

신체부위	증상	벤라팍신서방제제(n=357)	위약(n=285)
전신	무력증	8%	7%
심혈관계	혈관확장3	4%	2%
	고혈압	4%	1%
소화기계	구역	31%	12%
	변비	8%	5%
	식욕감퇴	8%	4%
	구토	4%	2%
	고창	4%	3%
대사/영양계	체중감소	3%	0%
신경계	어지러움	20%	9%
	졸음	17%	8%
	불면증	17%	11%
	구갈	12%	6%
	신경과민	10%	5%
	비정상적 꿈4	7%	2%
	진전	5%	2%
	우울증	3%	<1%
	이상감각	3%	1%
	성욕감퇴	3%	<1%
	초조	3%	1%
호흡기계	인두염	7%	6%
	하품	3%	0%
피부	발한	14%	3%
특수감각	비정상적인 시야5	4%	<1%
비뇨생식계	비정상적 사정(남)6,7	16%	<1%
	발기부전7	4%	<1%
	이상성감증(여)8,9	3%	<1%

1 이 약 치료환자 중 2%이상에게서 발생하였으나, 위약 치료환자에게서의 발생률과 비슷하거나 그 이하였던 다음과 같은 이상반응은 제외하였다 : 복통, 뜻밖의 상해, 불안, 등통증, 기관지염, 설사, 월경통, 소화불량, 감기증후, 두통, 감염, 통증, 심계항진, 비염, 부비동염

2 <1%는 0%보다는 크나, 1%보다는 작은 것을 의미한다.

3 대부분 홍조

4 대부분 생생한 꿈, 악몽, 다몽

5 대부분 시야 흐림, 시조절장애

6 대부분 사정지연

7 남성환자수를 근거로

8 대부분 오르가즘 지염이나 이상성감증

9 여성환자수를 근거로

② 범불안장애

범불안장애에 대한 위약대조시험에서 이 약 치료 환자 중 적어도 5% 이상에서 발생하고, 위약 치료 환자에 비해 이 약 치료 환자에서 적어도 2배 이상 발생한 이상반응으로는 성기능 이상(비정상적인 사정, 남성의 발기부전, 성욕감퇴), 위장관계 장애(구역, 구갈, 식욕감퇴, 변비, 구토), 중추신경계 장애(불면증, 신경과민), 특수감각 이상(비정상적 시야), 그리고 발한이 있다

표 3. 범불안 장애에 대한 단기간의 위약대조임상시험에서 발생한 치료에 따른 이상반응 발현률1,2

신체부위	증상	벤라팍신서방제제(n=1381)	위약(n=555)
전신	무력증	12%	8%
심혈관계	혈관확장3	4%	2%
소화기계	구역	35%	12%
	식욕감퇴	8%	2%
	변비	10%	4%
	구토	5%	3%
신경계	구갈	16%	6%
	불면증	15%	10%
	어지러움	16%	11%
	졸음	14%	8%
	신경과민	6%	4%
	성욕감퇴	4%	2%
	비정상적 꿈4	3%	2%
	진전	4%	<1%
	이상감각	2%	1%
	근육긴장항진	3%	2%
호흡기계	하품	3%	<1%
피부	발한	10%	3%
특수감각	비정상적인 시야5	5%	<1%
비뇨생식계	비정상적 사정(남)6,7	11%	<1%
	발기부전7	5%	<1%
	오르가즘장애(여)8,9	2%	0%

1 이 약 치료환자 중 2% 이상에서 발생하였으나, 위약 치료환자에서의 발생률과 비슷하거나 그 이하였던 다음과 같은 이상반응은 제외하였다.; 복통, 뜻밖의 상해, 초조, 등통증, 설사, 월경통, 우울증, 소화불량, 감기증후, 두통, 감염, 긴장항진, 통증, 심계항진, 인두염, 부비동염, 이명, 빈뇨

2 <1%는 0%보다는 크나, 1%보다는 작은 것을 의미한다.

3 대부분 홍조

4 대부분 생생한 꿈, 악몽, 다몽

5 대부분 시야 흐림과 시조절 장애

6 대부분 사정지연과 이상성감증

7 남성환자수를 근거로 (벤라팍신서방제제= 525명, 위약 = 220명)

8 대부분 오르가즘 지연이며, 비정상적 오르가즘과 이상성감증 등이다

9 여성환자수를 근거로(벤라팍신서방제제=856명, 위약 =335명)

③ 사회공포증

사회공포증에 대한 2개 위약 대조시험에서 이 약 치료 환자 중 적어도 5% 이상에서 발생하고, 위약 치료환자에 비해 이 약 치료 환자에서 적어도 2배 이상 발생한 이상반응으로는 무력증, 위장관계 장애(식욕감퇴, 변비, 구갈, 구역), 중추신경계 장애(불면증, 성욕감퇴, 신경과민, 졸음, 진전), 성기능 이상(비정상적 사정, 발기부전), 하품, 발한, 시각이상 등이 있었다.

표 4. 사회공포증에 대한 단기간의 위약대조임상시험에서 발생한 치료에 따른 이상반응 발현률1,2

신체부위	증상	벤라팍신서방제제(n=819)	위약(n=695)
전신	두통	38%	34%
	무력증	19%	9%
	우발성 외상	4%	3%
	복통	6%	4%
심혈관계	고혈압	5%	3%
	혈관확장3	3%	2%
	심계항진	3%	1%
소화기계	구역	31%	9%
	식욕감퇴4	17%	2%
	변비	9%	3%
	설사	8%	6%
	구토	3%	2%
	소화불량	7%	6%
대사 및 영양	체중감소	2%	<1%
신경계	불면증	24%	8%
	구갈	17%	4%
	어지러움	16%	8%
	졸음	20%	8%
	신경과민	10%	5%
	성욕감퇴	8%	2%
	불안	5%	4%
	초조	3%	1%
	진전	5%	2%
	비정상적 꿈5	3%	<1%
	단일수축	3%	<1%
호흡기계	하품	5%	<1%
피부	발한	13%	4%
특수감각	비정상적인 시야6	4%	2%
비뇨생식계	비정상적 사정7,8	19%	<1%
	발기부전8	6%	<1%
	오르가즘장애(여)9,10	5%	<1%

1 위약 치료환자에서의 발생률과 비슷하거나 그 이하였던 다음과 같은 이상반응은 제외하였다. : 관절통, 등통증, 월경통, 감기증후군 소화불량, 감염, 근육통, 통증, 인두염, 발진, 비염, 상기도감염.

2 <1%는 0%보다는 크나, 1%보다는 작은 것을 의미한다.

3 대부분 얼굴홍조

4 대부분 식욕감퇴, 식욕상실

5 대부분 생생한 꿈, 악몽, 다몽

6 대부분 시야 흐림

7 사정지연과 이상성감증을 포함.

8 남성환자수를 근거로 한 %(벤라팍신서방제제=454, 위약=357)

9 비정상적 성감증과 이상성감증을 포함.

10 여성환자수를 근거로 한 %(벤라팍신서방제제=365, 위약=338)

④ 공황장애

공황장애에 대한 위약대조시험에서 이 약 치료 환자 중 적어도 5% 이상에서 발생하고, 위약 치료 환자에 비해 이 약 치료 환자에서 적어도 2배 이상 발생한 이상반응으로는 위장관계 장애(구갈, 식욕감퇴, 변비), 중추신경계 장애(졸음, 떨림), 성기능 이상(발기부전), 그리고 발한이 있다

표 4. 공황 장애에 대한 단기간의 위약대조임상시험에서 발생한 치료에 따른 이상반응 발현률1,2

신체부위	증상	벤라팍신서방제제(n=1,001)	위약(n=662)
전신	무력증	10%	8%
심혈관계	혈관확장3	3%	2%
	고혈압	4%	3%
소화기계	구역	21%	14%
	식욕감퇴	8%	3%
	변비	9%	3%
	구갈	12%	6%
신경계	불면증	17%	9%
	어지러움	11%	10%
	졸음	12%	6%
	성욕감퇴	4%	2%
	떨림	5%	2%
피부	발한	10%	2%
비뇨생식계	비정상적 사정(남)5,6	8%	<1%
	발기부전6	4%	<1%
	오르가즘장애(여)7,8	2%	<1%

1 위약 치료환자에서의 발생률과 비슷하거나 그 이하였던 다음과 같은 이상반응은 제외하였다. : 복통, 비정상적 시야 , 뜻밖의 상해, 불안, 등통증, 설사, 월경통, 소화불량, 감기증후, 두통, 감염, 긴장항진, 통증, 감각이상, 인두염, 발진, 부비동염, 구토

2 <1%는 0%보다는 크나, 1%보다는 작은 것을 의미한다.

3 대부분 얼굴홍조

4 대부분 대부분 식욕감퇴, 식욕상실

5 대부분 사정지연과 이상성감증

6 남성환자수를 근거로 (벤라팍신서방제제= 335명, 위약 = 238명)

7 대부분 오르가즘 지연이며, 비정상적 오르가즘과 이상성감증 등이다

8 여성환자수를 근거로 (벤라팍신서방제제 =666명, 위약 =424명)

(3) 활력징후 변화

12주간의 우울증에 대한 실시된 시판전 위약대조 시험에서 맥박이 위약군에서 약 평균 1회/분 증가한 것에 비해, 이 약 치료군에서는 2회/분 정도로 증가되었다. 8주 간의 범불안장애에 대한 위약대조 시험에서도 위약군에서 맥박이 약 평균 1회/분 이하로 증가한 반면, 이 약 치료군에서는 2회/분 정도로 증가되었다. 12주간의 사회공포증에 대한 시판 전 위약 대조시험에서도 위약군에서 약 평균 1회/분 증가한 반면, 이 약 치료군에서는 3회/분 정도로 증가되었다. 12주 간의 공황장애에 대한 시판 전 위약대조 시험에서도 위약군에서 약 평균 1회/분 감소한 반면, 이 약 치료군에서는 1회/분 정도로 증가되었다.

(4) 실험실적 변화

우울증을 대상으로 한 12 주간의 시판 전 위약대조 시험에서 평균 혈청 콜레스테롤 농도 증가와 관련하여 위약의 경우 7.4 mg/dL의 평균 감소와 비교하여 벤라팍신은 최종 약 1.5 mg/dL증가하였다. 8주 및 6개월까지의 시판 전 위약대조 범불안장애 (GAD) 시험에서, 위약 피험자는 각각 최종 평균 약 4.9 mg/dL 및 7.7 mg/dL의 혈청 콜레스테롤 농도 감소를 경험한 반면, 이 약의 치료는 최종 각각 약 1.0 mg/dL 및 2.3 mg/dL의 혈청 콜레스테롤 증가와 연관되었다. 시판 전 12주 까지의 사회공포증 (social anxiety disorder) 시험에서 이 약의 치료는 위약의 경우 최종 평균 2.2 mg/dL 감소와 비교하여 최종 평균 약 11.4 mg/dL의 혈청 콜레스테롤 농도 증가와 연관되었다. 시판 전 위약대조 공황장애 시험에서 12주까지의 이 약의 치료는 최종 평균 혈청 콜레스테롤 농도에 있어서 위약의 경우 3.7 mg/dL의 감소에 비해 약 5.8 mg/dL의 증가와 연관되었다. 위약대조 12개월 연장 시험에서 최소 3개월 동안 이 약의 정제로 치료받은 환자는 최종 총 콜레스테롤에 있어 위약 치료 환자의 경우 평균 7.1 mg/dL의 감소와 비교하여 평균 9.1 mg/dL 증가하였다. 이러한 증가는 시험 기간에 걸쳐 기간 의존적이었으며, 고용량일수록 더 큰 경향이었다. 1) baseline 대비 ≥50 mg/dL 증가 및 그 값이 ≥261 mg/dL으로 최종 혈청 콜레스테롤 증가, 또는 2) baseline 대비 ≥50 mg/dL 증가 및 그 값이 ≥261 mg/dL으로 평균 혈청 콜레스테롤 증가로 정의된 바, 임상적으로 관련된 증가가 이 약 치료 환자의 5.3%와 위약 치료 환자의 0.0%에서 기록되었다.

(5) 심전도 변화

벤라팍신의 용량을 200∼375 mg/일 범위 및 300 mg/일 이상의 평균 용량으로 사용한 가변적 용량 시험에서, 심박수의 평균 변화는 위약의 경우 분당 1.7회와 비교하여 분당 8.5회였다. “일반적 주의”항 (2)번 참조

2) 이 약과 벤라팍신정의 시판 전 임상시험 평가에서 나타난 다른 이상반응들

이 약의 시판 전 임상시험 기간 동안, 우울증 환자에 대한 3상 시험에서 이 약을 여러 용량으로 705명에게, 벤라팍신정을 96명에게 투여하였고, 범불안 장애 환자들, 사회공포증 환자들과 공황장애 환자에 대한 3상 시험에서는 이 약을 여러 용량으로 각각 1,381명, 819명, 1,314명에게 투여하였다. 또한, 벤라팍신정의 경우 우울증에 대한 2∼3상의 임상시험에서 여러 용량의 벤라팍신정을 2,897명의 환자들에게 투여한 경험이 있다. 이 약과 벤라팍신정의 임상시험시 그 복용조건과 기간은 매우 다양하였으며, 공개시험과 이중맹검시험, 대조시험과 비대조시험, 외래환자에 대한 시험과 입원환자에 대한 시험, 고정용량시험과 용량조절시험 등이 모두 포함되었다. 약물과 관련된 이상반응은 임상시험자가 그들이 선택한 용어로 임상시험자에 의해 기록되었다. 결과적으로, 유사한 형태의 이상반응들을 소수의 표준 이상반응군으로 먼저 분류하지 않으면, 이상반응을 경험한 사람들의 비율에 대해 의미있는 추정치를 제공하는 것은 불가능하다. 다음의 목록에서는, 보고된 이상반응을 표준 COSTART-based Dictionary terminology를 사용하여 분류하였다. 따라서 표시된 빈도는 이 약의 투여기간 동안 인용된 형태중의 한 가지 이상반응을 적어도 한번 이상 경험한 7,212명의 환자들에 대한 비율을 나타낸다. 표 1, 2 3 4,에 이미 적은 것들과 이 약과 관련이 먼 것을 제외한 모든 이상반응이 포함되었다. 만약, 어떤 이상반응에 대한 COSTART 용어가 너무 평범하여 부적합할 경우에는, 좀 더 적절한 용어로 대치되었다. 여기서 중요한 것은 보고된 이상반응들이 이 약 투여기간 중에 발생했을지라도, 그것이 항상 이 약에 기인된 것이 아니라는 점이다.

이상반응들을 신체부위에 따라 분류하고, 다음의 정의에 따른 빈도 순위에 따라 기록하였다. : 자주 이상반응은 적어도 1/100 명 중 1회 이상 발생하는 것이며, 때때로 이상반응은 1/100 ∼ 1/1,000 명 중에서 발생하는 것, 드물게 이상반응은 1/1,000 명 미만에게 발생하는 것을 말한다. 매우 드물게는 1/10,000 미만의 환자에서 발생하는 것을 말한다.

(1) 전신

자주 : 흉골하 흉통, 무력증/피로, 오한, 발열, 목통증

때때로 : 얼굴부종, 우발적 상해, 권태감, 모닐리아증, 목경직, 골반통, 광민감반응, 자살시도, 금단증상

드물게 : 충수염, 암종, 봉와직염, 균혈증, 육아종

매우 드물게 : 아나필락시스

(2) 심혈관계

자주 : 편두통, 고혈압, 혈관확장(대부분 얼굴홍조/홍조), 기립저혈압, 빈맥

때때로 : 협심증, 부정맥, 기외수축, 저혈압, 말초혈관계 장애(주로 수족냉증), 실신, 혈전성 정맥염

드물게 : 동맥염, 1단계 심방혈관차단, 이단맥, 서맥, 다발갈래차단, 대뇌허혈, 관상동맥질환, 울혈심부전, 심정지, 승모판 및 혈액순환 장애, 점막피부의 출혈, 심근경색증, 창백, 대동맥류, 모세혈관 약화

매우 드물게 : QT시간연장, 심실세동, 심실성 빈맥(torsade de pointes를 포함)

(3) 소화기계

자주 : 트림, 식욕증가, 식욕감소, 변비, 구역, 구토

때때로 : 이갈이, 대장염, 삼킴곤란, 혀부종, 식도염, 위염, 위소장염, 위장궤양, 치은염, 설염, 직장출혈, 치질, 혈변, 구내염, 구강궤양, 설사

드물게 : 구순염, 담낭염, 담석증, 토혈증, 잇몸출혈, 간염, 회장염, 황달, 장폐쇄, 구강모닐아증, 직장염, 타액증가, 연변, 혀변색, 식도경련, 십이지장염, 이하선염, 직장질환

매우 드물게 : 췌장염

(4) 내분비계

드물게 : 갑상선종, 갑상선기능항진증, 갑상선기능저하증, 갑상선소절, 갑상선염, 젖분비과다

(5) 혈액 및 림프계

자주 : 반상출혈

때때로 : 빈혈, 백혈구증가증, 백혈구감소증, 림프절증, 혈소판혈증, 점막 출혈, 위장출혈, 혈소판감소증

드물게 : 호염기성증, 청색증, 호산구증가증, 림프구증가증, 출혈시간연장, 다발성 골수종, 자반

매우 드물게 : 혈액 이혼화증(무과립구증, 재생불량성 빈혈, 호중구 감소증, 범혈구 감소증을 포함)

(6) 대사와 영양계

자주 : 부종, 혈청 콜레스테롤 증가(특히 지속투여 및 고용량투여의 경우), 체중감소, 체중증가

때때로 : alkaline phosphatase증가, 탈수증, 당뇨, 고콜레스테롤혈증, 과혈당증, 과요산혈증, 저혈당증, 저칼륨혈증, 간기능 검사 이상(AST증가, ALT증가), 갈증, 저나트륨혈증

드물게 : 알코올불내성, 빌리루빈혈증, BUN 증가, 크레아티닌 증가, 당뇨병, 통풍, 혈색증, 고칼슘뇨, 고칼륨혈증, 고지방혈증, 고인산혈증,  저인산혈증, 저단백혈증, 요독증, 간염, 부적절한 항이뇨 호르몬 분비의 일시적인 증상에 따른 항이뇨호르몬부적절분비증후군(SIADH), 비정상적 치유, 저콜레스테롤혈증

매우 드물게 : 프로락틴 증가

(7) 근골격계

자주 : 관절통

때때로 : 관절염, 관절증, 골통, 뼈기상돌기, 활액낭염, 다리경련, 근무력증, 건초염

드물게 : 병적골절, 근병증, 골다공증, 골경화증, 류마티스양 관절염, 건파열, 족저근막염

매우 드물게 : 횡문근융해증

(8) 신경계

자주 : 건망증, 착란, 이인증(離人症), 감정 불안정, 감각감퇴, 비정상적인 꿈(abnormal dreams), 성욕감소, 어지러움, 목마름, 근긴장 증가, 불면증, 신경과민증, 감각이상, 진전, 비정상적 사고, 입벌림장애

때때로 : 정좌불능, 무감정, 운동실조, 입주위의 감각이상, 중추신경흥분, 도취감, 환각, 적의, 지각과민, 운동항진증, 긴장저하, 조화불능, 성욕증가, 조증, 간대성근경련(미오클로누스), 신경통, 신경병증, 편집증, 정신병, 발작, 비정상적 언어, 혼미, 무감각, 초조

드물게 : 운동불능, 알코올 남용, 실어증, 서동, 협설증후군, 뇌혈관 발작, 의식소실, 망상, 치매, 근긴장 이상, 얼굴마비, 비정상적 보행, 길랑-바레 증후군, 운동기능 감소증, 신경염, 안진, 정신병적 우울증, 반사감소, 반사증가, 자살생각, 사경, 경련, 조증, 신경이완제악성증후군(NMS : Neuroleptic malignant syndrome), 세로토닌 증후군, 취한 느낌, 과염산증, 충동조절장애, 불완전마비

매우 드물게 : 추체외로반응(근긴장이상 및 이상운동증 포함), 지연성 이상운동(dyskinesia)

(9) 호흡기계

자주 : 호흡곤란, 하품, 기침 증가

때때로 : 천식, 흉부울혈, 코피, 과호흡, 후두경련, 후두염, 폐렴, 목소리변성

드물게 : 무기폐, 객혈, 호흡저하, 저산소증, 흉막염, 폐색전, 수면성 무호흡, 후두부종

매우 드물게 : 폐호산구증가증

(10) 피부와 부속기관

자주 : 가려움, 발한(night sweats 포함)

때때로 : 발진, 여드름, 탈모증, 깨지기 쉬운 손톱, 접촉 피부염, 피부건조, 습진, 피부비후증, 반점구진성 발진, 건선, 두드러기

드물게 : 적혈병성 결절, 박탈성피부염, 태선피부염, 머리변색, 피부변색, 종기증, 다모증, 백반증, 농포성 발진, 수포성 발진, 지루, 피부 위축증, 피부선

매우 드물게 : 다형홍반, 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군)

(11) 특수감각기관

자주 : 조절능 이상, 동공확대, 미각도착, 시각장애

때때로 : 백내장, 결막염, 각막의 병변, 복시, 건구, 안구돌출, 안구통, 청각과민, 중이염, 이상후각, 눈부심, 미각상실, 미각변화, 시야손상, 이명

드물게 : 안검염, 착색시증, 결막부종, 난청, 녹내장, 망막출혈, 결막하출혈, 각막염, 미로염, 축동, 유두부종, 동공반사감소, 외이도염, 공막염, 포도막염

매우 드물게 : 폐쇄각 녹내장

(12) 비뇨생식계

자주 : 부정자궁출혈*, 전립선염*, 배뇨장애(대부분 배뇨지연), 질염*, 비정상적 사정/오르가즘(남성), 성감이상증, 발기부전

때때로 : 알부민뇨, 무월경*, 방광염, 배뇨곤란, 혈뇨, 유즙분비(여성)*, 백대하*, 월경과다*, 야뇨증, 방광통, 유방통증, 다뇨증, 농뇨, 요실금, 요저류, 요급박, 질출혈*, 비정상적 오르가즘(여성)

드물게 : 유산*, 무뇨증, 유방충혈, 유방확장, 섬유낭성유방, 칼슘결정뇨, 자궁경부염*, 난소낭종*, 발기지속*, 여성형유방증(남성)*, 월경과소*, 신결석, 신장통, 신기능이상, 유방염, 폐경*, 신우신염, 빈뇨, 난관염*, 요로결석증, 자궁출혈*, 자궁연축*, 귀두염*, 자궁내막증*, 고환염*, 질 건조증*

* 각각 남,녀수를 기준으로

3) 시판 후 보고된 이상반응

시판 후 벤라팍신정 투여와 관련하여 일시적으로 나타난 이상반응과 이 약과 무관하게 발생한 이상반응으로 자발적으로 보고된 기타의 이상반응은 다음과 같다. : 무과립증, 아나필락시스, 재생불량성 빈혈, 긴장증, 선천성 기형, 크레아티닌 포스포키나제(CPK) 증가, 심정맥혈전성 정맥염, 섬망, EKG이상(심방세동, 심실상성 빈맥, 심실성 기외수축, 심실성 빈맥 등), 독성표피괴사용해/스티븐슨-존슨 증후, 다형홍반, 추체외로증후(지연성디스키네시아 포함), 폐쇄각 녹내장, 출혈(안구와 위장관 출혈), 간질환(GGT증가, 불특정 간기능 시험 이상, 간손상, 간괴사 또는 부전, 지방간 포함), 간질성 폐질환, 불수의 운동, LDH 증가, 신경이완제악성증후군(메칠펜디데이트를 복용해 온 치료 후 회복된 10살의 환자 포함), 도한, 췌장염, 범혈구감소증, 공황, 황체자극호르몬 증가, 신부전, 횡문근융해증후군, 세로토닌 증후, 전기충격 유사쇼크(벤라팍신정을 중단 또는 감량시 일부 환자에게서), 부적절한 항이뇨호르몬부적절분비증후군(SIADH)(주로 고령자에게서), 협응 및 균형장애

(1) 심혈관계

자주 : 심계항진

(2) 신경계

매우 자주 : 두통

드물게 : 정신운동 불안정

(3) 전신

때때로 : 혈관부종

(4) 비뇨생식계

자주 : 출혈의 증가 또는 불규칙한 출혈 증가를 동반한 월경장애(월경과다, 자궁출혈), 빈뇨 증가

4) 소아 및 청소년 환자의 경우

일반적으로 소아 및 청소년에서의 이 약 이상반응 양상은 성인에서 나타나는 것과 유사했다.

성인과 마찬가지로 소아와 청소년에서도, 식욕감소, 체중감소, 혈압증가, 혈중 콜레스테롤 증가가 나타났다.

소아 임상 시험에서 자살생각(suicidal ideation)의 이상반응이 관찰되었다. 또한 적개심 및 특히 주요우울장애의 경우, 자해 (self-harm)의 보고가 증가했다.

또한, 소아환자에서 다음과 같은 이상반응이 나타났다 : 복통, 초조, 소화불량, 반상출혈, 코피, 근육통

5) 소아, 청소년 및 젊은 성인(18～24세)에서의 자살 성향의 증가

6) 금단증상

갑작스런 투여중단 또는 용량감소 또는 치료약화와 관련하여 다음과 같은 증상이 보고되었다

경조증, 불안, 초조, 신경과민, 혼란, 협응 및 균형장애, 우울한 기분, 감정의 불안정, 불면증 또는 다른 수면장애, 기면, 악몽, 피로, 졸음, 감각이상, 경련, 진전, 발작, 근육섬유다발수축(fasciculation), 어지러움, 두통, 플루 유사 증상, 이명, 발한, 구갈, 식욕부진, 설사, 구역, 구토

이 약의 치료를 중단할 경우 이들 증상에 대해 환자를 모니터링해야 한다. 가능한 경우 갑작스런 중단 보다는 점진적인 용량 감량이 권장된다. 용량 감량 후 또는 치료 중단 시 불내성 증상이 나타난 경우, 이전 처방 용량을 고려할 수 있다. 차후에, 의사는 좀 더 점진적인 속도로 용량 감량을 계속할 수 있다.

5. 일반적 주의

1) 다른 질병을 수반한 환자에 대한 투여

(1) 다른 전신적 질병을 수반하는 환자들에게서 벤라팍신의 임상시험은 한계가 있다. 혈류 역학적 반응 또는 대사에 영향을 줄 수 있는 질병이나 상태의 환자에게 이 약을 투여할 때는 주의하여야 한다.

(2) 최근의 심근경색증 또는 불안정한 심질환의 병력이 있는 환자들에 대해서는 이 약이 평가되지 않았다. 따라서, 이러한 환자들에게 이 약을 사용할 경우에는 주의해야 한다. 특히 고용량에서 심박수의 증가가 일어날 수 있다. 심박수 증가가 위협이 되는 환자의 경우 주의를 기울여야 한다.

벤라팍신의 시판 전 시험기간 동안 이런 진단을 받은 환자들은 많은 임상시험에서 제외되었다. 우울증에 대한 812주의 이중맹검, 위약대조시험에서 이 약을 복용한 275명 환자와 위약을 복용한 220명의 환자들과 범불안장애에 대한 8주의 이중맹검, 위약대조시험에서 이 약을 복용한 610명의 환자와 위약을 복용한 298명의 환자들, 사회공포증에 대한 12주의 이중맹검, 위약대조 시험에서 이 약을 복용한 593명의 환자와 위약을 복용한 534명의 환자들과 공황장애에 대한 10∼12주의 이중맹검, 위약대조 시험에서 이 약을 복용한 661명의 환자와 위약을 복용한 395명의 환자에 대해 심전도 분석을 실시하였다. 우울증 시험에서 이 약을 투여받은 환자들의 QT 간격의 평균 변화가 위약을 투여받은 환자들에게서 보다 상대적으로 컸다(이 약 - 4.7 msec 증가, 위약-1.9 msec 감소). 이 변화의 임상적 유의성은 밝혀지지 않았다. 범불안장애 시험에서 이 약 복용 환자와 위약 복용 환자 간에 QT간격의 평균 변화에 유의적 차이는 없었다. 사회공포증 시험에서 이 약을 투여받은 환자들의 QT간격의 평균 변화는 위약을 투여받은 환자에 비해 증가했다(이 약 - 3.4 msec 증가, 위약 - 1.6 msec 감소). 공황장애 시험에서 이 약을 투여 받은 환자들의 QT간격(QTc)의 평균 변화는 위약을 투여 받은 환자에 비해 증가했다(이 약 - 1.5 msec 증가, 위약 - 0.7 msec 감소).

우울증 시험에서 심박률의 평균 변화가 위약복용환자에 비해 이 약 복용 환자에게서 유의적으로 높게 나타났다(벤라팍신서방제제 - 4회/분 증가, 위약 - 1회/1분 증가). 범불안 장애시험에서도 심박률 평균 변화가 이 약 복용 환자들이 유의적으로 큰 변화를 보였다(벤라팍신서방제제 - 3회/분 증가, 위약 - 변화없음). 이러한 변화의 임상적 유의성은 밝혀지지 않았다. 사회공포증시험에서도 심박률 평균 변화가 이 약 복용 환자들이 유의적으로 큰 변화를 보였다(벤라팍신서방제제 - 5회/분 증가, 위약 - 변화없음). 공황장애시험에서도 심박률 평균 변화가 이 약 복용 환자들이 유의적으로 큰 변화를 보였다(벤라팍신서방제제 - 3회/분 증가, 위약 - 1회/1분 감소).

벤라팍신정제 200∼375 mg/일과 평균용량 300 mg 이상의 유연용량실험에서 벤라팍신정제의 치료군은 심박률의 평균변화가 8.5회/분 증가하였고 위약군은 1.7회/분 증가하였다. 심박률의 증가가 관찰됨에 따라 심박률 증가로 인해 위태로운 상황에 놓일 수도 있는 환자들은 주의를 기울여야 한다( 다음 질병의 환자들 ; 갑상선항진증, 심부전, 또는 최근의 심근경색증).

4∼6주의 이중맹검, 위약대조시험에서 벤라팍신정을 복용한 769명의 환자들의 심전도 평가시 전도의 비정상적 발현률은 위약과 차이가 없는 것으로 나타났다.

2) 식욕과 체중변화

단기간의 우울증 시험에서 치료에 따른 식욕감퇴가 위약대조군(4%)에서 보다 이 약 치료군(8%)에서 더 자주 나타났다. 체중미달의 우울증 환자에게서 유의적 체중감소는 이 약 치료에 있어 바람직하지 못한 결과일 수도 있다. 위약대조 우울증에 대한 임상 시험에서 5% 이상의 체중감소가 이 약 치료 환자에게서 7%, 위약치료 환자에게서 2% 발생하였다. 이 약과 관련된 식욕감퇴와 체중감소로 치료를 중단한 경우는 드물었다(이 약의 우울증 3상 시험에서 각각 1.0%, 0.1%). 단기간의 범불안 장애 시험에서, 치료에 따른 식욕감퇴가 이 약과 위약 투여 환자에게서 각각 8%, 2% 발생하였다. 이 시험에서 7% 이상 체중이 감소된 경우는 이 약 치료 환자에게서 3%, 위약 치료 환자에게서 1% 발생하였다. 식욕감퇴나 체중감소로 인해 치료를 중단한 경우는 드물었다(이 약 치료 환자 중 각각 0.9%, 0.3%). 단기간의 사회공포증 시험에서, 치료에 따른 식욕감퇴가 이 약과 위약을 12주까지 투여한 환자에게서 각각 17%, 2%로 보고되었다. 이 시험에서 7%이상 체중이 감소된 경우는 이 약 또는 위약을 12주까지 투여한 환자 중 각각 4%, 1%. 이 약을 12주까지 투여한 환자에게 식욕감퇴나 체중감소로 인해 치료를 중단한 경우는 0.6%, 0.0%). 단기간의 공황장애 시험에서, 치료에 따른 식욕감퇴가 이 약과 위약을 12주까지 투여한 환자에게서 각각 8%, 3%%로 보고되었다. 이 시험에서 7%이상 체중이 감소된 경우는 이 약 또는 위약을 12주까지 투여한 환자 중 각각 3%, 2%). 이 약을 12주까지 투여한 환자에게 식욕감퇴나 체중감소로 인해 치료를 중단한 경우는 드물었다(각각 0.4%, 0.0%).

3) 펜터민을 포함한 체중감소제와 병용투여 시의 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다. 이 약과 체중감소제와의 병용투여는 권장되지 않는다. 이 약은 체중감소 목적으로 단독투여 또는 다른 약과 병용투여되지 않는다.

4) 불면과 신경과민

단기간의 우울증과 범불안장애, 사회공포증 , 공황장애 시험에서 치료에 따른 불면과 신경과민이 위약군에 비해 이 약 치료 환자들에게서 더 자주 보고되었다.

증상	우울증		범불안장애		사회공포증		공황장애
	벤라팍신서방제제(n=357)	위약(n=285)	벤라팍신서방제제(n=1381)	위약(n=555)	벤라팍신서방제제(n=819)	위약(n=695)	벤라팍신서방제제(n=1001)	위약(n=662)
불면	17%	11%	15%	10%	24%	8%	17%	9%
신경과민	10%	5%	6%	4%	10%	5%	4%	6%

우울증 임상시험에서 이 약을 복용한 환자 중 각각 0.9%가 불면과 신경과민으로 인해 치료를 중단하였다.

범불안장애 임상시험에서 이 약으로 8주까지 치료받은 환자군에서 불면과 신경과민으로 복용을 중단한 환자들은 각각 3%와 2%였다.

범불안장애 임상시험에서 이 약으로 6개월까지 치료받은 환자군에서 불면과 신경과민으로 복용을 중단한 환자들은 각각 2%와 0.7%였다.

사회공포증 임상시험에서 이 약으로 12주까지 치료받은 환자군에서 불면과 신경과민으로 복용을 중단한 환자들은 각각 2%와 1%였으며 6개월 치료 받은 환자군에서는 각각 2%와 3%였다.

공황장애 임상시험에서 이 약으로 12주까지 치료받은 환자군에서 불면과 신경과민으로 복용을 중단한 환자들은 각각 1%와 0.1%였다.

5) 저나트륨혈증/SIADH

주로 고령 환자나 이뇨제 복용 환자, 체액 감소 환자, 또는 탈수증 환자에 있어서 부적절한 항이뇨호르몬 분비의 일시적인 증상에 따른 항이뇨호르몬부적절분비증(SIADH) 및/또는 저나트륨혈증이 SSRI를 포함한 항우울제에서 드물게 보고되었다. 시판 후 경험으로서 이 약 치료를 받는 고령 환자에서 SIADH가 매우 드물게 보고되었다. 비록 이 이상반응이 이 약 치료시 발생되었지만 이 약 치료와의 관련성은 밝혀지지 않았다. 주로 고령 환자에서 이 약 치료와 관련하여 저나트륨혈증이 드물게 보고되었지만 이 이상반응은 약물을 중단하자마자 소실되었다. 고령 환자, 이뇨제 복용 환자 또는 체액이 감소된 환자에 있어서 저나트륨혈증/SIADH의 발생 위험성이 높을 수 있으므로 이 약을 사용할 경우에는 주의하여야 한다.

6) 인식력과 운동수행 장애

건강한 피험자들의 행동 수행에 대한 벤라팍신의 영향을 시험하기 위하여 임상 시험을 한 결과, 정신 운동력, 인식력 또는 복합 행동 수행에 대해 임상적으로 의미가 있는 정도의 장애는 없는 것으로 밝혀졌다. 그러나 모든 정신 활성 약물은 판단, 사고 또는 운동력에 장애를 줄 수 있기 때문에 이런 활동을 수행하는 능력에 역효과를 미치지 않는다는 것을 확신할 수 있을 때까지 환자들은 자동차를 포함한 위험한 기계를 조작할 때에는 주의하여야 한다.

7) 동공확대

이 약과 관련하여 동공확대이 일어날 수 있다. 따라서 내안압 증가 환자 또는 급성 폐쇄각녹내장의 위험이 있는 환자의 경우에는 주의 깊게 관찰하는 것이 권장된다.

8) 비정상적인 출혈

세로토닌 재흡수 억제제는 혈소판 응집 이상을 초래할 수 있다. 이 약은 피부 및 위장관 출혈을 포함하는 점막 출혈의 위험성을 증가시킬 수 있다. 다른 세로토닌 재흡수 저해제와 마찬가지로, 항응고제 및 혈소판 응집 억제제를 투여받는 환자를 포함하여 이러한 부위에 출혈 경향이 있는 환자에게 이 약을 사용할 경우에는 주의해야 한다.

9) 혈청 콜레스테롤 수준 상승

위약대조 시험에서, 최소 3개월 동안의 임상적으로 연관성있는 혈중 콜레스테롤의 증가가, 벤라팍신 투여군에서는 5.3%, 위약 투여군에서는 0.0%로 나타났다. 장기치료시 혈중 콜레스테롤 수치의 측정을 고려해야 한다.

10) 이 약을 투여한 환자에서 약물 투여와 관련한 혈압상승이 보고되었다. 시판 후, 즉각적인 치료가 필요한 혈압상승의 경우가 보고되었다. 이 약을 투여한 환자에 대한 혈압측정이 권장된다. 이미 존재하는 고혈압은 이 약을 투여하기 전에 조절되어야 한다. 혈압상승으로 인해 위태롭게 될 수 있는 내재성 상태의 환자의 경우에도 주의해야 한다.

11) 이 약의 투여, 용량감소 또는 투여중지를 포함하여 항우울제를 투여받은 환자의 일부분에서 공격성이 나타났다. 다른 항우울제와 마찬가지로, 공격성을 나타낸 적이 있는 환자에게 이 약을 투여할 때에는 신중을 기하도록 한다.

12) 주요우울증을 가진 환자(성인 및 소아)는 항우울제을 복용중이더라도, 질환의 뚜렷한 호전이 있을 때까지 우울증상의 악화, 자살 충동과 행동(자살 성향), 비정상적인 행동 변화의 발현을 경험할 수 있다.

13) 자살은 우울증 및 어떤 다른 정신과적 질환의 알려진 위험요소이며, 이러한 질환들은 그 자체가 자살의 가장 강력한 예측인자이다. 그러나, 항우울제가 치료 초기 단계 동안 어떠한 환자들에 있어서는 우울증상의 악화 및 자살성향의 발현을 유도할 수도 있다는 우려가 장기간 지속되어 왔다. 항우울제(SSRI 및 기타)의 위약 대조, 단기간 임상시험의 통합 분석은 이러한 약물들이 주요 우울증 및 다른 정신과적 질환을 가진 소아, 청소년 및 젊은 성인(18∼24세)에서 자살 생각 및 행동(자살 성향)의 위험도를 증가시킨다는 것을 나타내었다. 단기간의 연구에서는 25세 이상의 성인에서 위약과 비교하였을 때 항우울제가 자살 성향 위험 증가를 나타내지 않았다. 65세 이상의 고령자에서는 위약에 비해 항우울제에서 이러한 위험이 감소하였다.

14) 주요우울증, 강박장애 또는 다른 정신과적 질환을 가진 소아 및 청소년을 대상으로 한 위약 대조 임상시험의 통합 분석은 4,400명 이상 환자에서의 9개 항우울제에 관한 총 24건의 단기간 임상시험을 포함하였다. 주요우울증 및 다른 정신과적 질환을 가진 성인을 대상으로 한 위약 대조임상시험 통합분석은 77,000명 이상 환자에서의 11개 항우울제에 관한 총 295건의 단기간(중앙값 : 2개월의 지속 기간) 임상시험을 포함하였다. 약물간에 자살성향의 위험도에 있어서는 상당한 차이가 있었으나, 연구된 대부분의 모든 약물에서 젊은 성인에서의 자살성향 증가 경향이 있었다. 다른 적응증들간에 자살성향의 절대적 위험도에 있어서 차이가 있었으며, 주요우울증에서 가장 발생수가 높았다. 그러나, 위험도의 차이(항우울제 vs. 위약)는 연령층 내에서, 그리고 적응증 간에 상대적으로 안정하였다. 이러한 위험도의 차이(치료받은 환자 1,000명 당 자살성향 발생수에 있어서 항우울제-위약간의 차이)를 아래 표 1에 나타내었다.

표 1.

연령대	치료받은 환자 1,000명 당 자살성향 발생수에 있어서 항우울제-위약간의 차이
	항우울제 관련 증가
<18	14예 많음
18-24	5예 많음
	항우울제 관련 감소
25-64	1예 적음
≥65	6예 적음

15) 어떠한 소아 임상시험에서도 자살은 발생하지 않았다. 성인에서의 임상시험에서는 자살이 발생하였으나, 그 수는 자살에 대한 약물의 영향에 대해 어떤 결론을 내릴 만큼 충분하지 않았다. 자살성향의 위험이 약물의 장기간(즉, 여러달 이상) 사용에까지 확장될 수 있는 지에 대해서는 알려져 있지 않다. 그러나, 우울증을 가진 성인을 대상으로 한 위약 대조의 지속적인 임상시험으로부터 항우울제의 사용이 우울증의 재발을 연장시킬 수 있다는 충분한 근거가 있다.

16) 성인이나 수개월 이상의 장기 투여 환자에서도 자살성향의 증가가 있는지 알 수 없으나, 항우울제를 사용 중인 환자는 투여 초기 수개월동안 또는 용법 변경(증량 혹은 감량)을 할 때 자살 성향, 자해, 적개심 등의 발현을 주의깊게 모니터링하여야 한다.

17) 항우울제 사용 환자에서 불안, 초조, 공황장애, 불면, 흥분, 적대감, 공격성, 충동성, 정좌불능증, 경조증, 조증이 나타날 수 있는데, 이러한 증상과 연관성은 확실하지 않으나 자살 성향 발현의 전구증상일 수 있으므로 주의한다. 그리고 가족 및 보호자에게 이러한 증상이나 자살성향에 대해 매일 모니터링하여 증상 발현 시 즉시 의사에게 알리도록 교육한다.

18) 우울증상의 계속적인 악화, 자살성향의 발현 또는 자살성향의 전구증상일 가능성이 있는 증상(중증이나 갑작스러운 증상, 원래의 환자에게 나타난 것이 아닌 증상)이 나타나며 이 약의 투여중단을 고려해야 한다.

19) 양극성 장애에 대한 환자선별 : 주요 우울증삽화 기간은 양극성 장애의 초기 발현증상일 수 있다. 대조 임상시험에서 증명되지 않았으나 양극성 장애를 가진 환자에서 우울증삽화 기간에 항우울제를 사용 시 조증 또는 조울증 삽화를 촉진할 가능성이 있다. 이런 변화를 나타내는 어떠한 증상들도 알려져 있지 않으나, 항우울제 투여 전 자살, 양극성 장애 또는 우울증의 가족력을 포함한 자세한 정신과적 병력에 대해 확인하여 양극성 장애의 가능성이 있는지 선별하여야 한다. 이 약은 양극성 우울증 치료에 대해 승인되지 않았음을 인지해야 한다.

20) 갑작스러운 투여중단으로 어지러움, 수면장애, 불안 등과 같은 금단증상을 경험할 위험이 있으므로 처방의사와의 상담 없이 환자나 보호자가 일방적으로 이 약의 투여를 중단해서는 안 된다. 투여를 중단하는 경우에는 수주나 수개월에 거쳐 점진적으로 용량을 감량할 것이 권장된다.

21) 간질성 폐질환 및 호산구성 폐렴 : 이 약과 연관된 간질성 폐질환(interstitial lung disease)과 호산구성 폐렴 (eosinophilic pneumonia)이 드물게 보고되었다. 진행성 호흡곤란, 기침 또는 흉부의 불편함을 호소하는 이 약의 치료 환자에서는 이들 이상 반응의 가능성을 고려해야 한다. 이러한 환자는 즉각적인 의학적 평가를 실시해야 하며, 이 약의 중단을 고려해야 한다.

6. 상호작용

모든 약들과 마찬가지로 다양한 기전으로 인한 상호작용의 가능성이 있다.

1) 혈장단백 결합력이 높은 약물들

벤라팍신은 혈장 단백질에 대한 결합력이 높지 않다(27%). 따라서 혈장 단백 결합력이 높은 다른 약을 복용하는 환자들에 있어서 이 약의 복용은 다른 약의 유리 농도를 증가시키지 않는다.

2) 리튬

벤라팍신 150 mg/일을 지속적으로 복용한 12명의 건강한 남성 피험자들에 있어서 리튬 1회 600 mg 경구 투여는 이 약의 약동력에 영향을 미치지 않았다. O-데스메칠벤라팍신에도 영향을 미치지 않았다. 이 약은 리튬의 약동력에 영향을 미치지 않았다(중추신경계 활성약물 항 참조).

3) 디아제팜

벤라팍신 150 mg/일을 지속적으로 복용한 18명의 건강한 피험자들에게 있어서 디아제팜 10 mg 1회 투여는 이 약 또는 O-데스메칠벤라팍신의 약동력에 영향을 미치지 않았다. 이 약은 디아제팜 또 이의 활성 대사물인, 데스메칠디아제팜의 약동력에도 영향을 미치지 않았다. 이 약의 투여는 디아제팜에 의한 정신 운동력 및 정신 측정 효과에 영향을 미치지 않았다.

4) 시메티딘

18명의 건강한 피험자들에게 시메티딘과 이 약을 병용 투여 시 벤라팍신의 초회 통과 대사 저해가 나타났다. 이 약의 경구 투여 청소율은 약 43% 감소되었고, Cmax와 AUC는 약 60% 증가되었다. 그러나 시메티딘의 병용은 이 약보다 순환계에 더 많이 존재하는 O-데스메칠벤라팍신의 약동력에 뚜렷한 영향을 미치지는 않았다. 결론적으로 이 약과 O-데스메칠벤라팍신의 전체적인 약물학적 활성에 약간의 상승이 예상되나 대부분의 정상 성인에 있어서 용량 증감은 필요하지 않다. 그러나, 고혈압 환자와 고령 환자, 또는 간장애 환자에 경우에 있어서 이 약과 시메티딘 병용 사용과 관련된 상호작용은 알려지지 않았으므로, 이러한 환자들에게 투여할 경우에는 주의를 요한다.

5) 알코올

벤라팍신 150 mg/일을 복용한 15명의 건강한 남성 피험자들에게 있어서 에탄올(0.5 g/kg) 1회 투여는 이 약 또는 O-데스메칠벤라팍신의 약동력에 영향을 미치지 않았다. 동일한 피험자들에게 있어서 이 약 투여는 에탄올로 인한 정신 운동 및 정신 측정 효과를 과장시키지 않았다. 그러나 이 약을 투여하는 동안 알코올 섭취를 피하도록 환자에게 알려야 한다.

6) 할로페리돌

벤라팍신 150 mg/일을 지속적으로 복용한 24명의 건강한 피험자에게 1회 2 mg을 투여한 할로페리돌의 총 경구 청소율(Cl/F)이 42% 감소되었으며 그에 따라 할로페리돌 AUC가 70% 증가되었다. 또는 이 약과 병용투여 시 할로페리돌 Cmax는 88% 증가하였으나 할로페리돌 반감기(t1/2)는 변하지 않았다. 이 현상을 설명하여 주는 기전은 밝혀지지 않았다.

7) CYP-450 동위효소를 억제하는 약물들

(1) CYP2D6억제제

시험관내 또는 생체내 시험으로 많은 항우울제들의 대사에서 볼 수 있는 유전적 다형체를 책임지고 있는 동위효소인 CYP2D6에 의해 벤라팍신이 O-데스메칠벤라팍신으로 대사됨이 밝혀졌다. 따라서 CYP2D6을 매개로 한 대사를 저해하는 약물과 이 약 사이에는 약물 상호작용의 가능성이 존재한다. 이 약의 O-데스메칠벤라팍신으로의 대사를 감소시키는 약물 상호작용에 의해 이 약의 혈장 농도는 증가되고 활성 대사체의 농도는 낮아진다. 퀴니딘과 같은 CYP2D6억제제가 이러한 작용을 할 것으로 예상되어지나, 이 효과는 유전적으로 CYP2D6 대사력이 떨어지는 환자들에게 나타나는 것과 유사할 것이다. 이 약과 O-데스메칠벤라팍신은 모두 약리학적으로 활성형이므로 이 약과 CYP2D6 저해제 병용투여 시 용량증감은 필요없다.

(2) 케토코나졸

CYP2D6 효소활성도가 높은 군(EM)과 낮은 군(PM)을 대상으로 한 케토코나졸에 대한 약동학 시험에서, 케토코나졸을 투여함에 따라 이 약과 이 약의 주요 대사물(ODV)의 혈장 농도가 모두 더 높아졌다. CYP3A4 저해제와 이 약의 병용투여는 이 약 및 ODV의 농도를 증가시킬 수 있다. 그러므로 환자의 치료가 CYP3A4억제제와 이 약을 동시에 포함하는 경우에는 주의해야 한다.

(3) 벤라팍신과 주요 대사 효소인 CYP2D6와 CYP3A4 모두를 강력하게 저해하는 약물과 이 약의 병용 투여에 대해서는 연구되지 않았다. 그러나 이러한 병용투여는 혈중 이 약 농도를 증가시키는 것으로 예상된다. 따라서 이 약과 이 두가지 효소계를 동시에 강력하게 억제하는 약물과의 병용투여 시에는 주의하여야 한다.

8) CYP-450 동종효소에 의해 대사되는 약물들

(1) CYP2D6

시험관내 시험시 벤라팍신이 CYP2D6의 비교적 약한 저해제라는 것이 밝혀졌다. 이러한 사실은 이 약과 플루옥세틴의 CYP2D6를 매개로 한 덱스트로메토르판의 덱스트로판으로의 대사에 대한 효과를 비교하는 약물상호작용연구에서 확인되었다.

① 이미프라민

벤라팍신은 이미프라민과 2-OH-이미프라민의 약동력에 영향을 주지 않았으나, 이 약이 있을 경우 데시프라민의 AUC, Cmax, Cmin이 약 35% 증가하였다. 2-OH-despiramine의 AUC는 이 약 37.5 mg을 12시간 마다 투여할 경우 최소 2.5배, 이 약 75 mg을 12시간 마다 투여할 경우 4.5배 증가하였다. 이미프라민은 이 약과 O-데스메칠벤라팍신의 약동력에 영향을 주지 않았다. 2-OH-despiramine의 상승에 대한 임상적 유의성은 밝혀진 바 없다.

② 메토프롤롤

이 약(5일 동안 8시간마다 50 mg투여)과 메토프롤롤(5일 동안 24시간마다 100 mg투여)을 건강한 지원자에게 동시에 투여하는 약동학적 상호작용 연구 결과, 메토프롤롤의 활성대사체인 α-히드록시메토프롤롤의 혈장농도의 변화없이, 메토프롤롤의 혈중농도가 30～40% 증가되었다. 건강한 지원자를 대상으로 한 이 연구에서, 이 약이 메토프롤롤의 혈압강하 효과를 감소시키는 것으로 나타났다. 이 결과의 임상적 연관성은 밝혀지지 않았다. 메토프롤롤은 이 약 또는 이 약의 활성대사체인 O-데스메칠벤라팍신의 약동학 양상을 변화시키지 않았다. 이 약과 메토프롤롤의 병용투여 시 주의해야 한다.

③ 리스페리돈

벤라팍신 150 mg/일을 지속적으로 투여 시 CYP2D6를 매개로 한 리스페리돈(경구로 1 mg 1회 투여)의 그 활성 대사체인 9-하이드록시리스페리돈으로의 대사가 약간 저해되었고, 그 결과 스페리돈의 AUC가 약 32% 증가하였다. 그러나, 이 약과의 병용투여가 총 활성 부분(리스페리돈과 9-하이드록시리스페리돈)의 약동력에 유의한 영향을 주지 않았다.

(2) CYP3A4

시험관내 시험시 이 약은 CYP3A4를 저해하지 않았다. 이러한 사실은 생체내 시험시 벤라팍신이 알프라졸람, 디아제팜, 카르바마제핀 및 테르페나딘을 포함한 몇몇 CYP3A4 기질의 대사를 저해하지 않았던 임상적 약물 상호작용 연구에 의해 확인되었다.

- 인디나비르

약동학 실험에서 인디나비르의 AUC가 28% 감소, Cmax가 36% 감소되었다. 이 약과 O-데스메칠벤라팍신의 약동학에 영향을 미치지는 않으나 상호작용에 대한 임상적 의미는 알려지지 않았다.

(3) CYP1A2

시험관내 시험시 벤라팍신은 CYP1A2를 저해하지 않는다. 이러한 사실은 생체내 시험시 이 약이 CYP1A2 기질인 카페인 대사를 저해하지 않았던 임상적 약물 상호작용 연구에 의해 확인되었다.

(4) CYP2C9

시험관내 시험시 벤라팍신은 CYP2C9를 저해하지 않는다. 이러한 사실의 임상적 의미는 밝혀지지 않았다.

(5) CYP2C19

벤라팍신은 CYP2C19에 의해 부분적으로 대사되는 디아제팜의 대사를 저해하지 않는다(디아제팜 항 참조).

9) MAO억제제(“경고” 및 “다음 환자에는 투여하지 말 것”항 참조)

10) 중추신경계 활성약물

위에서 기술한 리튬과 디아제팜의 경우를 제외하고 벤라팍신과 다른 중추신경계 활성약물들과의 병용의 위험성은 평가되지 않았다. 따라서 이 약과 중추신경계 활성약물(세로토닌 신경전달 체계에 영향을 미치는 약물)의 병용이 필요할 경우에는 주의하여야 한다.

(1) 다른 세로토닌성 제제들과 마찬가지로, 생명을 위협할 수 있는 증상인 세로토닌 증후군(의식 변화, 자율신경 불안, 신경근 이상 및/또는 위장증상)이 이 약의 투여로 인해, 특히 세로토닌성 신경전달 체계에 영향을 미칠 수 있는 다른 제제(트립탄, SSRI, SNRI, 리튬, 시부트라민, 트라마돌, St. John's Wort, 리네졸리드) 세로토닌의 대사를 손상시키는 약물(MAO억제제 포함), 또는 트립토판 보충제와 같은 세로토닌 전구체와 병용투여할 경우에 나타날 수 있다.

이 약과 SSRI, SNRI 또는 5-히드록시트립타민(세로토닌) 수용체 효능제의 병용투여가 임상적으로 보증된 경우, 특히 치료개시 및 용량 증가하는 동안 환자를 주의 깊게 관찰해야 한다. 이 약과 트립토판 보충제와 같은 세로토닌 전구체의 병용투여는 권장되지 않는다.

(2) 트립탄 : 시판후 임상시험에서 SSRI와 트립탄을 병용시 세로토닌 증후군이 보고 되었다. 만약 이 약과 트립탄의 병용투여가 임상적으로 보증된 경우, 특히 치료개시 및 용량 증가하는 동안 환자를 주의 깊게 관찰해야 한다.

11) 전기경련치료

이 약과 전기 경련 치료 병행시의 유익성을 입증하는 임상적 자료는 없다.

12) 시판 후 보고

벤라팍신을 병용함으로써 발작을 포함한 이상반응을 일시적으로 유발시킬 수 있는 클로자핀치 증가가 보고되었다. 와르파린 치료환자에게 이 약 투여 시 프로트롬빈시간, 부분트롬보플라스틴시간 또는 INR의 증가가 보고되었다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 벤라팍신은 mg/kg 기준으로 사람의 1일 최대 권장량의 11배(쥐), 12배(토끼)를 경구투여 시키거나, mg/m2 기준으로 사람의 1일 권장량의 2.5배(쥐)와 4배(토끼)를 경구투여 시킨 쥐와 토끼의 태자에서 기형을 일으키지 않았다. 그러나, 쥐의 경우 임신기간 중에 약물 경구투여를 시작하여 이유시까지 경구투여하였을 때 태자의 체중감소, 사산 태자의 증가, 처음 수유 5일 동안 태자 사망률의 증가가 나타났다. 사인은 밝혀지지 않았다. 이런 작용은 사람의 1일 최대 권장량의 10배(mg/kg)나 2.5배(mg/m2) 용량에서 발생되었다. 쥐의 태자의 생존률에 영향을 미치지 않는 용량은 사람 용량의 mg/kg 기준으로 1.4배 mg/m2 기준으로 0.25배이다.

임부에 대한 안전성은 확립되어 있지 않다. 따라서, 임부의 경우 유익성이 위험성을 상회할 경우에만 이 약을 투여해야 한다. 출산 직전에 또는 출산할 때까지 이 약을 복용한 경우, 신생아에 대한 금단증상을 고려해야만 한다.

2) 임신 마지막 3개월에 벤라팍신에 노출된 신생아의 일부가 경관식이법, 호흡보조 및 장기 입원을 요하는 합병증을 나타냈다. 이러한 합병증은 출산 즉시 나타날 수 있다. 보고된 임상연구결과로는 호흡곤란, 청색증, 무호흡증, 발작, 체온불안정, 수유곤란, 구토, 저혈당증, 근긴장저하증, 근긴장과다증, 반사항진, 진전, 사지떨림, 흥분, 계속 울기 등이 있다. 이들 특징은 SSRI와 SNRI의 직접적인 독성 효과 또는 아마도, 약물 중단 증후군과 일치한다. 일부 경우, 임상적 모습이 세로토닌 증후군과 일치함을 주목해야 한다(약물상호작용에서 중추신경 활성 약물 참조). 임신 3기에 이 약을 사용하여 임부를 치료할 경우, 의사는 치료의 잠재적 위험성과 유익성을 주의 깊게 고려해야 한다.

3) 사람에 있어서 산통 및 분만에 대한 이 약의 영향은 알려지지 않았다.

4) 벤라팍신과 O-데스메칠벤라팍신의 모유로의 이행이 보고되었다. 이 약이 영아에게 심각한 이상반응을 일으킬 수도 있으므로, 수유부에 대한 이 약의 중요성을 고려하여 수유를 중지하거나, 이 약의 복용을 중지하도록 한다.

8. 소아 및 청소년에 대한 투여

1) 18세 미만의 소아 및 청소년에 대한 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다. 소아 임상 시험에서 자살생각(suicidal ideation)의 이상반응이 관찰되었다. 또한 적개심 및, 특히 주요우울장애의 경우, 자해 (self-harm)의 보고가 증가했다.

2) 성인과 마찬가지로 소아와 청소년에서도, 식욕감소, 체중감소, 혈압증가, 혈중 콜레스테롤 증가가 나타났다. 소아와 청소년에 이 약을 사용하는 경우, 체중과 혈압에 대한 정기적인 측정이 권장된다. 지속적인 혈압증가의 경험이 있는 소아 및 청소년에 대해서는 이 약의 치료중단을 고려해야 한다. 소아 및 청소년에 대한 장기치료 시, 혈중 콜레스테롤 수치의 측정을 고려하도록 한다.

3) 6세 미만의 소아에 대한 안전성은 평가된 바 없다.

4) 8주 동안 위약 대조 범불안장애 임상시험에서 이 약으로 치료받은 환자(6∼17세)들은 평균 0.3 cm(n=122) 성장하였으나, 위약으로 치료받은 환자들은 평균 1.0 cm(n=132) 성장하였다. 8주 동안 위약대조 우울증 임상시험에서 이 약을 복용한 환자들은 평균 0.8 cm(n=146) 성장한 반면, 위약을 복용한 환자들은 평균 0.7 cm(n=147) 성장하였다.

9. 고령자에 대한 투여

시판 전에 실시된 우울증과 범불안장애, 사회공포증, 공황장애에 대한 위약 대조시험에서 이 약을 복용한 환자 중 각각 4%(14/357)와 6%(77/1381), 1%(10/819), 2%(16/1001)가 65세 이상의 고령자였다.  벤라팍신정에 대한 시판 전 우울증 시험에 참여한 피험자 2,897명 중 12%(357명)가 65세 이상이었다. 고령자와 보통 성인에게서 유효성과 안전성에 대한 차이가 나타나지 않았으며, 보고된 다른 임상시험에서도 전체적으로 반응에 대한 차이를 보이지 않았다. 그러나 일부 고령자에 있어서 민감성 증가를 배제할 수는 없다. 다른 항우울제에서와 마찬가지로, 주로 고령 환자에게서 저나트륨혈증과 항이뇨호르몬부적절분비증후군(SIDAH)가 보고되었다.

고령자에게서 이 약과 O-데스메칠벤라팍신의 약동력이 변하지 않았다. 연령만을 기준으로 할 경우에는 용량증감이 필요없지만 노인에게서 좀 더 흔한 신장애나 간장애와 같은 다른 질환이 있을 경우에는 용량감소가 고려되어야 한다.

10. 과량투여 시의 처치

1) 증상

우울증에 대한 이 약 임상시험에서 단독 또는 다른 약물과 병용하여 이 약을 급성 과량 복용한 사례가 2건 있었다. 1명의 환자는 이 약 6 g과 로라제팜 2.5 mg 병용 복용하였다. 이 환자는 입원하여 증상에 대한 치료를 받고 특별한 이상반응없이 회복하였다. 다른 1명의 환자는 이 약을 2.85 g복용하였다. 사지의 감각이상을 나타냈으나, 후유증없이 회복하였다.

범불안장애에 대한 이 약 시험에서 급성 과량 복용한 사례가 2건 있었다. 1명의 환자는 이 약 0.75 g, 파록세틴 200 mg과 졸피덤 50 mg을 복용하였다. 이 환자는 의사소통이 가능할 정도였으며, 약간 졸려하였다. 입원 후 활성탄을 사용하였고, 특별한 이상반응 없이 회복되었다. 다른 1명의 환자는 이 약을 1.2 g복용하였다. 이 환자는 회복되었고 특별한 문제점을 발견하지 못했다. 환자는 과량복용 후 5일 동안 중등도의 어지러움, 구역, 손발 마비, hot-cold 발작을 일으켰다. 이러한 증상은 1주 후 회복되었다.

사회공포증에 대한 이 약 임상시험에서 급성 과량 복용은 보고되지 않았다.

벤라팍신정제에 대한 임상평가에 참여한 환자들 중 단독 또는 다른 약물이나 알코올과 병용하여 이 약을 급성 과량 복용한 사례가 14건 있었다. 이 보고서의 대부분에 있어서 이 약의 복용 총량은 사용량보다 몇 배 이상은 아닌 것으로 평가되었다. 최고 용량을 복용한 3명의 환자는 약 6.75 g, 2.75 g, 2.5 g을 복용한 것으로 평가되었다. 나중의 두 환자의 이 약의 최고 혈중치는 각각 6.24와 2.35 ㎍/mL였고, O-데스메칠벤라팍신의 최고 혈중치는 각각 3.37과 1.30 ㎍/mL였다. 이 약 6.75 g을 복용한 환자에 대해서는 이 약 혈장치를 얻지 못했다. 과량 복용한 14명 모두 후유증 없이 회복되었다. 대부분의 환자들에게서 증후가 보고되지 않았다. 심전도 변화(QT간격 연장, 각차단, QRS 연장), 동빈맥 및 심실성빈맥, 서맥, 저혈압, 어지러움, 의식장애(졸음에서 혼수의 범위), 발작, 사망 등이 보고되었다. 나머지 환자들에게서 가장 많이 보고된 증후는 졸음이었다. 이 약 2.75 g을 복용한 환자는 2회의 일반화된 경련, 그리고 QTc의 500 msec(기준 405 msec)로의 연장이 관찰되었다. 다른 2명의 환자에서 동빈맥이 보고되었다. 시판 후 경험에서 단독 복용한 이 약은 치명적 과량과 확실한 관계가 없었다. 시판 후 경험에서, 알코올 및/또는 다른 약물들과 병용 시 이 약의 과량투여가 두드러지게 보고되었다. 과량투여 시 빈맥, 의식장애(졸음에서 혼수까지), 동공확대, 경련, 그리고 구토가 가장 흔하게 보고되었다. 보고된 다른 사례는 심전도 변화(예 : QT간격 연장, 각차단, QRS 연장), 심실성빈맥, 서맥, 저혈압, 어지러움, 그리고 사망을 포함한다.

발표된 후향연구에서는, SSRI 항우울제들에서 관찰된 것과 비교할 때 치명적인 결과들의 위험성 증가가 이 약의 과량투여와 관련이 있을 수 있으나, 삼환계 항우울제에서보다는 낮다고 보고되었다. 역학연구들에서 이 약 투여 환자들이 SSRI 투여 환자들보다 더 높은 자살 위험인자 부담을 갖는 것으로 나타났다. 이 약을 투여받은 환자들의 몇몇 특징들이 명확하지 않은 것과는 달리 이 약 과량투여에서 발견되는 치명적인 결과들의 위험성 증가는 이 약의 독성에 기인할 수 있다. 이 약 처방 시, 과량투여의 위험성을 줄이기 위해 환자를 양호하게 유지시킬 수 있는 최소량이 처방되어야 한다.

2) 처치

다른 항우울제 과량투여 시의 처치에 사용되는 일반적인 방법들을 사용한다. 적당한 기도를 확보하고, 산소를 공급, 환기시킨다. 심박동과 활력징후를 관찰한다. 일반적인 보조요법 및 대증요법도 권장되나, 흡기의 위험이 있을 경우에는 구토유발은 권장되지 않는다. 과량투여 후 즉시 또는 증상이 있는 환자의 경우와 같이 필요한 경우에는 적당한 정도의 기도를 확보한 후 위세척을 실시한다. 활성탄을 투여하도록 한다. 이 약의 분포영역이 크기 때문에 강제이뇨, 투석, 혈액관류와 교환수혈은 이점이 없는 듯하다. 이 약에 대한 특별한 해독제는 알려지지 않았다. 과량투여 처치시, 다양한 약물 관련의 가능성을 고려해야 한다.

11. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

12. 기타

1) 육체적, 정신적 의존성

In vitro 시험에서 벤라팍신이 아편, 벤조디아제핀, 펜사이클리딘(PCP), N-methyl-D-aspartic acid(NMDA) 수용체와 실제적으로 친화력이 없음이 밝혀졌다. 설치류에 있어서 이 약은 CNS 자극 효과를 나타내지 않았다. 약물 구별 시험에서 이 약은 남용 경향을 유의성있게 흥분시키거나 또는 저하시키지 않았다.

대조임상시험에서 이 약의 중단 효과가 전체적으로 평가되지는 않았지는 않았다.

2) 발암, 변이, 생식능의 이상

(1) 발암 : 벤라팍신을 생쥐에게 18개월 동안 경구 삽관으로 사람의 최대 권장량의 mg/m2 기준으로 1.7배에 해당하는 용량인 1일 120 mg/kg을 투여했다. 또한 이 약을 쥐에게 경구삽관으로 24개월 동안 1일 120 mg/kg까지 투여했다. 120 mg/kg을 투여받은 쥐에서의 이 약 혈장 농도는 사람의 최대 권장량을 복용한 환자의 1배(수컷 쥐)와 6배(암컷 쥐)였다. O-데스메칠 대사체의 혈장치는 최대 권장량을 복용한 환자보다 쥐에서 낮았다. 이 약 치료는 생쥐나 쥐에서 종양을 증가시키지 않았다.

(2) 변이 : 벤라팍신과 주요 대사체인 O-데스메칠벤라팍신은 살모넬라 박테리아의 Ames역변이 시험시 또는 CHO/HGPRT 포유동물 세포에서의 유전자 변이 시험시 변이성을 나타내지 않았다. 또한 이 약은 in vitro BALB/c-3T3 생쥐 세포전이시험, 배양된 CHO 세포에서의 자매 염색체 교환 시험, 쥐골수 세포에서의 in vivo 염색체 이상 시험 등에서 변이나 염색체 이상을 일으키지 않았다.

O-데스메칠벤라팍신은 in vitro CHO세포 염색체 이상시험에서 염색체이상을 일으키지 않았으나 쥐골수에서의 in vivo 염색체 이상 시험에서 염색체 이상반응을 유발했다.

(3) 생식능의 이상 : 쥐에 대한 생식과 수정능 시험에서 사람의 1일 최대 권장량의 mg/m2 기준으로 2배에 달하는 양을 경구 투여하였을 때, 암·수컷의 수정능에 전혀 영향을 미치지 않았다. 벤라팍신의 주요 대사물(ODV)을 수컷 및 암컷 랫트에 노출시킨 시험에서 생식능 감소가 나타났다. ODV의 노출용량은 이 약으로서 225 mg/일인 사람의 용량에 대략 2∼3배였다.

(정제)

1. 경고

1) 자살성향 및 항우울제

주요우울증이나 다른 정신과적 질환을 가진 소아, 청소년 및 젊은 성인(18～24세)에 대한 단기간의 연구에서 항우울제가 위약에 비해 자살 충동과 행동(자살성향)의 위험도를 증가시킨다는 보고가 있다. 소아, 청소년 또는 젊은 성인에게 이 약이나 다른 항우울제 투여를 고려중인 의사는 임상적인 유익성이 위험성보다 높은지 항상 신중하게 고려해야만 한다. 단기간의 연구에서 25세 이상의 성인에서는 위약과 비교하였을 때 항우울제가 자살 성향의 위험도를 증가시키지 않았고, 65세 이상의 성인에서는 위약에 비해 항우울제에서 이러한 위험이 감소하였다. 우울증 및 다른 정신과적 질환 자체가 자살 위험 증가와 관련이 있다. 항우울제로 치료를 시작한 모든 연령의 환자는 적절히 모니터링 되어야 하며 질환의 악화, 자살 성향 또는 적개심, 공격성, 분노 등 다른 비정상적인 행동의 변화가 있는지 주의 깊게 관찰되어야 한다. 환자의 가족이나 보호자 또한 환자를 주의 깊게 관찰하고 필요한 경우 의사와 연락하도록 지도한다. 이 약은 소아 및 청소년에서의 사용은 승인되지 않았다.

2) 지속적인 고혈압

벤라팍신은 혈압의 지속적 상승을 유발시킬 수 있다.

(1) 임상연구에서 벤라팍신 3가지 고정 용량(75, 225, 375 mg/일)과 위약과의 대조 시험시, 앙와위의 확장 시 혈압(SDBP)이 375 mg/일 군인 경우 6주째 7.2 mmHg가 증가한 반면, 75, 225 mg/일 군에서는 특별한 변화가 없었으며, 위약군에서는 SDBP가 2.2 mmHg가 감소하였다.

(2) 지속적인 고혈압(SDBP가 90 mmHg이상이고 3회 연속 측정 시 기준보다 10 mmHg 이상인 경우)으로 판명된 환자들의 분석에서 이 약의 지속적 고혈압 발현은 용량 의존적인 것으로 밝혀졌다.

SDBP의 지속적 상승률
벤라팍신 치료군	SDBP의 지속적 상승률
<100 mg/일	3%
101∼200 mg/일	5%
201∼300 mg/일	7%
>300 mg/일	13%
위약	2%

지속적 고혈압을 나타낸 환자들과 고혈압으로 치료를 중단한 19명(총 벤라팍신의 치료군의 1%미만)의 이 약 치료군의 분석에서 혈압 증가의 대부분은 작은 범위(10∼15 mmHg, SDBP)로 나타났다. 그럼에도 불구하고, 이런 정도의 혈압의 지속적인 상승은 그에 따른 이상반응을 유발할 수 있다. 따라서 이 약을 투여 받는 환자들은 혈압의 정기적인 측정이 필요하다. 이 약을 투여 받는 동안 지속적인 혈압상승이 있었던 환자들에게는 용량 감소 또는 중지를 고려해야 한다.

이 약 복용 기간 동안 때때로 기립성 저혈압이 관찰되었다. 특히, 고령의 환자의 경우 어지러움, 휘청거림의 가능성에 대해 경고하여야 한다.

3) MAO억제제와의 상호작용

MAO억제제 복용을 최근에 중단하고 벤라팍신 복용을 시작하였거나, MAO억제제의 복용 시작 전에 이 약 치료를 최근에 받았던 환자들에게서 이상반응이, 일부에서는 심각한 이상반응이 보고되었다. 이상반응으로는 진전, 간대성근경련, 발한, 구역, 구토, 홍조, 어지러움, 신경이완제 악성 증후군과 유사한 특징을 나타내는 고열, 발작과 사망이 나타났다. 이 약과 유사한 약리학적 성질을 갖는 항우울제와 MAO억제제를 병용한 환자에서도 심각하고, 경우에 따라서는 치명적인 이상반응들이 보고된 바 있다. 선택적 세로토닌 재흡수 차단제의 경우에는 고열, 경직, 간대성근경련, 활력 징후의 빠른 변동을 일으킬만한 자율신경계의 불안정과 섬망과 혼수상태로 진행될 수 있는 극한 초조 상태를 포함한 정신상태의 변화가 나타났다. 어떤 경우에는 신경이완제악성증후군과 유사한 특징을 나타내기도 한다. 삼환계 항우울제와 MAO억제제와의 병용 시 심한 때로는 치명적인 고열과 발작이 보고된 바 있다. 이런 이상반응들은 최근 이 약들을 중단하고 MAO억제제의 복용을 시작한 환자들에게서도 보고되었다. 이 약과 MAO억제제의 병용사용에 대해 동물이나 사람에게서 평가된 바 없다. 이 약은 노르에피네프린과 세로토닌 재흡수 차단제이므로, 이 약은 MAO억제제와 병용 투여하지 않거나 또는 MAO억제제의 치료 중단 후 적어도 14일 이내에는 사용하지 않는 것이 바람직하다. 이 약의 반감기를 기초로 할 때 MAO억제제 복용은 이 약 복용 중단 후 적어도 7일 이상이 경과한 후에 시작하여야 한다.

4) 세로토닌 증후군

다른 세로토닌성 제제들과 마찬가지로, 생명을 위협할 수 있는 증상인 세로토닌 증후군 또는 신경이완제악성증후군(NMS)-유사증상이 이 약의 투여로 인해 발생할 수 있는데, 특히 세로토닌성 신경전달 체계에 영향을 미칠 수 있는 다른 제제들(SSRI, SNRI, 및 트립탄). 세로토닌의 대사를 손상시키는 약물 (MAO억제제 포함). 또는 항정신병약물 또는 다른 도파민 길항제와 병용투여할 경우에 나타날 수 있다. 세로토닌 증후군 증상은 정신 상태 변화(초조, 환각, 혼수), 자율신경계 불안정(빈맥, 불안정한 혈압, 고열), 신경 근육 이상 (반사항진, 협동장애), 그리고 위장관 증상(구역, 구토 및 설사)을 포함할 수 있다. 세로토닌 증후군이 가장 중증의 상태일 때 고열, 근육경직, 활력징후의 빠른 변동이 수반될 수 있는 자율신경계 불안정 및 정신 상태 변화를 포함하는 신경이완제악성증후군 (NMS)과 유사할 수 있다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 벤라팍신염산염과 또는 이 약의 구성 성분에 대하여 과민반응의 병력이 있는 환자

2) MAO억제제를 투여 받고 있는 환자

3) 임부 및 임신하고 있을 가능성이 있는 여성

4) 수유부

5) 18세 미만의 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

1) 자살시도

이 약으로 치료받는 환자는 임상적 악화 및 자살경향에 대해 주의 깊게 관찰되어야 한다. 특히 이 약으로 치료를 시작하거나 용법용량에 변동이 있는 경우에는 환자, 가족들, 그리고 간병인들에게 불안, 초조, 공황발작, 불면증, 흥분 성, 적개심, 공격성, 충동성, 정좌불능증(정신운동 불안정), 경조증, 조증, 기타 행동의 이상 변화, 우울증의 악화, 그리고 자살관념의 발생에 대해 경계하도록 권고해야 한다. 우울증 환자에게는 자살시도의 가능성이 잠재되어 있고, 증상이 완화될 때까지 그 가능성은 계속된다. 자살위험이 높은 환자는 치료 시작 시 자세히 관찰을 해야 한다. 이 약 처방 시 과량 복용의 위험을 줄이기 위해 환자를 양호하게 유지시킬 수 있는 최소량이 처방되어야 한다. 우울증 환자 치료 시와 같은 주의가 범불안장애 환자 또는 사회공포증 환자 치료 시에도 필요하다.

2) 발작

벤라팍신정의 시판 전 임상시험에서 여러 용량의 이 약 치료 환자들의 0.26%(8/3082)에게서 발작이 보고되었다. 많은 항우울제들과 마찬가지로, 이 약을 발작의 병력이 있는 환자들에게 사용할 때에는 주의하여야 하며, 발작을 일으킬 경우에는 투여를 중단하여야 한다.

3) 임상시험 기간 중 발진은 이 약 치료환자의 4%에서 발생하였고 두드러기는 0.7%의 환자에서 발생하였다. 그러나 이러한 이상반응으로 치료를 중단한 환자는 1% 미만이었다. 발진은 주로 반점상 구진이었고, 트랜스아미나제 상승과 관련된 경우 또는 혈관염을 암시하는 전신적 발현과 관련된 경우가 있었다. 이 약 치료 환자중 발진과 두드러기가 심한 것으로 판명된 환자는 0.6%였다. 환자들은 발진, 두드러기 또는 이와 관련된 알레르기 반응이 일어날 경우에는 의사에게 알려야 한다.

4) 임상시험에서 이 약의 남용 가능성에 대해 전체적으로 연구되지는 않았지만, 임상시험에서 약물 탐닉이나 그런 행동의 징표는 없었다. 하지만, 이 임상 경험을 근거로 중추신경계 활성약물의 오용, 남용 범위를 예견할 수 없다. 따라서 의사들은 약물 남용의 병력에 대해 조사하고 그러한 환자의 경우 이 약의 오용 또는 남용의 징후(내성발현, 용량증가, 약물 탐닉행동 등)에 대해 주의 깊게 관찰하여야 한다.

5) 신장애/간경변 환자

신장애(GFR=10∼70 mL/min) 또는 간경변 환자들에게서 벤라팍신의 활성 대사물의 청소율은 감소되고, 반감기가 증가되었다. 이러한 환자에 있어서는 용법・용량에서 지시된 바와 같이 저용량으로 투여한다. 모든 항우울제와 같이 이들 환자에게 사용할 때에는 주의하여야 한다.

6) 조증/경조증의 활성

2∼3상의 시험기간 중, 경조증 또는 조증이 벤라팍신 치료 환자들의 0.5%에서 발생했다. 조증/경조증의 활성은 다른 시판되는 항우울제를 복용하는 중증의 환자의 일부에서 보고된 적이 있다. 모든 항우울제와 같이 이 약은 조증의 병력 환자에게 사용할 때에는 주의하여야 한다.

7) 심근경색증을 최근에 앓았던 환자나 심장질환이 있는 환자

이 약의 작용이 이러한 환자들에게 아직 평가되지 않았으므로 이 약을 투여할 경우 주의를 기울여야 한다.

8) 공격성 병력이 있는 환자

이 약을 투여할 때 다른 항우울제 투여 시와 마찬가지로 주의를 기울여야 한다.

4. 이상반응

1) 치료 중단과 관련된 이상반응

2∼3상의 우울증 시험에서 벤라팍신 환자들의 19%(537/2,897)가 이상반응으로 치료를 중단하였다. 치료를 중단하게 된 그리고 이약과 관련된 것으로 여겨지는 보다 빈번한 이상반응(1%이상)(다시 말하면 대조군과 비교시 이 약의 치료군에서 약 2배 또는 그 이상의 치료 중단과 관련된 증상들)은 다음과 같다.

	벤라팍신	위약
중추신경계
졸음	3%	1%
불면증	3%	1%
어지러움	3%	-
신경과민	2%	-
구갈	2%	-
불안	2%	1%
소화기계
구역	6%	1%
비뇨생식계
비정상적 사정*	3%	-
기타
두통	3%	1%
무력증	2%	-
발한	2%	-

* 남성환자수를 기초로 한 %

- 1% 미만

2) 대조 시험에서 발생된 이상반응

(1) 대조 시험에서 흔히 관찰된 이상반응

이 약 사용과 관련된(발생률 5% 또는 그 이상), 그리고 위약군에서는 같은 비율로 발생하지 않은(다시 말하면, 이 약 치료군의 발생률이 위약 대조군의 발생률보다 적어도 2배가 되는) 가장 많은 이상반응은 남성에서의 비정상적인 사정/오르가즘, 발기불능뿐 아니라 무력증, 발한, 구역, 변비, 식욕부진, 구토, 졸음, 구갈, 어지러움, 신경과민, 불안, 진전과 시조절 장애 등이었다.

(2) 이 약 치료군에서 1% 또는 그 이상 발생한 이상반응

다음의 표 1에, 75∼375 mg/일 범위의 이 약을 복용하는 단기간(4∼8주)의 위약 대조 시험에 참여한 환자들중에서 이 약 치료군에서  1% 또는 그 이상이 발생되었고, 위약군 보다 좀 더 빈번하게 발생한 이상반응을 열거하였다. 이 표에 치료 기간 중 적어도 한번 발생되었던 이상반응을 각 군의 환자의 %로 표시하였다. 보고된 이상반응들은 표준 COSTART-based Dictionary terminology를 이용하여 분류하였다.

처방의들은 임상시험에 참여하였던 환자들과 환자 특징 및 그 외 요인이 다른 보통의 진료 과정에서 이 숫자들이 이상반응의 발현률을 예견하는데 사용될 수 없음을 인지해야 한다. 마찬가지로, 인용된 빈도를 다른 치료, 용도, 시험자를 수반한 다른 임상 시험에서 얻은 숫자와 비교할 수 없다. 단지 인용된 숫자는 처방 의사들에게 이상반응 발생률에 대한 약의 상대적 기여와 비약물 요소를 평가하기 위한 기초를 제공하기 위한 것이다. (표 1참조)

표 1. 4～8주간의 위약 대조 임상시험시의 이상반응 발현률주1

신체부위	증상	벤라팍신(n=1033)	위약(n=609)
전신	두통	25%	24%
	무력증	12%	6%
	감염	6%	5%
	오한	3%	-
	흉통	2%	1%
	외상	2%	1%
심혈관계	혈관확장	4%	3%
	혈압상승/고혈압	2%	-
	빈맥	2%	-
	기립성저혈압	1%	-
피부	발한	12%	3%
	발진	3%	2%
	가려움	1%	-
위장관계	구역	37%	11%
	변비	15%	7%
	식욕부진	11%	2%
	설사	8%	7%
	구토	6%	2%
	소화불량	5%	4%
	고창	3%	2%
대사	체중감소	1%	-
신경계	졸음	23%	9%
	구갈	22%	11%
	어지러움	19%	7%
	불면증	18%	10%
	신경과민	13%	6%
	불안	6%	3%
	진전	5%	1%
	비정상적 꿈	4%	3%
	긴장항진	3%	2%
	감각이상	3%	2%
	성욕감퇴	2%	-
	초조	2%	-
	착란	2%	1%
	비정상적 사고	2%	1%
	이인증	1%	-
	우울증	1%	-
	요저류	1%	-
	단일수축	1%	-
호흡기계	하품	3%	-
특이감각	시조절장애	6%	2%
	미각도착	2%	-
	이명	2%	-
	동공확대	2%	-
비뇨생식계	비정상적 사정/오르가즘	12%주2	-주2
	발기불능	6%주2	-주2
	빈뇨	3%	2%
	배뇨장애	2%	-
	오르가즘 장애	2%주3	-주3
	월경장애	1%주3	-주3

주1. 벤라팍신 치료군에서 적어도 1% 이상 보고된 이상반응들

- 1% 미만의 발현률

주2. 남자 환자수를 기초로 한 발현률

주3. 여자 환자수를 기초로 한 발현률

(3) 이상반응의 용량 의존성

이 약 75, 225, 375 mg/일과 위약의 이상반응 발생률 비교 시 표 2에서 보여 진 바와 같이 이 약 사용과 관련된 보다 흔한 이상반응 중 일부가 용량 의존성이라는 것이 밝혀졌다. 이상반응 포함 기준은 벤라팍신 치료군에서 적어도 5%이상 또는 위약군에서보다 벤라팍신군에서 적어도 2배 이상인 경우 포함시켰다. 이러한 이상반응들의 용량 관련성에 대한 시험(Cochran-Armitage Test)에서 오한, 고혈압, 식욕부진, 구역, 초조, 어지러움, 졸음, 진전, 하품, 발한, 비정상적인 사정을 포함한 몇몇 이상반응이 용량 관련성이라는 것이 밝혀졌다.

신체부위	증상	위약		벤라팍신(mg/일)
		(n=92)	75(n=89)	225(n=89)	375(n=88)
전신	복통	3.3%	3.4%	2.2%	8.0%
	무력증	3.3%	16.9%	14.6%	14.8%
	오한	1.1%	2.2%	5.6%	6.8%
	감염	2.2%	2.2%	5.6%	2.3%
심혈관계	고혈압	1.1%	1.1%	2.2%	4.5%
	혈관확장	0.0%	4.5%	5.6%	2.3%
소화기계	식욕부진	2.2%	14.6%	13.5%	17.0%
	소화불량	2.2%	6.7%	6.7%	4.5%
	구역	14.1%	32.6%	38.2%	58.0%
	구토	1.1%	7.9%	3.4%	6.8%
신경계	초조	0.0%	1.1%	2.2%	4.5%
	불안	4.3%	11.2%	4.5%	2.3%
	어지러움	4.3%	19.1%	22.5%	23.9%
	불면증	9.8%	22.5%	20.2%	13.6%
	성욕감퇴	1.1%	2.2%	1.1%	5.7%
	신경과민	4.3%	21.3%	13.5%	12.5%
	졸음	4.3%	16.9%	18.0%	26.1%
	진전	0.0%	1.1%	2.2%	10.2%
호흡기계	하품	0.0%	4.5%	5.6%	8.0%
피부와 부속기관	발한	5.4%	6.7%	12.4%	19.3%
특이감각	조절이상	0.0%	9.1%	7.9%	5.6%
비뇨생식계	비정상적사정/오르가즘	0.0%	4.5%	2.2%	12.5%
	발기부전	0.0%	5.8%	2.1%	3.6%
	(남 자환자수)	(n=63)	(n=52)	(n=48)	(n=56)

표 2. 용량 비교 시험시의 이상반응 발현률

(4) 일부 이상반응에의 적응

6주 이상 계속된 치료 시 어지러움과 구역과 같은 이상반응에는 적응이 되는 것을 볼 수 있었으나 비정상적인 사정이나 구갈 등과 같은 이상반응에는 덜 적용되었다.

(5) 활력 징후 변화

임상 시험에서 위약군에서는 아무런 변화가 없었던 것에 비해, 이 약 치료군에서는 약 평균 3회/분 정도로 맥박이 증가하였다. 이것은 위약군에서는 확장기 혈압이 평균 0.9∼3.8 mmHg정도 감소한 것에 비해 이 약의 모든 용량군에서는 평균적으로 0.7∼2.5 mmHg 범위로 확장기 혈압이 평균 증가한 것과 관련이 있었다.

그러나, 혈압의 증가는 용량 의존성이다(“경고”항 참조).

(6) 실험실적 변화

이 약 임상 시험 동안 관찰된 혈청 화학과 혈액학적 변수 중에서 위약군과 통계학적으로 유의성있는 차이가 단지 혈청 콜레스테롤치에서 볼 수 있었으며, 이 약 치료군 환자들은 기준보다 평균 3 mg/dL 증가되었으며 이 변화의 임상적 유의성은 알려지지 않았다.

(7) 심전도 변화

대조 임상 시험에서 이 약 치료 환자 769명과 위약 치료 환자 450명에 대한 심전도 분석 시 심박률에서만 통계학적으로 유의적 차이를 나타냈으며, 이 약 치료군의 경우 평균 4회/분정도 기준보다 증가하였다.

3) 벤라팍신의 임상시험 평가에서 나타난 다른 이상반응들

이 약의 2∼3상 시험에서 2181명의 환자들에게 여러 용량의 이 약을 투여하였다. 이 약 복용 조건과 기간은 매우 다양하여, 공개와 이중맹검 시험, 비대조와 대조시험, 외래 환자와 입원 환자, 고정 용량과 용량 조절 시험 등이 모두 포함되었다. 이 투여와 관련된 이상반응들은 임상 시험자 자신이 선택한 용어를 사용하여 임상 시험자에 의해 기록되었다. 결과적으로, 유사한 형태의 이상반응들을 소수의 표준 이상반응군으로 먼저 분류하지 않으면, 이상반응을 경험한 사람들의 비율에 대해 의미있는 추정치를 제공하는 것은 불가능하다.

다음의 목록에서는, 보고된 이상반응을 표준 COSTART-based Dictionary terminology를 사용하여 분류하였다. 따라서 표시된 빈도는 이 약의 투여기간 동안 인용된 형태중의 한가지 이상반응을 적어도 한번 경험한 환자들의 2,181명의 환자들에 대한 비율을 나타낸다. 표1에 이미 적은 것들과 이 약과 관련이 먼 것을 제외한 모든 이상반응이 포함되었다. 만약, 어떤 이상 반응에 대한 COSTART 용어가 너무 평범하여 부적합할 경우에는, 좀 더 적절한 용어로 대치되었다. 여기서 중요한 것은 보고된 이상반응들이 이 약 투여기간중에 발생했을지라도, 그것이 항상 이 약에 기인된 것이 아니라는 점이다.

이상반응들을 신체부위에 따라 분류하고, 다음의 정의에 따른 빈도 순위에 따라 기록하였다. : 자주 이상반응은 적어도 1/100 명 중 1회 이상 발생하는 것이며; 때때로 이상반응은 1/100 ∼ 1/1,000 명 중에서 발생하는 것, 드물게 이상반응은 1/1,000 명 미만에게 발생하는 것을 말한다. 매우드물게는 1/10,000 미만의 환자에서 발생하는 것을 말한다.

(1) 전신

자주 : 우발적 상해, 흉곽안쪽의 통증, 권태감, 목통증, 무력증/피로

때때로 : 복부팽창, 알레르기 반응, 낭종, 얼굴부종, 전신부종, 숙취효과, 탈장, 자의적 상해, 모닐리아증, 목경직, 과량복용, 흉골하 흉통, 요통, 광민감반응, 자살시도, 금단증상

드물게 : 충수염, 균혈증, 체취, 암종, 봉와직염, 구취, 궤양

매우 드물게 : 아나필락시스

(2) 심혈관계

자주 : 편두통, 고혈압, 혈관확장(대부분 얼굴홍조/홍조)

때때로 : 협심증, 부정맥, 기외수축, 저혈압, 기립성저혈압, 말초혈관계 장애, 실신, 혈전성 정맥염, 빈맥

드물게 : 대동맥류, 동맥염, 1단계 심방혈관차단, 2단맥, 모세혈관 파열성, 서맥, 다발갈래차단, 승모판 및 혈액순환 장애, 뇌허혈증, 관상동맥 질환, 선천성 심질환, 심장발작, 점막피부출혈, 심근경색증, 창백, 정맥동 서맥, 정맥류.

매우 드물게 : QT시간 연장, 심실세동, 심실성 빈맥 (torsade de pointes를 포함)

(3) 소화기계

자주 : 트림, 식욕감소, 변비, 구역, 구토, 식욕증가

때때로 : 대장염, 삼킴곤란, 혀부종, 식도염, 위염, 위장염, 치은염, 설염, 직장출혈, 치질, 하혈, 구강모닐리아증, 구내염, 위궤양, 구강궤양, 이갈이, 설사

드물게 : 구순염, 담낭염, 담석증, 십이지장염, 식도경련, 토혈증, 잇몸출혈, 간염, 회장염, 황달, 위장관폐쇄, 이하선염, 치근막염, 직장염, 타액분비증가, 연변, 혀변색, 식도 궤양, 소화성 궤양 증후

매우 드물게 : 췌장염

(4) 내분비계

드물게 : 갑상선종, 갑상선기능항진, 갑상선 기능저하, 갑상선결절, 갑상선염

(5) 혈액 및 림프계

자주 : 반상출혈

때때로 : 점막출혈, 빈혈, 백혈구 증가, 백혈구 감소증, 림프절증, 림프구증가증, 혈소판 증대증, 혈소판감소증, 혈소판혈증, 백혈구 이상증

드물게 : 호염기증, 청색증, 적혈구이상증, 출혈시간연장

매우 드물게 : 혈액 이혼화증(무과립구증, 재생불량성 빈혈, 호중구감소증, 범혈구감소증을 포함)

(6) 대사와 영양

자주 : 말초성 부종, 혈청 콜레스테롤 증가 (특히 지속투여 및 고용량 투여의 경우), 체중감소, 체중증가

때때로 : alkaline phosphatase 증가, 탈수증, 크레아티닌 증가, 당뇨병, 부종, 고콜레스테롤혈증, 과혈당증, 고지혈증, 과요산혈증, 저혈당증, 저칼륨혈증, 간기능 검사 이상(AST증가, ALT증가), 갈증, 체중증가, 저나트륨혈증

드물게 : 알코올내성, 빌리루빈혈증, BUN증가, 통풍, 치료기능의 부전, 혈색증, 고칼슘혈증, 고칼륨혈증, 고인산혈증, 요산혈증, 저콜레스테롤혈증, 저혈당반응, 저나트륨혈증, 저인산혈증, 저단백혈증, 요독증, 간염, 부적절한 항이뇨 호르몬 분비의 일시적인 증상에 따른 항이뇨호르몬부적절분비증후군(SIADH)

매우 드물게 : 프로락틴 증가

(7) 근골격계

조금 드물게 : 관절염, 관절증, 골통, 뼈기상돌기, 활액낭염, 다리의 경련, 관절장애, 근무력증, 건초염

드물게 : 병적골절, 근육병, 골다공증, 골경화증, 발바닥 건막염, 류머티스성 관절염, 건의 파열

매우 드물게 : 횡문근융해증

(7) 신경계

자주 : 감정 불안정, 개구장애, 어지러움, 비정상적인 꿈(abnormal dreams), 성욕감소, 목마름, 근긴장 증가, 불면증, 신경과민증, 무력증, 진정, 진전

때때로 : 정좌불능, 무감정, 운동실조, 입주위의 감각이상, CNS흥분, 감정의 불안정, 이상행복감, 환청, 조증, 환각, 적의감, 감각과민, 운동과다, 저혈압, 긴장항진, 긴장저하, 조화불능, 성욕증가, 간대성근경련(미오클로누스), 신경통, 신경병증, 편집증, 정신병, 발작, 정신병적 우울증, 수면장애, 비정상적 언어, 혼미, 사경, 무감각, 환각, 초조

드물게 : 운동불능, 알코올 남용, 실어증, 운동완서, 대뇌혈관상해, 뇌졸중, 의식소실, 망각, 망상, 치매, 근긴장이상, 술에 취한 느낌, 비정상적 보행, 길랑-바레 증후군, 과염산증, 운동저하, 충동제어곤란, 신경염, 안진, 마비, 신경증적 우울, 반사감소, 반사증가, 자살생각, 사경, 발작, 조증, 경련, 신경이완제악성증후군(NMS), 세로토닌 증후군

매우 드물게 : 추체외로반응(근긴장이상 및 이상운동증 포함), 지연성 이상운동증(dyskinesia)

(8) 호흡기계

자주 : 기관지염, 호흡곤란, 하품

때때로 : 천식, 흉부울혈, 코피, 과도호흡, 후두경련, 후두염, 폐렴, 목소리 변성

드물게 : 무기폐, 객혈, 호흡저하, 저산소증, 후두부종, 흉막염, 폐색전, 수면성 무호흡, 가래증가

매우 드물게 : 폐호산구증가증

(9) 피부와 부속기관

자주 : 발한 (night sweats 포함)

때때로 : 발진, 여드름, 탈모, 깨지기 쉬운 손톱, 접촉 피부염, 피부건조, 습진, 피부비후, 구진성 발진, 건선, 두드러기, 단순포진, 대상포진, 반점상구진,

드물게 : 피부위축, 결절성 홍반, 박탈성 피부염, 진균성 피부염, 태선 피부염, 머리 변색, 피부착색, 종기, 다모증, 백반증, 점상발진, 농포성 피진, 대소수성 피진, 지루, 피부위축, 피부가 트는 현상

매우 드물게 : 다형홍반, 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군), 가려움

(10) 특이감각기관

자주 : 비정상적 시야, 귀통증, 조절능 이상, 동공확대, 시각장애

때때로 : 백내장, 결막염, 각막의 병변, 복시, 건구, 안구돌출, 안구통, 청각과민증, 중이염, 착후각, 반응소실증, 눈부심, 결막하 출혈, 미각상실, 시야 손상, 이명

드물게 : 안검염, chromatopsia, 결막부종, 난청, 녹내장, 망막출혈, 구결막하출혈, 청각과민, 각막염, 미로염, 축동, 유두부종, 동공 반사 감소, 외이염, 공막염, 포도막염

매우 드물게 : 폐쇄각 녹내장

(11) 비뇨생식기

자주 : 성감이상증, 배뇨장애(대부분 배뇨지연), 혈뇨, 자궁출혈, 전립선염, 전립선비대, 배뇨곤란, 질염, 비정상적 사정/오르가즘(남성), 발기부전

때때로 : 알부민뇨, 무월경, 신장결석, 방광염, 배뇨통, 백대하, 월경과다. 월경불순, 야뇨증, 방광통, 유방통, 신장통, 다뇨, 전립선염, 신우신염, 농뇨, 요실금, 요급박, 자궁평활근종 확장, 자궁출혈, 질출혈, 질모닐리아증, 비정상적 오르가즘(여성), 요저류

드물게 : 유산, 무뇨증, 귀두염, 가슴출혈, 가슴확장, 칼슘뇨, 여성유즙분비, 유방울유, 유방확대, 자궁내막증, 섬유아세포성 유방질환, 칼슘결정뇨, 자궁목염, 난소낭종, 과소월경, 신장결석, 신장의 통증, 신기능부전, 여성의 수유, 유선염, 폐경, 핍뇨, 고환염, 신우신염, 난관염, 요로결석, 자궁출혈, 발기지속, 자궁경련, 질건조

4) 시판 후 보고된 이상반응

시판 후 벤라팍신정 투여와 관련하여 일시적으로 나타난 이상반응과 이 약과 무관하게 발생한 이상반응으로 자발적으로 보고된 기타의 이상반응은 다음과 같다. : 무과립증, 아나필락시스, 재생불량성 빈혈, 긴장증, 선천성 기형, 크레아티닌 포스포키나제(CPK) 증가, 심정맥혈전성 정맥염, 섬망, EKG이상(심방세동, 심실상빈맥, 심실성 기외수축, 심실성빈맥 등), 독성표피괴사용해/스티븐슨-존슨 증후, 다형홍반, 추체외로증후(지연이상운동 포함), 폐쇄각녹내장, 출혈(안구와 위장관 출혈), 간질환(GGT증가, 불특정 간기능 시험 이상, 간손상, 간괴사 또는 부전, 지방간 포함), 간질성 폐질환, 불수의 운동, LDH증가, 신경이완제악성증후군(메칠펜디데이트를 복용해온 치료 후 회복된 10살의 환자 포함), 도한, 췌장염, 범혈구 감소증, 공황, 황체자극호르몬 증가, 신부전, 횡문근 융해 증후군, 세로토닌 증후, 전기충격 유사쇼크(벤라팍신정을 중단 또는 감량시 일부 환자에게서), 부적절한 항이뇨호르몬분비 증후(주로 고령자에게서), 협응 및 균형장애

5) 소아 환자

일반적으로 소아와 청소년에서의 이 약 이상반응 양상은 성인에서 나타나는 것과 유사했다. 성인과 마찬가지로 소아와 청소년에서도, 식욕감소, 체중감소, 혈압증가, 혈중 콜레스테롤 증가가 나타났다.

소아 임상 시험에서 자살생각(suicidal ideation)의 이상반응이 관찰되었다. 또한 적개심 및, 특히 주요 우울 장애의 경우, 자해(self-harm)의 보고가 증가했다.

또한, 소아 환자에서 다음과 같은 이상반응이 나타났다 : 복통, 초조, 소화불량, 반상출혈, 비출혈, 근육통.

6) 소아, 청소년 및 젊은 성인(18～24세)에서의 자살 성향의 증가

7) 금단증상

갑작스런 투여중단 또는 용량감소 또는 치료약화와 관련하여 다음과 같은 증상이 보고되었다 :

경조증, 불안, 초조, 신경과민, 혼란, 협응 및 균형장애, 우울한 기분, 감정의 불안정, 불면증 또는 다른 수면장애, 기면, 악몽, 피로, 졸음, 감각이상, 어지러움, 경련, 진전, 발작, 근섬유다발수축(fasciculation), 두통, 이명, 발한, 구갈, 식욕부진, 설사, 구역, 구토. 시판 전 임상시험에서 금단증상의 대부분은 경미한 것이었고 치료없이 회복되었다.

벤라팍신 치료를 중단할 경우 이들 증상에 대해 환자를 모니터링해야 한다. 가능한 갑작스런 중단 보다는 점진적인 용량 감량이 권장된다. 용량 감량 후 또는 치료 중단 시 불내성 증상이 나타난 경우, 이전 처방 용량을 고려할 수 있다. 차후에, 의사는 좀 더 점진적인 속도로 용량 감량을 계속할 수 있다.

5. 일반적 주의

1) 다른 질병을 수반한 환자에 대한 투여

(1) 다른 전신적 질병을 수반하는 환자들에게서 이 약의 임상시험은 한계가 있다. 혈류 역학적 반응 또는 대사에 영향을 줄 수 있는 질병이나 상태의 환자에게 이 약을 투여할 때는 주의하여야 한다.

(2) 최근의 심근경색증 또는 불안정한 심질환의 병력이 있는 환자들에 대해서는 이 약이 평가되지 않았다. 따라서, 이러한 환자들에게 이 약을 사용할 경우에는 주의해야 한다. 특히 고용량에서 심박수의 증가가 일어날 수 있다. 심박수 증가가 위협이 되는 환자의 경우 주의를 기울여야 한다. 판매전 시험기간 동안 이런 진단을 받은 환자들은 많은 임상 시험에서 제외되었다. 그러나, 4～6주의 이중맹검, 위약 대조 시험에서 이 약을 복용한 769명의 환자들의 심전도 평가시 전도의 비정상적 발현률은 위약과 차이가 없는 것으로 나타났다. 이 약 치료군의 평균 심박률은 기준보다 약 4회/분 증가했다.

2) 식욕과 체중 변화

단기간, 이중맹검, 위약 대조의 우울증 시험에서 식욕감퇴가 위약 대조군(2%)에서보다 벤라팍신 치료군(11%)에서 더 자주 나타났다. 용량 의존적인 체중 감량은 몇주 동안 이 약 치료 환자에게서 가끔 일어났다. 특별히 체중 미달의 우울증 환자에게서 의미있는 체중 감소는 이 약 치료에 있어 바람직하지 못한 결과일 수도 있다. 5% 또는 그 이상의 체중 감소가 위약 치료 환자에게서 1%, 다른 항우울제 치료 환자에게서 3%인 반면 이 약 치료 환자에게서는 6%가 일어났다. 그러나 이 약과 관련된 체중 감소로 치료를 중단한 경우는 드물었다. (우울증 2～3상 시험에서 이 약 치료 환자들의 0.1%)

3) 펜터민을 포함한 체중감소제와 병용투여 시의 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다. 이 약과 체중감소제와의 병용투여는 권장되지 않는다. 이 약은 체중감소 목적으로 단독투여 또는 다른 약과 병용투여되지 않는다.

4) 불안과 불면

단기간의 이중맹검, 위약 대조 시험에서 벤라팍신 치료군의 환자들이 위약 치료군에 비해 불안, 신경과민, 불면 등이 더 자주 보고되었다. :

벤라팍신        위약

증상      n=1033        n=609

불안       6%           3%

신경과민   13%          6%

불면       18%          10%

2～3상의 우울증 시험에서 이 약 치료군에서 불안, 신경과민 및 불면으로  치료를 중단하게 된 환자는 각각 2%, 2%와 3%였다.

5) 저나트륨혈증/SIADH

주로 고령 환자나 이뇨제 복용 환자, 체액 감소 환자, 또는 탈수증 환자에 있어서 부적절한 항이뇨호르몬 분비의 일시적인 증상에 다른 항이뇨호르몬부적절분비증(SIADH) 및/또는 저나트륨혈증이 SSRI를 포함한 항우울제에서 드물게 보고되었다. 시판 후 경험으로서 이 약 치료를 받는 고령 환자에서 SIADH가 매우 드물게 보고되었다. 비록 이 이상반응이 이 약 치료시 발생되었지만 이 약 치료와의 관련성은 밝혀지지 않았다. 주로 고령 환자에서 이 약 치료와 관련하여 저나트륨혈증이 드물게 보고되었지만 이 이상반응은 약물을 중단하자마자 소실되었다. 고령 환자, 이뇨제 복용 환자 또는 체액이 감소된 환자에 있어서 저나트륨혈증/SIADH의 발생 위험성이 높을 수 있으므로 이 약을 사용할 경우에는 주의하여야 한다.

6) 인식력과 운동수행 장애

건강한 지원자들의 행동 수행에 대한 벤라팍신의 영향을 시험하기 위하여 임상 시험을 한 결과, 정신 운동력, 인식력 또는 복합 행동 수행에 대해 임상적으로 의미가 있는 정도의 장애는 없는 것으로 밝혀졌다. 그러나 모든 정신 활성 약물은 판단, 사고 또는 운동력에 장애를 줄 수 있기 때문에 이런 활동을 수행하는 능력에 역효과를 미치지 않는다는 것을 확신할 수 있을 때까지 환자들은 자동차를 포함한 위험한 기계를 조작할 때에는 주의하여야 한다.

7) 동공확대

이 약과 관련하여 동공확대이 일어날 수 있다. 따라서 내안압 증가 환자 또는 급성 폐쇄각녹내장의 위험이 있는 환자의 경우에는 주의깊게 관찰하는 것이 권장된다.

8) 비정상적인 출혈

세로토닌 재흡수 억제제는 혈소판 응집 이상을 초래할 수 있다. 이 약은 피부 및 위장관 출혈을 포함하는 점막 출혈의 위험성을 증가시킬 수 있다. 다른 세로토닌 재흡수 저해제와 마찬가지로, 항응고제 및 혈소판 응집 억제제를 투여받는 환자를 포함하여 이러한 부위에 출혈 경향이 있는 환자에게 이 약을 사용할 경우에는 주의해야 한다.

9) 혈청 콜레스테롤 수준 상승

위약대조 시험에서, 최소 3개월 동안의 임상적으로 연관성있는 혈중 콜레스테롤의 증가가, 벤라팍신 투여군에서는 5.3%, 위약 투여군에서는 0.0%로 나타났다. 장기치료시 혈중 콜레스테롤 수치의 측정을 고려해야 한다.

10) 이 약을 투여한 환자에서 약물 투여와 관련한 혈압상승이 보고되었다. 시판 후, 즉각적인 치료가 필요한 혈압상승의 경우가 보고되었다. 이 약을 투여한 환자에 대한 혈압측정이 권장된다. 이미 존재하는 고혈압은 이 약을 투여하기 전에 조절되어야 한다. 혈압상승으로 인해 위태롭게 될 수 있는 내재성 상태의 환자의 경우에도 주의해야 한다.

11) 이 약의 투여, 용량감소 또는 투여중지를 포함하여 항우울제를 투여받은 환자의 일부분에서 공격성이 나타났다. 다른 항우울제와 마찬가지로, 공격성을 나타낸 적이 있는 환자에게 이 약을 투여할 때에는 신중을 기하도록 한다.

12) 주요우울증을 가진 환자(성인 및 소아)는 항우울제을 복용중이더라도, 질환의 뚜렷한 호전이 있을 때까지 우울증상의 악화, 자살 충동과 행동(자살 성향), 비정상적인 행동 변화의 발현을 경험할 수 있다.

13) 자살은 우울증 및 어떤 다른 정신과적 질환의 알려진 위험요소이며, 이러한 질환들은 그 자체가 자살의 가장 강력한 예측인자이다. 그러나, 항우울제가 치료 초기 단계 동안 어떠한 환자들에 있어서는 우울증상의 악화 및 자살성향의 발현을 유도할 수도 있다는 우려가 장기간 지속되어 왔다. 항우울제(SSRI 및 기타)의 위약 대조, 단기간 임상시험의 통합 분석은 이러한 약물들이 주요우울증 및 다른 정신과적 질환을 가진 소아, 청소년 및 젊은 성인(18～24세)에서 자살 생각 및 행동(자살 성향)의 위험도를 증가시킨다는 것을 나타내었다. 단기간의 연구에서는 25세 이상의 성인에서 위약과 비교하였을 때 항우울제가 자살 성향 위험 증가를 나타내지 않았다. 65세 이상의 고령자에서는 위약에 비해 항우울제에서 이러한 위험이 감소하였다.

14) 주요우울증, 강박장애 또는 다른 정신과적 질환을 가진 소아 및 청소년을 대상으로 한 위약 대조 임상시험의 통합 분석은 4,400명 이상 환자에서의 9개 항우울제에 관한 총 24건의 단기간 임상시험을 포함하였다. 주요우울증 및 다른 정신과적 질환을 가진 성인을 대상으로 한 위약 대조 임상시험 통합분석은 77,000명 이상 환자에서의 11개 항우울제에 관한 총 295건의 단기간(중앙값 : 2개월의 지속 기간) 임상시험을 포함하였다. 약물간에 자살성향의 위험도에 있어서는 상당한 차이가 있었으나, 연구된 대부분의 모든 약물에서 젊은 성인에서의 자살성향 증가 경향이 있었다. 다른 적응증들간에 자살성향의 절대적 위험도에 있어서 차이가 있었으며, 주요우울증에서 가장 발생수가 높았다. 그러나, 위험도의 차이(항우울제 vs. 위약)는 연령층 내에서, 그리고 적응증 간에 상대적으로 안정하였다. 이러한 위험도의 차이(치료받은 환자 1,000명 당 자살성향 발생수에 있어서 항우울제-위약간의 차이)를 아래 표 1에 나타내었다.

연령대	치료받은 환자 1,000명 당 자살성향 발생수에 있어서 항우울제-위약간의 차이
	항우울제 관련 증가
<18	14예 많음
18-24	5예 많음
	항우울제 관련 감소
25-64	1예 적음
≥65	6예 적음

표 1.

15) 어떠한 소아 임상시험에서도 자살은 발생하지 않았다. 성인에서의 임상시험에서는 자살이 발생하였으나, 그 수는 자살에 대한 약물의 영향에 대해 어떤 결론을 내릴 만큼 충분하지 않았다. 자살성향의 위험이 약물의 장기간(즉, 여러달 이상) 사용에까지 확장될 수 있는 지에 대해서는 알려져 있지 않다. 그러나, 우울증을 가진 성인을 대상으로 한 위약 대조의 지속적인 임상시험으로부터 항우울제의 사용이 우울증의 재발을 연장시킬 수 있다는 충분한 근거가 있다.

16) 성인이나 수개월 이상의 장기 투여 환자에서도 자살성향의 증가가 있는지 알 수 없으나, 항우울제를 사용 중인 환자는 투여 초기 수개월동안 또는 용법 변경(증량 혹은 감량)을 할 때 자살성향, 자해, 적개심 등의 발현을 주의깊게 모니터링하여야 한다.

17) 항우울제 사용 환자에서 불안, 초조, 공황장애, 불면, 흥분, 적대감, 공격성, 충동성, 정좌불능증, 경조증, 조증이 나타날 수 있는데, 이러한 증상과 연관성은 확실하지 않으나 자살 성향 발현의 전구증상일 수 있으므로 주의한다. 그리고 가족 및 보호자에게 이러한 증상이나 자살성향에 대해 매일 모니터링하여 증상 발현 시 즉시 의사에게 알리도록 교육한다.

18) 우울증상의 계속적인 악화, 자살성향의 발현 또는 자살성향의 전구증상일 가능성이 있는 증상(중증이나 갑작스러운 증상, 원래의 환자에게 나타난 것이 아닌 증상)이 나타나던 이 약의 투여중단을 고려해야 한다.

19) 양극성 장애에 대한 환자선별 : 주요 우울증 삽화기간은 양극성 장애의 초기 발현증상일 수 있다. 대조 임상시험에서 증명되지 않았으나 양극성 장애를 가진 환자에서 우울증 삽화기간에 항우울제를 사용 시 조증 또는 조울증 삽화를 촉진할 가능성이 있다. 이런 변화를 나타내는 어떠한 증상들도 알려져 있지 않으나, 항우울제 투여 전 자살, 양극성 장애 또는 우울증의 가족력을 포함한 자세한 정신과적 병력에 대해 확인하여 양극성 장애의 가능성이 있는지 선별하여야 한다. 이 약은 양극성 우울증 치료에 대해 승인되지 않았음을 인지해야 한다.

20) 갑작스러운 투여중단으로 어지러움, 수면장애, 불안 등과 같은 금단증상을 경험할 위험이 있으므로 처방의사와의 상담 없이 환자나 보호자가 일방적으로 이 약의 투여를 중단해서는 안 된다. 투여를 중단하는 경우에는 수 주나 수개월에 거쳐 점진적으로 용량을 감량할 것이 권장된다.

21) 간질성폐질환 및 호산구성 폐렴 : 벤라팍신과 연관된 간질성폐질환(interstitial lung disease)과 호산구성 폐렴 (eosinophilic pneumonia)이 드물게 보고되었다. 진행성 호흡곤란, 기침 또는 흉부의 불편함을 호소하는 이 약의 치료 환자에서는 이들 이상 반응의 가능성을 고려해야 한다. 이러한 환자는 즉각적인 의학적 평가를 실시해야 하며, 이 약의 중단을 고려해야 한다.

6. 상호작용

모든 약들과 마찬가지로 다양한 기전으로 인한 상호작용의 가능성이 있다.

1) 혈장 단백 결합력이 높은 약물들

벤라팍신은 혈장 단백질에 대한 결합력이 높지 않다(27% 결합) ; 따라서 혈장 단백 결합력이 높은 다른 약을 복용하는 환자들에 있어서 이 약의 복용은 다른 약의 유리 농도를 증가시키지 않는다.

2) 리튬

12명의 건강한 남성 지원자들에 있어서, 리튬 1회 600 mg 경구 투여는 매 8시간마다 50 mg씩 투여한 벤라팍신의 약동력에 영향을 미치지 않았다. O-데스메칠벤라팍신에도 영향을 미치지 않았다. 벤라팍신은 리튬의 약동력에 영향을 미치지 않았다(중추신경계 활성약물 항 참조).

3) 디아제팜

18명의 건강한 지원자들에게 있어서, 디아제팜 10 mg 1회 투여는 매 8시간마다 50 mg씩 벤라팍신을 투여한 경우의 벤라팍신 또는 O-데스메칠벤라팍신의 약동력에 영향을 미치지 않았다. 벤라팍신은 디아제팜 또 이의 활성 대사물인, 데스메칠디아제팜의 약동력에도 영향을 미치지 않았다. 이 약의 투여는 디아제팜에 의한 정신 운동력 및 정신 측정 효과에 영향을 미치지 않았다.

4) 시메티딘

18명의 건강한 피험자들에게 시메티딘과 이 약을 병용 투여 시 벤라팍신의 초회 통과 대사 억제가 나타났다. 벤라팍신의 경구 투여 청소율은 약 43% 감소되었고, Cmax와 AUC는 약 60% 증가되었다. 그러나 시메티딘의 병용은 벤라팍신보다 순환계에 더 많이 존재하는  O-데스메칠벤라팍신의 약동력에 뚜렷한 영향을 미치지는 않았다. 결론적으로 벤라팍신과 O-데스메칠벤라팍신의 전체적인 약물학적 활성에 약간의 상승이 예상되나 대부분의 정상 성인에 있어서 용량 증감은 필요하지 않다. 그러나, 고혈압 환자와 노인 환자, 또는 간장애 환자의 경우에 있어서 이 약과 시메티딘 병용 사용과 관련된 상호작용은 알려지지 않았으므로 이러한 환자들에게 투여할 경우에는 주의를 요한다.

5) 알코올

매 8시간 마다 50 mg의 벤라팍신을 투여한 15명의 건강한 남성 지원자들에게 있어서 에탄올(0.5 g/kg) 1회 투여는 벤라팍신 또는 O-데스메칠벤라팍신의 약동력에 영향을 미치지 않았다. 동일한 지원자들에게 있어서 벤라팍신 투여는 에탄올로 인한 정신 운동 및 정신 측정 효과를 과장시키지 않았다. 그러나 이 약을 투여하는 동안 알코올 섭취를 피하도록 환자에게 알려야 한다.

6) 항고혈압제와 혈당감소제

벤라팍신과 항고혈압제 또는 혈당감소제를 병용투여한 환자에서 발생한 이상반응에 대해 약물 상호작용을 의미하는 이상반응이 있었는지에 대해 소급하여 조사한 결과 벤라팍신과 항고혈압제 또는 혈당감소제 사이에 배합 부적합은 보이지 않았다.

7) 할로페리돌

24명의 건강한 사람에게 벤라팍신(75 mg. 1일 2회)을 투여한 결과 1회 2 mg을 투여한 할로페리돌의 총 경구 청소율(Cl/F)이 42% 감소되었으며 그에 따라 할로페리돌 AUC가 70% 증가되었다. 또한 이 약과 병용투여 시 할로페리돌 Cmax는 88% 증가하였으나 할로페리돌 반감기(t1/2)는 변하지 않았다. 이 현상을 설명하여 주는 기전은 밝혀지지 않았다.

8) CYP-450 동종효소를 억제하는 약물들

(1) CYP2D6억제제

시험관내 또는 생체내 시험으로 많은 항우울제들의 대사에서 볼 수 있는 유전적 다형체를 책임지고 있는 이소효소인 CYP2D6에 의해 벤라팍신이 O-데스메칠벤라팍신으로 대사됨이 밝혀졌다. 따라서 CYP2D6를 매개로 한 대사를 저해하는 약물과 이 약 사이에는 약물 상호작용의 가능성이 존재한다. 벤라팍신의 O-데스메칠벤라팍신로의 대사를 감소시키는 약물 상호작용에 의해 이 약의 혈장 농도는 증가되고 활성 대사체의 농도는 낮아진다. 그러나 유효성분(벤라팍신과 O-데스메칠벤라팍신)의 총 농도는 이미프라민 투여에 의해 영향을 받지 않는다. 또한 CYP2D6 metabolizer와 관련된 임상연구에서 2가지 유효성분(벤라팍신과 O-데스메칠벤라팍신)의 총 합계는 동일하였다. 따라서 벤라팍신과 O-데스메칠벤라팍신은 모두 약리학적으로 활성형이므로 이 약과 CYP2D6 저해제 병용투여 시 용량증감은 필요없다.

(2) CYP3A4억제제

시험관내 시험에서 벤라팍신이 CYP3A4에 의해 활성이 약하고 주된 대사체가 아닌 N-desmethylvenlafaxine으로 대사된다는 것이 밝혀졌다. 이 약 대사에 있어서 CYP2D6에 비해 CYP3A4는 주된 대사 경로가 아니기 때문에 이 약과 CYP3A4를 매개로 한 대사를 억제하는 약물과의 상호작용의 임상적 의미는 적다. 이 약의 주요 대사효소인 CYP2D6와 CYP3A4 모두를 강력하게 저해하는 약물과 이 약의 병용 투여에 대해서는 연구되지 않았다. 그러나 이러한 병용투여는 혈중 벤라팍신 농도를 증가시키는 것으로 예상된다. 따라서 벤라팍신과 이 2가지 효소계를 동시에 강력하게 억제하는 약물과의 병용투여 시에는 주의하여야 한다.

9) CYP-450 동종효소에 의해 대사되는 약물들

(1) CYP2D6

시험관내 시험 시 벤라팍신이 CYP2D6의 비교적 약한 억제제라는 것이 밝혀졌다. 이러한 사실은 이 약과 플루옥세틴의 CYP2D6를 매개로 한 덱스트로메토르판의 덱스트로판으로의 대사에 대한 효과를 비교하는 약물 상호작용연구 및 이 약과 이미프라민, 이 약과 레스페리돈을 투여받고 있는 사람에 있어서의 약물 상호작용 연구에서도 확인되었다.

(2) 이미프라민

26명의 건강한 남성을 대상으로 벤라팍신과 이미프라민의 상호작용에 대해 연구하였다. 이미프라민(50～100 mg/일, 1～18일간)을 투여받고 있는 사람에게 이 약(75～150 mg/일, 6～18일간)을 투여할 경우 이 약은 이미프라민 또는 이의 활성대사체인 데시프라민의 CYP2D6를 매개로 한 2-hydroxylation에 영향을 미치지 않았으며 이것은 이 약이 CYP2D6 이소효소를 저해하지 않는다는 것을 말하여 준다. 그러나 2-hydroxylation의 신장 청소율은 이 약 병용투여 후 감소되었으며, 데시프라민의 혈중약물농도 곡선하 면적(AUC), 최고혈중농도(Cmax), 최소혈중농도(Cmin)는 약 35% 증가되었다. 2-OH-desipramine의 혈중약물농도 곡선하 면적은 2.5～4.5배 증가했다. 벤라팍신(75～150 mg/일, 1～15일간)을 투여받고 있는 사람에게 이미프라민(50～100 mg/일, 6～18일간)을 투여할 경우 이미프라민은 CYP2D6를 매개로 한 O-데스메칠벤라팍신 형성을 부분적으로 저해하였다. 그러나 이미프라민 병용투여 시 유효성분(벤라팍신과 O-데스메칠벤라팍신)의 총 혈장 농도에는 영향이 없었으며 벤라팍신의 용량증감은 필요없다.

(3) 리스페리돈(Risperidone)

이 약은 리스페리돈의 혈중약물농도 곡선하 면적(AUC)을 32%증가시켰으나, 총 활성물(risperidone + 9-hydroxyrisperidone)의 약동력 프로필에는 유의한 변화가 없었다. 이 관계의 임상적 중요성은 밝혀지지 않았다.

(4) CYP3A4

시험관내 시험시 벤라팍신은 CYP3A4를 저해하지 않는다. 이러한 사실은 생체내 시험시 벤라팍신이 알프라졸람, 디아제팜, 카르바마제핀 및 테르페나딘을 포함한 몇몇 CYP3A4 기질의 대사를 저해하지 않았던 임상적 약물 상호작용 연구에 의해 확인되었다.

(5) CYP1A2

시험관내 시험시 벤라팍신은 CYP1A2를 저해하지 않는다. 이러한 사실은 생체내 시험시 이 약이 CYP1A2기질인 카페인 대사를 저해하지 않았던 임상적 약물상호작용 연구에 의해 확인되었다.

(6) CYP2C9

시험관내 시험시 벤라팍신은 CYP2C9를 저해하지 않는다.

이러한 사실의 임상적 의미는 밝혀지지 않았다.

(7) CYP2C19

벤라팍신은 CYP2C19에 의해 부분적으로 대사되는 디아제팜의 대사를 저해하지 않는다. 따라서 이 약은 이러한 효소들에 의해 대사되는 약물들과 약물 상호작용을 일으키지 않는다.

10) MAO억제제(경고 및 다음 환자에는 투여하지 말 것 항 참조)

11) 중추신경계 활성약물

위에 기술한 리튬과 디아제팜의 경우를 제외하고 벤라팍신과 다른 중추신경계 활성약물들과의 병용의 위험성은 평가되지 않았다. 따라서 이 약과 중추신경계 활성약물(세로토닌 신경전달 체계에 영향을 미치는 약물)의 병용이 필요할 경우에는 주의하여야 한다.

다른 세로토닌성 제제들과 마찬가지로, 생명을 위협할 수 있는 증상인 세로토닌 증후군이 이 약의 투여로 인해, 특히 세로토닌성 신경전달 체계에 영향을 미칠 수 있는 다른 제제(트립탄, SSIR, SNRI, 리튬, 시부트라민, 트라마돌, 하이페리쿰 페르포라툼, 리네졸리드) 세로토닌의 대사를 손상시키는 약물(MAO억제제 포함), 또는 트립토판 보충제와 같은 세로토닌 전구체와 병용투여할 경우에 나타날 수 있다.

이 약과 SSRI, SNRI 또는 5-하이드록시트립타민(세로토닌) 수용체 작용약의 병용투여가 임상적으로 보증된 경우, 특히 치료개시 및 용량 증가하는 동안 환자를 주의 깊게 관찰해야 한다. 이 약과 트립토판 보충제와 같은 세로토닌 전구체의 병용투여는 권장되지 않는다.

12) 이 약과 다른 항우울제와의 병용 요법의 유익성에 대해서는 평가된 바 없다.

13) 전기경련 치료

이 약 치료와 전기 경련 치료 병행시의 유익성을 입증하는 임상적 자료는 없다.

14) 메토프롤롤

이 약(5일 동안 8시간마다 50 mg투여)과 메토프롤롤(5일 동안 24시간마다 100 mg투여)을 건강한 지원자에게 동시에 투여하는 약동학적 상호작용 연구 결과, 메토프롤롤의 활성대사체인 α-히드록시메토프롤롤의 혈장농도의 변화없이, 메토프롤롤의 혈중농도가 30～40% 증가되었다. 건강한 지원자를 대상으로 한 이 연구에서, 이 약이 메토프롤롤의 혈압강하 효과를 감소시키는 것으로 나타났다. 이 결과의 임상적 연관성은 밝혀지지 않았다. 메토프롤롤은 이 약 또는 이 약의 활성대사체인 O-데스메칠벤라팍신의 약동학 양상을 변화시키지 않았다. 이 약과 메토프롤롤의 병용투여 시 주의해야 한다.

15) 케토코나졸

CYP2D6 효소활성도가 높은 군(EM)과 낮은 군(PM)을 대상으로 한 케토코나졸에 대한 약동학 시험에서, 케토코나졸을 투여함에 따라 이 약과 이 약의 주요 대사물(ODV)의 혈장 농도가 모두 더 높아졌다. CYP3A4 저해제와 이 약의 병용투여는 이 약 및 ODV의 농도를 증가시킬 수 있다. 그러므로 환자의 치료가 CYP3A4 저해제와 이 약을 동시에 포함하는 경우에는 주의해야 한다.

16) 인디나비르

약동학 실험에서 인디나비르의 AUC가 28% 감소, Cmax가 36% 감소되었다. 이 약과 O-데스메칠벤라팍신의 약동학에 영향을 미치지는 않으나 상호작용에 대한 임상적 의미는 알려지지 않았다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여.

1) 벤라팍신은 mg/kg 기준으로 사람의 1일 최대 권장량의 11배(쥐), 12배(토끼)를 복용시키거나, mg/m2 기준으로 사람의 1일 권장량의 2.5배(쥐)와 4배(토끼)를 복용시킨 쥐와 토끼의 태자에서 기형을 일으키지 않았다. 그러나, 쥐의 경우 임신기간 중에 약물 복용을 시작하여 이유시까지 복용하였을 때 태자의 체중감소, 사산 태자의 증가, 처음 수유 5일 동안 태자 사망률의 증가가 나타났다. 사인은 밝혀지지 않았다. 이런 작용은 사람의 1일 최대 권장량의 10배(mg/kg)나 2.5배(mg/m2) 용량에서 발생되었다. 쥐의 태자의 생존률에 영향을 미치지 않는 용량은 사람 용량의 mg/kg 기준으로 1.4배, mg/m2 기준으로 0.25배이다.

임부에 대한 안전성은 확립되어 있지 않다. 따라서, 임부의 경우 유익성이 위험성을 상회할 경우에만 이 약을 투여해야 한다. 출산 직전에 또는 출산할 때까지 이 약을 복용한 경우, 신생아에 대한 금단증상을 고려해야만 한다.

2) 임신 마지막 3개월에 벤라팍신에 노출된 신생아의 일부가 경관식이법, 호흡보조 및 장기 입원을 요하는 합병증을 나타냈다. 이러한 합병증은 출산 즉시 나타날 수 있다. 보고된 임상연구결과로는 호흡곤란, 청색증, 무호흡증, 발작, 체온불안정, 수유곤란, 구토, 저혈당증, 근긴장저하증, 근긴장과다증, 반사항진, 진전, 사지떨림, 흥분, 계속 울기 등이 있다. 이들 특징은 SSRI와 SNRI의 직접적인 독성 효과 또는 아마도, 약물 중단 증후군과 일치한다. 일부 경우, 임상적 모습이 세로토닌 증후군과 일치함을 주목해야 한다(약물상호작용에서 중추신경 활성 약물 참조). 임신 3기에 이 약을 사용하여 임부를 치료할 경우, 의사는 치료의 잠재적 위험성과 유익성을 주의 깊게 고려해야 한다.

3) 사람에 있어서 산통 및 분만에 대한 이 약의 영향은 알려지지 않았다.

4) 벤라팍신과 O-데스메칠벤라팍신의 모유로의 이행이 보고되었다. 이 약이 유아에게 심각한 이상반응을 일으킬 수도 있으므로, 수유부에 대한 이 약의 중요성을 고려하여 수유를 중지하거나, 이 약의 복용을 중지하도록 한다.

8. 소아 및 청소년에 대한 투여

1) 소아 및 18세 미만의 청소년에 대한 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다. 소아 임상 시험에서 자살생각(suicidal ideation)의 이상반응이 관찰되었다. 또한 적개심 및, 특히 주요 우울 장애의 경우, 자해 (self-harm)의 보고가 증가했다.

2) 성인과 마찬가지로 소아와 청소년에서도, 식욕감소, 체중감소, 혈압증가, 혈중 콜레스테롤 증가가 나타났다. 소아와 청소년에 이 약을 사용하는 경우, 체중과 혈압에 대한 정기적인 측정이 권장된다. 지속적인 혈압증가의 경험이 있는 소아 및 청소년에 대해서는 이 약의 치료중단을 고려해야 한다. 소아 및 청소년에 대한 장기치료시, 혈중 콜레스테롤 수치의 측정을 고려하도록 한다.

3) 6세 미만의 소아에 대한 안전성은 평가된 바 없다.

4) 8주 동안 위약 대조 범불안장애 임상시험에서 이 약으로 치료받은 환자(6∼17세)들은 평균 0.3 cm(n=122) 성장하였으나, 위약으로 치료받은 환자들은 평균 1.0 cm(n=132) 성장하였다. 8주 동안 위약대조 우울증 임상시험에서 이 약을 복용한 환자들은 평균 0.8 cm(n=146) 성장한 반면, 위약을 복용한 환자들은 평균 0.7 cm(n=147) 성장하였다.

9. 고령자에 대한 투여

이 약의 2～3상의 우울증 시험에 참여한 2,897명중에 12%(357)가 65세 이상이었다. 고령자에 대한 용량증감은 필요 없다. 고령자에 대한 벤라팍신의 약동학시험 결과 주로 남성의 경우 안정기에서 반감기가 1~2시간 연장되었으며 이것은 이 약 및 O-데스메칠벤라팍신의 청소율이 18% 감소된 것에 기인하였다. 그에 따른 이 약 및 O-데스메칠벤라팍신의 안정기에서의 혈장치의 약간의 상승은 임상적으로 의미가 없었다. 따라서 용량조절은 필요 없다. 그러나 다른 약물과 마찬가지로 고령자 치료시에는 주의하여야 한다(예를 들면, 신장애의 가능성이 있으므로 신장해시의 추천용량 참조). 항상 최소 유효량을 투여하여야 한다.

10. 과량투여 시의 처치

1) 증상

임상 평가에 참여한 환자들중 단독 또는 다른 약물이나 알코올과 병용하여 이 약을 급성 과량 복용한 사례가 14건 있었다. 이 보고서의 대부분에 있어서 이 약의 복용 총량은 상용량보다 몇 배 이상은 아닌 것으로 평가되었다. 최고 용량을 복용한 3명의 피험자는 약 6.75 g, 2.75 g, 2.5 g을 복용한 것으로 평가되었다. 나중의 두환자의 벤라팍신 최고 혈중치는 각각 6.24 ug/mL와 2.35 ug/mL였고, O-데스메칠벤라팍신의 최고 혈중치는 각각 3.37 ug/mL와 1.30 ug/mL였다. 이 약 6.75 g을 복용한 환자에 대해서는 이 약 혈장치를 얻지 못했다. 과량 복용한 14명 모두 후유증 없이 회복되었다. 대부분의 환자들에게서 증후가 보고되지 않았다. 심전도 변화(QT간격 연장, 각차단, QRS 연장), 동빈맥 및 심실성 빈맥, 서맥, 저혈압, 어지러움, 의식장애(졸음에서 혼수의 범위), 발작, 사망 등이 보고되었다. 나머지 환자들에게서 가장 많이 보고된 증후는 졸음이었다. 이 약 2.75 g을 복용한 환자는 2회의 일반화된 경련, 그리고 QT의 500 msec(기준  405 msec)로의 연장이 관찰되었다. 다른 2환자에서 동빈맥이 보고되었다. 시판 후 경험으로, 단독 복용한 이 약은 치명적 과량과 확실한 관계가 없었다. 시판후 경험에서, 알코올 및/또는 다른 약물들과 병용 시 이 약의 과량투여가 두드러지게 보고되었다. 과량투여 시 빈맥, 의식장애(졸음에서 혼수까지), 동공확대, 경련, 그리고 구토가 가장 흔하게 보고되었다. 보고된 다른 사례는 심전도 변화(예 : QT간격 연장, 각차단, QRS 연장), 심실성 빈맥, 서맥, 저혈압, 어지러움, 그리고 사망을 포함한다.

발표된 후향연구에서는, SSRI 항우울제들에서 관찰된 것과 비교할 때 치명적인 결과들의 위험성 증가가 이 약의 과량투여와 관련이 있을 수 있으나, 삼환계 항우울제에서보다는 낮다고 보고되었다. 역학연구들에서 이 약 투여 환자들이 SSRI 투여 환자들보다 더 높은 자살 위험인자 부담을 갖는 것으로 나타났다. 이 약을 투여받은 환자들의 몇몇 특징들이 명확하지 않은 것과는 달리 이 약 과량투여에서 발견되는 치명적인 결과들의 위험성 증가는 이 약의 독성에 기인할 수 있다. 이 약 처방 시, 과량투여의 위험성을 줄이기 위해 환자를 양호하게 유지시킬 수 있는 최소량이 처방되어야 한다.

2) 처치

다른 항우울제 과량 투여의 처치에 사용되는 일반적인 방법들을 사용한다. 적당한 기도를 확보하고, 산소를 공급, 환기시킨다. 심박동과 활력 징후를 관찰한다. 일반적인 보조 요법 및 대증 요법도 권장된다. 그러나, 흡기의 위험이 있을 경우에는 구토유발은 권장되지 않는다. 과량 투여 후 즉시 또는 증상이 있는 환자의 경우에는 위세척을 할 수 있다. 활성탄의 투여로 이 약의 흡수를 저해할 수 있다. 이 약 분포 영역이 크기 때문에 강제 이뇨, 투석, 혈액 관류와 교환수혈은 이점이 없는 듯하다. 이 약의 특별한 해독제는 알려지지 않았다. 과량투여 처치시, 다양한 약물 관련의 가능성을 고려해야 한다.

벤라팍신 및 O-데스메칠벤라팍신은 투석할 수 없다. 왜냐하면, 두 물질의 혈액 투석 청소율이 낮기 때문이다.

11. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

12. 기타

1) 육체적, 정신적 의존성

In vitro 시험에서 벤라팍신이 아편, 벤조디아제핀, 펜사이클리딘(PCP), N-methyl-D-aspartic acid (NMDA) 수용체와 실제적으로 친화력이 없음이 밝혀졌다. 설치류에 있어서 이 약은 CNS 자극 효과를 나타내지 않았다. 약물 구별 시험에서 이 약은 남용 경향을 유의성있게 흥분시키거나 또는 저하시키지 않았다. 대조 시험에서 이 약의 중단 효과가 전체적으로 평가되지는 않았지만, 감량시나 또는 중단후에 나타난 새로운 이상반응의 소급 조사시 적어도 5%이상의  발현률 그리고 위약군보다 적어도 2배의 발현률을 나타낸 6개의 이상반응은 다음과 같다. : 무력증, 어지러움, 두통, 불면, 구역, 신경과민. 따라서 용량의 점차적인 감량과 환자의 관찰이 권장된다.

2) 발암, 변이, 생식능의 이상

(1) 발암 : 벤라팍신을 생쥐에게 18개월동안 경구 삽관으로 사람의 최대 권장량의 mg/kg 기준으로 16배, mg/m2 기준으로 1.7배에 해당하는 용량인 1일 120 mg/kg까지 투여했다. 또한 이 약을 쥐에게 경구 삽관으로 24개월동안 1일 120 mg/kg까지 투여했다. 120 mg/kg을 투여 받은 쥐에서의 이 약 혈장 농도는 사람의 최대 권장량을 복용한 환자의 1배(수컷 쥐)와 6배(암컷 쥐)였다. O-데스메칠 대사체의 혈장치는 최대 권장량을 복용한 환자보다 쥐에서 낮았다. 이 약 치료는 생쥐나 쥐에서 종양을 증가시키지 않았다.

(2) 변이 : 벤라팍신과 주요 대사체인 O-데스메칠벤라팍신은 살모넬라 박테리아 또는 CHO/HGPRT 포유동물 세포에서의 Ames역변이 시험시 변이성을 나타내지 않았다. 또한 이 약은 in vitro BALB/c-3T3 생쥐 세포 전이 시험, 배양된 CHO 세포에서의 자매 염색체 교환 시험, 쥐 골수 세포에서의 in vivo염색체 이상 시험 등에서 변이를 일으키지 않았다.

O-데스메칠벤라팍신은 in vitro CHO세포 염색체 이상 시험에서 변이를 일으키지 않았다. 사람의 1일 최대 권장량의 mg/kg 기준으로 200배, 또는 mg/m2 기준으로 50배를 투여 받은 수컷 쥐의 골수에서 in vivo염색체 이상 시험에서 clastogenic response가 있었다. 변이를 일으키지 않는 용량은 사람 용량의 67배(mg/kg) 또는 17배(mg/m2)였다.

(3) 생식능의 이상 : 쥐에 대한 생식과 수정능 시험에서 사람의 1일 최대 권장량의 mg/m2 기준으로 2배에 달하는 양을 경구 투여하였을 때, 암·수컷의 수정능에 전혀 영향을 미치지 않았다. 이 약의 주요 대사물(ODV)을 수컷 및 암컷 랫트에 노출시킨 시험에서 수정능 감소가 나타났다. ODV의 노출용량은 이 약으로서 225 mg/일인 사람의 용량에 대략 2～3배였다.

<분류번호 114>

부시라민(Bucillamine)

▶효능‧효과

(정제)

만성 류마티스관절염

▶용법‧용량

(정제)

소염진통제등으로 충분한 효과를 얻지 못한 경우 사용한다.

○ 성인 : 부시라민으로서 1회 100 mg을 1일 3회 식후에 경구투여한다.

효과를 얻은 후에는 1일 100～300 mg의 범위에서 환자의 증상, 감수성, 이 약에 대한 반응 등에 따라 적절히 증감한다.

1일 최대 용량은 부시라민으로서 300 mg으로 한다.

▶사용상의 주의사항

(정제)

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 혈액장애 환자 및 골수기능이 저하된 환자(골수기능저하에 의한 혈액장애가 나타났다는 보고가 있다.)

2) 신장애 환자(신증후군과 같은 중증의 신장애를 일으킬 수 있다.)

3) 소아

4) 이 약 및 이 약의 구성성분에 과민반응의 병력이 있는 환자

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

1) 다음 환자에는 투여하지 않는 것을 원칙으로 하지만, 특별히 필요할 경우에는 신중히 투여한다 : 수술직후 환자, 고령자, 전신상태가 악화되어 있는 환자.

2) 혈액장애의 병력이 있는 환자(감소된 골수로 인하여 중증의 혈액질환이 발생할 수 있다.)

3) 신장애의 병력이 있는 환자(신증후군과 같은 중증의 신장애가 나타날 수 있다.)

4) 간장애 환자(간기능 검사치의 증가 등이 나타날 수 있다.)

3. 이상반응

1) 쇼크, 아나필락시스모양 증상 : 쇼크, 아나필락시스모양 증상이 나타날 수 있으므로 충분히 관찰하여 홍반, 피부발진, 구토, 호흡곤란, 혈압 저하 등의 증상이 나타나면 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

2) 과민반응 : 피부발진, 가려움, 때때로 두드러기, 발열, 구내염, 설염, 호산구 증가, 광민감반응 등이 나타날 수 있으므로 이러한 경우에는 감량 또는 투여를 중지하는 등 적절한 처치를 한다.

3) 정신신경계 : 드물게 졸음, 때때로 두통, 권태감, 어지러움이 나타날 수 있으므로 이러한 경우에는 투여를 중지하는 등 적절한 처치를 한다.

4) 감각기계 : 때때로 미각이상, 눈의 침침함이 나타날 수 있으므로 이러한 경우에는 감량 또는 투여를 중지하는 등 적절한 처치를 한다. 또한, 때때로 손가락 말단의 마비감, 드물게 눈의 통증이 나타날 수 있다.

5) 소화기계 : 드물게 변비, 때때로 식욕부진, 구역, 구토, 설사, 위통, 구갈 등이 나타날 수 있으므로 이러한 경우에는 감량 또는 투여를 중지하는 등 적절한 처치를 한다.

6) 호흡기계 : 호산구성 폐렴, 흉막염(흉수저류), 드물게 간질성 폐렴(0.03%), 폐섬유증(0.03%)이 나타날 수 있으므로 투여중 호흡곤란, 마른 기침, 발열 등에 주의하고 이상반응이 나타나는 경우에는 즉시 투여를 중지하고 신속히 흉부 X선 등의 검사를 실시하며, 적절한 처치를 한다.

7) 혈액계 : 재생불량성빈혈, 적혈구형성부전, 범혈구 감소, 무과립구증(초기증상 : 발열, 인두통, 전신권태감, 자반과 같은 출혈경향 등), 과민성혈관염, 드물게 혈소판 감소(0.04%), 때때로 빈혈이 나타날 수 있으므로 이상반응이 나타나는 경우에는 즉시 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다. 투여전에는 반드시 혈액검사를 실시하여 혈액장애 환자 및 골수기능이 저하된 환자에는 투여하지 않는다. 또한, 투여중 인두통, 발열 등 감기증상 및 자반 등 의 출혈경향에 주의하고 매월 1회 정기적으로 혈액검사를 한다. 또한, 유사약인 페니실라민에 의해 모세혈관협착, 혈전성 정맥염이 나타났다는 보고가 있으므로 주의한다.

8) 근골격계: 중증 근무력증, 근력저하, 다발성 근염이 나타날 수 있으므로 이상이 나타나는 경우에는 즉시 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

9) 피부 : 드물게 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군), 독성표피괴사용해(리엘증후군), 천연두 유사증상, 홍피증형 약진(erythroderma-type drug eruption), 황색손톱증후군, 때때로 탈모, 부종이 나타날 수 있으므로 이상이 나타나는 경우에는 즉시 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

10) 간장 : 황달, 때때로 AST, ALT, ALP, 빌리루빈의 상승 등을 수반하는 간기능 장애(1.6%)가 나타날 수 있으므로 투여중에는 정기적인 간기능 검사를 실시하고, 이상이 나타나는 경우에는 투여를 중지하는 등 적절한 처치를 한다.

11) 신장 : 급성 신부전, 때때로 신증후군(막성 신증)(0.1%), 단백뇨, 혈뇨, 신기능 이상이 나타날 수 있으므로 투여 중 매월 1회 요검사 등을 실시하고 이상이 나타나는 경우에는 즉시 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

12) 내분비계 : 유방팽대, 여성화유방

4. 일반적 주의

1) 만성 류마티스관절염 치료에 충분히 정통하고 환자의 병태 및 이상반응의 발현에 주의하면서 사용한다.

2) 투여개시 이전에 중요한 이상반응, 용법, 용량 등에 대한 유의사항을 환자에게 설명하고 특히, 인두통, 발열, 자반, 호흡곤란, 마른 기침 등이 나타나는 경우에는 의사에게 연락하도록 지시한다.

3) 지효성 제제이므로 효과가 나타날 때까지 이미 투여하고 있던 소염진통제 등은 계속해서 병용투여하는 것이 바람직하다. 단, 이 약을 6개월간 계속 투여하여도 효과가 없을 경우에는 투여를 중지한다.

4) 투여전에는 반드시 혈액, 신기능, 간기능 등의 검사를 실시해야 하며, 투여 중에는 임상증상을 충분히 관찰함과 동시에 정기적으로 혈액 및 요검사 등의 임상검사를 한다. 또한, 임상검사시 백혈구수, 혈소판수 및 단백뇨 검사치가 어느 경우든지 다음과 같은 수치를 나타낼 때 투여중지하고 적절한 처치를 한다.

- 백혈구수 : 3,000/mm3 미만

- 혈소판수 : 100,000/mm3 미만

- 요단백 : 지속적 또는 증가경향을 나타낼 때

5. 상호작용

시험관내에서 금(金)주사제와의 상호작용이 인정되므로 금(金)주사제와 병용투여하는 경우에는 이상반응이 증가 또는 효과가 감소 할 수 있다.

6. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 동물실험에서 대량투여(마우스 480 mg/kg, 토끼 300 mg/kg)에 의해 가벼운 정도의 태자 사망 증가 및 신생자의 발육지연이 인정되고 있다.

2) 랫트에 대한 실험에서 비스테로이드성 소염진통제는 프로스타글란딘 합성을 저해하는 다른 약물과 마찬가지로 난산의 발생 빈도를 증가시키고, 분만을 지연시키며 태자의 생존율을 감소시켰다.

3) 이 약을 임부에게 투여한 임상자료는 없다. 다른 비스테로이드성 소염진통제와 마찬가지로 임신 말기에 이 약을 투여 시 태아의 동맥관을 조기 폐쇄시킬 수 있으므로 이 약은 임부(특히 임신 말기)에게 투여를 피해야 한다.

4) 이 약이 사람의 모유로 분비되는지는 알려져 있지 않다. 그러나 많은 약물들이 모유 중으로 이행될 뿐만 아니라 이행될 경우 영아에서 심각한 이상반응의 발생이 우려되므로, 수유부에 대한 약물 투여의 중요성을 고려하여 수유를 중단하거나 약물 투여를 중단해야 한다.

7. 소아에 대한 투여

소아에 대한 안전성이 확립되어 있지 않다.

8. 임상검사치에의 영향

니트로프루지드반응을 이용한 요의 케톤체시험에서 위양성(false-positive) 결과가 나타날 수 있다.

9. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

<분류번호 114>

살리실산이미다졸(Imidazole Salicylate)

▶효능‧효과

(정제)

1. 호흡기계 및 이비인후계의 염증성질환

2. 발열

▶용법‧용량

(정제)

○ 성인 : 살리실산이미다졸으로서 1회 750 mg을 1일 2～3회 식후에 경구 투여한다.

▶사용상의 주의사항

(정제)

1. 경고

1) 매일 세잔 이상 정기적으로 술을 마시는 사람이 이 약이나 다른 해열진통제를 복용해야 할 경우 반드시 의사 또는 약사와 상의해야 한다. 이러한 사람이 이 약을 복용하면 위장출혈이 유발될 수 있다.

2) 심혈관계 위험 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 중대한 심혈관계 혈전 반응, 심근경색증 및 뇌졸중의 위험을 증가시킬 수 있으며, 이는 치명적일 수 있다. 투여 기간에 따라 이러한 위험이 증가될 수 있다. 심혈관계 질환 또는 심혈관계 질환의 위험 인자가 있는 환자에서는 더 위험할 수도 있다.

의사와 환자는 이러한 심혈관계 증상의 발현에 대하여 신중히 모니터링하여야 하며, 이는 심혈관계 질환의 병력이 없는 경우에도 마찬가지로 적용된다. 환자는 중대한 심혈관계 독성의 징후 및/또는 증상 및 이러한 증상이 발현되는 경우 취할 처치에 대하여 사전에 알고 있어야 한다.

3) 위장관계 위험 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 위 또는 장관의 출혈, 궤양 및 천공을 포함한 중대한 위장관계 이상반응의 위험을 증가시킬 수 있으며, 이는 치명적일 수 있다. 이러한 이상반응은 투여 기간 동안에 경고 증상 없이 발생할 수 있다. 고령자는 중대한 위장관계 이상반응의 위험이 더 클 수 있다.

투여 기간이 길어질수록 중대한 위장관계 이상반응의 발생 가능성이 증가될 수 있으나 단기 투여 시 이러한 위험이 완전히 배제되는 것은 아니다.

이 약을 투여하는 동안 위장관계 궤양 또는 출혈의 증상 및 징후에 대하여 신중히 모니터링 하여야 하며, 중증의 위장관계 이상반응이 의심되는 경우 즉시 추가적인 평가 및 치료를 실시하여야 한다. 비스테로이드성 소염진통제를 중증의 위장관계 이상반응이 완전히 배제될 때까지 투여 중단하는 것도 치료법이 될 수 있다. 고위험군의 환자에게는 비스테로이드성 소염진통제와 관련 없는 다른 대체 치료제를 고려하여야 한다.

2. 다음 환자(경우)에는 투여하지 말 것.

1) 소화성 궤양 또는 활동성 위궤양 환자

2) 출혈성 질환 또는 그 병력(특히, 혈우병, 저프로트롬빈혈증, 비타민K결핍증)이 있는 환자

3) 이 약 및 이 약의 구성성분 또는 살리실산, 살리실산염이나 이미다졸 유도체에 과민반응이 있는 환자

4) 아스피린이나 다른 비스테로이드성 소염진통제(COX-2 억제제 포함)에 대하여 천식, 두드러기 또는 알레르기 반응 병력이 있는 환자(이러한 환자에서 비스테로이드성 소염진통제 투여후 치명적인 중증의 아나필락시스모양 반응이 드물게 보고되었다.)

5) 관상동맥 우회로술(CABG) 전후에 발생하는 통증의 치료

6) 임신 초기 및 말기의 임부

7) 중증 신장애 환자

8) 중증 간장애 환자

9) 코폴립, 혈관부종 또는 기관지경련증상이 있는 환자

10) 크론병 또는 궤양성 대장염과 같은 염증성 장질환 환자

3. 다음 경우는 신중히 투여할 것.

1) 위염 환자

2) 기관지천식 환자

3) 고령자

4) 고혈압 환자

5) 체액저류 또는 심부전 환자

6) 이뇨제 또는 ACE 억제제를 투여 중인 환자

7) 소화성궤양의 병력이 있는 환자

8) 간장애 또는 그 병력이 있는 환자

9) 신장애 또는 그 병력이 있는 환자

10) 과거 비스테로이드성 소염진통제의 장기투여로 인한 소화관 궤양이 있는 환자로서, 이 약의 장기투여가 필요하여 미소프로스톨 등으로 소화성궤양 치료를 병행하고 있는 환자(미소프로스톨에 의한 치료에 저항성을 나타내는 소화성궤양도 있으므로 이 약을 투여하는 중 충분히 경과를 관찰한다.)

11) 임신 중기의 임부

4. 이상반응

1) 쇼크 : 드물게 쇼크를 일으킬 수 있으므로 충분히 관찰하고, 이상반응이 확인되면 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

2) 위장관계 : 구역, 구토, 위장관통증, 소화불량, 설사, 변비, 복통, 소화성궤양

3) 피부 : 발진, 가려움

4) 혈액 : 빈혈, 코피, 잇몸출혈

5) 간장 : ALT, AST 수치의 증가가 관찰된 예가 있다.

6) 정신신경계 : 졸음, 두통

7) 기타 : 이명, 출산지연, 단백뇨, 호산구증가

5. 일반적 주의

1) 이 약을 투여하기 전에 이 약 및 다른 대체 치료법의 잠재적인 위험성과 유익성을 고려해야 한다. 이 약은 각 환자의 치료 목적과 일치하도록 가능한 최단 기간동안 최소 유효용량으로 투여한다.

2) 위장관계 이상반응 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제를 궤양성 질환 또는 위장관 출혈의 병력이 있는 환자에게 처방시 극심한 주의를 기울여야 한다. 소화성 궤양 질환 및/또는 위장관 출혈의 병력이 있는 환자의 경우 이러한 위험인자가 없는 환자에 비해 비스테로이드성 소염진통제 투여 시 위장관 출혈의 발생 위험이 10배 이상 증가하였다. 위장관계 출혈을 증가시키는 다른 위험인자로는 경구용 코르티코스테로이드 또는 항응고제 병용, 비스테로이드성 소염진통제의 장기 사용 알코올 섭취, 고령, 허약한 건강상태 등이 있다. 치명적인 위장관계 이상반응에 대한 자발적 보고의 대부분은 고령자 및 허약자에 대한 것이므로, 이러한 환자에게 이 약을 투여 시 특별히 주의하여야 한다.

3) 고혈압 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 고혈압을 일으키거나, 기존의 고혈압을 악화시킬 수 있으며, 이로 인해 심혈관계 유해사례의 발생률이 증가될 수도 있다. 티아지드계 이뇨제 또는 루프계 이뇨제를 복용중인 환자가 비스테로이드성 소염진통제 복용시 이들 요법에 대한 반응이 감소될 수 있다. 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 고혈압 환자에서 신중히 투여해야 한다. 이 약의 투여 초기와 투여기간 동안에 혈압을 면밀히 모니터링해야 한다.

4) 울혈심부전 및 부종 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제를 복용하는 일부 환자에서 체액 저류 및 부종이 관찰되었다. 이 약은 체액저류 또는 심부전이 있는 환자에서 신중히 투여해야 한다.

5) 비스테로이드성 소염진통제를 장기간 복용시 신장유두괴사나 기타 신장 손상이 일어날 수 있다. 또한, 신혈류를 유지하는데 프로스타글란딘의 역할이 중요하므로, 심부전 환자, 신부전 환자, 간부전 환자, 이뇨제나 ACE 억제제를 투여 중인 환자, 고령자 등에서는 특별한 주의가 필요하다. 투약을 중단하면 대부분 치료 전 상태로 회복된다.

6) 진행된 신질환 : 진행된 신질환 환자에서 이 약 사용에 대한 통제된 임상 시험은 실시된 바 없다. 따라서, 진행된 신질환 환자에 대해서는 이 약의 투여가 권장되지 않는다. 이 약의 투여를 개시해야 한다면, 환자의 신장 기능에 대해서 면밀히 관찰해야 한다.

7) 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제의 투여로 간기능 수치의 상승이 나타날 수 있다. 이러한 비정상적인 검사수치는 치료가 지속됨에 따라 악화되거나 변화가 없거나 또는 일시적일 수 있다. 또한 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제 투여로, 황달, 치명적 전격성 간염, 간괴사, 간부전(일부는 치명적임)을 포함한 중증의 간 관련 이상반응이 드물게 보고되었다.

간기능 이상을 암시하는 증상 및/또는 징후가 있는 환자 또는 간기능 시험 결과 비정상인 환자에 있어서는 투여기간 동안 주의깊게 간기능의 악화 여부를 관찰하고, 간질환과 관련된 임상 증상이나 전신적인 징후(예, 호산구증가증, 발진)가 발현되는 경우에는 이 약의 투여를 중지한다.

8) 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제의 투여로 빈혈이 나타날 수 있으므로 이 약의 장기 투여에 의해 빈혈의 증상 또는 징후가 나타나는 경우에는 헤모글로빈치 또는 헤마토크리트치 검사를 해야 한다.

비스테로이드성 소염진통제는 혈소판 응집을 억제하며, 일부 환자에서는 출혈 시간을 연장시키는 것이 확인되었다. 아스피린과 달리 이 약의 혈소판 기능에 대한 영향은 상대적으로 작고 지속기간이 짧으며 가역적이다. 응고 관련 질환이 있거나 항응고제를 투여하고 있는 경우와 같이 혈소판 기능 변경에 의해 부정적인 영향을 받을 수 있는 환자는 이 약 투여 시 신중히 모니터링 하여야 한다.

9) 비스테로이드성 소염진통제를 장기간 투여하는 환자는 정기적으로 전혈구 검사(CBC) 및 이화학적 검사를 실시해야 한다. 간질환 또는 신질환과 관련된 임상 증상이나 전신적인 징후(예: 호산구증가증, 발진)가 발현되거나 비정상적인 간기능 검사 또는 신기능 검사 결과가 지속되거나 악화되면, 이 약의 투여를 중단해야 한다.

10) 아나필락시스모양 반응 : 다른 비스테로이드성 소염진통제와 마찬가지로 아나필락시모양 반응은 약물에 노출된 경험이 없는 환자에서도 일어날 수 있다. 이러한 복합 증상은 아스피린이나 다른 비스테로이드성 소염진통제 투여 후 비측 폴립을 동반하거나 동반하지 않거나 또는 잠재적으로 치명적인 중증의 기관지경련을 나타내는 천식 환자에게 전형적으로 발생한다. 이러한 아나필락시스모양 반응이 나타나는 경우 응급처치를 실시하여야 한다.

11) 피부반응 : 이 약은 박탈피부염, 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군) 및 독성표피괴사용해(리엘증후군) 같은 중대한 피부 이상반응을 일으킬 수 있으며, 이는 치명적일 수 있다. 이들 중대한 이상반응은 경고 증상 없이 발생할 수 있다. 대부분의 경우 이러한 이상반응은 투여 초기 1개월 이내에 발생한다. 환자는 중대한 피부 발현 증상 및 증후에 대해 알고 있어야 하며 피부 발진 또는 다른 과민반응의 최초 증상 및 징후가 나타날 때 약물 투여를 중단해야 한다.

12) 천식 환자 중 일부는 아스피린에 민감하게 반응할 수 있다. 아스피린 민감성 천식 환자에게 아스피린을 사용하는 경우 치명적일 수 있는 중증의 기관지경련과 관련될 수 있다. 이러한 아스피린 민감성 환자에게서 아스피린과 다른 비스테로이드성 소염진통제 간의 기관지경련을 포함하는 교차반응이 보고되었다. 그러므로 이 약은 이러한 아스피린 민감성 환자에게는 투여하지 않도록 하며, 천식 환자에게는 주의깊게 사용하여야 한다.

13) 이 약은 코르티코이드 제제를 대체하거나 코르티코이드 결핍증을 치료하기 위한 약물로 사용될 수 없다. 코르티코스테로이드의 갑작스러운 투여 중단은 코르티코스테로이드 - 반응성 질환의 악화를 초래할 수 있다. 장기간 코르티코스테로이드를 복용해 온 환자에게 이 약을 투여하고자 할 경우에는 서서히 용량을 감소시켜야 한다.

14) 이 약의 약리학적 특성상 발열 및 염증의 다른 증상과 징후를 불현성화하여 통증성 및 비감염성 조건하에서 감염성 합병증의 진단을 지연시킬 수 있다.

15) 고용량 투여 시 의사의 지시에 따라 주의하여 투여한다.

16) 수술전 투여는 지혈을 방해할 수 있다.

17) 경구투여 시 위통 발생의 병력이 있는 환자에게 용량증가시 서서히 증가시켜야 한다.

18) 비스테로이드성소염진통제를 장기간 복용하는 여성에서 일시적인 불임이 보고되었다.

19) 소염진통제에 의한 치료는 원인요법이 아닌 대증요법임에 유의한다.

20) 환자상태를 충분히 관찰하여 이상반응의 발현에 유의한다.

6. 상호작용

1) 이 약은 요산배설촉진제, 항응고제 및 설포닐우레아계 혈당강하제, 페니토인, 설폰아마이드, 바르비탈계, 갑상선호르몬제와 상호작용을 일으킬 수 있다.

2) ACE 억제제 또는 안지오텐신Ⅱ 수용체 길항제 : 비스테로이드성 소염진통제에 의해 ACE 억제제 또는 안지오텐신Ⅱ 수용체 길항제의 항고혈압효과가 감소될 수 있다는 보고가 있으므로 이 약과 ACE 억제제 또는 안지오텐신Ⅱ 수용체 길항제를 병용투여하는 경우 이러한 상호작용을 염두에 두어야 한다.

3) 아스피린 : 아스피린과의 병용이 비스테로이드성 소염진통제의 사용과 관련된 중대한 심혈관계 혈전반응의 위험을 감소시킬 수 있다는 일관된 증거는 없다. 다른 비스테로이드성 소염진통제와 마찬가지로 이 약과 아스피린의 병용에 의해 중증의 위장관계 이상반응의 발생 위험이 증가될 수 있으므로 두 약물의 병용은 일반적으로 권장되지 않는다.

4) 이뇨제 : 임상시험 및 시판후 조사 결과 이 약의 신장에서의 프로스타글란딘 합성 억제에 의해 일부 환자에서 푸로세미드 및 티아지드계 이뇨제의 나트륨뇨배설 효과가 감소할 수 있음이 확인되었다. 이들 약물과 비스테로이드성 소염진통제를 병용투여하는 동안 신부전 징후를 면밀히 관찰해야 한다.

5) 리튬 : 비스테로이드성 소염진통제는 신장에서의 프로스타글란딘 합성 억제에 의해 혈청 리튬의 농도를 증가시키고 리튬의 신청소율을 감소시킬 수 있다. 따라서 비스테로이드성 소염진통제와 리튬의 병용 투여 시 리튬의 독성 징후를 주의깊게 관찰해야 한다.

6) 메토트렉세이트 : 비스테로이드성 소염진통제와의 병용투여로 신세뇨관에서 메토트렉세이트의 배설이 지연되어 치명적인 메토트렉세이트의 혈액학적 독성이 증가될 수 있으므로 항암요법으로 사용하는 고용량(15 mg/주 이상)의 메토트렉세이트와는 병용투여하지 않으며, 저용량의 메토트렉세이트와 병용투여 시 신중히 투여되어야 한다.

7) 쿠마린계 항응고제(와르파린 등) : 위장관계 출혈에 대하여 와르파린과 비스테로이드성 소염진통제는 상승작용을 나타낼 수 있으므로 두 약물을 함께 사용하는 환자는 단독으로 투여하는 경우에 비해 중증의 위장관계 출혈의 위험이 높아질 수 있다.

8) 다른 비스테로이드성 소염진통제와 병용할 경우 이상반응의 위험이 증가할 수 있으므로 병용하지 않는다.

9) 시클로스포린 및 타크로리무스 : 비스테로이드성 소염진통제과 병용 투여로 신독성이 증가할 수 있다.

10) 항혈소판제 및 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) : 이 약과 병용 시 위장관 출혈의 위험이 증가할 수 있다.

11) 코르티코스테로이드 : 이 약과 병용 시 위장관 궤양 또는 출혈의 위험이 증가할 수 있다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 이 약을 임부에게 투여한 임상자료는 없다. 다른 비스테로이드성 소염진통제와 마찬가지로 임신 말기에 이 약을 투여 시 태아의 동맥관을 조기 폐쇄시킬 수 있으므로 이 약은 임신 초기 및 임신 말기의 임부에게 투여하지 않는다.

2) 랫트에 대한 실험에서 비스테로이드성 소염진통제는 프로스타글란딘 합성을 저해하는 다른 약물과 마찬가지로 난산의 발생 빈도를 증가시키고, 분만을 지연시키며 태자의 생존율을 감소시켰다.

3) 이 약이 사람의 모유로 분비되는지는 알려져 있지 않다. 그러나 많은 약물들이 모유 중으로 이행될 뿐만 아니라 이행될 경우 영아에서 심각한 이상반응의 발생이 우려되므로, 수유부에 대한 약물 투여의 중요성을 고려하여 수유를 중단하거나 약물 투여를 중단해야 한다.

8. 고령자에 대한 투여

다른 비스테로이드성 소염진통제와 마찬가지로 고령자에게 이 약을 투여 시 주의한다.

9. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

<분류번호 114>

세레콕시브(Celecoxib)

▶효능‧효과

(캡슐제)

1. 골관절염(퇴행관절염)의 증상이나 징후의 완화

2. 류마티스관절염의 증상이나 징후의 완화

3. 강직척추염의 증상 및 징후의 완화

4. 성인의 급성 통증 완화(수술후, 발치후 진통)

5. 원발월경통

▶용법‧용량

(캡슐제)

이 약의 최소 권장량은 환자에 따라 조절되어야 하며, 식사와 관계없이 투여할 수 있다.

○ 성인 :

1. 골관절염(퇴행관절염) : 세레콕시브로서 200 mg을 1일 1회, 또는 1회 100 mg씩 1일 2회로 나누어 복용한다.

2. 류마티스관절염 : 세레콕시브로서 1회 100 mg 또는 200 mg을 1일 2회 복용한다.

3. 강직척추염(AS) : 세레콕시브로서 200 mg을 1일 1회, 또는 1회 100 mg씩 1일 2회로 나누어 투여한다. 6 주 후에 효과가 관찰되지 않으면, 1일 400 mg 까지 투여할 수도 있다. 1일 400 mg 투여한지 6 주 후에 효과가 관찰되지 않으면, 다른 치료 방법을 고려해야 한다.

4. 급성 통증 및 원발월경통 : 초기 권장 투여량은 세레콕시브로서 400 mg이며 필요시 투여 첫날에 200 mg을 추가로 투여한다. 투여 둘째 날부터는 필요시 권장량으로서 1회 200 mg씩 1일 2회 투여한다.

○ 간장애 환자 : 중등도의 간장애(Child-Pugh Class II) 환자에 대해서는 용량을 1일 권장량의 약 50%로 감소시켜야 한다.

▶사용상의 주의사항

(캡슐제)

1. 경고

1) 매일 세잔 이상 정기적으로 술을 마시는 사람이 이 약이나 다른 해열진통제를 복용해야 할 경우 반드시 의사 또는 약사와 상의해야 한다. 이러한 사람이 이 약을 복용하면 위장출혈이 유발될 수 있다.

2) 심혈관계 위험 : 이 약은 중대한 심혈관계 혈전 반응, 심근경색증 및 뇌졸중의 위험을 증가시킬 수 있으며, 이는 치명적일 수 있다. 모든 비스테로이드성 소염진통제 약물에 의해 유사한 위험이 발생될 수 있다. 투여 기간, 투여 용량, 기저 심혈관계 위험인자에 따라 이러한 위험이 증가될 수 있다. 심혈관계 질환 또는 심혈관계 질환이 있는 환자에서는 더 위험할 수도 있다.

의사와 환자는 이러한 심혈관계 증상의 발현에 대하여 신중히 모니터링하여야 하며, 이는 심혈관계 질환의 병력이 없는 경우에도 마찬가지로 적용된다. 환자는 중대한 심혈관계 독성의 징후 및/또는 증상 및 이러한 증상(가슴통증, 숨참, 쇠약, 불명료한 발음)이 발현되는 경우 취할 처치에 대하여 사전에 알고 있어야 한다.

3) 위장관계 위험 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제 약물은 위 또는 장관의 출혈, 궤양 및 천공을 포함한 중대한 위장관계 이상반응의 위험을 증가시킬 수 있으며 이는 치명적일 수 있다. 이러한 이상반응은 투여 기간 동안에 경고 증상 없이 발생할 수 있다. 고령자는 중대한 위장관계 이상반응의 위험이 더 클 수 있다.

투여 기간이 길어질수록 중대한 위장관계 이상반응의 발생 가능성이 증가될 수 있으나 단기 투여 시 이러한 위험이 완전히 배제되는 것은 아니다.

이 약을 투여하는 동안 위장관계 궤양 또는 출혈의 증상 및 징후에 대하여 신중히 모니터링 하여야 하며, 명치의 통증, 소화불량, 흑색변, 토혈을 포함한 암시적인 증상 또는 중증의 위장관계 이상반응이 의심되는 경우 즉시 추가적인 평가 및 치료를 실시하여야 한다. 고위험군의 환자에게는 비스테로이드성 소염진통제와 관련 없는 다른 대체 치료제를 고려해야 한다.

2. 다음 환자(경우)에는 투여하지 말 것.

1) 이 약 및 이 약의 구성성분에 대해 과민반응 또는 그 병력이 있는 환자

2) 설폰아미드에 알레르기 반응이 있는 환자

3) 아스피린이나 다른 비스테로이드성 소염진통제(COX-2 억제제 포함)에 대하여 천식, 급성 비염, 비측 폴립, 혈관부종 두드러기 또는 알레르기 반응 병력이 있는 환자

4) 중증 간장애 환자

5) 중증 신장애 환자(크레아티닌청소율<30 mL/min인 환자)

6) 활동성 소화성 궤양 또는 위장관 출혈 환자

7) 크론병 또는 궤양성 대장염과 같은 염증성 장질환 환자

8) 울혈심부전 환자(NYHA II - IV)

9) 확립된 허혈성 심장질환자, 말초성 동맥질환 환자 및/또는 뇌혈관 질환자

10) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성

11) 수유부

12) 관상동맥 우회로술(CABG) 전후에 발생하는 통증의 치료

13) 고칼륨혈증 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 간장애 환자 또는 그 병력이 있는 환자

2) 신장애 환자 또는 그 병력이 있는 환자(크레아티닌청소율<60 mL/min인 환자)

3) 기관지 천식 환자

4) 심부전 환자 또는 그 병력이 있는 환자

5) 고혈압 환자 또는 그 병력이 있는 환자

6) 체액저류 환자 또는 부종의 병력이 있는 환자

7) 이뇨제나 ACE 억제제를 투여중인 환자

8) 저혈량증의 위험이 있는 환자

9) 탈수 환자

10) 고령자

11) 소화성궤양이나 위장관 출혈의 병력이 있는 환자

12) 심혈관계 이상반응(심장발작, 뇌졸중 등)에 대한 고도의 위험인자를 가진 환자(예, 고혈압, 고지혈증, 당뇨, 흡연 등), 심혈관질환 또는 그 병력이 있는 환자

13) CYP2C9에 의한 대사가 어려운 환자

14) 혈액응고장애가 있거나 항응고제를 투여받고 있는 환자

15) 임신을 계획하는 여성(이 약을 복용시 여성 생식능력이 손상될 수 있다.)

16) 당뇨병 환자

4. 이상반응

1) 위약 또는 활성 대조약과의 비교임상시험에 의하면, 이상반응으로 인한 약물 투여 중단비율은 이 약 투여군에서 7.1%, 위약군에서 6.1%이었다. 이 약 투여를 중단시킨 이상반응 중 가장 빈번한 것은 소화불량과 복통이었다. 이 약과의 인과관계에 상관없이 이 약의 투여 후 성인에서 보고된 이상반응은 다음과 같다.

(1) 위장관계 : 소화불량(8.8%), 설사(5.6%), 과민성대장증후군, 배변횟수 증가, 때때로 복통, 상복부통증, 고창, 구역, 변비, 게실염, 삼킴곤란, 트림, 식도염, 위장염, 위장관궤양, 위식도 역류, 위 불쾌감, 위장장애, 치질, 열공성 헤르니아, 혈변, 구강건조, 구내염, 뒤무직, 치아질환, 구토, 위장관 염증의 악화, 구각미란, 드물게 장폐색증, 장관천공, 위장관 출혈, 출혈성 대장염, 식도천공, 췌장염, 장패쇄증, 치아발치 후 치조골염, 장문합 궤양, 흑색변, 설염, 아프타성 구내염, 구강점막 수포형성, 입의 감각이 둔감해짐, 구강내 통증이 나타날 수 있다.

(2) 중추 및 말초 신경계 : 두통(15.8%), 때때로 어지러움, 다리 경련, 긴장항진, 지각감퇴, 편두통, 신경통, 신경병증, 지각이상, 어지러움, 뇌경색, 드물게 무균성 수막염, 운동실조, 자살, 후각상실, 무미각증

(3) 전신 : 때때로 등통, 알레르기 악화, 알레르기 반응, 무력, 가슴통증, 체액저류/말초성 부종, 전신성 부종, 얼굴 부종, 피로, 권태감, 열, 얼굴홍조, 인플루엔자성 증후군, 통증, 말초성 통증, 드물게 패혈증, 급사, 아나필락시스모양 반응, 혈관부종

(4) 정신신경계 : 때때로 불면증, 식욕부진, 불안, 식욕증가, 우울증, 신경 과민반응, 졸음, 치명적 두개내 출혈, 착란, 환각, 간질악화

(5) 호흡기계 : 상기도 감염(8.1%), 부비강염(5.0%), 때때로 인두염, 비염, 기관지염, 기관지 경련, 악화성 기관지 경련, 기침, 호흡곤란, 후두염, 폐렴 드물게 코피, 발성장애

(6) 피부 및 부속기관 : 수포성 피부염, 반상출혈, 때때로 발진, 탈모증, 피부염, 손톱질환, 광민감반응, 소양감, 홍반성 발진, 반점상 구진의 발진, 피부질환, 피부건조, 발한증가, 두드러기, 다형홍반, 박탈피부염, 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군), 독성표피괴사용해(리엘증후군), 습진, 반상출혈, 지방종, 알레르기 피부염, 드물게 점상출혈, 비듬

(7) 심혈관계 : 부정맥, 심실비대, 때때로 악화성 고혈압, 고혈압, 협심증, 불안정협심증, 관상동맥장애, 심근경색증, 심부전, 울혈심부전, 심계항진, 빈맥, 뇌졸중, 대동맥반폐쇄부전증, 혈종, 동성서맥, 대동맥판막부전, 드물게 실신, 심실성 세동, 폐색전증, 뇌혈관 발작, 말초성 괴저, 혈전성 정맥염, 혈관염, 심부 정맥 혈전증, 뇌출혈

(8) 감염 : 상기도감염, 단독(erysipelas), 상처감염, 치은감염, 때때로 단순포진, 대상포진, 박테리아성 감염, 세균성 감염, 진균성 감염, 연조직 감염, 바이러스성 감염, 모닐리아증, 생식기 모닐리아증, 중이염

(9) 생식기계 : 유방압통, 폐경기 증상, 때때로 흉부 유선 섬유종증, 흉부신생물(여성), 가슴통증(여성), 월경통, 월경장애, 질출혈, 질염, 전립선 장애, 난소낭증

(10) 귀 : 때때로 청각상실, 귀의 이상, 이통, 이명, 난청

(11) 간 및 담도계 : 때때로 간기능 이상, ALT 상승, AST 상승, γ-GTP 증가, ALP 증가, 요(尿)우로빌리노겐 양성 , 드물게 담석증, 간염, 황달, 간부전, 전격성 간염, 간괴사

(12) 대사 및 영양 : 혈중 나트륨 증가, 혈중 칼륨 증가, 때때로 BUN 증가, CPK 증가, 당뇨병, 고콜레스테롤혈증, 고혈당증, 저칼륨증, 고칼륨혈증, NPN 증가, 크레아티닌증가, 알카리포스파타제 증가, 체중증가, 식욕부진, LDH 증가 드물게 저혈당증, 저나트륨혈증,

(13) 골격근계 : 신경절의 통증, 때때로 관절통, 관절증, 골격이상, 근육통, 경부긴장증, 활막염, 건염, 근염, 다리 경련, 골절, 건파열, 드물게 등의 통증, 근육경직

(14) 혈액계 : 헤마토크리트 감소, 헤모글로빈 증가, 때때로 반상출혈, 코피, 혈소판혈병, 빈혈, 드물게 혈소판 감소증, 무과립구증, 재생불량성 빈혈, 범혈구감소증, 백혈구감소증

(15) 투여부위 : 때때로 봉소염, 접촉 피부염, 주사부위반응, 피부소결절

(16) 특수기관 : 때때로 미각도착

(17) 요로계 : 때때로 알부민뇨, 방광염, 혈뇨, 배뇨곤란, 빈뇨증, 신결석, 요실금, 요로감염

(18) 눈 : 때때로 시야혼몽, 백내장, 결막염, 눈의 통증, 녹내장, 드물게 안구출혈, 망막동맥 또는 정맥 폐색

(19) 신장 : 혈중 크레아티닌 증가, β2-마이크로글로불린 증가, 때때로 NAG 증가, 요잠혈 양성, 요단백 양성, 드물게 신기능장애, 급성 신부전, 간질성 신염

2) 국내 시판 후 조사결과

국내에서 6년 동안 실시한 시판 후 사용성적조사결과, 약과의 인과관계에 상관없이 총 5,648례 중 305례(5.40%)에서 338건의 이상반응이 보고되었다. 소화불량이 155건(2.74%)으로 가장 많았으며, 얼굴부종 54건(0.96%), 복통 33건(0.58%), 구역 13건(0.23%), 말초성 부종, 발진 각 12건(0.21%), 설사 10건(0.18%), 불면증 7건(0.12%) 순으로 나타났다.

기타 이상반응으로 두통, 어지러움이 각 5건(0.09%) 보고되었으며, 변비, 위궤양, 두드러기, 빈혈이 각 2건(0.04%), 구갈, 궤양성 구내염, 위염, 알레르기, 요통, 가슴통증, 고지혈증, 당뇨, 체중증가, 골절, 관절통, RA factor양성, 대상포진, 폐렴, 호흡곤란, SGPT상승, 난청이 각 1건(0,02%) 보고되었다.

5. 일반적 주의

1) 이 약을 투여하기 전에 이 약 및 다른 대체 치료법의 잠재적인 위험성과 유익성을 고려해야 한다. 이 약의 복용량과 노출 기간이 증가할수록 심혈관계 위험도가 커지므로 가능한 최단 기간동안 최소 유효용량으로 투여한다. 특히 골관절염(퇴행관절염) 환자의 경우에  주기적으로 재평가를 해야 한다.

2) 위장관계 이상반응 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제를 궤양성 질환이나 위장관 출혈의 병력이 있는 환자에게 처방시 극심한 주의를 기울여야 한다. 소화성 궤양 질환 및/또는 위장관 출혈의 병력이 있는 환자의 경우 이러한 위험인자가 없는 환자에 비해 비스테로이드성 소염진통제 투여 시 위장관 출혈의 발생 위험이 10배 이상 증가하였다. 위장관계 출혈을 증가시키는 다른 위험인자로는 경구용 코르티코스테로이드 또는 항응고제 병용, 비스테로이드성 소염진통제 또는 아스피린의 병용 알코올 섭취, 흡연, 고령, 허약한 건강상태 등이 있다. 치명적인 위장관계 이상반응에 대한 자발적 보고의 대부분은 고령자 및 허약자에 대한 것이므로, 이러한 환자에게 이 약을 투여 시 특별히 주의하여야 한다.

3) 고혈압 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 고혈압을 일으키거나, 기존의 고혈압을 악화시킬 수 있으며, 이로 인해 심혈관계 유해사례의 발생률이 증가될 수도 있다. 티아지드계 이뇨제 또는 루프계 이뇨제를 복용중인 환자가 비스테로이드성 소염진통제 복용시 이들 요법에 대한 반응이 감소될 수 있다. 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 고혈압 환자에서 신중히 투여해야 한다. 이 약의 투여 초기와 투여기간 동안에 혈압을 면밀히 모니터링해야 한다.

4) 울혈심부전 및 부종 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제를 복용하는 일부 환자에서 체액 저류 및 부종이 관찰되었다. 프로스타글란딘 합성 저해로 신기능의 악화 및 체액저류가 유발될 수 있으므로 이 약은 심부전, 좌심실 기능 장애, 또는 고혈압의 병력이 있는 환자나 부종이나 체액저류가 있는 환자에서 신중히 투여해야 한다. 또한 이뇨제를 투여하고 있거나 다른 사유로 혈량저하증의 위험이 있는 환자의 경우 또한 이 약 투여시 주의하여야 한다.

5) 비스테로이드성 소염 진통제를 장기간 복용시 신장유두괴사나 기타 신장 손상이 일어날 수 있다. 또한, 신혈류를 유지하는데 프로스타글란딘의 역할이 중요하므로, 심부전 환자, 신부전 환자, 간부전 환자, 이뇨제 ACE 억제제 또는 안지오텐신II 수용체 길항제를 투여 중인 환자, 고령자 등에서는 특별한 주의가 필요하다. 투약을 중단하면 대부분 치료 전 상태로 회복된다.

6) 진행된 신질환 : 진행된 신질환 환자에서 이 약 사용에 대한 통제된 임상 시험은 실시된 바 없다. 따라서, 진행된 신질환 환자에 대해서는 이 약의 투여가 권장되지 않다. 이 약의 투여를 개시해야 한다면, 환자의 신장 기능에 대해서 면밀히 관찰해야 한다.

7) 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제의 투여로 간기능 수치의 상승이 나타날 수 있다. 이러한 비정상적인 검사수치는 치료가 지속됨에 따라 악화되거나 변화가 없거나 또는 일시적일 수 있다. 또한 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제 투여로, 황달, 치명적 전격성 간염, 간괴사, 간부전(일부는 치명적임)을 포함한 중증의 간 관련 이상반응이 드물게 보고되었다.

간기능 이상을 암시하는 증상 및/또는 징후가 있는 환자 또는 간기능 시험 결과 비정상인 환자에 있어서는 투여기간 동안 주의깊게 간기능의 악화 여부를 관찰하고, 간질환과 관련된 임상 증상이나 전신적인 징후(예, 호산구증가증, 발진)가 발현되는 경우에는 이 약의 투여를 중지한다.

8) 이 약의 장기간 투여로 빈혈이나 혈액 손실의 증상 또는 징후가 나타나는 경우에는 헤모글로빈치 또는 헤마토크리트치 검사를 해야 한다. 이 약은 일반적으로 혈소판 수치나 프로트롬빈 시간(PT), 부분트롬보플라스틴시간(PTT)에는 영향을 미치지 않으며 권장용량에서 혈소판 응집을 억제하지 않는다.

9) 비스테로이드성 소염진통제를 장기간 투여하는 환자는 정기적으로 전혈구 검사(CBC) 및 이화학적 검사를 실시해야 한다. 간질환 또는 신질환과 관련된 임상 증상이나 전신적인 징후(예, 호산구증가증, 발진)가 발현되거나 비정상적인 간기능 검사 또는 신기능 검사 결과가 지속되거나 악화되면, 이 약의 투여를 중단해야 한다.

10) 아나필락시스모양 반응 : 다른 비스테로이드성 소염진통제와 마찬가지로 아나필락시스모양 반응은 약물에 노출된 경험이 없는 환자에서도 일어날 수 있다. 이러한 복합 증상은 아스피린이나 다른 비스테로이드성 소염진통제 투여 후 비측 폴립을 동반하거나 동반하지 않거나 또는 잠재적으로 치명적인 중증의 기관지 경련을 나타내는 천식 환자에게 전형적으로 발생한다. 이러한 아나필락시스모양 반응이 나타나는 경우 응급처치를 실시하여야 한다.

11) 피부반응 : 이 약은 설폰아미드 계열의 약물로, 박탈피부염, 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군) 및 독성표피괴사용해(리엘증후군) 같은 중대한 피부 이상반응을 일으킬 수 있으며, 이는 치명적일 수 있다. 이들 중대한 이상반응은 경고 증상 없이 발생할 수 있으며 설파제 알레르기의 병력이 없는 환자에서도 발생할 수 있다. 대부분의 경우 이러한 이상반응은 투여 초기 1개월 이내에 발생한다. 환자는 중대한 피부 발현 증상 및 증후에 대해 알고 있어야 하며 피부 발진, 점막 병변 또는 물집, 발열, 가려움과 같은 과민반응의 최초 증상 및 징후가 나타날 때 약물 투여를 중단해야 한다.

12) 천식 환자 중 일부는 아스피린에 민감하게 반응할 수 있다. 아스피린 민감성 천식 환자에게 아스피린을 사용하는 경우 치명적일 수 있는 중증의 기관지경련과 관련될 수 있다. 이러한 아스피린 민감성 환자에게서 아스피린과 다른 비스테로이드성 소염진통제 간의 기관지경련을 포함하는 교차반응이 보고되었다. 그러므로 이 약은 이러한 아스피린 민감성 환자에게는 투여하지 않도록 하며, 천식 환자에게는 주의깊게 사용하여야 한다.

13) 이 약은 코르티코이드 제제를 대체하거나 코르티코이드 결핍증을 치료하기 위한 약물로 사용될 수 없다. 코르티코스테로이드의 갑작스러운 투여 중단은 코르티코스테로이드- 반응성 질환의 악화를 초래할 수 있다. 장기간 코르티코스테로이드를 복용해 온 환자에게 이 약을 투여하고자 할 경우에는 서서히 용량을 감소시켜야 한다.

14) 이 약의 약리학적 특성상 발열 및 염증의 다른 증상과 징후를 불현성화하여 통증성 및 비감염성 조건하에서 감염성 합병증의 진단을 지연시킬 수 있다.

15) 심한 탈수 증상을 보이는 환자에 있어서는 수분을 공급한 후 약물 투여를 시작하며 주의깊게 관찰해야 한다.

16) 성인의 급성통증 완화(수술 후 또는 발치 후 진통)의 경우 단기간(1주일 이내)으로 사용한다.

17) 관상동맥 우회로술(CABG) 직후 최초 10～14일까지의 통증 치료를 위하여 COX-2 선택성 비스테로이드성 소염진통제를 투여한 큰 규모의 통제된 임상시험 두 건의 결과 심근경색과 뇌졸중의 발생률이 증가하였다.

18) 정기적 혹은 필요에 따라 임상검사(요검사, 혈액검사, 신장기능 검사, 간기능 검사, 심전도 검사 및 대변잠혈검사 등)를 실시해, 이상이 확인될 경우 휴약이나 투여중지 등의 적절한 처치를 실시해야 한다.

19) 이 약은 저용량 아스피린(1일 325 mg 이하) 이외의 비스테로이드성 소염진통제와 투여 용량에 관계없이 병용을 피해야 한다.

20) 이 약을 복용하고 어지러움, 졸음 등을 경험한 환자들은 운전이나 기계를 다루는 일은 피해야 한다.

21) 이 약은 혈소판에 대한 작용이 없으므로 심혈관계에 대한 예방요법으로서 아스피린의 대체 약물이 될 수 없다. 이 약을 투여받고 있더라도 항혈소판요법을 받고 있는 환자는 그 치료를 중지해서는 안된다.

22) 소염진통제에 의한 치료는 원인요법이 아닌 대증요법임에 유의한다.

23) 교차민감도 : 하나의 비스테로이드성 소염진통제에 감수성을 가진 환자는 마찬가지로 다른 비스테로이드성 소염진통제에도 감수성을 나타낼 수 있다.

24) 자가면역질환 환자(예, 전신홍반루프스(SLE) 및 혼합결합조직병(MCTD) 환자)가 이 약을 복용시 무균수막염에 걸릴 위험성이 증가할 수 있다.

25) 이 약은 당뇨병 환자 또는 혈중 칼륨농도를 증가시키는 약물과 병용투여 시 고칼륨혈증이 나타날 수 있으므로 이러한 경우 칼륨 수치의 정기적인 관찰이 필요하다.

26) 비스테로이드성소염진통제를 장기간 복용하는 여성에서 일시적인 불임이 보고되었다.

6. 상호작용

1) 이 약은 주로 간에서 CYP2C9에 의해 대사되므로, CYP2C9를 억제하는 약물과 병용 투여할 경우에는 주의하여야 한다.

2) 플루코나졸 200 mg을 1일 1회 병용투여 시 플루코나졸에 의해 이 약의 CYP2C9을 통한 대사가 억제되어 이 약의 혈중 농도가 2배 증가되었으므로 이 약의 병용을 시작하는 경우 최저 권장량으로 투여한다. 플루바스타틴과 병용시 이 약 및 플루바스타틴의 혈중 농도가 증가할 가능성이 있다. 리팜피신, 카르바마제핀, 바르비투르계 약물 등 CYP2C9의 유도제와의 병용은 이 약의 혈중 농도를 감소시킬 수 있다.

3) In vitro 연구에 의하면, 이 약은 CYP2D6을 억제하는 것으로 밝혀졌으므로, CYP2D6에 의해 대사되는 약물과 in vivo에서 상호작용을 일으킬 수도 있다. 이 약과 병용투여 시 CYP2D6의 기질인 항우울제(삼환계 및 SSRI), 신경이완제, 항부정맥약물, 덱스트로메트로판 등의 혈중농도가 증가할 수 있다. 이 약의 병용투여를 시작하는 경우에는 이러한 약물의 용량 감소가, 이 약의 병용투여를 중단하는 경우에는 이러한 약물의 용량 증가가 필요할 수 있다.

4) In vitro 연구에서 이 약이 CYP2C19에 의해 매개되는 대사를 일부 저해하는 것으로 확인되었다. 이러한 결과의 임상적 유의성은 알려지지 않았으나, CYP2C19에 의해 대사되는 약물에는 디아제팜, 시탈로프람 및 이미프라민 등이 있다.

5) ACE 억제제 또는 안지오텐신Ⅱ 수용체 길항제 : 비스테로이드성 소염진통제에 의해 ACE 억제제 또는 안지오텐신Ⅱ 수용체 길항제의 항고혈압효과가 감소될 수 있으므로 이 약과 ACE 억제제 또는 안지오텐신Ⅱ 수용체 길항제를 병용투여하는 경우 이러한 상호작용을 염두에 두어야 한다.

신기능이 저하된 환자(예, 탈수환자 또는 고령자)에게 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제를 ACE 억제제나 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제와 병용투여하는 경우 일반적으로 가역적인 급성 신부전의 위험이 증가할 수 있다. 그러므로 특히 고령자에게는 이러한 병용투여 시 주의하여야 한다. 환자에게 적절한 수분을 공급하여야 하며, 이러한 병용투여를 시작한 후 정기적으로 신기능을 모니터링 하여야 한다.

6) 이뇨제 : 임상시험 및 시판후 조사 결과 이 약의 신장에서의 프로스타글란딘 합성 억제에 의해 일부 환자에서 푸로세미드 및 티아지드계 이뇨제의 나트륨뇨배설 효과가 감소할 수 있음이 확인되었다. 이들 약물과 비스테로이드성 소염진통제를 병용투여하는 동안 신부전 징후를 면밀히 관찰해야 한다.

7) 아스피린과의 병용이 비스테로이드성 소염진통제의 사용과 관련된 중대한 심혈관계 혈전반응의 위험을 감소시킬 수 있다는 일관된 증거는 없다. 저용량의 아스피린(1일 325 mg 이하)과 병용 투여할 수 있으나, 이 약을 단독 투여하는 것보다 위장관계 이상반응(위장관 궤양) 또는 다른 위장관계 합병증의 발생률이 높아지는 것이 보고되었다. 심혈관계에 대한 예방요법으로서 아스피린을 투여할 경우에, 이 약은 혈소판에 대한 작용을 나타내지 않으므로 아스피린의 대체 약물이 될 수 없다.

8) 리튬 : 비스테로이드성 소염진통제는 신장에서의 프로스타글란딘 합성 억제에 의해 혈청 리튬의 농도를 증가시키고 리튬의 신청소율을 감소시킬 수 있다. 따라서 비스테로이드성 소염진통제와 리튬의 병용 투여 시 리튬의 독성 징후를 주의깊게 관찰해야 한다.

9) 메토트렉세이트 : 비스테로이드성 소염진통제와의 병용투여로 신세뇨관에서 메토트렉세이트의 배설이 지연되어 치명적인 메토트렉세이트의 혈액학적 독성이 증가될 수 있으므로 항암요법으로 사용하는 고용량(15 mg/주 이상)의 메토트렉세이트와는 병용투여하지 않으며, 저용량의 메토트렉세이트와 병용투여 시 신중히 투여되어야 한다. 세레콕시브를 류머티스관절염 환자에게 메토트렉세이트와 병용 투여(류마티스 치료용량) 시 유의한 영향을 미치지 않았다. 그러나 두 약물을 병용투여하는 경우 메토트렉세이트와 관련된 독성에 대한 적절한 모니터링을 고려해야 한다.

10) 쿠마린계 항응고제(와르파린 등) : 위장관계 출혈에 대하여 와르파린과 비스테로이드성 소염진통제는 상승작용을 나타낼 수 있으므로 두 약물을 함께 사용하는 환자는 단독으로 투여하는 경우에 비해 중증의 위장관계 출혈의 위험이 높아질 수 있다.

와르파린의 항응고 활성에 대한 이 약의 효과를 보기 위하여 건강한 피험자에게 와르파린 1일 2∼5mg을 투여한 시험에 의하면, 프로트롬빈 시간의 측정에 의한 항응고 활성에는 영향을 미치지 않았다. 그러나, 시판 후 조사에 의하면, 와르파린과 이 약을 병용 투여한 환자에서 치명적일 수도 있는 프로트롬빈 시간의 연장과 관련된 중대한 출혈이 보고된 바 있으며, 특히 고령자에서 더 많이 보고되었다.

11) 비스테로이드성 소염진통제와 시클로스포린 또는 타크로리무스와의 병용투여에 의해 시클로스포린 또는 타크로리무스의 신독성이 증가할 수 있으므로 이들 약물과 병용투여 시 신기능을 모니터링하여야 한다.

12) 이 약을 고지방 식이와 함께 복용한 경우 최고 혈장농도가 약 1∼2시간 지연되어 나타났으며, 총흡수도(AUC)가 10∼20% 증가하였다.

13) 이 약을 알루미늄이나 마그네슘을 함유한 제산제와 병용 투약한 경우 최고혈중 농도의 37% 감소와 함께 총흡수도의 10% 감소가 나타났다.

14) 저용량의 아스피린(1일 325 mg 이하) 이외에 다른 비스테로이드성 소염진통제와 병용 투여할 경우 이상반응의 위험이 증가할 수 있으므로 병용 투여하지 않아야 한다.

15) 코르티코스테로이드 : 위장관계의 이상 반응(예, 궤양, 출혈)이 증가할 위험이 있다. 특히 고령자(65세 이상)에게 위험이 있다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 랫트에 대한 실험에서 이 약은 분만을 지연시키지 않는 것으로 보고되어 있다. 그러나 이 약이 임부의 분만 및 출산에 미치는 영향은 알려져 있지 않다.

2) 토끼의 배ㆍ태자 발달시험에서 150 mg/kg/day 이상(사람에게 200 mg씩 1일 2회 투여 시 AUC0-24의 약 2배에 해당하는 용량) 경구 투여 시 태자의 늑골융합, 흉골분절융합 등의 태아 이상과 심실중격결손의 발현율이 드물게 증가하였다. 랫트의 배ㆍ태자 발달시험에서는 두 시험 중 하나에서 30 mg/kg/day 이상(사람에게 200 mg씩 1일 2회 투여 시 AUC0-24의 약 6배에 해당하는 용량) 경구 투여 시 태자에서 횡경막 헤르니아의 용량 의존적 증가가 관찰되었다. 또한, 랫트의 50 mg/kg/day 이상(사람에게 200 mg씩 1일 2회 투여 시 AUC0-24의 약 6배에 해당하는 용량) 투여 시 착상 전 손실, 착상 후 손실 및 태자의 생존율 감소를 유발하였다. 이와 같은 독성은 약물 투여를 중지하고 2주 후에 임신 시에는 관찰되지 않았다.

3) 이 약을 임부에게 투여한 임상자료는 없다. 동물실험(토끼 및 랫트)에서 이 약의 투여로 기형발생을 포함한 생식독성이 나타났으나, 사람의 임신에 있어서의 잠재적인 위험은 알려져 있지 않다. 또한 이 약은 프로스타글란딘 합성을 저해하는 다른 약물과 마찬가지로 임신 말기에 투여 시 자궁 무력증을 일으키거나 태아의 동맥관을 조기 폐쇄시킬 수 있으므로 이 약은 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성에게는 투여하지 않는다. 이 약을 투여하는 동안에 임신이 확인된 경우에는 이 약의 투여를 중지한다.

4) 이 약은 혈장과 유사한 농도로 랫트의 모유로 배설된다. 1명의 피험자에 대한 제한적인 자료에 의하면, 이 약은 사람의 모유로도 이행되는 것으로 판단된다. 많은 약물들이 모유 중으로 이행될 뿐만 아니라 이행될 경우 영아에서 심각한 이상반응의 발생이 우려되므로, 수유부에 대한 약물 투여의 중요성을 고려하여 수유를 중단하거나 약물 투여를 중단해야 한다.

9. 소아에 대한 투여

만 18세 이하의 소아 및 청소년에 대한 안전성과 유효성이 확립되지 않았다.

10. 고령자에 대한 투여

1) 고령자는 신기능, 간기능 및 특히 심기능이 저하되어 있을 가능성이 높으므로 고령자에게 이 약을 투여하는 경우 적절한 관찰이 요구된다.

2) 임상시험에 의하면, 고령자와 젊은 피험자간의 효과는 유의한 차이가 나타나지 않았다. 신장기능(GFR, BUN, 크레아티닌) 및 혈소판 기능(출혈 시간, 혈소판 응집 정도)을 비교한 임상 시험에서도, 고령자와 젊은 피험자 사이에는 차이가 없었다. 그러나, 선택적인 COX-2 억제제를 포함한 다른 비스테로이드성 소염진통제와 마찬가지로, 치명적인 위장관 이상반응과 급성 신부전에 대한 시판후의 자발적인 이상반응은 고령자에서 더 많이 보고되었다.

3) 일반적으로 고령자에 대한 용량 조절은 요구되지 않으나, 체중이 50 kg 이하인 경우에는 최소량에서 투여를 시작한다.

11. 임상검사치에 대한 영향

1) 비스테로이드성 소염진통제를 장기간 투여하는 환자는 정기적으로 전혈구 검사(CBC) 및 이화학적 검사를 실시해야 한다. 비정상적인 간기능 검사 또는 신기능 검사 결과가 지속되거나 악화되면, 이 약의 투여를 중단해야 한다.

2) 다른 비스테로이드성 소염진통제와 마찬가지로, 임상시험에서 BUN 상승이 위약보다 더 빈번하게 관찰되었으나, 임상적인 유의성은 확인되지 않았다.

12. 과량투여 시의 처치

1) 임상시험 중에 이 약의 과량투여는 보고된 바 없다. 12명 환자에 대하여 최대 2,400 mg/day의 용량으로 최대 10일 동안 투여 시 중증의 독성이 나타나지 않았다.

2) 비스테로이드성 소염진통제의 과량 투여에 의한 증상은 일반적으로 무기력, 졸음, 구역, 구토, 상복부 통증 등이며, 보조적인 치료로서 회복가능하다. 위장관 출혈도 일어날 수 있으며, 드물게 고혈압, 급성 신부전, 호흡억제와 혼수상태 등이 일어날 수 있다.

3) 보통 대증적이고 보조적인 치료를 실시하며 특정한 해독제는 없다.

4) 약물 복용한 지 4시간 이내에 증상이 나타나거나 매우 다량 복용한 경우에는 구토, 활성탄(성인 60∼100 g, 소아 kg당 1∼2 g), 삼투압 설사를 이용할 수 있다.

5) 혈액투석, 강제 이뇨, 요의 알카리화, 혈액관류 등의 치료는 세레콕시브의 높은 단백결합률 때문에 유용하지 않다.

13. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

<분류번호 119>

셀레길린염산염(Selegiline Hydrochloride)

▶효능‧효과

(정제)

1. 초기 파킨슨증후군의 단독요법(레보도파 치료시작 시기 연장)

2. 레보도파 제제와 병용투여 시 레보도파의 효과를 증가, 지속(레보도파 감량 가능)

▶용법‧용량

(정제)

셀레길린염산염으로서 1일 5～10 mg을 아침과 점심에 나누어 경구투여한다.

이 약을 레보도파 제제와 병용투여시 초기 레보도파의 용량을 감량할 수 있다. 이 약은 다른 항파킨슨 약물의 용량에는 영향을 주지 않는다.

증상에 따라 적절히 증감하나, 1일 최대 10 mg을 초과하지 않는다.

▶사용상의 주의사항

(정제)

1. 경고

1) 위·십이지장 궤양, 기립성저혈압, 불안정 및 동맥고혈압, 부정맥, 중증의 협심증, 심장 순환장애, 혼동, 환각, 인식기능 손상 및 정신병이 있는 파킨슨병 환자에게 이 약을 투여할 때는 특별히 주의한다.

2) 파킨슨병이 진전된 상태에서는 레보도파 투여와 관련된 약효소멸성 반응(end-off-dose effect, wearing off syndrome)으로 인하여 레보도파의 효과가 저하된다. 이 약과 병용투여 시 레보도파의 운동기능 개선 효과는 유지될 수 있다. 만약 운동기능 변동의 정도가 증가하고(on-off 현상) 이상운동증이 “on” 기간 중 나타난다면 이 약 투여 시 환자의 운동기능이 개선되고 “off” 기간이 단축될 것이나 이상운동증이 증가될 수도 있다.

3) 이 약은 레보도파 효과를 강하게 하기 때문에 레보도파의 이상반응을 증가시킬 수 있다. 특히, 고용량의 레보도파를 복용하는 환자의 경우 주의 깊게 모니터링 하여야 한다. 레보도파와 병용투여 하는 경우 불수의적 운동이나 불안을 초래할 수 있다. 이러한 이상반응은 레보도파의 용량을 감소하면 사라진다. 레보도파와 병용투여하는 경우 레보도파의 이상반응 발현 여부를 적어도 3개월마다 전문가가 검사하여야 한다.

4) 이 약은 MAO의 비선택적 저해와 관련된 위험성 때문에 1일 투여량(10 mg/day)을 초과하여 사용하여서는 안되며, 고용량(20 mg/day 이상)을 투여하는 경우 이 약의 MAO-B에 대한 선택성이 소실되어 MAO-A 역시 저해하게 됨으로써, 특히 티라민이 풍부한 음식(치즈, 적포도주, 닭의 간, 청어피클, 된장 등)을 섭취 시, 고혈압 발생 위험이 증가된다.

5) 트란스아미나제의 일시적 증가가 나타날 수 있으므로 이 약을 장기간 투여할 경우 정기적으로 이 효소의 농도를 검사하는 것이 권장된다.

6) 삼환계 항우울제와 병용투여를 하지 않는다. 이 약을 중지하고 삼환계 항우울제 투여를 시작하려면 적어도 14일간의 간격을 둔다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 도파민 결핍과 관계없는 추체외로 증후군(본태성 진전, 헌팅톤 무도병 등) 환자

2) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응 환자

3) 페티딘(메페리딘), 덱스트로메토르판을 투여 받고 있는 환자(고도의 흥분, 정신착란 등이 나타났다는 보고가 있다. 다른 아편계 약물에도 확대 적용된다.)

4) 중증 정신질환, 정신적 혼란이 있는 환자(정신증상의 악화가 보고되었다.)

5) 호흡곤란을 수반한 심장 질환과 최근 규칙적 순환 장애가 있는 환자

6) 폐쇄각 녹내장 환자

7) 레세르핀을 투여 받고 있는 환자

8) 구토억제 신경안정제를 투여 받고 있는 환자

9) 트라마돌을 투여 받고 있는 환자(중추 흥분이 나타나면서 설사, 빈맥, 땀, 진전, 혼동, 심지어 혼수상태 등 세로토닌 작용에 의한 증후군을 야기한다.)

10) 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 세로토닌·노르아드레날린 재흡수 억제제(SNRI, 벤라팍신), 교감신경흥분제를 투여 받고 있는 환자

11) 삼환계 항우울제(TCA)를 투여 받는 환자 중 TCA투여를 중지 후 14일 이내의 환자

12) 세로토닌효능제(알모트립탄, 리자트립탄, 수마트립탄, 졸미트립탄 등)을 투여 받고 있는 환자(동맥고혈압, 관상동맥수축의 위험이 있다.)

13) 비선택적 MAO억제제를 투여 받고 있는 환자(고도의 기립저혈압이 나타났다는 보고가 있다.)

14) 부프로피온을 투여 받고 있는 환자

15) 각성제, 코카인 등 중추흥분약 의존성 또는 그 병력이 있는 환자

16) 레보도파와 병용요법 시 금기 질환 환자 : 중증 심혈관질환, 동맥고혈압, 갑상샘과다증, 갈색세포종, 좁은앞방각녹내장, 잔뇨에 나타나는 전립샘종, 빈맥, 부정맥, 중증 협심증, 정신병, 진전된 치매 및 갑상샘중독증

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

1) 중증 간부전 환자(이 약의 대사가 억제되어 독성이 크게 증가될 가능성이 있다.)

2) 중증 신부전 환자(이 약의 대사물이 축적되어, 이 약 대사물에 의해 중추신경작용이 생길 가능성이 있다.)

3) 고용량의 레보도파를 투여 받는 환자(이상반응 발현율이 높아 질 수 있다.)

4) 고령자(기립저혈압이 나타날 수 있다.)

5) 심장·뇌순환계 장애가 있는 환자(외국(영국)의 레보도파 단독군과 이 약 투여 후 레보도파를 병용투여군을 비교한 임상시험에서, 레보도파 단독군과 비교하여 이 약 투여 후에 레보도파 병용투여군에게 심장·뇌순환계장애에 의한 사망이 많았다고 보고되었다.)

6) 협심증 환자(이 약에 의해 증상이 악화될 가능성이 있다.)

7) 위·십이지장궤양 환자(진행 상태에 있는 궤양의 경우 궤양 치유가 이루어 질 때까지 치료 시작을 미루어야 한다.)

8) 기립저혈압 환자, 동맥고혈압 환자 또는 심박동수 이상 환자

9) 불안정 고혈압 환자

10) 부정맥 환자

11) 정신병 환자

4. 이상반응

1) 이 약은 단독 투여 시 일반적으로 내약성이 양호하다. 이상반응 발현빈도는 매우 자주(=1/10), 자주(=1/100, <1/10), 때때로(=1/1,000, <1/100), 드물게(=1/10,000, <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000)로 구분하였다.

(1) 신경계 : 환각, 망상, 착란, 섬망, 불수의운동, 흥분, 정신증상, 근긴장이상, 구음장애, 보행이상, 어지러움·비틀거림, 두통·두중감, 불면, 졸음, 몸의 경직, 저림, 다몽(多夢), 긴장저하, 우울증상, 배회, 좌불안석(akathisia), 기억장애, 조병, 잠꼬대, 운동저하, 악몽, 실신이 나타나는 경우 감량 또는 휴약 등 적절한 처치를 한다. 드물게 일시적 수면장애

(2) 소화기계 : 구역·구토, 식욕부진, 목마름, 위통증·복통, 변비, 설사, 마비성 장폐색증, 소화불량, 위장장애, 장폐색증이 나타나는 경우 감량 또는 휴약 등 적절한 처치를 한다.

(3) 신장 및 비뇨기계 : 배뇨곤란, 요저류가 나타나는 경우 감량 또는 휴약 등 적절한 처치를 한다.

(4) 피부 및 피하조직 : 발진이 나타나는 경우 투여를 중지한다. 다형홍반, 홍반이 나타나는 경우 감량 또는 휴약 등 적절한 처치를 한다. 피부 반응

(5) 순환기계 : 기립저혈압, 심계항진, 저혈압, 고혈압, 부정맥, 심전도이상, 혈압변동, 울혈성심부전이 나타나는 경우 감량 또는 휴약 등 적절한 처치를 한다. 심장폐색, 심방순환장애 등 심장 전반적 순환장애, 자주 서맥, 때때로 심실상빈맥

(6) 정신계 : 성욕과다증, 때때로 감정변화

(7) 눈 : 시야흐림

(8) 간-담도계 : 간기능장애(AST, ALT 의 상승)

(9) 혈액 및 림프계 : 백혈구감소경향이 나타나는 경우 감량 또는 휴약 등 적절한 처치를 한다.

(10) 기타 : 부종, 가슴통증(흉부불괘감), 권태감, 홍조·상기, 미각이상, 다한, 기분불량, 피로감, 혈청CK 상승, 자각증상악화, 근골격경직, 발열, 오한, 체중감소, 미각저하, 혀의 위화감, 요통, 의식저하, 근연축, 경부통(頚部痛), 사지통, 무력증

2) 이 약을 레보도파와 함께 사용할 때 레보도파의 효과를 강화시키고 연장시킴에 따라 두통, 운동장애, 이상운동증, 근육긴장 저하, 구역, 구토, 변비증, 입술건조, 식욕부진, 부종, 어지러움, 실신, 피로, 동맥성 고혈압, 불안, 흥분, 착란, 환각과 혼동을 수반한 정신이상증상, 수면장애, 기립성저혈압, 심장순환장애, 서맥, 협심증, 배뇨장애, 피부반응, 호흡곤란, 경련, 백혈구감소증, 혈소판감소증 등 사실상 약물요법효과와 같은 효과가 나타났다(이런 이상반응은 보통 레보도파의 양을 줄이면 개선된다). 특히, 상당량의 레보도파를 투여해야 하는 환자의 경우에는 레보도파에 따른 이상반응이 증가할 수 있다. 레보도파 최대용량에 이 약 10 mg을 병용투여하면 비정상적인 행동 또는 흥분이 일어날 수 있다(이런 이상반응은 레보도파의 투여량이 감소하면 사라진다.).

3) 저혈당이 나타날 수 있으므로 저혈당 증상(의식장애, 혼수 등)이 나타날 경우에는 투여를 중지하는 등 적절한 처치를 취해야 한다.

4) 위궤양이 나타날 수 있으므로 이러한 경우에는 투여를 중지하는 등 적절한 처치를 취해야 한다.

5) 이 약의 급격한 감량 또는 투여중단에 의해 고열, 의식장애, 고도의 근육강직, 불수의운동, 혈청 CK(CPK) 상승 등이 나타날 수 있다. 이러한 경우에는 재투여 후 점차적으로 투여용량을 감소함과 동시에 신체냉각, 수분보급 등의 적절한 처치를 실시한다. 이 약의 투여 중에도 이와 같은 증상이 나타날 수 있다.

6) 협심증이 나타나거나 악화되었다는 보고가 있으므로 협심증 환자에서는 심전도를 모니터링 하는 등 특히 주의한다.

7) 시판후 4년 동안 국내에서 이 약의 재심사를 위한 사용성적조사를 실시한 결과, 이 약과 인과관계가 있을 수 있는 것으로 보고된 이상반응은 다음과 같다.

(1) 소화기계 : 구갈, 구역, 구토, 소화불량, 속쓰림, 복통, 변비, 설사

(2) 심혈관계 및 순환계 : (기립성)저혈압, 혈압변동, 숨가쁨, 심계항진

(3) 중추 및 말초신경계 : 현기, 착란, 불면증, 두통, 운동장애, 환시, 환상, 이상운동증, 혼란, 전율, 헛소리, 졸음증가, 식욕부진, 비정상적인 꿈

(4) 자율신경계 : 식욕부진, 오한, 실신, 홍조, 발한, 경련

(5) 기타 : 전신허약, 두다리허약, 발의 근긴장 이상, 피부발진, 빈뇨, 후각이상, 인후부종, 가려움, 미각도착, 무력감

5. 일반적 주의

1) 몇몇 환자들에게서 이 약 투여 후 시냅스후수용체(post-synaptic receptor)의 민감도 증가(과민감도, super sensitive)로 인한 도파민 반응의 증가로 인해 레보도파와 관련된 이상반응의 악화가 나타날 수도 있다. 이 효과는 대략 10∼30% 레보도파/카르비도파 의 투여량 감소로서 주로 감소된다. 이 약을 처방 할 때는 MAO 시스템의 효소들이 매우 복잡하고 아직까지 완전하게 이해되지 않았으며, 임상적 경험도 적다는 것을 고려하여 환자를 정확히 관찰하는 것이 바람직하다.

2) 운전자와 기계사용자의 경우에는 이 약의 사용에 따른 수면장애와 실신의 가능성에 주의하여야 한다.

3) 환자는 레보도파 투여시 용량 비의존성 변동을 경험할 수 있다. 이러한 환자에 셀레길린의 추가는 유익하지 않을 수 있다.

4) 이 약을 포함한 MAO억제제는 전신 마취제 사용으로 중추신경 억제 효과를 강하게 할 수 있으므로 전신 마취제 사용 시 MAO억제제를 투여 받는 환자는 주의가 필요하다.

6. 상호작용

1) 이 약 투여 중 간접적 교감신경흥분제는 고혈압, 빈맥을 유발시킬 수 있으므로 병용투여하지 않는다. 비충혈제거제, 혈압강하제, 헐압상승제, 정신자극제, 중추신경 억제제(진정제, 수면제) 및 알코올과의 병용투여하지 않는다. 이 약과 에페드린의 병용투여로 고혈압 위험이 보고된 바 있다.

2) MAO-A억제제와의 병용투여는 혈압을 심각하게 저하시킬 수 있으므로 병용투여하지 않는다.

3) 플루옥세틴염산염과 병용투여 시 초조, 고혈압, 경련, 운동실조, 환각, 조병이 나타날 수 있으므로 병용투여하지 않는다. 플루옥세틴의 긴 반감기 때문에 플루옥세틴 투여 중단 후 적어도 5주 후에 이 약의 투여를 시작한다. 플루옥세틴 투여는 이 약 투여 중단 후 14일째에 시작할 수 있다.

4) 삼환계 항우울제(아미트립티린, 프로트립티린 등) 및 플루옥세틴 외의 다른 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(세르트랄린, 파록세틴 등)와도 병용투여하지 않는다. 이 약 투여 중지 후 이러한 약들을 투여하기까지 적어도 14일 이상 사이를 두어야 한다. 삼환계 항우울제와 병용투여 한 환자에게서 고혈압, 저혈압, 발한을 동반한 심각한 중추신경계 이상반응(어지러움, 진전, 발작 등)이 가끔 발생된다고 보고되고 있다.

5) 트립탄(나라트립탄, 프로바트립탄 등)과의 병용투여는 동맥 고혈압, 관상동맥 수축의 위험이 있으므로 사용을 피해야 한다.

6) 레보도파와의 병용투여는 기립저혈압 위험이 증가할 수 있으므로 레보도파와 함께 사용할 경우 그에 따른 상호작용을 고려하여 신중하게 투여하여야 한다.

7) 이 약과 부스피론을 병용투여 시 중증의 혈압상승의 위험이 있으므로 병용투여하지 않는다.

8) 이 약과 페티딘(메페리딘)을 병용투여 한 환자에게서 혼미, 근육경축, 중증의 불안, 체온상승 발생이 보고되었다. 병용투여를 중단하면 증상은 수일 내에 개선된다. 이러한 증상은 페티딘(메페리딘)과 MAO억제제의 일반적인 상호작용이다. 병용투여 한 환자에게서 중증의 불안, 환각, 사망과 같은 심각한 이상반응이 보고되었다.

9) 비가역적 MAO억제제 투여중지 후 부프로피온을 투여하기까지 적어도 14일 이상 사이를 두어야 한다.

10) 경구 피임제 또는 호르몬 대체 치료제와의 병용은 이 약의 생체이용률을 크게 증가시키므로 사용을 피해야 한다.

11) 아만타딘과 항콜린성작용약물과의 병용투여는 이상반응의 발현을 증가시킬 수 있다.

12) 치료영역이 좁은 약물(디기탈리스, 항응고제 등)과 병용치료 시 주의 깊게 모니터링하여야 한다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임부 : 임부에 대한 자료는 매우 제한적이다. 동물실험에서 사람의  상용량보다 높은 용량에서만 생식독성을 나타내었다. 예방적 처치로 임신 중 이 약의 복용을 피하는 것이 권장된다.

2) 수유부 : 이 약이 모유로 분비되는지 여부는 알려진 바 없다. 이 약은 동물실험에서 유즙 중으로 이행이 보고되었으므로 수유부에게는 이 약을 사용하지 않도록 한다.

8. 소아에 대한 투여

소아에 대한 이 약의 효과는 입증되지 않았다.

9. 고령자에 대한 투여

고령자는 기립성저혈압이 나타나기 쉬우므로 증량을 할 경우 혈압의 모니터링을 실시하는 등 환자의 상태를 관찰하면서 신중히 투여한다. 75세 이상의 고령자에서는 안전성은 확립되어 있지 않다(사용경험이 적다.).

10. 과량투여시의 처치

비선택적 MAO억제제의 과량투여에 대한 처치는 대증적이고 보존적인 치료를 원칙으로 한다. 과량투여 직후에는 흡인 등으로 기도를 유지하면서 활성탄 투여와 함께 구토유발 혹은 위세척을 하면 도움이 될 수 있다. 경련을 포함한 중추신경조직 흥분의 증상과 증후는 디아제팜을 천천히 정맥주사하고, 페노티아진계 유도체와 중추신경 흥분제는 피해야 한다. 저혈압과 혈관허탈에는 정맥내 수액제를 주사하고 혈압조절이 필요한 경우에는 혈압상승제를 주사액에 희석하여 점적주사한다. 이 경우 아드레날린제 투여에 의한 심각한 혈압상승 반응에 대하여 주의하여야 한다. 환자의 호흡은 기도유지, 산소투여, 호흡기의 사용 등의 적절한 방법으로 유지되어야 한다. 환자의 체온도 역시 세심하게 모니터링 하여야 하며, 고열증 발생시에는 집중적인 치료가 요구된다. 체액과 전해질 균형의 유지도 필수적이다.

11. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

<분류번호 114>

수마트립탄숙시네이트(Sumatriptan Succinate)

▶효능‧효과

(정제)(속붕해정)

1. 전조증상을 수반하거나 수반하지 않는 편두통의 조속한 완화

2. 여성의 생리주기와 관련한 편두통의 조속한 완화

▶용법‧용량

(정제)(속붕해정)

편두통의 발작시 조속하고 간헐적인 치료방법이다(속붕해정에 한함.).

이 약을 평소에 예방요법으로 투여해서는 안된다. 가능한 편두통 발작 초기에 복용하는 것이 효과적이나, 약물 복용 시간은 편두통 발작 도중에라도 복용하면 동등한 약효를 나타낸다.

1. 성인 : 수마트립탄으로서 50 mg을 1회 경구투여한다. 하지만 소수의 환자에서는 100 mg의 경구투여가 필요할 수도 있다. 처음 투여에 반응한 후 증상이 다시 나타나면 재차 투여할 수 있으나 투여간격은 적어도 2시간 이상이어야 하며 24시간 동안 최대 200 mg을 초과해서는 안된다. 처방량에 반응하지 않는 환자에게는 동일 발작에 대해 재차 투여해서는 안된다. 이 약은 편두통 치료시 다른 편두통 치료약물과 병용하지 않고 단독으로 투여하는 것이 바람직하다. 만일 이 약을 1회 투여하였을 때 반응을 보이지 않는 경우에 아스피린이나 비스테로이드성 소염진통제, 아세트아미노펜 등을 투여하는 것을 제한할 필요는 없다. 이 약은 물과 함께 전체를 삼켜서 복용한다.

2. 소아 및 청소년 : 18세 이하의 소아 및 청소년에서 이 약의 안전성 및 유효성은 아직 입증되지 않았다.

3. 고령자 : 65세 이상의 환자에서 이 약의 사용경험은 적다. 이들 환자에서의 약물동력학이 젊은 연령층과 유의하게 차이가 나는 것은 아니지만 더 많은 임상결과가 나올 때까지 65세 이상의 환자에게 이 약은 권장되지 않는다.

4. 간장애 환자 : 이 약으로서 최대 50 mg을 1회 투여한다.

▶사용상의 주의사항

(정제)(속붕해정)

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 이 약 및 이 약의 구성성분에 대한 과민반응의 병력이 있는 환자

2) 허혈성심질환(협심증, 심근경색, 심근허혈 등), 심판막질환, 부정맥(특히 빈맥)의 증상, 징후 또는 그 병력이 있는 환자

3) 잠재적인 심혈관질환 환자(예 : 죽상경화성질환, 선천심장병 환자)

4) 프린츠메탈 협심증/관상혈관경련 환자

5) 조절되지 않는 고혈압 환자/중등도 또는 중증 고혈압 환자

6) 에르고타민 및 그 유도체 함유제제(methysergide 포함) 또는 다른 트립탄/5-HT₁ 수용체 효능제와 이 약을 병용하는 환자

7) MAO억제제, 선택성 5-HT 재흡수 억제제, 클로미프라민 또는 리튬을 투여받고 있는 환자(MAO억제제의 중단 후 2주 이내에 이 약을 투여해서는 안된다.)

8) 편마비, 경련, 눈근육 경련 및 마비, 시각 장애를 동반한 편두통 환자 및 뇌저성 편두통 환자

9) 설폰아미드에 과민반응 병력이 있는 환자(이 약 분자구조 내에 설폰아미드기가 있어서 심각한 교차반응이 일어날 수 있다.)

10) 중증 간장애 환자

11) 중증 신장애 환자

12) 뇌혈관성 우발증상(CVA), 일시적인 허혈성 발작(TIA)의 증상, 징후 또는 병력이 있는 환자

13) 말초혈관 질환(허혈성장질환, 레이노증후군 등)이 있는 환자

14) 18세 미만의 소아 및 청소년

15) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성, 수유부

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

1) 관상동맥질환의 위험인자가 있는 환자

2) 조절되는 고혈압 환자

3) 간질모양 발작의 병력이 있는 환자 또는 간질모양 발작을 유발할 위험인자가 있는 환자(예, 뇌염 등의 뇌질환 환자, 경련의 역치를 저하시키는 약을 복용 중인 환자 등)

4) 간장애 환자

5) 신장애 환자

6) 뇌혈관장애의 가능성이 있는 환자

7) 고령자

3. 이상반응

이상반응은 기관 및 빈도별로 정리하였다. 발현빈도에 따라 매우 자주(=1/10), 자주(=1/100, <1/10), 때때로(=1/1,000, <1/100), 드물게(=1/10,000, <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000)로 구분하여 아래와 같이 나타내었다. 임상시험으로부터의 자료는 추정치이며 대조약군에서 발생율은 고려되지 않았다. 시판 후 자료는 발생빈도보다는 보고율로서 기록되었다.

<임상시험에서 보고된 이상반응(외국)>

1) 감각기계: 통증, 타진통감, 열감, 냉감, 중압감, 몸의 어느 부위가 죄이는 듯한 느낌 또는 압박감이 흔하게 보고되었다. 이들은 통상 일시적으로 나타나며, 간혹 심한 경우도 있고 흉부 또는 인후부, 목, 턱등을 포함하는 신체의 일부분에 영향을 미칠 수 있다. 또한 조홍, 어지러움, 무력감, 피로 등이 흔하게 보고되었으나 이들은 대부분 미약하고 일시적이다. 그 외 졸음, 경련, 감각이상 및 감각저하를 포함한 감각장애 등이 흔하게 보고된 바 있다.

2) 정신신경계 : 자주 소리공포증, 눈부심, 때때로 착란, 우울, 집중력 저하, 후각장애, 조음장애, 이상황홀감, 얼굴통증, 열 감수성, 조화운동불능, 눈물흘림, 단일마비, 수면장애, 실신, 진전, 드물게 공격성, 무감동, 군집성 두통, 경련, 식욕감퇴, 약물중독, 긴장이상반응, 얼굴마비, 환각, 배고픔, 감각과민, 히스테리, 각성 증가, 기억 장애, 신경통, 마비, 성격 변화, 공포증, 신경근병, 경축, 자살, 단일수축, 초조, 불안, 우울장애, 애착상실, 운동장애, 신경증성장애, 미각장애, 두개내압 증가

3) 소화기계 : 구역, 구토가 흔하게 나타났으나 이 약과의 관련성은 명확하지 않다. 자주 설사, 위장장애, 때때로 변비, 삼킴곤란, 위식도역류, 드물게 위장관 출혈, 토혈, 흑색변, 소화성궤양, 위장관 통증, 소화불량, 치통, 위장관 압박감, 위염, 과다침분비, 침분비저하증, 복부팽만, 복통, 구강 자극 및 가려움, 침샘 종창

4) 심혈관계 : 약물 투여후 일시적인 혈압 상승과 홍조가 흔하게 보고되었다. 자주 두근거림, 실신, 혈압 하강, 때때로 부정맥, ECG 변화, 고혈압, 저혈압, 창백, 빈맥, 드물게 협심증, 죽상경화증, 서맥, 대뇌허혈, 뇌혈관손상, 심장차단, 말초청색증, 혈전증, 일시적 심근허혈, 혈관확장

5) 혈액계 : 드물게 빈혈

6) 호흡기계 : 자주 호흡곤란, 때때로 천식, 바이러스 감염, 드물게 딸꾹질, 호흡 장애, 기침, 기관지염

7) 간혹 간기능 검사 시에 다소의 방해를 매우 드물게 일으킨 적이 있다.

8) 귀, 코, 인두 : 자주 부비동염, 이명, 알레르기비염, 상기도감염, 귀·코·인두의 출혈, 외부골염, 청각 상실, 코 염증, 소리에 민감함, 때때로 청각장애, 귀통증, 편도질환, 드물게 귀가 가득 찬 느낌

9) 내분비계 및 대사 : 때때로 갈증, 드물게 갑상선자극호르몬(TSH)수치 증가, 젖분비과다 , 고혈당, 저혈당, 갑상선저하증, 다음다갈증, 체중증가, 체중감소, 내분비낭종, 종괴, 체액 장애

10) 눈 : 드물게 공막 장애, 동공확대, 시력상실, 시력저하, 시각장애, 안구부종 및 종창, 안구자극 및 가려움, 조절 장애, 외부안근육장애, 안구출혈, 안구통증, 각막염, 결막염

11) 근골격계 : 자주 근육통, 때때로 근골격통증, 근육경련, 드물게 테타니, 근위축증, 근육 약화, 근육피로, 관절통, 관절류머티즘, 근골격변형, 근육경직, 근육경축, 근골격 염증

12) 피부 : 자주 발한, 때때로 홍반, 가려움, 발진, 피부 누름통증, 두드러기, 드물게 건조/인설 피부, 피부긴장, 피부주름, 습진, 지루피부염, 피부결절

13) 가슴 : 때때로 압통, 드물게 유두분비물, 유방종창, 유방낭종, 유방종괴, 월발성 악성유방신생물

14) 비뇨생식기계 : 때때로 월경통, 배뇨 증가, 월경사이출혈, 드물게 유산, 혈뇨, 빈뇨, 방광염증, 배뇨장애, 요도염, 요로감염, 월경증후군, 월경주기이상, 자궁관 염증, 월경주기증후군

15) 기타 : 자주 과민반응, 때때로 발열, 체액 저류, 드물게 부종, 혈종, 림프절병, 언어장애, 목소리 이상, 타박상

<시판 후 보고된 이상반응(외국)>

16) 눈: 이 약 투여 후 대개 일시적인 가물거림, 섬광, 복시 같은 시각장애가 보고되었으며, 안구진탕증, 암점, 시력감퇴가 매우 드물게 관찰된 바 있다. 매우 드물게 일시적인 시력 상실이 보고되었다. 그러나 이러한 모든 시각장애는 편두통 발작 자체로 인해 나타날 수 있는 것이다. 또한 시신경병증, 망막동맥막힘, 망막정맥혈전증이 보고되었다.

17) 심장 : 저혈압, 서맥, 빈맥, 심계항진, 심부정맥, 일시적인 허혈성 ECG 변화, 관상동맥 혈관경련, 협심증, 심근경색, 심방세동, 심장근육병, 프린츠메탈 협심증, 폐색전증, 쇼크, 혈전정맥염과 같은 심각한 심장 상태가 매우 드물게 보고된 바 있다.

18) 혈액계 : 용혈빈혈, 범혈구감소증, 혈소판감소

19) 혈관 : 고혈압, 레이노드 현상(Raynaud's phenomenon), 말초혈관허혈

20) 중추신경계 : 이 약 투여 후 매우 드물게 간질성 발작이 보고된 바 있다. 이들 발작 중 일부는 간질 병력이 있는 환자 또는 간질 유발 소인이 있는 환자에서 나타났고, 소인이 없는 환자에서도 보고된 바 있다. 진전, 근육 긴장 이상이 드물게 보고되었다. 중추신경계 혈관염, 뇌혈관사고, 삼킴곤란, 세로토닌 증후군, 거미막밑출혈, 매우 드물게 근이상증, 관련된 추체외로장애이 보고되었다.

21) 귀 : 난청

22) 과민반응/피부 : 일광화상의 악화, 광민감반응, 매우 드물게 피부 알레르기부터 드물게 쇼크, 아나필락시스 반응까지 등 과민반응

23) 비뇨생식기 : 급성신부전이 보고되었다.

24) 소화기계 : 직장 출혈을 수반한 허혈결장염, 구강건조증이 보고되었다.

25) 간: 간기능수치 상승이 보고되었다.

26) 기타: 혈관신경성부종, 청색증, 사망, 측두동맥염이 보고되었다.

27) 정신신경계 : 공황장애가 보고되었다.

28) 호흡기계 : 천식의 병력이 있는(또는 없는) 환자의 기관지경련이 보고되었다.

29) 근골격계 : 목 뻣뻣함이 보고되었다.

30) 국내 시판후 조사결과(조사증례수 : 3,804명)

(1) 국내 시판후 조사결과 나타난 이상반응은 다음과 같으며, 이 약과의 관련성 여부는 확실하지 않다. : 구역, 구토, 권태, 근육통, 지각이상, 소화불량, 혼미, 불안, 비염, 발한 증가, 변비, 위장관질환, 구갈, 설사, 사지마비, 진전, 운동실조, 불면, 신경과민증, 우울증, 관절통, 피부건조, 안통

(2) 남성 환자군보다 여성 환자군에서, 투여전 중증도가 낮은 환자군보다 높은 환자군에서의 이상반응 발현 증례율이 각각 통계적으로 유의하게 높게 나타났다.

4. 일반적 주의

1) 이 약은 편두통으로 확진된 경우에만 사용해야 하며, 정해진 용량을 초과하여 투여하지 않도록 한다.

2) 이 약은 편측마비 편두통, 뇌저성 편두통, 안근마비 편두통의 치료를 위해 사용하지 않는다.

3) 군집성 두통 : 이 약은 고령의 주로 남성 환자에 대한 군집성 두통 치료의 유효성과 안전성에 대해 충분한 정보가 없다. 장기투여 및 반복 투여를 하는 경우에는 군집성 두통의 치료에 적합하지 않다.

4) 편두통이나 이 약의 투여로 졸음이 나타날 수 있으므로 운전이나 기계조작 등 숙련을 요하는 일에 종사하는 사람은 주의하도록 한다.

5) 다른 급성 편두통의 치료법과 마찬가지로 예전에 편두통 환자로 진단된 적이 없거나 이형성 증상을 보이는 편두통 환자에 대해서는 치료 전에 다른 잠재적인 중증의 신경학적 질환을 배제할 수 있도록 주의하여야 한다. 편두통 환자는 어떤 뇌혈관 질환(예, CVA, TIA)의 발생 위험이 증가할 수 있음을 염두에 두어야 한다.

6) 약물투여 후 일시적으로 가슴통증, 압박감이 나타날 수 있는데, 특히 인후두부에 심하게 나타날 수 있다. 만약 이러한 증상들이 허혈성 심장 질환을 의심케 한다면 이 약 투여를 중단하고 적절한 평가를 해야 한다.

7) 이 약을 심혈관 질환에 대한 사전 조사없이 확인되지 않은 심장 질환의 가능성이 있는 환자(폐경기 이후의 여성, 40세 이상의 남성 또는 관상동맥 질환의 위험 인자를 가진 환자)에 투여해선 안된다. 그러므로 이 약을 처방하기 전에 이미 보유하고 있는 심질환을 알기 위해서 병력조사를 주의깊게 해야 한다. 그럼에도 불구하고 이러한 조사들이 모든 심장질환 환자들을 확인할 수는 없으며, 아주 드문 경우에 잠재적인 심혈관 질환이 없는 환자에서도 심각한 심장 문제가 있음이 보고된 바 있다.

8) 약물흡수, 대사 혹은 배설기능이 비정상일 가능성이 있는 환자(예, 간장애 환자, 신장애 환자)에게는 주의해서 투여한다.

9) 이 약은 소수의 환자에서 말초 저항과 혈압의 일시적인 상승이 관찰된 바 있으므로 잘 조절되는 고혈압 환자의 경우에도 주의해서 투여해야 한다.

10) 이 약 초회 투여 시 효과가 없으면 재투여에 앞서 두통이 다른 병의 증상으로 나타난 것이 아닌지 다시 한번 확인해야 한다.

11) 경련, 간질, 발작의 병력이 있거나 발작 역치를 낮추는 위험 인자를 가진 환자는 이 약 투여시 발작이 일어날 수 있으므로 주의해야 한다.

12) 드물게 이 약 시판 후 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI계 약물)와 병용투여 시 세로토닌 증후군(정신상태 변화, 자율신경 불안증, 신경근육이상 포함)이 보고되었다. 트립탄계 약물과 세로토닌-노르아드레날린 재흡수 억제제(SNRI계 약물)의 병용투여 시 세로토닌 증후군이 보고되었다. 수마트립탄과 SSRI/SNRI계 약물의 병용투여가 임상적으로 필요할 경우, 계속해서 환자를 적절하게 관찰해야 한다. 이 약과 다른 트립탄계 약물/5-HT1 작용제의 병용투여는 권장되지 않는다.

13) 트립탄 계열 약물 및 히페리시(Hypericum perforatum, 일명 St. Johns Wort)를 함유하는 식물성 제제와 병용투여했을 때 이상반응이 더 빈번하였다.

14) 급성 편두통 약물의 과다 사용은 민감한 환자들에서의 두통의 악화(약물과용두통(MOH))와 관련되어 있다. 치료의 중단이 필요할 수도 있다.

15) 이 약은 관상동맥혈관 경련수축을 유발할 수 있다. 이 약을 투여후 몇시간 내에 급성 심근경색을 포함한 심각한 심장질환, 치명적인 심장리듬의 장애, 사망 등의 발생이 보고되었다. 그 중 일부는 심장질환의 병력이 없고 CAD가 아님을 확진받은 환자에게서발생했다. 그러나 많은 경우에 이 약과 관상동맥질환의 관련성은 확실히 밝혀지지 않았다.

16) 이 약은 관상동맥혈관 경련수축 외에 다른 혈관 경련수축을 유발할 수 있다. 말초혈관허혈, 복통과 혈성설사를 수반하는 대장허혈이 보고되었다. 매우 드물게 이 약을 투여 후 일시적 및 영구적 시각상실, 중요한 부분 시력 상실이 보고되었다. 시각 질환은 편두통의 한 증상일 수도 있다.

17) 과민반응 : 이 약을 투여 후 과민반응(아나필락시스/아나필락시스모양)이 드물게 발생했다. 이 경우 치명적일 수 있다. 일반적으로 약에 대한 과민반응은 다양한 항원에 과민반응을 나타낸 병력이 있는 환자에게서 더 자주 발생한다.

18) 멜라닌 함유조직과의 결합 : 쥐를 이용한 실험에서 이 약과/또는 대사물은 눈의 멜라닌과 결합될 수 있는 것으로 나타났다. 시간이 지남에 따라 멜라닌이 풍부한 조직에서 축적이 일어날 수 있기 때문에, 이 약은 장기 투여 시 독성이 유발될 수 있다. 그러나 경구/피하주사 독성시험에서 이 약의 투여가 망막에 대해 영향을 미치지 않는 것으로 보고되었다. 임상시험에서 안과 검사에 대한 별다른 권고사항은 없었으나 이 약을 처방할 때에는 장기간 투여 시 눈에 미치는 영향을 고려하여야 한다.

19) 각막혼탁 : 이 약은 개에게서 각막혼탁을 유발하고 각막상피를 손상시킨다. 이것은 사람에게서도 발생할 가능성이 있다. 비록 임상시험에서 위의 현상에 대해 체계적으로 검사받지 않았지만, 이 약의 투여 시 발생할 수 있는 가능성에 대해 인지해야 한다.

5. 상호작용

1) 이 약은 프로프라놀롤, 플루나리진, 피조티펜 또는 알코올과 약물 상호작용의 증거는 없다.

2) 수마트립탄은 MAO억제제와 상호작용이 나타날 수 있으므로 병용투여해서는 안된다.

3) 드물게 이 약 시판 후 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI계 약물)와 병용투여 시 세로토닌 증후군(정신상태 변환, 자율신경 불안증, 신경근육이상 포함)이 보고되었다. 트립탄계 약물과 세로토닌-노르아드레날린 재흡수 억제제(SNRI계 약물)의 병용투여 시 세로토닌 증후군이 보고되었다.

4) 이 약과 에르고타민 또는 트립탄/5-HT1 수용체 효능제의 상호작용으로 지속적인 혈관경련성 반응이 보고된 적이 있다. 이와 같은 효과는 상가적으로 증가될 수 있으므로 에르고타민 제제 또는 트립탄/5-HT1 수용체 효능제 제제를 투여한 후 24시간이 경과해야 이 약을 투여할 수 있고 반대로 에르고타민 함유 제제는 이 약 투여 후 6시간, 트립탄/5-HT1 수용체 효능제 제제는 24시간이 경과한 다음에 투여해야 한다.

6. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 동물실험에서 이 약은 주산기 및 수유기의 발달에 직접적인 기형발생 효과나 유해한 효과는 미치지 않은 것으로 평가되었으나, 토끼 배자의 생활력에는 영향을 준 것으로 보였다.

2) 이 약의 시판후 조사에서 임신 초기 3개월 동안에 이 약을 복용한 임부가 1,000례 이상 보고되었다. 이 조사 결과를 통해서 최종적인 결론을 이끌어내기는 불충분하지만 이 약 투여 시 선천성 이상의 위험성이 증가한다는 증거는 없었다. 임신 2기, 3기 중 이 약 투여와 관련된 경험은 제한되어 있다. 임부에게 투여하지 않는다.

3) 피하주사 후 이 약은 모유로 이행되므로, 이 약 투여 후 12시간 동안 수유를 피하면 영아의 노출을 최소화할 수 있다.

7. 소아에 대한 투여

18세 미만의 소아 및 청소년에 대한 안전성과 유효성은 아직 확립되어 있지 않으므로 투여하지 않는다.

8. 고령자에 대한 투여

65세 이상의 노인에게는 임상 자료가 많지 않다. 약물동력학적 측면에서는 보통 성인과 별 차이가 없는 것으로 되어 있으나 보다 많은 임상 자료가 얻어질 때까지는 65세 이상의 환자에게 투여하는 것을 권장하지 않는다.

9. 과량투여 시의 처치

1) 증상 : 1일 경구로 400 mg, 피하로 16 mg을 투여했을 때까지 특별한 이상반응은 발견되지 않았다. 피하 주사로 12 mg까지 단회 투여한 사례가 있었으나 유의한 유해효과는 나타나지 않았다.

2) 처치 : 만일 과량투여가 발생되면, 최소한 10시간 이상 환자를 모니터링해야 하며, 필요시 보충적인 처치를 행해야 한다. 혈액투석이나 복막투석이 이 약의 혈장농도에 어떤 영향을 주는지는 알려져 있지 않다.

10. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고 원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

<분류번호 114>

시녹시캄(Cinnoxicam)

▶효능‧효과

(정제)

이 약은 다른 비스테로이드 소염제에 불응성이거나 효과가 불충분한 다음의 경우에만 투여한다.

류마티스관절염, 골관절염(퇴행관절염), 강직척추염

▶용법‧용량

(정제)

○ 성인: 시녹시캄으로서 1회 15 mg 1일 1회 경구투여한다.

중증인 경우: 초기에는 1일 30 mg(1회 15 mg씩, 12시간 간격으로)을 매일 경구투여한다.

하루 최대 권장용량은 이 약으로서 30 mg이며, 이상반응의 발생위험을 줄이기 위해 최소 유효용량으로 최단 기간동안 사용해야 한다.

이 약 투여 후 14일 내에 치료효과와 내약성(tolerability)이 검토되어야 하며, 만약 지속적인 치료가 필요하다고 판단되는 경우에는 보다 빈번한 검토가 이루어져야 한다.

▶사용상의 주의사항

(정제)

1. 경고

1) 매일 세잔 이상 정기적으로 술을 마시는 사람이 이 약이나 다른 해열진통제를 복용해야 할 경우 반드시 의사 또는 약사와 상의해야 한다. 이러한 사람이 이 약을 복용하면 위장출혈이 유발될 수 있다.

2) 심혈관계 위험 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 중대한 심혈관계 혈전 반응, 심근경색증 및 뇌졸중의 위험을 증가시킬 수 있으며, 이는 치명적일 수 있다. 투여 기간에 따라 이러한 위험이 증가될 수 있다. 심혈관계 질환 또는 심혈관계 질환의 위험 인자가 있는 환자에서는 더 위험할 수도 있다.

의사와 환자는 이러한 심혈관계 증상의 발현에 대하여 신중히 모니터링하여야 하며, 이는 심혈관계 질환의 병력이 없는 경우에도 마찬가지로 적용된다. 환자는 중대한 심혈관계 독성의 징후 및/또는 증상 및 이러한 증상이 발현되는 경우 취할 처치에 대하여 사전에 알고 있어야 한다.

3) 위장관계 위험 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 위 또는 장관의 출혈, 궤양 및 천공을 포함한 중대한 위장관계 이상반응의 위험을 증가시킬 수 있으며, 이는 치명적일 수 있다. 이러한 이상반응은 투여 기간 동안에 경고 증상 없이 발생할 수 있다. 고령자는 중대한 위장관계 이상반응의 위험이 더 클 수 있다.

투여 기간이 길어질수록 중대한 위장관계 이상반응의 발생 가능성이 증가될 수 있으나 단기 투여 시 이러한 위험이 완전히 배제되는 것은 아니다.

이 약을 투여하는 동안 위장관계 궤양 또는 출혈의 증상 및 징후에 대하여 신중히 모니터링 하여야 하며, 중증의 위장관계 이상반응이 의심되는 경우 즉시 추가적인 평가 및 치료를 실시하여야 한다. 비스테로이드성 소염진통제를 중증의 위장관계 이상반응이 완전히 배제될 때까지 투여 중단하는 것도 치료법이 될 수 있다. 고위험군의 환자에게는 비스테로이드성 소염진통제와 관련 없는 다른 대체 치료제를 고려하여야 한다.

경구용 코르티코이드 제제나 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 또는 저용량의 아세틸살리실산과 같은 항혈소판 제제를 병용하는 환자들은 중증의 위장관계 이상반응 위험이 증가한다. 다른 비스테로이드 소염제와 마찬가지로, 이러한 위험성이 있는 환자는 이 약과 위장관 보호제제(예, 미소프로스톨이나 프로톤펌프 억제제)의 병용을 고려해야 한다.

4) 피부반응 : 이 약은 박탈피부염, 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군) 및 독성 표피괴사용해(리엘증후군) 같은 중대한 피부 이상반응을 일으킬 수 있으며, 이는 치명적일 수 있다. 이들 중대한 이상반응은 경고 증상 없이 발생할 수 있다. 대부분의 경우 이러한 이상반응은 투여 초기 1개월 이내에 발생한다. 환자는 중대한 피부 발현 증상 및 증후에 대해 알고 있어야 하며 피부 발진 또는 다른 과민반응의 최초 증상 및 징후가 나타날 때 약물 투여를 중단해야 한다.

2. 다음 환자(경우)에는 투여하지 말 것.

1) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응이 있는 환자

2) 아스피린이나 다른 비스테로이드성 소염진통제(COX-2억제제 포함)에 대하여 천식, 두드러기 또는 알레르기 반응 병력이 있는 환자(이러한 환자에서 비스테로이드성 소염진통제 투여후 치명적인 중증의 아나필락시스모양 반응이 드물게 보고되었다.)

3) 관상동맥 우회로술(CABG) 전후에 발생하는 통증의 치료

4) 위장관 출혈, 궤양 또는 천공의 병력이 있는 환자

5) 크론병 또는 궤양성대장염과 같은 염증성 장질환 환자

6) 위장관 암 또는 게실염과 같은 출혈성 장애가 예상되는 위장관 질환의 병력이 있는 환자

7) 소화성 궤양이나 염증성 위장관계 장애 또는 위장관계 출혈이 있는 환자

8) 중증 혈액이상 환자

9) 중증 간장애 환자

10) 중증 신장애 환자

11) 중증 심부전 환자

12) 중증 고혈압 환자

13) 피부 이상반응[특히 다형홍반, 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군), 독성 표피괴사용해(리엘증후군), 박탈피부염] 또는 그 병력이 있는 환자

14) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성, 수유부

15) 소아

16) 항응고제를 투여 받고 있는 환자

17) 80세 이상의 고령자

18) COX-2 억제제나 진통 용량으로 사용하는 아세틸살리실산(아스피린)을 포함하는 다른 비스테로이드 소염제를 투여받고 있는 환자

3. 다음의 경우에는 신중히 투여할 것.

1) 다른 위장관 장애의 병력이 있는 환자

2) 간장애 또는 그 병력이 있는 환자

3) 신장애 또는 그 병력이 있는 환자

4) 체액저류 또는 심부전 환자

5) 고령자

6) 혈액이상 또는 그 병력이 있는 환자

7) 고혈압 환자

8) 과민반응의 병력이 있는 환자

9) 기관지 천식 환자

10) 출혈경향이 있는 환자

11) 경구용 코르티코이드 제제나 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 또는 저용량의 아세틸살리실산(아스피린)과 같은 항혈소판제를 병용하는 환자

12) 과거 비스테로이드성 소염진통제의 장기투여로 인한 소화관 궤양이 있는 환자로서, 이 약의 장기투여가 필요하여 미소프로스톨 등으로 소화성궤양 치료를 병행하고 있는 환자(미소프로스톨에 의한 치료에 저항성을 나타내는 소화성궤양도 있으므로 이 약을 투여하는 중 충분히 경과를 관찰한다.)

4. 이상반응

1) 일반적으로 이 약은 내약성이 좋다.

2) 소화기계 : 때때로 소화성궤양 (천공을 수반할 수 있다) 드물게 토혈, 하혈 등의 위장출혈이 나타날 수 있으므로 이러한 경우에는 투여를 중지한다. 또한 위복부통, 위부불쾌감, 식욕부진, 구역, 구토, 설사, 묽은 변, 구내염, 소화불량, 복부팽만감, 드물게 변비, 혀염 등이 나타날 수 있다.

3) 쇼크 : 드물게 쇼크를 일으킬 수 있으므로 관찰을 충분히 하여 증상이 나타날 경우에는 즉시 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

4) 피부 : 드물게 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군), 독성표피괴사융해증(리엘증후군), 광민감반응 등이 나타날 수 있으므로 이러한 증상이 나타날 경우에는 투여를 중지한다. 또한 발진, 가려움 드물게 손톱박리증, 발톱의 이상성장, 탈모, 대소수포성 반응이 나타날 수 있다.

5) 혈액계 : 드물게 빈혈, 과립구감소, 혈소판감소, 재생불량성빈혈, 골수기능억제, 자반, 백혈구감소, 범혈구감소, 호산구증가

6) 순환기계 : 드물게 고혈압, 울혈심부전, 급성심장질환

7) 간장 : 드물게 황달, 간염 때때로 AST/ALT, ALP, LDH의 상승

8) 신장 : 드물게 급성신부전, 수분저류를 일으킬 수 있으므로 핍뇨, 혈뇨, 요단백, BUN, 혈청크레아티닌 상승, 고칼륨혈증 등이 나타날 경우에는 즉시 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

9) 과민반응 : 때때로 발진, 가려움 등이 나타날 수 있으므로 이러한 증상이 나타날 경우에는 투여를 중지한다. 드물게 기관지경련, 두드러기, 혈관부종, 혈관염, 혈청병

10) 정신신경계 : 때때로 졸음, 어지러움, 두통, 이명 드물게 손발의 저림, 우울, 신경질, 환각, 감정변화, 정신혼란

11) 기타 : 때때로 얼굴 및 손의 알레르기성 부종, 구갈, 전신권태감, 시야흐림, 눈의 자극감 드물게 어깨결림, 발열, 심계항진, 호흡곤란

5. 일반적 주의

1) 이 약을 투여하기 전에 이 약 및 다른 대체 치료법의 잠재적인 위험성과 유익성을 고려해야 한다. 이 약은 각 환자의 치료 목적과 일치하도록 가능한 최단 기간동안 최소 유효용량으로 투여한다.

2) 소염진통제에 의한 치료는 원인요법이 아닌 대증요법임에 유의한다.

3) 만성질환에 사용하는 경우에는 다음 사항을 고려한다.

(1) 이 약을 장기간 투여하는 환자는 정기적으로 임상검사(요검사, 전혈구 검사(CBC) 및 이화학적 검사 등 혈액 검사, 간기능 검사, 변잠혈 검사 등)를 실시하고 이상이 있을 경우 감량, 휴약 등의 적절한 처치를 한다. 간질환 또는 신질환과 관련된 임상 증상이나 전신적인 징후(예: 호산구증가증, 발진)가 발현되거나 비정상적인 간기능 검사 또는 신기능 검사 결과가 지속되거나 악화되면, 이 약의 투여를 중단해야 한다.

(2) 약물요법 이외의 치료법도 고려한다.

4) 환자의 상태를 충분히 관찰하고 이상반응의 발현에 유의한다.

5) 이 약은 출혈시간을 연장시키므로 출혈시간을 결정할 필요가 있을 경우에는 주의한다.

6) 위장관계 이상반응 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제를 궤양성 질환 또는 위장관 출혈의 병력이 있는 환자에게 처방시 극심한 주의를 기울여야 한다. 소화성 궤양 질환 및/또는 위장관 출혈의 병력이 있는 환자의 경우 이러한 위험인자가 없는 환자에 비해 비스테로이드성 소염진통제 투여 시 위장관 출혈의 발생 위험이 10배 이상 증가하였다. 위장관계 출혈을 증가시키는 다른 위험인자로는 경구용 코르티코스테로이드 또는 항응고제 병용, 비스테로이드성 소염진통제의 장기 사용, 알코올 섭취, 고령, 허약한 건강상태 등이 있다. 치명적인 위장관계 이상반응에 대한 자발적 보고의 대부분은 고령자 및 허약자에 대한 것이므로, 이러한 환자에게 이 약을 투여 시 특별히 주의하여야 한다.

7) 고혈압 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 고혈압을 일으키거나, 기존의 고혈압을 악화시킬 수 있으며, 이로 인해 심혈관계 유해사례의 발생률이 증가될 수도 있다. 티아지드계 이뇨제 또는 루프계 이뇨제를 복용중인 환자가 비스테로이드성 소염진통제 복용시 이들 요법에 대한 반응이 감소될 수 있다. 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 고혈압 환자에서 신중히 투여해야 한다. 이 약의 투여 초기와 투여기간 동안에 혈압을 면밀히 모니터링해야 한다.

8) 울혈심부전 및 부종 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제를 복용하는 일부 환자에서 체액 저류 및 부종이 관찰되었다. 이 약은 체액저류 또는 심부전이 있는 환자에서 신중히 투여해야 한다.

9) 비스테로이드성 소염진통제를 장기간 복용시 신장유두괴사나 기타 신장 손상이 일어날 수 있다. 또한, 신혈류를 유지하는데 프로스타글란딘의 역할이 중요하므로, 심부전 환자, 신부전 환자, 간부전 환자, 이뇨제나 ACE 억제제를 투여 중인 환자, 고령자 등에서는 특별한 주의가 필요하다. 투약을 중단하면 대부분 치료 전 상태로 회복된다.

10) 진행된 신질환 : 진행된 신질환 환자에서 이 약 사용에 대한 통제된 임상 시험은 실시된 바 없다. 따라서, 진행된 신질환 환자에 대해서는 이 약의 투여가 권장되지 않는다. 이 약의 투여를 개시해야 한다면, 환자의 신장 기능에 대해서 면밀히 관찰해야 한다.

11) 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제의 투여로 간기능 수치의 상승이 나타날 수 있다. 이러한 비정상적인 검사수치는 치료가 지속됨에 따라 악화되거나 변화가 없거나 또는 일시적일 수 있다. 또한 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제 투여로, 황달, 치명적 전격성 간염, 간괴사, 간부전(일부는 치명적임)을 포함한 중증의 간 관련 이상반응이 드물게 보고되었다.

간기능 이상을 암시하는 증상 및/또는 징후가 있는 환자 또는 간기능 시험 결과 비정상인 환자에 있어서는 투여기간 동안 주의깊게 간기능의 악화 여부를 관찰하고, 간질환과 관련된 임상 증상이나 전신적인 징후(예, 호산구증가증, 발진)가 발현되는 경우에는 이 약의 투여를 중지한다.

12) 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제의 투여로 빈혈이 나타날 수 있으므로 이 약의 장기 투여에 의해 빈혈의 증상 또는 징후가 나타나는 경우에는 헤모글로빈치 또는 헤마토크리트치 검사를 해야 한다.

비스테로이드성 소염진통제는 혈소판 응집을 억제하며, 일부 환자에서는 출혈 시간을 연장시키는 것이 확인되었다. 아스피린과 달리 이 약의 혈소판 기능에 대한 영향은 상대적으로 작고 지속기간이 짧으며 가역적이다. 응고 관련 질환이 있거나 항응고제를 투여하고 있는 경우와 같이 혈소판 기능 변경에 의해 부정적인 영향을 받을 수 있는 환자는 이 약 투여 시 신중히 모니터링 하여야 한다.

13) 아나필락시스모양 반응 : 다른 비스테로이드성 소염진통제와 마찬가지로 아나필락시스모양 반응은 약물에 노출된 경험이 없는 환자에서도 일어날 수 있다. 이러한 복합 증상은 아스피린이나 다른 비스테로이드성 소염진통제 투여 후 비측 폴립을 동반하거나 동반하지 않거나 또는 잠재적으로 치명적인 중증의 기관지 경련을 나타내는 천식 환자에게 전형적으로 발생한다. 이러한 아나필락시스모양 반응이 나타나는 경우 응급처치를 실시하여야 한다.

14) 천식 환자 중 일부는 아스피린에 민감하게 반응할 수 있다. 아스피린 민감성 천식 환자에게 아스피린을 사용하는 경우 치명적일 수 있는 중증의 기관지경련과 관련될 수 있다. 이러한 아스피린 민감성 환자에게서 아스피린과 다른 비스테로이드성 소염진통제 간의 기관지경련을 포함하는 교차반응이 보고되었다. 그러므로 이 약은 이러한 아스피린 민감성 환자에게는 투여하지 않도록 하며, 천식 환자에게는 주의깊게 사용하여야 한다.

15) 이 약은 코르티코이드 제제를 대체하거나 코르티코이드 결핍증을 치료하기 위한 약물로 사용될 수 없다. 코르티코스테로이드의 갑작스러운 투여 중단은 코르티코스테로이드 반응성 질환의 악화를 초래할 수 있다. 장기간 코르티코스테로이드를 복용해 온 환자에게 이 약을 투여하고자 할 경우에는 서서히 용량을 감소시켜야 한다.

16) 이 약의 약리학적 특성상 염증의 다른 증상과 징후를 불현성화하여 통증성 및 비감염성 조건하에서 감염성 합병증의 진단을 지연시킬 수 있다.

17) 비스테로이드 소염제 투여로 일부 환자에서 눈의 이상반응이 보고되었으므로, 이 약의 치료기간 중 눈의 불편감을 호소하는 환자는 안과적인 검진을 받는 것을 추천한다.

18) 비스테로이드성소염진통제를 장기간 복용하는 여성에서 일시적인 불임이 보고되었다.

19) 비스테로이드성 소염진통제를 장기간 투여하는 환자는 정기적으로 전혈구 검사(CBC) 및 이화학적 검사를 실시해야 한다. 간질환 또는 신질환과 관련된 임상 증상이나 전신적인 징후(예, 호산구증가증, 발진)가 발현되거나 비정상적인 간기능 검사 또는 신기능 검사 결과가 지속되거나 악화되면, 이 약의 투여를 중단해야 한다.

6. 상호작용

1) 다른 비스테로이드성 소염진통제와 병용투여할 경우 이상반응의 위험이 증가할 수 있으므로 병용투여하지 않는다.

2) ACE억제제 또는 안지오텐신-II 수용체 길항제 : 비스테로이드성 소염진통제에 의해 ACE억제제 또는 안지오텐신-II 수용체 길항제의 항고혈압효과가 감소될 수 있으므로 이 약과 ACE억제제 또는 안지오텐신-II 수용체 길항제를 병용투여하는 경우 이러한 상호작용을 염두에 두어야 한다.

3) 아스피린 : 아스피린과의 병용이 비스테로이드성 소염진통제의 사용과 관련된 중대한 심혈관계 혈전반응의 위험을 감소시킬 수 있다는 일관된 증거는 없다. 다른 비스테로이드성 소염진통제와 마찬가지로 이 약과 아스피린의 병용에 의해 중증의 위장관계 이상반응의 발생 위험이 증가될 수 있으므로 두 약물의 병용은 일반적으로 권장되지 않는다.

4) 이뇨제: 임상시험 및 시판후 조사 결과 이 약의 신장에서의 프로스타글란딘 합성 억제에 의해 일부 환자에서 푸로세미드 및 티아지드계 이뇨제의 나트륨뇨배설 효과가 감소할 수 있음이 확인되었다. 이들 약물과 비스테로이드성 소염진통제를 병용투여하는 동안 신부전 징후를 면밀히 관찰해야 한다.

5) 혈중 칼륨농도를 증가시키는 약물과 병용투여 시 고칼륨혈증이 나타날 수 있다.

6) 리튬 : 비스테로이드성 소염진통제는 신장에서의 프로스타글란딘 합성 억제에 의해 혈청 리튬의 농도를 증가시키고 리튬의 신청소율을 감소시킬 수 있다. 따라서 비스테로이드성 소염진통제와 리튬의 병용 투여 시 리튬의 독성 징후를 주의깊게 관찰해야 한다.

7) 메토트렉세이트 : 비스테로이드성 소염진통제와의 병용투여로 신세뇨관에서 메토트렉세이트의 배설이 지연되어 치명적인 메토트렉세이트의 혈액학적 독성이 증가될 수 있으므로 항암요법으로 사용하는 고용량(15 mg/주 이상)의 메토트렉세이트와는 병용투여하지 않으며, 저용량의 메토트렉세이트와 병용투여 시 신중히 투여되어야 한다.

8) 쿠마린계 항응고제(와르파린 등) : 위장관계 출혈에 대하여 와르파린과 비스테로이드성 소염진통제는 상승작용을 나타낼 수 있으므로 두 약물을 함께 사용하는 환자는 단독으로 투여하는 경우에 비해 중증의 위장관계 출혈의 위험이 높아질 수 있다. 이 약은 다른 비스테로이드성 소염진통제와 마찬가지로, 항응고제의 효과를 증강시킬 수 있다.

9) 항혈소판제 및 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) : 이 약과 병용 시 위장관 출혈의 위험이 증가할 수 있다.

10) 비스테로이드성 소염진통제는 자궁내 피임장치의 효력을 감소시킨다는 보고가 있다.

11) 알코올 : 특히 위장관이나 중추신경계의 이상반응이 증강될 수 있다.

12) 퀴놀론계 항생제와 비스테로이드성 소염진통제의 병용을 금지한다.

13) 시메티딘 : 이 약의 혈장농도를 상승시킨다. 그러나 이러한 상승이 임상적으로 중요한 의미가 있다고 판명되지는 않았다.

14) 리토나비어: 리토나비어는 in vitro 시험에서 CYP-450에 의한 대사를 억제하는것으로 나타났다. 이 약과 리토나비어를 병용투여 시 이 약의 혈중농도가 현저히 상승되어 부정맥, 혈액장애, 발작 또는 기타 다른 심각한 이상반응이 나타날 수 있으므로 병용투여하지 않는다.

15) 시클로스포린 및 타크로리무스 : 비스테로이드성 소염진통제과 병용 투여로 신독성이 증가할 수 있다.

16) 미페프리스톤 : 미페프리스톤 : 비스테로이드성 소염진통제는 미페프리스톤의 효과를 감소시키기 때문에 미페프리스톤 복용 후 8～12일 동안 투여해서는 안된다.

17) 코르티코스테로이드 : 이 약과 병용 시 위장관 궤양 또는 출혈의 위험이 증가할 수 있다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 랫트에 대한 실험에서 비스테로이드성 소염진통제는 프로스타글란딘 합성을 저해하는 다른 약물과 마찬가지로 난산의 발생 빈도를 증가시키고, 분만을 지연시키며 태자의 생존율을 감소시켰다.

2) 이 약을 임부에게 투여한 임상자료는 없다. 다른 비스테로이드성 소염진통제와 마찬가지로 임신 말기에 이 약을 투여 시 태아의 동맥관을 조기 폐쇄시킬 수 있으므로 이 약은 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성에게 투여하지 않는다.

3) 이 약이 사람의 모유로 분비되는지는 알려져 있지 않다. 그러나 많은 약물들이 모유 중으로 이행될 뿐만 아니라 이행될 경우 영아에서 심각한 이상반응의 발생이 우려되므로, 수유부에 대한 약물 투여의 중요성을 고려하여 수유를 중단하거나 약물 투여를 중단해야 한다.

8. 소아에 대한 투여

이 약은 소아에 대한 안전성 및 유효성이 확립되어 있지 않으므로 투여하지 않는다.

9. 고령자에 대한 투여

중증의 위장관계 이상반응을 일으킬 위험은 연령에 따라 증가한다. 70세 이상의 고령자에서는 이상반응 위험이 높다. 따라서 고령자에 있어서 필요한 최소량으로 신중히 투여하고 이상반응의 발현에 특히 유의한다. 80세 이상의 고령 환자에게 이 약을 투여하지 않는다.

10. 과량투여 시의 처치

1) 증상 : 비스테로이드 소염제의 과량투여로 인한 급성 증상은 보통 졸음, 구역, 구토, 상복부통 등에 국한되며 보조요법로 회복된다. 위장관 출혈이 발생할 수 있다. 고혈압, 급성 신부전, 호흡억제 및 혼수상태가 드물게 나타날 수 있다. 치료용량 또는 고용량의 비스테로이드 소염제 투여에 의해 아나필락시스모양 반응이 나타날 수 있다.

2) 처치 : 과량투여에 의한 이상반응이 발생한 경우 대증요법 또는 보조요법을 사용해야 한다. 구토 및/또는 활성탄 (성인 체중 kg당 60∼100 g, 소아 체중 kg당 1∼2 g) 및/또는 삼투성 설사를 실시하여 이 약의 흡수 및 생체활성농도를 낮출 수 있다.

11. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

<분류번호 117>

시탈로프람브롬화수소산염(Citalopram Hydrobromide)

▶효능‧효과

(정제)

1. 우울증

2. 공황장애

3. 강박장애

▶용법‧용량

(정제)

이 약의 치료 용량은 환자의 임상 상태에 따라 조절되어져야 하며, 가능한 최소 유효량을 투여해야 한다.

1. 우울증

성인

1) 초기 치료

시탈로프람브롬화수소산염으로서 1일 1회, 1회 20 mg을 아침이나 저녁에 식사와 상관없이 경구 투여하며 증상에 따라 40 mg까지 증량한다. 20 mg의 용량증가는 1주일 이내이다. 1일 60 mg까지 투여한 경우도 있었으나 1일 40 mg에 비해 이점이 없었으므로, 40 mg이상의 투여량은 일반적으로 권장되지 않는다.

2) 유지 치료

우울증의 급성 징후는 수개월 또는 그 이상의 지속적인 약물치료가 필요하다는 것이 일반적 견해이다. 2편의 임상시험 결과 6∼8주간의 치료 후 24주까지(총32주) 항우울효과가 지속되는 것으로 평가되었다. 첫 번째 연구에서는 급성 안정기 때 투여했던 용량과 같은 용량인 20∼60 mg을 유지요법기간에 투여하였고, 두 번째 연구에서는 각각 20 mg, 40 mg을 유지요법으로 투여했다. 두 번째 연구 결과 20 mg과 40 mg 용량군간 우울증 재발율은 비슷하였으며, 증상의 경감에 필요한 이 약의 용량이 안정을 유지하는데 필요한 양과 동일한지는 알려지지 않았다. 이상반응이 우려되는 경우, 20 mg으로 용량을 줄이는 것도 고려할 수 있다.

3) 이 약을 MAO저해제로 바꾸거나 MAO저해제를 이 약으로 바꾸는 경우, MAO저해제 투여종료 후 적어도 14일이 경과된 후에 이 약 투여를 시작하고, 마찬가지로 이 약의 투여가 끝난 후 14일 이후에 MAO저해제를 투여해야 한다.

2. 공황장애

성인 : 초기 용량은 시탈로프람브롬화수소산염으로서 첫 주에는 1일 10 mg을 투여하고 그 후 점진적으로 1일 20∼30 mg까지 증량한다. 1일 60 mg까지 증가시킨 경우도 있다. 3∼6개월 후에 필요시 치료를 계속할 수 있다.

3. 강박장애

성인 : 초기용량은 시탈로프람브롬화수소산염으로서 1일 1회 20 mg을 경구 투여하고 필요한 경우 20 mg씩 늘려 1일 최대 60 mg까지 투여할 수 있다.

4. 특이집단에서의 투여

1) 고령자

고령자의 경우 저용량을 투여하며, 일반투여 용량 중 대략 절반을 복용한다. 이는 이 약으로서 1일 1회 10∼30 mg 경구투여에 해당하며 필요시 1일 최대 40 mg까지 투여할 수 있다.

2) 간장애 환자

이 약으로서 10∼30 mg을 1일 1회 경구 투여하며 그 이상은 투여하지 않는다.

3) 신장애 환자

경증 또는 중등도 신부전 환자에게 투여 시 이 약의 배설은 약간 더 느려지는 것으로 나타난다. 중증의 신장애 환자(크레아티닌청소율〈20 mL/min)에 대한 투여 경험은 없다.

5. 치료 중단 시

다른 SNRI 및 SSRI와 마찬가지로 시탈로프람브롬화수소산염의 치료를 중단한 경우 금단증상이 관찰되었다. 이 약의 치료 중단시 환자들은 이러한 증상들에 대해 모니터링 되어야 한다. 이 약은 서서히 감량해야 하며, 갑작스럽게 중단하면 안 된다. 투여 용량 감소 후 또는 치료 중단 시에 허용을 할 수 없는 증상이 나타나게 될 경우, 앞서 처방된 바 있는 투여 용량으로 돌아가는 것을 염두에 둘 수 있다. 그 다음에 담당 의사는 투여 용량을 계속 줄일 수 있지만 단계적 방식으로 줄여야 한다.

▶사용상의 주의사항

(정제)

1. 경고

1) 자살성향 및 항우울제

주요우울증이나 다른 정신과적 질환을 가진 소아, 청소년 및 젊은 성인(18～24세)에 대한 단기간의 연구에서 항우울제가 위약에 비해 자살 충동과 행동(자살 성향)의 위험도를 증가시킨다는 보고가 있다. 소아, 청소년 또는 젊은 성인에게 이 약이나 다른 항우울제 투여를 고려중인 의사는 임상적인 필요성이 위험성보다 높은지 항상 신중하게 고려해야만 한다. 단기간의 연구에서 25세 이상의 성인에서는 위약과 비교하였을 때 항우울제가 자살 성향의 위험도를 증가시키지 않았고, 65세 이상의 성인에서는 위약에 비해 항우울제에서 이러한 위험이 감소하였다. 우울증 및 다른 정신과적 질환 자체가 자살 위험 증가와 관련이 있다. 항우울제로 치료를 시작한 모든 연령의 환자는 적절히 모니터링 되어야 하며 질환의 악화, 자살 성향 또는 적개심, 공격성, 분노 등 다른 비정상적인 행동의 변화가 있는지 주의 깊게 관찰되어야 한다. 환자의 가족이나 보호자 또한 환자를 주의 깊게 관찰하고 필요한 경우 의사와 연락하도록 지도한다. 이 약은 소아 및 청소년에서의 사용은 승인되지 않았다.

2) MAO억제제

MAO억제제와 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)를 병용투여한 경우 및 SSRI 치료를 중단하고 MAO저해제 투여를 개시한 경우에서, 고열, 경직, 간대성근경련, 활력징후(vital sign)의 빠른 변동으로 인한 자율신경 불안정, 섬망 및 혼수로 진행되는 극심한 초조, 혼란을 포함한 정신상태의 변화 등 심각하고 때때로 치명적인 이상반응이 보고되었다. 또한 몇 건의 신경이완제악성증후군(NMS)도 일어났다. 동물실험에서 SSRI와 MAO저해제의 병용은 혈압상승과 행동흥분 유발에 상승적으로 작용하였다. 따라서 MAO억제제와 병용하거나 혹은 MAO억제제 치료종료 후 14일 이내에 이 약을 사용하여서는 안 된다. 또한 이 약의 투여가 끝난 후 14일 이내에 MAO억제제를 투여해서는 안된다.

3) 세로토닌 증후군 또는 신경이완제악성증후군(NMS) 유사 반응

다른 세로토닌성 제제들과 마찬가지로, 생명을 위협할 수 있는 증상인 세로토닌 증후군 또는 신경이완제악성증후군(NMS)-유사증상이 이 약의 투여로 인해 발생할 수 있는데, 특히 세로토닌성 신경전달 체계에 영향을 미칠 수 있는 다른 제제들(SSRI, SNRI 및 트립탄), 세로토닌의 대사를 손상시키는 약물(MAO억제제 포함), 또는 항정신병약물 또는 다른 도파민 길항제와 병용 투여할 경우에 나타날 수 있다. 세로토닌 증후군 증상은 정신 상태 변화(초조, 환각, 혼수), 자율신경계 불안정(빈맥, 불안정한 혈압, 고열), 신경 근육 이상(반사항진, 협동장애), 그리고 위장관 증상(구역, 구토 및 설사)을 포함할 수 있다. 세로토닌 증후군이 가장 중증의 상태일 때 고열, 근육경직, 활력징후의 빠른 변동이 수반될 수 있는 자율신경계 불안정 및 정신 상태 변화를 포함하는 신경이완제악성증후군(NMS)과 유사할 수 있다.

2. 다음 환자에게 투여하지 말 것.

1) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응이 있는 환자

2) MAO저해제를 투여하고 있는 환자

3) 중증 신장애(크레아티닌청소율이 20 mL/min 이하) 환자

4) 피모지드를 투여하고 있는 환자(‘상호작용’항 참조)

5) 18세 미만의 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

1) 조증 및 경조증의 경험이 있는 환자

이 약 투여 환자 1,063명 중 0.2%에서 조증 또는 경조증이 나타났으며, 위약을 투여한 환자 446명에서는 보고되지 않았다. 조증/경조증의 활성화는 다른 항우울제로 치료받은 환자에서도 보고되었다. 다른 항우울제와 마찬가지로 조증의 경험이 있는 환자에게는 주의하여 사용하여야 하며 환자가 조증상태로 활성화되면 이 약의 투여를 중지해야 한다. 조증이 있는 몇몇 환자는 약물 치료를 시작하면서 불안을 경험한다. 초회량을 적게 하면 이 같은 효과를 줄여준다.

2) 간질발작 경험이 있는 환자

동물실험에서 시탈로프람의 항전간효과가 나타났더라도, 발작질환 환자에서는 체계적으로 평가되지 않았고 이런 환자는 임상시험에서 제외되었다. 이 약의 임상시험에서 이 약을 투여한 환자의 0.3%와 위약을 투여한 환자 0.5%에서 발작이 관찰되었다.

항우울제는 잠재적으로 발작을 일으킬 수 있으므로 발작이 나타난 환자의 경우에는 약물 투여를 중단해야 한다. 이 약은 불안정형 간질 환자에게는 투여를 피해야 하고, 조절 가능한 간질 환자의 경우에는 투여 후 주의 깊게 관찰해야 한다. 간질발작 횟수가 증가한 경우에는 투여를 중단해야 한다.

3) 자살의 소인이 있는 환자

자살시도의 가능성은 우울증의 고유 증상으로 우울 증상이 현저히 감소될 때까지 나타난다. 특히 항우울제 투여 초기에는 자살의 위험성이 높은 환자에 대하여 세심한 감독이 필요하며 과량투여의 위험을 줄이기 위하여 최소유효량이 처방되어야 한다.

4) 병발 질환이 있는 환자

(1) 전신적인 병발 질환 환자

임상경험은 한정적이나, 대사 혹은 혈액역학에 영향을 줄 수 있는 질병이나 조건을 가진 환자에게 이 약의 사용은 주의하는 것이 바람직하다.

(2) 최근의 심근경색 또는 불안정한 심질환 환자

충분히 평가되지 않았고 이러한 진단을 받은 환자는 임상시험에서 제외되었다. 임상 시험에서 이 약을 받은 1,116명 환자의 심전도 평가 시 심전도 이상은 이 약과 관계가 없음을 나타냈다.

(3) 간장애 환자

시탈로프람 청소율는 감소되었고 혈장농도는 증가하였다. 이 약 사용시 주의해야 하며 최소유효량이 요구된다.

(4) 중증 신장애 환자

시탈로프람은 광범위하게 대사되므로 약물의 미변화체가 요중으로 배설되는 양은 많지 않다. 그러나 중증 신장애 환자에게 이 약의 장기치료가 충분히 평가될 때까지 주의해야 한다.

(5) 당뇨병 환자

이 약은 인슐린 및 글루코오스 반응을 변화시킬 수 있어 당뇨병 환자에서의 항당뇨 요법의 조절이 요구될 수 있다. 또한 우울증 자체가 환자의 포도당 균형에 영향을 줄 수 있다.

5) 저나트륨혈증

저나트륨혈증과 SIADH(항이뇨호르몬 분비 이상 증후군) 몇 건이 보고되었다. 이런 증상을 가진 환자가 이 약 투여를 중단하자 모두 회복되었다. 특히 고령 여성 환자와 같은 고위험군 환자의 경우 주의해야 한다.

6) 출혈

세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)에 의해 위장관 출혈 등의 출혈 조짐과 반상출혈, 자색반병과 같은 피부 출혈 이상이 보고되었다. 특히 경구용 항응고제나 혈소판 기능에 영향을 미치는 것으로 알려진 약물(예 : 비정형적 항정신병약물, 페노디아진계, 대부분의 삼환계 항우울제, 아세트살리실산, 비스테로이드계 소염제 (NSAIDs), 티클로피딘, 디피리다몰)을 투여 중인 환자나 출혈 경향이 알려진 환자에게 SSRI를 투여하는 경우 주의해야 한다. 프로트롬빈 비율을 자주 확인해야 하며 INR을 자주 모니터링 해야 한다. 시탈로프람을 투여하는 동안에는 가능하다면 항응고제의 투여는 중지하는 것이 좋다.

7) 세로토닌 증후군

SSRI를 투여한 환자에서 드물게 세로토닌 증후군의 발생이 보고되었다.

- 정신계 : 초조, 착란, 경조증

- 운동계 : 간대성근경련, 진전, 과다반사, 경직, 과다행동

- 영양 : 저혈압 또는 고혈압, 빈맥, 전율, 고열, 발한, 혼수상태

- 소화기계 : 설사

8) 정좌불능증/정신운동불안

SSRI/SNRI의 투여는 불쾌감 또는 불안감을 동반하고 가만히 앉거나 서있을 수 없어 가끔씩 움직여야 하는 증상을 특징으로 하는 정좌불능증의 발현과 연관 있으며 이는 투여 첫 수주 안에 나타난다. 이러한 증상이 나타나는 환자에게 용량을 늘리는 것은 해로우며 SSRI/SNRI의 사용을 검토할 필요가 있다.

4. 이상반응

이 약과 관련하여 관찰된 이상반응은 치료 첫째 또는 둘째 주에 주로 나타났으며 우울 상태가 개선됨에 따라 점차 감소하였다.

이상반응은 신체검사, 활력징후, 체중, 검사실검사, 심전도, 안과적 검사로 평가했다. 나타난 이상반응은 주로 일반적인 질문과 임상연구자들이 스스로 선택한 단어로 표기하였으며 표준화된 범주를 사용하여 이상반응들을 유사한 형태의 것으로 분류함으로서 이상반응을 경험한 환자의 비율을 예측할 수 있었다. 보고된 이상반응을 분류하기 위해 표준 WHO 사전의 용어를 사용했다. 적어도 1회 이상 보고된 모든 이상반응이 기록되었다. 처음 발생한 이상반응이나 투여를 받는 동안 더 악화된 이상반응인 경우는, 긴급한 처치를 요하는 것으로 판단했다.

1) 단기간, 위약대조시험에서 관찰된 이상반응

(1) 투여중지와 관련된 이상반응

6주간 위약대조시험에서, 이 약을 1일 10～80 mg를 복용한 1,063명의 환자중에 16%가, 위약을 투여받은 446명중에 8%가 이상반응 때문에 시험을 중단했다. 투여중지와 관련된 이상반응은 [표1]에 나타내었고, 표1에서 보듯이 이 약 투여군은 위약투여군보다 2배 이상이다. [표1]에서 한 환자가 한 가지 이상 또는 1회 이상의 이상반응을 보고할 수도 있다.

[표1]. 단기간, 위약대조시험에서 관찰된 투여중지와 관련된 이상반응

	시탈로프람(n=1,063)	위약(n=446)
전신 무력증 소화기계 구역 구갈 구토 중추 및 말초신경계 어지러움 정신계 불면 졸음 초조	1% 4% 1% 1% 2% 3% 2% 1%	<1% 0% <1% 0% <1% 1% 1% <1%

(2) 이 약 투여군의 2% 이상에서 관찰된 이상반응

[표2]는 이 약 10～80 mg/일을 투여한 6주간 위약대조시험에서, 이 약 투여군에서 2% 이상 관찰되었거나 위약군보다 발생률이 높았던 이상반응을 열거하였다. 본 임상시험은 환자의 특성과 기타 인자들이 다른 치료의 경우 이상반응 발생률을 예측하기 위해 이 수치들이 사용될 수 없으며, 인용된 빈도는 다른 요법 및 다른 연구자에 의한 임상연구로부터 얻어진 수치와 비교될 수 없다. 하지만 인용된 빈도는 이상반응 발생률에 대한 약물의 인자의 상관성을 측정하는데 다소 참고 될 수 있다.

이 약 투여 5% 이상의 환자에서 보고되었고 위약군과 비교했을 때 발생률이 두 배 이상인 이상반응은 남성에서의 사정장애(주로 사정지연)이다.

[표2].위약대조임상시험에서 보고된 이상반응*

	시탈로프람(n=1,063)	위약(n=446)
자율신경계 구갈 발한증가 중추, 말초신경계 진전 소화기장애 구역 설사 소화불량 구토 복통 전신 피로 발열 근골격계 관절통 근육통 정신계 졸음 불면 불안 식욕부진 초조 월경통1 성욕감퇴 하품 호흡기계 상기도감염 비염 부비동염 비뇨기계 사정곤란2,3 발기불능3	20% 11% 8% 21% 8% 5% 4% 3% 5% 2% 2% 2% 18% 15% 4% 4% 3% 3% 2% 2% 5% 5% 3% 6% 3%	14% 9% 6% 14% 5% 4% 3% 2% 3% <1% 1% 1% 10% 14% 3% 2% 1% 2% <1% <1% 4% 3% <1% 1% <1%

* 이 약 투여 환자의 최소 2%에서 보고되었으나 위약군에서 보고된 이상반응 발생률이 같거나 더 빈번하게 보고된 이상반응(위약군≥시탈로프람)에는 두통, 무력증, 어지러움증, 변비, 심계항진, 시각이상, 수면장애, 신경증, 인두염, 배뇨이상, 등통이 있다. 1발생률을 여성환자의 수에 기초, 2대부분 사정지연, 3 발생률을 남성환자의 수에 기초

(3) 이상반응의 용량 의존성

이 약 10, 20, 40, 60 mg 고정용량, 위약대조 시험에서 이 약 투여량과 이상반응 발현빈도 사이의 관련성이 평가되었다. 그 결과 용량에 비례해서 피곤, 발기불능, 불면, 발한증가, 졸음, 하품 등이 나타났다.

(4) SSRI와 남성·여성의 성기능장애

성적욕구, 성행위, 성적만족감의 변화는 종종 정신장애의 표현으로 나타나지만, 약물투여의 결과로도 나타날 수 있다. 특히 SSRIs가 성생활에 영향을 미칠 수 있다. 그러나 환자와 의사가 성생활 관련 상담을 기피하기 때문에 성적욕구, 성행위, 성적만족감의 변화와 관련된 빈도와 정도에 관한 믿을만한 자료를 얻기 어렵다. 따라서 이와 관련한 수치는 실제 수치보다 낮은 수치일 것이다.

	시탈로프람(남성425명)	위약(남성194명)
비정상적 사정(사정지연)	6.1%(남성만 해당)	1%(남성만 해당)
성욕감소	3.8%(남성만 해당)	<1%(남성만 해당)
발기불능	2.8%(남성만 해당)	<1%(남성만 해당)

이 약을 복용한 여성환자의 1.3%(n=638)가 성욕감소, 1.1%(n=252)가 이상성감증을 보였다.

이 약 투여와 관련한 성기능장애를 연구한 적절한 시험은 이뤄지지 않았다. 지속발기증은 모든 SSRI에서 보고되어 있다.

SSRI와 관련된 성기능장애의 정확한 위험도를 알기는 어려우므로, 의사는 발생가능한 이상반응을 알아보아야 한다.

(5) 활력 징후 변화

이 약과 위약투여군 간의 맥박, 수축기혈압, 확장기혈압 등의 기준치로부터의 평균 변화와 임상적으로 유의한 변화를 보인 환자수를 비교해 보았다. 이 약 투여와 관련된 활력 징후에서의 어떤 임상적인 변화도 없었다. 누워있을 때와 기립 시 vital sign을 측정한 결과 이 약은 기립 시 vital sign의 변화에도 영향을 미치지 않았다.

(6) 체중 변화

이 약 투여군은 약 0.5 kg정도의 체중감소를 보였고 위약투여군은 변화가 거의 없었다.

(7) 검사실 수치 변화

다양한 혈청화학검사, 혈액학검사, 요검사에서 기준치로부터 평균변화와 임상적으로 유의한 변화를 보인 환자수를 비교하였을 때, 이 약 투여와 관련된 임상적으로 중요한 변화는 없었다.

(8) ECG 변화

이 약 투여군(n=802)과 위약 투여군(n=241)간의 ECG의 기준치로부터의 평균변화와 임상적으로 유의한 변화를 보인 환자수를 비교하였을 때, 단지 이 약 투여군에서 심박수가 1.7 bpm 감소했다. QT와 기타 ECG 간격의 차이는 나타나지 않았다.

2) 기타 임상시험에서 나타난 이상반응

1일 10～80 mg을 투여받은 4,422명의 환자에서 나타난 모든 이상반응이다. 표2에 기재된 것을 제외하고 이 약 투여 시 나타났던 모든 이상반응을 나타내었다. 여기에는 이 약 투여와 합리적으로 관련이 없는 이상반응, 아주 일반적인 이상반응, 1명 이상의 환자에서 나타난 이상반응도 포함시켰다.

이상반응을 발현빈도에 따라 드물게(0.1% 미만), 때때로(0.1～1%), 또는 자주(1% 이상)로 구분하여 아래에 나타내었다.

(1) 심혈관계

자주 : 빈맥, 기립저혈압, 저혈압이 나타나고, 때때로 고혈압, 서맥, 부종(팔다리), 협심증, 기외수축, 심부전, 홍조, 심근경색증, 뇌혈관질환, 심근허혈

드물게 : 일과성 허혈발작, 정맥염, 심방세동, 심정지, 다발갈래차단(bundle branch block)

(2) 신경계

자주 : 감각이상, 편두통이 나타나고, 때때로 운동과다증, 어지러움, 긴장과도, 추체외로증상, 다리경련, 불수의근수축, 운동감소증, 신경통, 근긴장이상, 보행이상, 감각저하, 운동실조

드물게 : 협조운동이상, 지각과민, 안검하수, 혼미

(3) 내분비계

드물게 : 갑상선저하증, 갑상선종, 여성형 유방증

(4) 소화기계

자주 : 타액증가, 고창이 나타나고, 때때로 위염, 위소장염, 구내염, 트림, 치질, 삼킴곤란, 이갈기, 치은염, 식도염

드물게 : 위궤양, 담낭염, 담석증, 십이지장궤양, 위식도역류, 설염, 황달, 게실염, 위장관출혈, 딸국질

(5) 전신

때때로 : 얼굴홍조, 경직, 알코올내성, 실신, 인플루엔자 유사증상

드물게 : 고초열, 권태

(6) 혈액 및 림프계

때때로 : 자반, 빈혈, 코피, 백혈구증가증, 백혈구감소증, 림프절장애, 반상출혈, 부인과적 출혈, 피부점막출혈

드물게 : 폐색전증, 과립백혈구감소증, 림프구증가증, 림프구감소증, 혈색소감소성 빈혈, 응고장애, 치은출혈

(7) 대사 및 영양계

자주 : 체중감소, 체중증가

때때로 : 간효소증가, 갈증, 눈의 건조, alkaline phosphatase 증가, 내당능 이상

드물게 : 빌리루빈혈증, 저칼륨혈증, 저혈당증, 간염, 탈수, 저나트륨혈증과 항이뇨호르몬 분비이상

(8) 근골격계

자주 : 관절염, 근약화, 골격통

드물게 : 점액낭염, 골다공증, 경련

(9) 정신계

자주 : 집중력손상, 건망증, 무감정, 우울, 식욕증가, 우울증 악화, 자살시도, 혼돈

때때로 : 성욕증가, 공격적인 행동, 몽유병, 약물의존, 이인증, 환각, 쾌감, 정신병성 우울증, 망상, 편집증, 감정적인 불안정, 공황장애, 정신병

드물게 : 긴장반응, 멜랑콜리아

(10) 생식기계(여성)

자주 : 무월경증

때때로 : 유루증, 유방통, 유방확대, 질출혈

(11) 호흡기계

자주 : 기침

때때로 :기관지염, 호흡곤란, 폐렴

드물게 : 천식, 후두염, 기관지경련, 폐실질염, 가래증가

(12) 피부계

자주 : 발진, 가려움

때때로 : 광민감반응, 두드러기, 여드름, 피부탈색, 습진, 탈모증, 피부염, 피부건조, 건선

드물게 : 다모증, 발한감소, 멜라닌침착, 각막염, 봉소염, 항문가려움

(13) 특이감각계

자주 : 적응이상, 미각도착

때때로 : 이명, 결막염, 안구통

드물게 : 동공확대, 눈부심, 복시, 비정상적 눈물, 백내장, 미각상실

(14) 비뇨기계

자주 : 다뇨증

때때로 : 잦은 배뇨, 요실금, 요저류, 배뇨곤란

드물게 : 얼굴부종, 혈뇨, 빈뇨, 신우신염, 신결석, 신통증

3) 이 약 시판 후 나타난 이상반응(외국)

소아, 청소년 및 젊은 성인(18～24세)에서의 자살 성향의 증가가 나타났다.

이 약과 명확한 인과성은 밝혀지지 않았지만, 다음과 같은 일시적인 이상반응이 보고되었다.

급성신장장애, 정좌불능, 알레르기 반응, 아나필락시스, 혈관부종, 무동성무정위운동, 가슴 통증, 섬망, 운동이상증, 반상출혈, 표피괴사, 다형홍반, 위장관 출혈, 대발작, 용혈성 빈혈, 간괴사, 간대성근경련, 신경이완제 악성 증후군, 안구진탕, 췌장염, 발기지속증, 프로락틴혈증, 프로트롬빈 감소, QT 지연, 횡문근융해, 세로토닌증후군, 자연유산, 혈소판감소증, 혈전증, 심실부정맥, Torsades de pointes, 금단 증상

4) 몇몇 이상반응의 경우 다음과 같은 우울증의 특성 자체와 연관되어 있다.:

- 자살위험을 동반한 정신운동억제

- 조증삽화의 발현을 동반한 기분반전

- 정신병 환자에게 있어 섬망 증상의 재발

- 불안증의 발작적 발현

5) 국내 시판 후 조사결과

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 976명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사결과 이상반응의 발현증례율은 인과관계와 상관없이 7.27%(71례/976례)로 보고되었고, 이 중 이 약과 인과관계가 있는 것으로 조사된 것은 4.61%(45례/976례)이다. 구역이 1.02%(10례/976례)로 가장 많았고, 그 다음으로 졸림, 무력이 각 0.61%(6례/976례), 편두통 0.51%(5례/976례), 어지러움, 불안이 각 0.31%(3례/976례), 구갈, 소화불량, 배뇨곤란이 각 0.20%(2례/976례)로 보고되었고, 고혈압, 기립저혈압, 감각저하, 두통, 지각과민, 진전, 위염, 인플루엔자 유사 증상, 피로, 체중증가, 근육통, 불면, 성욕감퇴, 식욕부진, 집중력 손상, 초조, 쾌감, 발기불능, 사정곤란, 성불감증이 각 0.10%(1례/976례)로 나타났다.

6) 골절 : 주로 50세 이상의 환자를 대상으로 한 외국 역학연구에서 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) 및 삼환계 항우울제(TCA)를 투여 받은 환자에게서 골절 위험이 증가하였음이 보고되었고, 작용기전은 밝혀지지 않았다.

5. 일반적 주의

1) 주요우울증을 가진 환자(성인, 소아)는 항우울제를 복용중이더라도, 질환의 뚜렷한 호전이 있을 때까지 우울증상의 악화, 자살 충동과 행동(자살 성향), 비정상적인 행동 변화의 발현을 경험할 수 있다.

2) 자살은 우울증 및 어떤 다른 정신과적 질환의 알려진 위험요소이며, 이러한 질환들은 그 자체가 자살의 가장 강력한 예측인자이다. 그러나, 항우울제가 치료 초기 단계 동안 어떠한 환자들에 있어서는 우울증상의 악화 및 자살성향의 발현을 유도할 수도 있다는 우려가 장기간 지속되어 왔다. 항우울제(SSRI 및 기타)의 위약 대조, 단기간 임상시험의 통합 분석은 이러한 약물들이 주요 우울증 및 다른 정신과적 질환을 가진 소아, 청소년 및 젊은 성인(18-24세)에서 자살 생각 및 행동(자살 성향)의 위험도를 증가시킨다는 것을 나타내었다. 단기간의 연구에서는 25세 이상의 성인에서 위약과 비교하였을 때 항우울제가 자살 성향 위험 증가를 나타내지 않았다. 65세 이상의 성인에서는 위약에 비해 항우울제에서 이러한 위험이 감소하였다.

3) 주요우울증, 강박장애 또는 다른 정신과적 질환을 가진 소아 및 청소년을 대상으로 한 위약 대조 임상시험의 통합 분석은 4,400명 이상 환자에서의 9개 항우울제에 관한 총 24건의 단기간 임상시험을 포함하였다. 주요우울증 및 다른 정신과적 질환을 가진 성인을 대상으로 한 위약 대조 임상시험 통합분석은 77,000명 이상 환자에서의 11개 항우울제에 관한 총 295건의 단기간(중앙값: 2개월의 지속 기간) 임상시험을 포함하였다. 약물간에 자살성향의 위험도에 있어서는 상당한 차이가 있었으나, 연구된 대부분의 모든 약물에서 젊은 성인에서의 자살성향 증가 경향이 있었다. 다른 적응증들간에 자살성향의 절대적 위험도에 있어서 차이가 있었으며, 주요우울증에서 가장 발생수가 높았다. 그러나, 위험도의 차이(항우울제 vs 위약)는 연령층 내에서, 그리고 적응증 간에 상대적으로 안정하였다. 이러한 위험도의 차이(치료받은 환자 1,000명 당 자살성향 발생수에 있어서 항우울제-위약간의 차이)를 아래 [표 1]에 나타내었다.

[표 1]

연령대	치료받은 환자 1000명 당 자살성향 발생수에 있어서 항우울제-위약간의 차이
	항우울제 관련 증가
<18	14예 많음
18-24	5예 많음
	항우울제 관련 감소
25-64	1예 적음
≥65	6예 적음

4) 어떠한 소아 임상시험에서도 자살은 발생하지 않았다. 성인에서의 임상시험에서는 자살이 발생하였으나, 그 수는 자살에 대한 약물의 영향에 대해 어떤 결론을 내릴 만큼 충분하지 않았다. 자살성향의 위험이 약물의 장기간(즉, 여러 달 이상) 사용에까지 확장될 수 있는 지에 대해서는 알려져 있지 않다. 그러나, 우울증을 가진 성인을 대상으로 한 위약 대조의 지속적인 임상시험으로부터 항우울제의 사용이 우울증의 재발을 지연시킬 수 있다는 충분한 근거가 있다.

5) 성인이나 수개월 이상의 장기 투여 환자에서도 자살 성향의 증가가 있는지 알 수 없으나, 항우울제를 사용 중인 환자는 투여 초기 수개월동안 또는 용량 변경(중량 혹은 감량)을 할 때 자살 성향, 자해, 적개심 등의 발현을 주의 깊게 모니터링하여야 한다.

6) 항우울제 사용 환자에서 불안, 초조, 공황장애, 불면, 흥분, 적대감, 공격성, 충동성, 정좌불능증, 경조증, 조증 또는 기타 행동의 변화, 우울증의 악화가 나타날 수 있는데, 이러한 증상과 연관성은 확실하지 않으나 자살 성향 발현의 전구증상일 수 있으므로 주의한다. 그리고 가족 및 보호자에게 이러한 증상이나 자살 성향에 대해 매일 모니터링하여 증상 발현시 즉시 의사에게 알리도록 교육한다.

7) 우울증상의 계속적인 악화, 자살 성향의 발현 또는 자살 성향의 전구증상일 가능성이 있는 증상(중증이나 갑작스러운 증상, 원래의 환자에게 나타난 것이 아닌 증상)이 나타나면 이 약의 투여중단을 고려해야 한다.

8) 다른 정신질환이 있는 환자를 치료할 때에도 주요 우울증이 동반되어 있을 가능성이 있으므로 주요 우울증 환자를 치료할 때와 동일한 예방처치가 취해져야 한다.

9) 대조 임상시험에서 증명되지는 않았으나 양극성 장애를 가진 환자에서 우울증 삽화기간에 항우울제를 사용시 조증 또는 조울증 삽화를 촉진할 가능성이 있다. 주요우울장애 증상은 양극성 장애의 초기 발현증상으로 볼 수도 있다. 일반적으로(임상시험에서는 확인되지 않았으나) 양극성 장애의 위험성을 지닌 환자에게 항우울제만의 치료는 이러한 증상을 촉진시킬 가능성이 있다. 우울증상을 가지고 있는 환자들은 항우울제 치료전 양극성 장애의 위험성이 있는지를 확인하기 위해 적절한 스크리닝을 해야 한다. 이러한 스크리닝은 구체적인 정신질환 병력을 포함하고 자살, 양극성 장애와 우울증에 대한 가족력을 포함해야 한다. 이 약은 양극성 장애에 대한 치료제로서는 승인되지 않았음을 인지해야 한다.

10) 갑작스러운 투여 중단으로 어지러움, 수면장애, 불안, 졸음, 무력증, 두통, 구역, 감각이상, 진전, 심계항진 등과 같은 금단증상을 경험할 위험이 있으므로 처방의사와의 상담 없이 환자나 보호자가 일방적으로 이 약의 투여를 중단해서는 안 된다. 투여를 중단하는 경우에는 이러한 증상들에 대해 모니터링하면서 수주나 수개월에 거쳐 점진적으로 용량을 감량할 것이 권장된다. 용량의 감소 혹은 치료 중단으로 인해 견디지 못할 증상들이 발생한다면 이전에 처방되었던 용량으로 다시 시작해서 더 점진적인 비율로 감량해야 한다.

11) 인식과 운동 수행의 방해

건강한 지원자에서 이 약 40 mg/day 용량은 지능 혹은 행동숙련을 손상시키지 않는다. 그러나 정신계 약물은 판단, 사고, 행동숙련에 손상을 줄 수 있기 때문에 약물이 이러한 작용능력에 영향을 미치지 않을 때까지 자동차 운전과 같은 위험한 기계 조작 시에는 주의해야 한다.

12) 환자에 대한 정보

(1) 이 약이 임상시험에서 정신기능 장애를 악화시키지 않았지만, 정신계 약물은 판단, 사고, 행동숙련을 악화시킬 수 있으므로 환자들은 이 약의 치료가 그들의 이러한 작용능력에 영향을 미치지 않을 때까지 자동차를 포함한 위험한 기계를 다룰 때 주의하여야 한다.

(2) 이 약이 정상인에서 알콜에 의한 사고나 행동숙련의 악화를 보이지 않았더라도 환자들은 이 약과 알콜과의 병용은 피해야 한다.

(3) 환자들은 다른 처방약이나 일반의약품을 복용하거나 계획하고 있다면 서로 상호작용이 있을지 모르기 때문에 의사에게 알려야 한다.

(4) 환자들은 치료기간 동안 임신이나 임신할 의도가 있거나, 수유중인 환자는 의사에게 알려야 한다.

13) 약물남용과 의존성

(1) 이 약은 오남용 의약품군이 아니다.

(2) 신체적 및 정신적 의존성

동물실험 결과 이 약의 남용가능성은 낮다. 이 약의 남용, 내성, 신체적 의존성 등은 체계적으로 연구되지 않았으며 임상시험에서 어떤 약물추구행동도 나타나지 않았다. 그러나, 이 관찰은 체계적인 것이 아니고 또한 이러한 제한된 경험에 근거하여 중추신경계 활성약물이 일단 시판되었을 때 오용, 유용, 또는 남용이 어느 정도가 될지를 예상하는 것은 불가능하다. 따라서 의사는 환자가 과거에 약물남용의 경험이 있는지를 확인해야 하고 약물의 오·남용징후(내성발현, 용량증가, 약물추구행동)가 있는지를 세심히 관찰해야 한다.

14) 검사실 검사

제시된 특별한 검사 사항이 없다.

15) 치료초기에 불면증 및 신경과민 증상이 나타나는 경우 용량의 감소나 일시적인 대증요법을 실시한다.

16) 환자의 연령, 식이요법, 경화증 및 비정상적인 전해질 수치를 유발하는 약물들에 의해 저나트륨혈증이 발생할 가능성이 있다.

17) 입원한 우울증 환자에 대한 이 약의 항우울작용은 적절히 연구되지 않았다. 6-8주간의 급성 치료 후 24주까지 항우울작용의 유지효과는 2개의 위약대조시험에서 입증되었다. 그럼에도 불구하고 이 약을 장기간 투여할 경우, 개개 환자에 대한 약물 유용성을 정기적으로 재평가하여야 한다.

6. 상호작용

1) 약물동력학적 상호작용

(1) 병용금기

- MAO억제제(선택적 MAO-A 억제제인 모클로베미드 뿐 아니라 비선택적 저해제를 포함한다) : 세로토닌 증후군의 위험이 있다(2. 투여금기항 참조).

- 피모지드 : 11일간 라세믹 시탈로프람 40 mg/day를 투여받은 환자에게 피모지드 2 mg 단회 투여한 결과 일관되지 않았으나 피모지드의 AUC와 Cmax가 증가하였다. 두 약물의 병용투여로 QTc 간격이 약 10 msec 증가하였다. 피모지드과 시탈로프람은 병용투여해서는 안된다.

(2) 주의해야 하는 병용투여

- 셀레길린(선택적 MAO-B 저해제)(세로토닌 증후군 발생 위험성이 있다.)

시탈로프람(20 mg/day)과 셀레길린(10 mg/day)을 병용투여한 약동학/약력학적 상호작용 연구에서 임상적으로 유의한 상호작용을 나타내지 않았다. 환자들은 이 두 약의 병용투여에 잘 순응하였다.

- 리튬과 트립토판(세로토닌 증후군 발생 위험성이 있다.)

리튬 또는 트립토판의 병용투여에 의해 SSRI의 효과가 증가된 보고가 있으므로 이들 약물과 SSRI를 병용 투여할 경우 주의해야 한다. 리튬의 혈장 농도를 모니터링 한다.

- 수마트립탄과 트라마돌등 세로토닌성 약물(세로토닌 증후군의 발생 위험성이 있다.)

세로토닌성 약물과의 병용투여는 5-HT 와 관련된 작용을 증강시킬 수 있다. 특히 트립탄(알모트립탄, 엘레트립탄, 프로바트립탄, 나라트립탄, 리자트립탄, 수마트립탄, 졸미트립탄)과 병용시 동맥 혈관 수축에 따른 동맥성 고혈압 혹은 세로토닌 증후군의 발생 위험성이 있다.

시판 후 SSRI와 수마트립탄 병용에 따른 쇠약, 반사 이상항진, 협조운동장애를 나타내는 환자가 드물게 보고되었다. 수마트립탄과 SSRI(플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴, 서트랄린, 시탈로프람)의 병용치료가 임상적으로 정당한 근거가 있는 경우 환자의 관찰이 권고된다.

- St. John's wort : SSRI와 생약제제인 St. John's wort(Hypericum perforatum) 간의 약동학적인 상호작용이 일어나 이상반응의 발현이 증가될 수 있다.

- 알코올 : 임상 시험에서 인지나 행동숙련이 알코올에 의해 영향을 받지 않았더라도 정신에 영향을 미치는 치료이기 때문에 우울증 환자의 알코올 섭취는 권장되지 않는다.

- 전기충격요법(ECT) : 이 약과 전기충격요법의 병용에 대한 유익성 및 위험성은 확립되어 있지 않으므로 주의가 필요하다.

- 리네졸리드 : 세로토닌 증후군 발생 위험성이 있다. 투여를 피할 수 없다면 임상적으로 철저히 모니터링 되어야 하며 최소용량으로 투여를 시작하는 것이 권고된다.

- 시프로헵타딘 : 항우울제의 효과가 감소할 수 있다.

- 지혈에 영향을 미치는 약물(NSAIDs, 아스피린, 와르파린 등) : 혈소판으로부터 세로토닌이 방출되는 것은 지혈에 있어 매우 중요하다. 역학조사 및 코호트연구 결과 세로토닌 재흡수를 억제하는 정신신경 약물의 복용과 출혈의 위험을 상승시키는 NSAIDs 또는 아스피린으로 인한 상부 소화기관의 출혈 발생이 상호 연관이 있는 것으로 나타났다. 따라서 이 약과 이러한 약물을 함께 복용할 경우 주의해야 한다.

2) 약물동태학적 상호작용

- 시메티딘 : 21일간 시탈로프람 40 mg/day를 받은 환자에서 시메티딘 400 mg/day를 8일간 병용투여는 시탈로프람의 AUC는 43%, Cmax는 39% 증가하였다. 임상적으로 확실하게 알려지지 않았다.

- 디곡신 : 21일간 시탈로프람 40 mg/day를 받은 환자에서 디곡신(1 mg 단회투여) 병용은 시탈로프람이나 디곡신의 약물동태에 현저한 영향을 미치지 않았다.

- 와르파린 : 21일간의 시탈로프람 40 mg/day의 투여는 CYP3A4의 기질인 와르파린의 약물동태에 영향을 미치지 않았다. Prothrombine time은 5% 증가하였고 이에 대한 임상적 이유는 알려지지 않았다.

- 카르바마제핀 : 시탈로프람 40 mg/day(14일)과 카르바마제핀 400 mg/day(35일)과의 병용은 CYP3A4의 기질인 카르바마제핀의 약물동태에 유의한 영향을 미치지 않았다. 시탈로프람의 혈장 농도가 영향을 받지 않더라도 카르바마제핀의 효소유도 작용과 시탈로프람 청소율 증가작용에 대한 가능성 때문에 병용을 고려해야 한다.

- 트리아졸람 : 이 약 40 mg/day를 28일간 복용 중인 환자에게 CYP3A4의 기질인 트리아졸람 0.25 mg를 단회 투여한 결과 시탈로프람 또는 트리아졸람의 약물동태학에 유의한 영향은 없었다.

- 케토코나졸 : 이 약 40 mg과 케토코나졸 200 mg을 병용 투여한 결과 케토코나졸의 Cmax와 AUC는 각각 21%, 10% 상승하였으며, 시탈로프람의 약물동태학에는 유의한 영향이 없었다.

- 메토프로롤 : 시탈로프람 40 mg/day을 22일간 투여한 결과 β-아드레날린 길항제인 메토프로롤의 혈장농도를 2배 정도 증가시킨다. 증가된 메토프롤롤의 혈장농도는 심장선택성 감소와 관련되어 있다. 이 약과 메토프로롤의 병용은 임상적으로 혈압이나 맥박에 현저한 영향을 주지 않았다.

- 이미프라민과 다른 삼환계 항우울제(TCAs) : 시탈로프람은 다른 SSRI와 달리 CYP2D6효소에 의해 일부분만 대사된다. 이 약은 많은 약물(항부정맥제, 신경이완제, β-차단제, TCA와 SSRI등)의 대사에 관련하는 중요한 효소인 CYP2D6의 약한 저해제이다. 단백결합은 상대적으로 낮다(<80%). 이 약 40 mg/day(10일)과 CYP2D6 기질인 삼환계 이미프라민 100 mg(단회투여)의 병용은 이미프라민이나 이 약의 혈장농도에 현저한 영향을 미치지 않았다. 그러나 이미프라민의 대사체인 데시프라민의 농도가 약 50% 증가하였다. 데시프라민의 이러한 변화는 임상적으로 밝혀지지 않았다. 또한, 경련 발생의 위험성과 이상반응의 빈도가 증가하였다. 따라서 병용 시 임상 모니터링을 늘리고 필요하다면 용량을 조절해야 한다.

- CYP3A4와 CYP2C19 저해제 : 생체외 실험에서 CYP3A4와 CYP2C19는 시탈로프람 대사에 관여하는 1차효소로 나타났다. CYP3A4 저해제(케토코나졸, 이트라코나졸, 플루코나졸, 에리트로마이신) 혹은 CYP2C19 저해제(오메프라졸)와 병용투여 시에는 시탈로프람의 청소율 감소 가능성이 고려되어야 한다.

- 리튬 : 이 약 40 mg/day로 10일간 투여하면서 리튬 30 mmol/day로 5일간 함께 투여할 때 시탈로프람이나 리튬의 약물동태에 유의한 영향을 미치지 않았다.

- 중추신경계 약물 : 다른 중추신경계 약물과의 병용은 주의해서 사용해야 한다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 시탈로프람을 동물실험에서 사람의 치료용량보다 매우 높은 용량으로 투여했을 때 배자/태자, 출생 후 발달에 기형발생을 포함한 이상반응이 나타났다. 임부에 대해서는 충분한 연구가 되지 않았다. 그러므로 시탈로프람의 태아에 대한 위험보다 임부에 대한 유익성이 상회한다고 판단될 때에만 임부에게 사용해야 한다.

2) 임신후기에 시탈로프람을 투여한 임부의 신생아는 관찰되어야 한다. 임신후기, 특히 임신 3기에 이 약 및 기타 다른 SSRI/SNRIs에 노출된 신생아에서 다음과 같은 증상이 나타났다(대부분의 경우 출산 직후 또는 24시간 내에 나타났다.). : 호흡곤란, 청색증, 무호흡, 간질(경련발작), 체온 불안정, 수유곤란, 구토, 저혈당증, 근육긴장항진, 근육긴장저하, 과다반사, 사지의 떨림, 진전, 초조, 과민성, 지속적인 울음, 졸음, 수면곤란

이러한 증상은 SSRI/SNRI의 세로토닌성 작용 또는 약물 금단증후군에 의한 것일 수 있다. 임신 중에 SSRI를 투여중인 경우 급작스런 투여 중단을 피해야 한다.

3) 이 약의 사람에서의 분만과 출산에 대한 효과는 알려지지 않았다.

4) 다른 약물처럼 시탈로프람도 사람의 모유로 이행되었다. 이 약을 복용하는 수유부가 수유한 영아 두 명에서 과도한 졸음, 식욕부진, 체중감소 경험이 보고되었다. 한 명은 수유부가 이 약 복용을 중지하자 회복되었고, 다른 한 명은 정보가 없다. 수유를 중단할 것인지 시탈로프람을 중단할 것인지에 대한 결정은 이 약의 치료가 수유부에게 주는 유익성과 유아에게 주는 위험성을 비교하여 선택한다.

8. 소아 및 청소년에 대한 투여

18세 미만의 소아 및 청소년에 대한 안전성 및 유효성이 확립되지 않았으므로 이 약을 투여하지 않는 것이 바람직하다(경고항 참조).

9. 고령자에 대한 투여

환자 4,422명을 대상으로 한 임상시험에서 1,357명은 60세 이상이었고 1,034명은 65세 이상이었으며 457명은 75세 이상이었다. 고령층 환자와 젊은층 환자사이의 전반적인 안전성과 유효성 차이는 없었고 보고된 다른 임상경험에서도 고령층 환자와 젊은층 환자 사이의 차이점이 확인되지 않았다. 그러나 몇 명의 노인환자에서는 좀 더 예민한 반응이 있었음을 배제할 수 없다.

임상시험에서 대부분의 고령 환자에게 시탈로프람 20～40 mg/day를 투여하였다.

10. 과량투여

1) 증상

시탈로프람이 자살 위험 가능성 상태에서 환자에게 투여되고 기도된 자살에 대한 보고가 있다. 그러나 정확한 용량이나 다른 약물 및/또는 알코올과 병용하였는지의 여부는 대부분 확실하지 않다.

임상시험에서는 이 약을 2,000 mg 투여한 경우를 포함해서, 과량투여 시의 사망은 보고되지 않았지만, 시판 후에 몇 건의 사망이 보고되었다. 대부분은 다른 약물이나 알코올과 같이 복용한 경우였다. 이 약을 단독으로 과량투여한 경우나, 기타 약물이나 알코올과 병용하여 과량투여한 경우, 자주 나타나는 증상은 어지러움, 발한, 구토, 구역, 진전, 졸음, 동빈맥 등이다. 좀 더 드물게 나타나는 증상은 건망증, 혼수, 혼란, 경련, 과다호흡, 청색증, 횡문근융해증, ECG변화(QT 연장, 결절성 리듬, 심실부정맥, Torsades de pointes)이다.

2) 처치

기도를 확보하고 적절한 산소공급과 호흡을 유지해야 한다. 위세척과 활성탄의 사용이 효과적일 수 있다. 통상적인 대증요법 및 보조요법과 함께 심장 및 활력징후의 측정이 권장된다. 시탈로프람의 분포면적이 크므로 강제배뇨, 투석, 혈액주입 및 교환수주는 별 도움이 되지 않는다. 이 약의 특별한 해독제는 없다. 과량투여의 처치시 다른 약물 복용의 가능성이 고려되어야 한다.

11. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

12. 기타

1) 발암성, 변이원성, 생식능 저하

(1) 발암성

NMRI/BOM 변형 마우스와 COBS WI 변형 랫트에게 시탈로프람을 각각 18개월과 24개월 동안 투여하였다. 인체 최대용량(MRHD, 60mg)의 20배에 해당하는 용량인 240 mg/kg/day까지 마우스에 투여한 결과 시탈로프람의 발암성에 대한 증거는 없었다. MRHD의 1.3배와 4배에 각각 해당되는 8 혹은 24 mg/kg/day를 투여한 랫트에서 소장암 발생이 증가하였다. 발암성을 일으키지 않는 용량은 확립되지 않았으며, 사람에 대한 영향은 알려지지 않았다.

(2) 변이원성

시탈로프람은 생체 외 가역적 돌연변이시험(Ames test)에서 대사활동 부재인 5개의 변형 박테리아 중 2개(Salmonella TA98, TA1537)에서 돌연변이를 유발하였으며, 중국산 햄스터의 폐 세포를 이용한 생체 외 염색체 이상 시험에서 대사 활성의 유무에 상관없이 염색체 파괴를 유발하였다. 시탈로프람은 마우스 lymphoma cell의 생체외 mammalian forword gene mutation assay (HPRT) 혹은 랫트 간의 생체외/생체내 unskeduled DNA synthesis (UDS) assay에서 변이원성이 없었다. 사람의 림프구(생체 외) 또는 마우스 미소핵 측정 시험(생체 내) 두 건에서 염색체 파괴를 일으키지 않았다.

(3) 생식능 저하

시탈로프람을 먼저 수컷과 암컷 랫트에게 투여한 후 교배시켜 수태시켰을 때 교배율은 16/24(수컷/암컷), 32, 48, 72 mg/kg/day의 모든 용량에서 감소되었고 수태율은 MRHD의 약 5배에 해당하는 32 mg/kg/day 용량 이상에서 감소되었다. 수태기간은 MRHD의 약 8배에 해당하는 48 mg/kg/day에서 증가하였다.

2) 동물독성

(1) 쥐의 망막변화

시탈로프람과 관련한 2년간의 발암성 시험에서 알비노 쥐의 망막의 병리학적 변화(퇴화, 위축)가 나타났으나 개에게서는 나타나지 않았다. 사람에게 미치는 영향은 정립되지 않았다.

(2) 개의 심혈관계 변화

1년간의 독성시험에서, 8 mg/kg/day을 경구로 투여한 비글 10마리 중 5마리가 투여개시 후 17주와 31주 사이에 죽었다. 시탈로프람(CT)과 그 대사체인 demethylcitalopram(DCT), didemethylcitalopram (DDCT)의 혈장농도를 사람에 직접적으로 적용할 수는 없지만, 약물동력학적 자료로 볼 때 개에서 시탈로프람보다 그 대사체가 더 많이 노출된다. 120 mg/kg/day을 투여한 쥐에서는 8 mg/kg/day을 투여한 개와 비슷한 CT, DCT, DDCT의 혈장농도를 보이지만 갑작스런 사망은 나타나지 않았다. 비글개에게 정맥투여한 경우 DDCT가 QT간격을 연장시켰다. 이때의 DDCT의 최고 혈장농도는 810～3,250 nM이었으며, 이 농도는 인체최대용량인 60 mg에서 평균 정상상태 DDCT농도의 38～155배에 해당된다. 개의 경우 DDCT의 최고 혈장농도는 CT의 최고 혈장농도와 거의 같지만, 사람의 경우 정상상태의 혈장 DDCT농도는 정상상태의 혈장 CT농도의 10%이하였다. 시탈로프람을 투여한 2,020명의 혈장 DDCT농도를 조사했을 때, DDCT는 거의 70 nM을 초과하지 않았고 과량투여한 경우 최대 138 nM까지 보였다. 사람의 DDCT농도가 개보다 낮게 나타났으나 높은 DDCT농도를 보이는 개인차가 있을지는 알려진 바 없다. 인체의 주 대사체인 DCT가 개에서는 DDCT로 빠르게 전환하기 때문에 QT간격을 연장시킬 가능성은 직접적으로 평가되지 않았다.

<분류번호 117>

아목사핀(Amoxapine)

▶효능‧효과

(정제)

우울증

▶용법‧용량

(정제)

이 약의 치료 용량은 환자의 임상 상태에 따라 조절되어져야 하며, 가능한 최소 유효량을 투여해야 한다.

이 약은 300 mg을 초과하지 않는 범위에서 1일 1회(되도록 취침 전) 경구투여 할 수 있으나 1일 총용량이 300 mg을 초과하는 경우에는 분할 투여해야 한다.

1일 300 mg을 투여해도 효과를 보이지 않는 경우에는 환자의 내성에 따라 1일 400 mg까지 증량할 수 있다. 항우울제 치료에 효과를 보이지 않는 입원 환자 및 경련발작의 병력이 없는 환자의 경우에는 주의 깊게 관찰하면서 1일 600 mg까지 증량하여 분할 경구투여 할 수 있다.

1. 성인

1) 초기용량

아목사핀으로서 1일 1회 25∼150 mg을 취침 전 투여하거나 1일 2～3회로 분할하여 경구투여한다. 환자의 내성에 따라 증량투여 할 수 있다(초기에 1일 300 mg을 투여할 경우 진정작용이 나타날 수 있다.).

2) 유지용량

이 약의 유지용량은 증상을 완화시켜주는 최소용량을 투여하는 것이 바람직하다.

증상이 다시 나타나는 경우에는 증상이 완화될 때까지 이전용량으로 증량 투여해야 한다.

1일 300 mg이나 그 이하의 용량을 유지용량으로 투여하는 경우에는 1일 1회 취침 전에 투여하는 것이 바람직하다

2. 특이군에서의 투여

1) 고령자

통상, 고령자의 경우 저용량을 투여한다.

초기용량은 아목사핀으로서 1회 25 mg을 1일 2∼3회 투여한다. 환자의 내성에 따라 1회 50 mg을 1일 2∼3회로 증량 투여 할 수 있다.

2) 간부전 환자와 신부전 환자

간부전 환자와 신부전 환자에게는 용량을 감소시킨다.

▶사용상의 주의사항

(정제)

1. 경고

1) 자살성향 및 항우울제

주요우울증이나 다른 정신과적 질환을 가진 소아, 청소년 및 젊은 성인(18～24세)에 대한 단기간의 연구에서 항우울제가 위약에 비해 자살 충동과 행동(자살 성향)의 위험도를 증가시킨다는 보고가 있다. 소아, 청소년 또는 젊은 성인에게 이 약이나 다른 항우울제 투여를 고려중인 의사는 임상적인 유익성이 위험성보다 높은지 항상 신중하게 고려해야만 한다. 단기간의 연구에서 25세 이상의 성인에서는 위약과 비교하였을 때 항우울제가 자살 성향의 위험도를 증가시키지 않았고, 65세 이상의 성인에서는 위약에 비해 항우울제에서 이러한 위험이 감소하였다. 우울증 및 다른 정신과적 질환 자체가 자살 위험 증가와 관련이 있다. 항우울제로 치료를 시작한 모든 연령의 환자는 적절히 모니터링 되어야 하며 질환의 악화, 자살 성향 또는 적개심, 공격성, 분노 등 다른 비정상적인 행동의 변화가 있는지 주의 깊게 관찰되어야 한다. 환자의 가족이나 보호자 또한 환자를 주의 깊게 관찰하고 필요한 경우 의사와 연락하도록 지도한다. 이 약은 소아 및 청소년에서의 사용은 승인되지 않았다.

2) 지연이상운동

비가역적이고, 불수의적인, 운동장애를 포함하는 증후군인 지연이상운동이 신경이완 약물(항정신병약 : 이 약물은 항정신병약은 아니나 실질적으로는 신경이완작용을 가지고 있다.)과 병용투여 한 환자에서 나타날 수 있다. 이 증후군의 발생률은 나이든 환자 특히 여성에서 가장 높게 나타나나, 신경이완제 치료초기에 발생하는 예상률로 환자가 이 증후군을 나타낼 것이라고 예측하기는 불가능하다. 신경이완제 약물에 따라 지연 이상운동을 일으킬 가능성이 다른 지에 대해서는 알려진 바 없다.

이 증후군에 대해 확립된 치료법은 없으나, 신경이완 약물치료를 중단함으로서 이 증후군은 부분적으로나 완전하게 경감될 수도 있다. 신경이완 약물치료 그 자체가 이 증후군의 signs 및 syndrome를 억제시키거나, underlying disease의 진행을 은폐시킬 수도 있다. 이 증상 억제에 대한 효과가 이 증후군의 장기간 진행과 관련 있는지에 대해서는 알려지지 않았다.

이런 점들을 고려하여, 지연이상운동 발생률을 가장 최소화시키는 방법으로 신경이완제를 투여해야 한다. 신경이완제의 장기투여는 신경이완제에 반응하는 것으로 알려진 만성질환을 앓고 있는 환자 및 동일한 효과를 가지고 있으며 덜 해로운 약물로서 대체가 불가능할 경우에 한해서만 행해져야 한다. 장기투여를 한 경우에는 만족스러운 임상효과를 보이는 최소용량 및 최단기간으로 행해져야 한다. 치료기간동안 주기적으로 약물치료에 대해 재평가해야 한다. 신경이완제를 투여 받은 환자에서 지연이상운동이 나타나는 경우에는 이 약물의 중지를 고려해야 한다. 하지만 몇몇의 환자의 경우에 계속적인 투여를 요할 수도 있다.

3) 신경이완제악성증후군(NMS)

때때로 신경이완제악성증후군(NMS)으로 언급되는 상당히 치명적인 증후군이 항정신병약물 그리고 아목사핀과 관련하여 보고되었다. NMS의 임상징후는 초고열, 근경직, 정신상태 변화 및 자율신경 불안정 증상(불규칙적인 맥박 또는 혈압, 빈맥, 발한 및 심장성 호흡곤란)이다.

이러한 증후군이 있는 환자의 진단 평가는 복잡하다. 진단시, 임상소견이 중증(예 : 폐렴, 전신감염 등) 및 치료 받지 않거나 불충분하게 치료를 받은 추체외로계 징후 및 증상(EPS)을 포함하는지 사례를 확인하는 것이 중요하다. 감별진단에서 다른 중요한 고려사항은 중추성 항콜린성 독성, 열사병, 약물열 및 원발성 중추신경계(CNS) 병변을 포함한다.

NMS의 경우 다음과 같은 처치를 행한다.

(1) 병용투여 중인 약물 중 필수적이지 않는 약물 및 항정신병 약물의 투여를 즉각 중지한다.

(2) 집중 증상치료 및 의사의 모니터링을 한다.

(3) 구체적인 치료를 할 수 있는 그 외에 중증의 이상반응을 치료한다.

합병증을 수반하지 않는 NMS에 대한 구체적인 약물학적 치료요법에 대한 일반적인 견해는 없다.

NMS 치유 후에 항정신병약 치료를 다시 행하는 경우에는 약물치료의 재투여 가능성을 주의 깊게 고려해야 한다. 재투여 후 NMS가 재발했다는 보고가 있으므로 환자를 주의 깊게 관찰해야 한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 이 약 및 Dibenzoxazepine계 약물에 과민반응의 병력이 있는 환자

2) MAO억제제를 투여 받고 있는 환자

3) 최근에 심근경색이나 관상동맥부전을 앓았던 환자

4) 심장차단이나 다른 심부정맥 환자

5) 요도전립선 장애로 인한 요저류 환자

6) 폐쇄각 녹내장의 위험이 있는 환자

7) 조증환자

8) 중증의 간질환 환자

9) 알코올, 클로니딘 및 유도체, 비경구용 아드레날린, 노르아드레날린 및 도파민을 투여 받고 있는 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

1) 심혈관계 장애 환자

2) 기립성 저혈압과 진정작용 등의 과민반응을 보이거나 만성 변비(마비성 장폐색증 환자)나 전립선 비대증을 가진 고령 환자

3) 간질 등의 경련장애 병력을 가진 환자나 한성발작이나 잠복성 발작장애 환자

4) 혈액질환 환자

5) 간질환 환자

6) 신질환 환자

4. 이상반응

* 1% 이상의 이상반응

대조임상시험에서 나타난 가장 흔한 이상반응으로는 진정작용 및 항콜린작용(졸음-14%, 구강건조-14%, 변비-12%, 흐린 시력-7%)이다.

덜 빈발하게 나타난 이상반응은 다음과 같다.

1) 중추신경계 및 신경근계 : 불안, 불면증, 불안정, 신경과민증, 심계항진, 진전, 착란, 흥분, 악몽, 전정실조, EEG의 변화, 경우에 따라 무기력증

2) 알레르기 : 부종, 피부발진

3) 내분비계 : 프로락틴치의 상승

4) 위장관계 : 구역

5) 기타 : 어지러움, 두통, 피로감, 허약감, 식욕증가, 발한증가

* 1% 미만의 이상반응

1) 항콜린작용 : 안구조절장애, 동공확대, 배뇨장애, 요저류, 코막힘

2) 심혈관계 : 저혈압, 고혈압, 실신, 빈맥

3) 알레르기 : 약물열, 두드러기, 광민감반응, 가려움, 혈관염, 간염(세포용해성 간염이나 담즙울체성 간염)

4) 중추신경계 및 신경근계 : 자통(刺痛), 사지감각이상, 이명, 방향감각상실, 발작, 경조증, 무감각, 협동운동 실조, 집중력 장애, 고열, 추체외로계 증상(지연이상운동), 신경이완제악성증후군

5) 혈액 : 백혈구 감소, 무과립구증

6) 위장관계 : 상복부 불쾌감, 구토, 고창 복통, 이상한 맛, 설사

7) 내분비계 : 성적원망(願望)의 증가 또는 감소, 발기불능, 월경불순, 여성의 유방확대 및 유루증, 항이뇨호르몬 이상분비증후군

8) 간담도계 이상 : 간염, 간 기능 이상

9) 피부 및 피하 조직 이상 : 다형 홍반, 스티븐스-존슨 증후군, 독성 표피 용해

10) 기타 : 유루이상, 체중증가 또는 감소, 간기능변화, 사정통(射精痛)

* 인과관계가 알려지지 않은 이상반응

다음의 이상반응은 매우 드물게 발생하며, 이 약과의 인과관계가 확실히 밝혀지지 않았다.

1) 항콜린작용 : 마비성장폐색증

2) 심혈관계 : 심방성 부정맥(심방성세동포함), 심근경색, 뇌졸증, 심장차단

3) 중추신경계 및 신경근계 : 환각

4) 혈액 : 혈소판감소, 호산구증가, 자반, 점상출혈

5) 위장관계 : 이하선 비대

6) 내분비계 : 혈당치의 변화

7) 기타 : 췌장염, 간염, 황달, 배뇨횟수의 증가, 고환 비대, 식욕부진, 탈모증

* 기타 이상반응

다음의 이상반응은 다른 항우울제 약물에서 보고된 것이다.

1) 항콜린작용 : 설하선염, 요로확장

2) 중추신경계 및 근신경계 : 망상, 보행 장애

3) 위장관계 : 위염, 흑색설

4) 내분비계 : 여성형유방

5) 정신신경계 : 소아, 청소년 및 젊은 성인(18～24세)에서의 자살 성향의 증가

5. 일반적 주의

1) 주요우울증을 가진 환자(성인, 소아)는 항우울제를 복용중이더라도, 질환의 뚜렷한 호전이 있을 때까지 우울증상의 악화, 자살 충동과 행동(자살 성향), 비정상적인 행동 변화의 발현을 경험할 수 있다.

2) 자살은 우울증 및 어떤 다른 정신과적 질환의 알려진 위험요소이며, 이러한 질환들은 그 자체가 자살의 가장 강력한 예측인자이다. 그러나, 항우울제가 치료 초기 단계 동안 어떠한 환자들에 있어서는 우울증상의 악화 및 자살성향의 발현을 유도할 수도 있다는 우려가 장기간 지속되어 왔다. 항우울제(SSRI 및 기타)의 위약 대조, 단기간 임상시험의 통합 분석은 이러한 약물들이 주요 우울증 및 다른 정신과적 질환을 가진 소아, 청소년 및 젊은 성인(18-24세)에서 자살 생각 및 행동(자살 성향)의 위험도를 증가시킨다는 것을 나타내었다. 단기간의 연구에서는 25세 이상의 성인에서 위약과 비교하였을 때 항우울제가 자살 성향 위험 증가를 나타내지 않았다. 65세 이상의 성인에서는 위약에 비해 항우울제에서 이러한 위험이 감소하였다.

3) 주요우울증, 강박장애 또는 다른 정신과적 질환을 가진 소아 및 청소년을 대상으로 한 위약 대조 임상시험의 통합 분석은 4,400명 이상 환자에서의 9개 항우울제에 관한 총 24건의 단기간 임상시험을 포함하였다. 주요우울증 및 다른 정신과적 질환을 가진 성인을 대상으로 한 위약 대조 임상시험 통합분석은 77,000명 이상 환자에서의 11개 항우울제에 관한 총 295건의 단기간(중앙값: 2개월의 지속 기간) 임상시험을 포함하였다. 약물간에 자살성향의 위험도에 있어서는 상당한 차이가 있었으나, 연구된 대부분의 모든 약물에서 젊은 성인에서의 자살성향 증가 경향이 있었다. 다른 적응증들간에 자살성향의 절대적 위험도에 있어서 차이가 있었으며, 주요우울증에서 가장 발생수가 높았다. 그러나, 위험도의 차이(항우울제 vs 위약)는 연령층 내에서, 그리고 적응증 간에 상대적으로 안정하였다. 이러한 위험도의 차이(치료받은 환자 1,000명 당 자살성향 발생수에 있어서 항우울제-위약간의 차이)를 아래 [표 1]에 나타내었다.

[표 1]

연령대	치료받은 환자 1000명 당 자살성향 발생수에 있어서 항우울제-위약간의 차이
	항우울제 관련 증가
<18	14예 많음
18-24	5예 많음
	항우울제 관련 감소
25-64	1예 적음
≥65	6예 적음

4) 어떠한 소아 임상시험에서도 자살은 발생하지 않았다. 성인에서의 임상시험에서는 자살이 발생하였으나, 그 수는 자살에 대한 약물의 영향에 대해 어떤 결론을 내릴 만큼 충분하지 않았다. 자살성향의 위험이 약물의 장기간(즉, 여러 달 이상) 사용에까지 확장될 수 있는 지에 대해서는 알려져 있지 않다. 그러나, 우울증을 가진 성인을 대상으로 한 위약 대조의 지속적인 임상시험으로부터 항우울제의 사용이 우울증의 재발을 지연시킬 수 있다는 충분한 근거가 있다.

5) 성인이나 수개월 이상의 장기투여 환자에서도 자살성향의 증가가 있는 지 알 수 없으나, 항우울제를 사용 중인 환자는 투여 초기 수개월 동안 또는 용량변경(증량 혹은 감량)할 때 자살성향, 자해, 적개심 등의 발현을 주의 깊게 모니터링 하여야 한다. 특히 자살가능성이 높은 심한 우울증 환자의 경우 이 약 투여초기에 증상이 완화되지 않을 수도 있으므로 자살 가능성을 염두에 두고 환자를 주의 깊게 관찰한다.

6) 항우울제 사용 환자에서 불안, 초조, 공황장애, 불면, 흥분, 적대감, 공격성, 충동성, 정좌불능증, 경조증, 조증이 나타날 수 있는데, 이러한 증상과 연관성은 확실하지 않으나 자살성향 발현의 전구증상일 수 있으므로 주의한다. 그리고 가족 및 보호자에게 이러한 증상이나 자살성향에 대해 매일 모니터링 하여 증상 발현 시 즉시 의사에게 알리도록 지도한다.

7) 우울증상의 계속적인 악화, 자살성향의 발현 또는 자살 성향의 전구증상일 가능성이 있는 증상(중증이나 갑작스러운 증상, 원래의 환자에게 나타난 것이 아닌 증상)이 나타나면 이 약의 투여중단을 고려해야 한다.

8) 조울증 환자에서 명백하게 조증을 나타내는 경우에는 이 약의 치료를 중단하거나 신경안정제를 처방할 수 있다.

9) 대조 임상시험에서 증명되지는 않았으나 양극성 장애를 가진 환자에서 우울증 삽화기간에 항우울제를 사용 시 조증 또는 조울증 삽화를 촉진할 가능성이 있다. 따라서 항우울제 투여 전 자살, 양극성 장애 또는 우울증의 가족력을 포함한 자세한 정신과적 병력에 대해 확인하여 양극성 장애의 가능성이 있는 지 선별하여야 한다.

10) 갑자기 투여를 중지할 경우 드물게 금단증상(두통, 초조감, 구토, 불안감, 오한, 착란, 권태감, 발한, 수면 장애, 자극과민반응 및 과도한 발한)이 나타날 수 있으므로 투여중지 시에는 투여량을 점차적으로 감소시키거나 주의 깊은 관찰을 요한다.

11) 정신분열증 환자의 경우 편집증상과 같은 정신 이상증상이 증가될 수 있다. 이 경우에는 치료를 중단하거나 항정신병약물을 병용투여 한다.

12) 치료초기에 나타나는 불면증이나 신경증상은 용량을 감소시키거나 일시적으로 증상을 치료하는 것이 바람직하다.

13) 간질 환자나 간질 발병전의 환자의 경우 간질증상을 완화시키기 위해 신중하게 임상증상을 관찰하고 모니터링 한다. 경련 발작증상을 보이는 경우 이 약의 투여를 중지한다.

14) 항우울제 약물은 민감한 환자의 경우 피부발진 및/또는 약물열을 유발할 수 있으며 매우 드문 경우에 중증을 나타낼 수 있다. 이 경우에는 투여를 중지한다. 이러한 반응은 치료시작 며칠 안에 발생할 가능성이 높으나 더 늦게 나타날 수도 있다.

15) 이 약은 도파민차단작용을 가지고 있어 투여환자의 1%미만에서 추체외로계 증상이 나타날 수 있다. 드물게 지연성 이상운동증상을 보일수도 있다.

16) 장기간 신경이완제를 투여 받고 있는 환자의 경우 지연성 이상운동을 일으킬 가능성이 높으므로 장기간 투여환자에게 이 사항을 주지시켜 주어야 한다.

17) 대부분의 항우울제와 같이 이 약 또한 졸음, 주의력, 집중력, 반사운동능력 등의 저하가 발생하는 경우가 있으므로 이 약 투여중인 환자는 자동차 운전 등 위험을 수반하는 기계조작에는 종사하지 않도록 한다.

6. 상호작용

1) 병용금기

(1) 비선택성의 MAO억제제와 병용투여 시 세로토닌성 증후군을 일으킬 위험성이 있다. MAO억제제의 투여를 중지한 후 최소 2주일 후에 이미프라민을 투여하고 이미프라민의 투여를 중지한 후에는 최소 1주일 후에 MAO억제제 투여하는 것이 바람직하다.

(2) 세로토닌성 증후군

- 약물 과다복용이나 특정한 약물(리튬)로 인하여 세로토닌성 증후군을 일으킬 경우에는 즉시 투여를 중지한다. 이 증상은 입원을 필요로 하거나 사망을 초래하는(경우에 따라서는 격렬함) 증후군을 동시에 또는 연속적으로 발생할 수 있으며 자세한 증상은 다음과 같다.

- 정신계(불안, 혼동, 가벼운 정신착란, 경우에 따라서는 혼수)

- 정신운동계(간대성근경련, 진전, 반사이상 항진, 경직, 과다활동)

- 자율신경계(고혈압 또는 저혈압, 빈맥, 오한, 고열, 발한)

- 소화기계 : 설사

권장복용량을 철저하게 준수함으로써 이러한 증상은 예방할 수 있다.

(3) 설토프리드와 병용투여 시 주로 심실리듬 장애, 특히 Torasdes de pointes등의 전기 생리학적 효과에 영향을 미칠 수 있다.

2) 권장되지 않는 병용

(1) 비경구용 아드레날린, 노르아드레날린 및 도파민(알파와 베타 교감신경흥분제)과 병용투여 시 신경섬유로의 아드레날린이나 노르아드레날린의 유입을 억제시킴으로써 전신작용(리듬장애를 수반한 발작성 고혈압)을 일으킬 수 있다.

(2) 알코올과 병용 시 이 약물의 진정효과를 증가시켜 환자의 주의력을 약화시키므로 자동차 운전이나 기계조작을 행하는 환자는 주의해야 하며 이 약 투여 시 알콜음료 및 알콜함유 약물의 병용투여를 피하는 것이 바람직하다.

(3) 클로니딘 및 유사체와 병용투여 시 아드레날린 수용체의 신경길항제로 작용하여클로니딘의 항고혈압작용을 억제시킨다.

(4) 선택성의 MAO-A억제제(monoclobemide, toloxatone)와 병용 시 세로토닌성 증후군을 나타낼 수 있다. 병용투여를 해야 할 경우에는 주의 깊게 임상증상을 관찰하고 최소유효량으로 병용투여를 시작한다.

3) 사용 시 주의를 요하는 배합

(1) 아드레날린 및 노르아드레날린(알파 및 베타교감신경흥분제)을 피하나 잇몸주사 시 지혈작용 및 신경섬유로의 아드레날린이나 노르아드레날린의 유입을 억제시킴으로써 리듬장애를 수반한 발작성 고혈압을 일으킬 수 있으므로 투여 시 성인의 경우 아드레날린을 10분에 0.1 mg미만 내지는 1시간에 0.3 mg을 투여한다.

(2) 이미프라민계 항우울제를 항경련제 병용할 경우 항우울제가 간질유전자를 감소시킴에 따라 전신경련을 일으킬 위험성이 있으므로, 임상증상을 주의 깊게 관찰하면서 경우에 따라 항경련제의 용량을 조절한다.

(3) 카르바마제핀과 병용 시 항우울제가 초기 간질유전자를 감소시킴으로써 전신 경련성 발작을 일으킬 위험성이 있으며, 카르바마제핀에 의한 간대사유도로 항우울제의 혈장농도가 감소될 수 있으므로 병용투여 시 임상적인 관찰 및 용량 조절을 필요로 한다.

(4) 세로토닌계 항우울제 - 시탈로프람, 플루옥세틴, 세트랄린, 파록세틴과 병용 시 두 약물의 혈중농도가 증가되어 경련발작의 위험성이 증가하는 한편, 이상반응 발생률도 증가되므로 병용 시 임상증상을 면밀히 관찰하고, 필요에 따라 용량을 조절한다(플루옥세틴 치료 후 이미프라민 항우울제를 복용할 경우, 초기 처방에 신중을 기하고 단계적으로 용량을 증량해야 한다. 이는 플루옥세틴의 긴 반감기와 활발한 대사 때문이다). 이미프라민계 약물의 투여를 중지하고 SSRI(Selective Serotonin Reuptake Inhibitor) - 플루옥세틴, 세트랄린, 파록세틴으로 전환할 경우 간대사효소를 억제시키므로 약제 전환 시 투여중지 후 충분한 간격(최소한 5주후)을 두고 투여를 시작해야 한다.

(5) 간대사효소(CYP-450 2D6)를 억제시키는 약물과 병용투여 시 혈중농도가 유의하게 증가될 수 있으므로 저용량을 투여하고, 병용투여약물을 중지할 경우에는 투여량을 증량하는 등 삼환계 항우울제의 혈중농도를 모니터링하는 것이 바람직하다.

- 간대사효소(CYP-450 2D6)를 억제시키는 약물 : 퀴니딘, 시메티딘 다른 항우울제, 페노티아진류, Type 1C류 부정맥약(propafenone, flecainide)

4) 기타 상호작용

(1) 항고혈압제(클로니딘 및 유도체를 제외한)와 병용 시 항고혈압 효과 및 기립성 저혈압의 위험성이 증가될 수 있다.

(2) 진정작용을 가진 항우울제, 중추신경 작용을 동반하는 항고혈압제, 바클로펜, 탈리도마이드, 진정작용을 가진 항히스타민제, 바르비탈계, 벤조디아제핀류, 최면제, 모르핀유도체(진통제, 기침약 및 대체 치료), 신경이완제, 벤조디아제핀류 이외의 항불안제(카르바메이트, 캡토디아민, 에티폭신)등의 중추신경계 억제제와 병용 시 중추신경 억제 작용이 증가하여 특히 자동차 운전이나 기계조작 시 주의해야 한다.

(3) 대부분의 항히스타민제, 바르비탈계 약물, 항파킨슨제, 항콜린제, 아트로핀성 항경련제, disopyramide, 신경이완제, 페노티아진계등의 아트로핀 및 다른 아트로핀류 약물과 병용 시 요폐색, 변비, 구강건조 등의 아트로핀성 이상반응을 일으킬 위험성이 크다.

(4) 바클로펜과 병용 시 근육의 긴장저하를 일으킬 위험성이 있다.

(5) 다른 삼/사환계 항우울제와 시메티딘을 병용투여 한 경우 삼/사환계 항우울제의 혈중농도가 증가된다고 보고된 바 있으나 이 약에서는 아직 보고된 바 없다.

(6) 삼/사환계 항우울제와 마취제를 병용투여 할 경우 부정맥 및 저혈압의 위험성이 증가될 수 있으므로 수술시 마취의사에게 이 사실을 주지시켜 주어야 한다.

(7) 전기경련요법과 병용 시 전기경련요법으로 인한 위험성을 증가시킬 수 있다.

(8) 리튬과 병용할 경우에 주의 깊게 투여해야 한다.

7 .임부 및 수유부에 대한 투여

1) 랫트에 사람의 투여용량의 5∼10배를 투여한 장기간(21개월) 독성시험에서 랑게르한스섬 세포 과형성의 발현빈도가 약간 증가되었다. 췌장선암은 중간투여 용량군에서만 낮은 빈도로 관찰되었으며 이는 내분비계와 관련된 장기의 기능 항진에서 비롯된 듯 하다. 사람에게 있어서 이와 관련성은 아직 밝혀진 바 없다.

2) 숫랫트에 사람의 투여용량의 5∼10배를 투여한 결과 교배횟수가 약간 감소하였다.

3) 암컷랫트에 치료용량을 경구투여 한 결과 발정주기가 가역적으로 증가되었다.

4) 마우스, 랫트, 토끼에 행한 실험에서 이 약으로 인한 기형발생의 증거는 발견되지 않았으며, 사람에 있어 제한된 수유부에 행해진 연구에서도 이 약 및 amitriptyline으로 인한 기형 발생은 보고되지 않았다.

5) 임신말기에 이미프라민계 항우울제를 투여 받은 임부의 신생아에서 약물의 흡수와 이에 대한 금단현상의 신호로 보이는 증상들이 다음과 같이 관찰되었다.

- 출생 첫 주에 신경 질환 발생(근육긴장도 저하, 과민반응 혹은 예외적으로 발작)

- 호흡기 질환(다호흡, 청색증 발작, 혹은 예외적으로 호흡곤란

- 소화기 질환(영양섭취를 시작하는데 있어서의 어려움, 태변배출이 늦어짐, 복부팽창)

위의 증상들은 모두 출생 후 처음 몇 주안에 나타나며, 대부분의 경우 일시적 증상이며 심각하게 나타나지 않는다. 따라서 임신주기와 상관없이 임신 중에는 이 약을 사용하지 않는 것이 바람직하다. 그러나 임부의 금단현상의 위험성을 피하기 위해서는 치료를 갑자기 중단하지 않는 것이 좋다.

6) 사람의 투여용량과 유사한 용량을 경구투여 한 랫트 및 토끼에서 태자독성이 발견되었다.

7) 사람의 투여용량의 3～10배 용량을 경구투여 한 동물실험에서 태자독성(자궁내사망, 사산, 출생 시 체중감소)이 발견되었다.

8) 사람의 투여용량의 5-10배 용량을 투여한 랫트의 자손에서 출생 후(0～4일) 생존률이 감소되었다.

9) 임부에 대해서는 대조실험이 행해진 바 없으므로 임부투여 시 에는 치료 상의 유익성이 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에만 투여한다.

10) 임부에게 항우울제를 투여해야 할 경우에는 필요한 처방량으로 치료를 진행하되, 가능한 한 단일요법을 행하는 것이 좋으며, 임부에 투여 시 기형발생의 발생률은 극히 희박하다.

11) 이러한 항우울제의 아트로핀 효과로 인하여 임신말기에는 감량투여 하는 것이 바람직하다.

12) 임부에게 투여 시에는 신생아의 신경 및 소화기계를 계속적으로 관찰해야 한다.

13) 대부분의 전신약물에서와 같이 이 약물 또한 모유로 이행된다.

14) 신생아에 대한 작용은 알려진 바 없으나 수유중인 환자의 경우 투여하지 않는 것이 바람직하다.

8. 소아 및 청소년에 대한 투여

소아 및 청소년에 대한 안전성 및 유효성이 확립되지 않았으므로 이 약을 투여하지 않는 것이 바람직하다(경고항 참조).

9. 고령자에 대한 투여

다른 항우울제와 마찬가지로 고령환자의 경우 이상반응(기립성 저혈압, 어지러움, 항콜린작용에 의한 목마름, 배뇨곤란, 변비, 안내압항진, 특히 초조감, 착란) 발현률이 높으므로 저용량으로 투여를 시작하는 것이 바람직하다.

10. 과량투여 시의 처치

1) 이 약 과량투여 시에 나타나는 독성증상은 다른 삼환계 항우울제에서 나타나는 증상과는 다르다.

2) 의도적 혹은 우발적 과다복용의 경우, 심각한 심혈관 관련증세가 나타난다. (주로 중독의 정도를 결정짓는 전도장애)환자에 대하여, 증상치료와 활력 징후, 특히 심장기능과 호흡기능 관찰을 최소 5일간 실행한다.

3) 과량투여 시 중추신경계작용(특히 대발작 경련)은 빈번히 발생하며 이 경우 치료법으로 발작을 예방 및 조절해야 한다. 심한 경우 간질지속상태로 진전될 수도 있다. 이 경우 처치법으로는 증상치료 및 보조요법으로서 발작을 예방하는 것이 가장 중요하다.

환자가 의식이 있는 경우에는 구토를 유발시키고 폐로 흡인되는 것을 방지하기 위해 가능한 빨리 위세척을 행해야 한다. 위세척 후 활성탄을 투여하여 약물의 흡수를 감소시키고 반복투여 함으로써 약물의 배설을 촉진시킨다.

혼수상태 환자의 경우 기도를 유지시켜 주어야 하며 필요하다면 보조적인 환기요법을 실시해야 한다. 이 발작의 경우 정맥주사용 디아제팜이나 페니토인과 같은 항경련제에는 반응하나 physotigmine에 대해서는 확실치 않다.

간질지속상태로 진전되는 경우에는 Delgado-Escueta et al에 의해 기술된 방법으로 강력하게 치료해야 한다.

경련은 투여 12시간이내에 흔히 발생한다.

약간의 과량투여 환자에서 발작이 발생할 수 있으므로 이 경우 의사가 항경련제를 예방요법으로 투여하는 것이 고려될 수도 있다.

이 약을 과량투여 한 환자에서 간질지 속상태가 지속되는 경우 치사 및 드물게 신경후유증을 일으킬 수도 있다. 치사량이 다른 삼환계 항우울제의 치사용량보다 과량이나(치사량의 80%가 3 g이나 그 이상을 투여한 경우임) 생존가능성을 평가하는 데는 투여용량보다는 다른 인자(환자의 연령 및 신체적 조건, 다른 약물과의 병용투여, 특히 약물투여와 응급처치 시작간의 기간)가 더 중요하다.

호흡을 저하시킬 수 있는 약물의 투여는 피하는 것이 바람직하다.

4) 이 약을 과량투여 한 몇몇의 환자에서 중증의 혼수 및 호흡성 및 대사성 산증이 나타날 수 있으며 이는 흔히 계속적인 발작으로 인한 것이다.

5) 이 약을 과량투여 한 환자에서 2∼5일후에 급성신부전 및 일시적으로 신장애를 일으킬 수 있으나 영구적인 신경손상을 일으키는 일은 거의 드물다.

이러한 신장애는 특히 횡문근융해증 및 미오글로빈뇨증을 가진 급성세뇨관괴사환자의 경우에 가장 흔하게 나타난다. 이러한 증상은 과용량을 투여한 환자 중 5%이하로 발생하였으며 대부분이 다수의 발작을 경험한 환자였다. 이 경우에는 비약물로 인한 신장애 치료법과 동일하게 행한다.

11. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

<분류번호 117>

아미설피리드(Amisulpride)

▶효능‧효과

(정제)(시럽제)

정신분열병

▶용법‧용량

(정제)(시럽제)

이 약의 치료 용량은 환자의 임상 상태에 따라 조절되어져야 하며, 가능한 최소 유효량을 투여해야 한다.

적정 용량을 내재되어 있는 주입기를 사용하여 경구 투여한다(시럽제에 한함.).

○ 성인 : 일반적으로, 1일 용량이 아미설피리드로서 400 mg이하인 경우, 1일 1회 경구 투여하고, 1일 용량이 400 mg을 초과하는 경우에는 1일 2회 분할 투여한다. 급성 정신질환의 경우에 1일 최대 용량을 1,200 mg까지 투여할 수 있다. 1일 1,200 mg을 초과하는 용량은 안전성이 확립되지 않았으므로 사용하지 않는다.

1. 음성증상이 우세한 경우

1일 권장량은 이 약으로서 50∼300 mg이다. 용량은 각 개인에 따라 조절되어야 한다. 최적 용량은 1일 약 100 mg정도이다.

2. 양성증상과 음성 증상이 혼합된 경우

초기용량은 이 약으로서 1일 400∼800 mg을 투여한다. 이 후, 환자의 반응에 따라 용량을 조절하여 최소 유효용량을 투여할 수 있도록 한다.

3. 특이집단에서의 투여

○ 신부전 환자 : 이 약은 신장으로 배설되므로, 신부전 환자의 용량은 크레아티닌청소율이 30∼60 mL/min 인 경우에는 절반으로 용량을 감량시키고, 크레아티닌 청소율이 10∼30 mL/min인 경우에는 1/3로 감량 투여하도록 한다. 특별한 자료가 없으므로, 중증의 신부전(크레아티닌청소율＜10 mL/min)이 있는 환자의 경우, 이 약을 투여하지 않는다.

▶사용상의 주의사항

(정제)(시럽제)

1. 경고

1) 신경이완제악성증후군

다른 신경이완제와 같이, 신경이완제악성증후군(고열, 근육 경직, 자율신경성장 이상, 의식손상, 크레아틴인산활성효소 수치의 증가)이 나타날 수 있다. 고열의 경우, 특히 고용량을 투여 받고 있는 환자들은 항정신병약물의 투약을 중지하도록 한다.

2) 이 약은 다른 항도파민제들과 같이 파킨슨병 환자들의 증상을 악화시킬 수 있으므로 주의깊게 투여되어야 하고 신경이완제의 사용이 불가피한 경우에만 사용되어야 한다.

3) QT간격의 연장

이 약은 용량 의존적으로 QT간격을 연장시킨다. QT간격 연장 효과는 Torsade de pointes와 같은 중증의 심실성 부정맥의 위험성을 증가시킬 수 있다. 이 QT간격 연장 효과는 서맥, 저칼륨혈증, 선천성 또는 후천성으로 QT간격이 긴 경우(QT간격을 연장시키는 약물과의 병용)에 의해 더 증강 될 수 있다.

임상적 상황이 가능하다면, 약물 투여 전에 부정맥을 일으킬 수 있는 다음의 요인들을 확인하는 것이 필요하다.

- 55bpm보다 더 늦은 서맥

- 전해질불균형 특히 저칼륨혈증

- 선천적으로 QT간격이 긴 경우

- 현저한 서맥(〈55bpm), 저칼륨혈증, 심장내 전도를 느리게 하거나 QT간격을 연장시키는 약물의 사용

- 심장질환자, 급사 또는 QT간격 연장의 가족력이 있는 경우

QT간격 연장이 나타나면 이 약의 용량을 줄여야 하고 만약 QT간격이 >500 ms이상 나타날 경우 투약을 중단하여야 한다.

4) 뇌졸중

치매 고령 환자를 대상으로 한 임상시험에서 항정신병약물을 치료받은 환자군에서 위약에 비해 뇌혈관 사건의 위험이 3배 증가함이 관찰되었다. 이러한 위험 증가의 기전은 밝혀지지 않았다. 다른 항정신병약물 사용이나 다른 인구 집단에서의 위험성을 배제할 수 없다. 이 약은 뇌졸중 위험 요인이 있는 환자군에서 주의깊게 투여되어야 한다.

5) 고령 치매 환자

치매 관련 정신질환을 앓고 있어 항정신병치료제를 투여받고 있는 고령 환자에게서 사망의 위험 증가가 관찰되었다. 17건의 위약-대조 임상시험 분석 결과, 주로 비정형 항정신병약물을 투여한 환자에게서, 위약군에 비해 1.6∼1.7배 높은 사망률을 보였다. 통상적인 10주간의 시험기간 동안 위약군에서의 사망률은 2.6%였고, 치료군에서의 사망률은 4.5%였다. 비정형 항정신병약물의 임상시험에서의 사망의 요인은 다양하였으나, 그 대부분은 심혈관요인(심부전, 급사) 또는 감염(폐렴 등) 때문인 것으로 드러났다. 여러 관찰 연구 결과, 비정형 항정신병약물과 마찬가지로 정형 항정신병약물의 투여로 인한 사망률도 증가됨이 나타났다. 여러 관찰 연구에서의 사망률 증가가 항정신병약물과 어느 정도의 관련이 있는지는 확실하지 않다.

6) 정맥 혈전 색전증

항정신병용제 투여 시 때때로 치명적인 정맥 혈전 색전증의 사례가 보고되었다. 혈전 색전증의 위험 인자를 가진 환자에게 이 약을 투여할 때 유의해야 한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 이 약 및 이 약의 구성성분에 과민반응이 있는 환자

2) 크롬친화세포종이 있거나 있을 것으로 의심되는 환자(몇몇 벤즈아마이드 제제를 포함한 항도파민 약물을 투여받고 있는 크롬친화세포종 환자에게서 중증이 고혈압 반응이 보고된 바 있다.)

3) 15세 미만의 소아

4) 프로락틴-의존성 종양이거나 의심되는 환자(예 : 프로락틴분비 뇌하수체선종, 유방암)

5) 중증의 신부전(크레아티닌청소율〈10 mL/min)환자

6) 임부, 임신하고 있을 가능성이 있는 여성 및 수유부

7) 레보도파를 투여중인 환자

8) 파킨슨 질환과는 무관하게 다음 도파민성 약물을 투여중인 환자

- 아만타딘, 아포모르핀, 브로모크립틴, 카베르골린, 엔타카폰, 라이수라이드, 페르골라이드, 피리베딜, 프라미펙솔, 퀴나골라이드, 로피니롤, 셀레길린

9) Torsades de pointes를 유발할 수 있는 다음 약물을 투여중인 환자

- Class Ⅰ의 항부정맥약물 : 퀴니딘, 하이드로퀴니딘, 디소피라미드, 프로카인아마이드, 멕실레틴, 플레카이니드, 프로파페논

- Class Ⅲ 항부정맥약물 : 아미오다론, 소타롤, 도페틸리드, 이부틸리드

- 기타 : 베프리딜, 시사프라이드, 디페마닐, 메타돈, 정맥용에리스로마이신, 미졸라스틴, 정맥용 빈카민, 할로판트린, 스파플록사신, 가티플록사신, 목시플록사신, 펜타미딘, 정맥용스피라마이신, 설토프리드, 티오리다진

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

1) 고령자

2) 경증에서 중등도인 신부전환자(중증 신부전환자는 금기 참고)

3) 서맥, 심장애 환자

4) 저칼륨혈증, 저마그네슘혈증 환자

5) 선천성 긴QT증후군 환자, QT간격을 연장시키는 약물을 복용하는 환자

6) 발작의 병력이 있는 환자

7) 파킨슨병, 뇌졸중, 고혈당증 환자.

4. 이상반응

이상반응은 발현빈도에 따라 매우 자주(10% 이상), 자주(1% 이상 10% 미만), 때때로(0.1% 이상 1% 미만), 드물게(0.01% 이상 0.1% 미만), 매우 드물게 (0.01% 미만), 빈도불명(수집된 자료로 측정할 수 없음)으로 구분하였다.

1) 임상시험 결과 다음과 같은 이상반응들이 임상연구에서 관찰되었다. 일부 환자들에서는 기저질환의 증상과 이상반응을 구별하기 어려우므로 주의해야 한다.

(1) 신경계

- 매우 자주 : 추체외로 증상(진전, 경직, 운동감소증, 타액분비항진, 정좌 불능, 운동이상증). 이러한 증상들은 용량이 최적으로 조절되면 대개 경미하며, 일부 경우에는 이 약의 중단 없이 항파킨슨 약물 투여로 회복된다. 용량과 연관된 추체외로 증상의 발현은 50∼300 mg/day의 용량에서 음성 증상이 주된 환자에서 매우 낮게 나타났다.

- 자주 : 졸음, 급성 근육긴장이상(경련성 사경, 안구 운동발작, 입벌림장애 등). 근육긴장이상은 이 약의 중단 없이 항파킨슨 약물의 투여 시 회복된다.

- 때때로 : 대개 장기투여 시 일차적으로 혀 및/또는 얼굴의 규칙적인 불수의 운동이 특징인 지연이상운동이 보고되었다. 항파킨슨 약물은 효과가 없거나 증상을 악화시킬 수 있다. 발작.

(2) 정신계

- 자주 : 불면, 불안, 초조, 극치감 기능이상

(3) 소화기계

- 자주 : 변비, 구역, 구토, 구강건조

(4) 내분비계

- 자주 : 혈중 프로락틴 수치 증가(가역적임)로 다음 임상증상이 나타날 수 있다. 유즙과다분비, 무월경, 여성형 유방, 유방통, 발기부전, 불감증

(5) 대사, 영양계

- 드물게 : 고혈당증

(6) 심혈관계

- 자주 : 저혈압

- 드물게 : 서맥

(7) 면역계

- 드물게 : 알레르기 반응

(8) 기타

- 자주 : 체중 증가

- 드물게 : 주로 트랜스아미나제 같은 간효소 증가

- 매우 드물게 : 즉시형 두드러기 또는 기관지경련

2) 시판 후 이상반응

(1) 신경계 : 신경이완제악성증후군 (발현빈도는 알 수 없음. 경고 참고)

(2) 심장 : Torsade de pointes나 심실빈맥과 같은 QT 간격 연장과 심실성 부정맥이 발생할 수 있으며, 심실세동 또는 심정지, 급사를 야기할 수 있다(발현빈도는 알 수 없음, 경고 참고).

(3) 혈관 : 폐 색전증을 포함한 때때로 치명적인 정맥 혈전 색전증, 심재성 정맥 혈전증(발현빈도는 알 수 없음. 경고 참고)

(4) 피부 및 피하조직 : 혈관부종, 두드러기(발현빈도는 알 수 없음.)

3) 국내 시판 후 조사결과

국내에서 6년 동안 639명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적 조사결과 이상반응은 약과의 인과관계에 상관없이 13.30%(85명, 96건/639명)로 보고되었다. 이 중 이 약과의 인과관계가 있다고 조사된 것은 11.89%(76명, 87건/639명)로 다음과 같다.

(1) 중추 및 말초 신경계 : 추체외로장애(2.82%), 과운동증(1.72%), 진전(1.72%), 긴장항진(0.16%), 안구운동발작(0.31%), 언어장애(0.31%), 어지럼증(0.31%), 근긴장이상(0.16%), 두통(0.16%), 운동장애(0.16%)

(2) 정신기계 : 졸음(2.35%), 불안(흥분)(0.16%), 사고이상(0.16%), 섬망(0.16%)

(3) 전신 : 체중증가(0.47%), 무력(0.16%)

(4) 내분비계 : 비산욕기간 중 모유이행(0.31%), 여성형유방(0.16%), 고프로락틴혈증(0.16%)

(5) 위장관계 : 구역(0.31%), 구토(0.16%), 위장관질환(0.16%)

(6) 자율신경계 : 발한증가(0.16%), 타액증가(0.16%)

(7) 기타 : 시각이상(0.16%), 빈뇨(0.16%)

이중 시판전 임상시험에서 확인되지 않은 새로운 이상반응은 어지러움 2건, 두통, 불안(흥분), 사고이상, 섬망, 무력, 발한증가, 시각이상, 빈뇨 각 1건으로 조사되었다.

65세 이상의 고령자군에서 이상반응 발현율(33.33%, 7/21명)이 65세 미만의 이상반응 발현율(12.62%, 78/618명)보다 통계적으로 유의하게 높은 것으로 나타났다.

5. 일반적 주의

1) 장기간 신경이완제를 투여 받을 환자에게 초기 평가되어야 할 부분으로서 심전도 실행이 권장된다.

2) 이 약을 포함한 비정형 항정신병약물을 투여 받은 환자에게서 고혈당증이 보고된 바가 있으므로, 당뇨병이거나 당뇨병의 위험이 있는 환자에게 이 약 투여 시작 시 적절한 혈당측정이 이뤄져야 한다.

3) 신경이완제들은 간질발작 발현 역치를 낮추는 것으로 알려져 있다. 발작을 일으킨 경험이 있는 환자들은 이 약을 투약받는 동안에 면밀히 모니터링 되어야 한다.

4) 고용량의 항정신병 약물 투여를 갑자기 중단하는 경우 드물게 구역, 구토, 불면을 포함하는 급성 금단증상들이 보고되었다. 정신병 증상이 재발할 수 있으며, 불수의 운동장애(정좌불능, 근육긴장이상, 운동이상 등)가 보고되었다. 따라서 이 약의 투여를 중단하고자 할 때에는 서서히 용량을 줄여나가는 방법이 바람직하다.

5) 이 약은 신장을 통해 배설된다. 신부전의 경우에 용량을 감소시켜야 하며, 간헐적 치료가 고려될 수 있다.

6) 다른 신경이완제와 마찬가지로 고령환자의 경우는 이 약의 투여 시 저혈압이나 진정으로 인한 위험을 주의해야 한다.

7) 이 약에는 1 mL당 2 mg의 칼륨이 함유되어 있으므로, 이것을 고려하여 1일 용량을 정해야 한다(시럽제에 한함.).

8) 백혈구감소증, 호중구감소증 및 무과립구증 : 임상시험 및/또는 시판 후 경험에 의하면 항정신병약물과 관련하여 일시적으로 백혈구감소증/호중구감소증 및 무과립구증의 사례가 보고된 바 있다. 백혈구감소증/호중구감소증의 위험인자로 임상적으로 유의한 기존의 백혈구수 감소 및 약물에 의한 백혈구감소증/호중구감소증 병력이 포함된다. 임상적으로 유의한 백혈구수 감소 또는 약물에 의한 백혈구감소증/호중구감소증 병력이 있는 환자의 경우 치료 초기 몇달간 총혈구수를 모니터링하고 다른 의심되는 요인 없이 백혈구수가 임상적으로 유의하게 감소되는 징후가 처음 관찰되면 이 약의 투여 중지를 고려해야 한다. 임상적으로 유의한 호중구감소증 환자의 경우 열이나 감염 증상 또는 징후가 나타나는 지를 주의깊게 모니터링 하고 해당 증상 또는 징후가 나타나면 즉시 치료한다. 중증의 호중구감소증 환자(절대호중구수<1000/㎣)의 경우 이 약을 중지해야 하고 회복될 때까지 백혈구수를 모니터링한다.

9) 권장용량으로 사용한다 해도 이 약은 운전능력, 기계조작, 위험한 업무수행에 영향을 미칠 수 있으므로 주의하여야 한다. 이 점은 특히 알코올과 병용하는 경우 발생한다.

6. 상호작용

1) 병용금기

(1) Torsades de pointes을 유발할 수 있는 약물 : 심실성 부정맥(특히 Torsades de pointes) 위험을 증가시킨다.

- Class Ⅰ 항부정맥약물 : 퀴니딘, 하이드로퀴니딘, 디소피라미드, 프로카인아마이드, 멕실레틴, 플레카이니드, 프로파페논

- Class Ⅲ 항부정맥약물 : 아미오다론, 소타롤, 도페틸리드, 이부틸리드

- 기타 : 베프리딜, 시사프라이드, 디페마닐, 메타돈, 정맥용에리스로마이신, 미졸라스틴, 정맥용빈카민, 할로판트린, 스파플록사신, 가티플록사신, 목시플록사신, 펜타미딘, 정맥용스피라마이신, 설토프리드, 티오리다진

(2) 레보도파 : 레보도파와 신경이완제는 상호 길항적이다. 신경이완제로 인해 야기되는 추체외로 증상의 경우, 레보도파로 치료해서는 안되고(도파민성 수용체가 신경이완제에 의해 차단된다.), 대신에 항콜린성 약물을 사용하도록 한다. 레보도파를 투약받고 있으며 신경이완제 치료가 필요한 파킨슨병 환자들에게는 도파민 치료를 계속하는 것이 비논리적이다. 도파민 치료는 정신적 이상을 더 악화시키고 신경이완제에 의해 차단되어 수용체에서 작용을 나타낼 수가 없기 때문이다.

(3) 파킨슨 질환과는 무관하게 투여되는 도파민성 약물(아만타딘, 아포모르핀, 브로모크립틴, 카베르골린, 엔타카폰, 라이수라이드, 페르골라이드, 피리베딜, 프라미펙솔, 퀴나골라이드, 로피니롤, 셀레길린) : 도파민성 약물과 신경이완제는 상호 길항적이다. 만약 신경이완제의 투여로 인해 추체외로증상이 나타나면 도파민성 약물을 투여하지 말고 항콜린성 약물을 사용해야 한다.

(4) 알코올 : 알코올은 신경이완제의 진정효과를 강화시킨다. 주의력이 떨어져 운전 또는 기계조작에 위험성이 더 증가될 수 있다. 알코올 및 알코올을 함유한 약물을 섭취하지 않도록 한다.

2) 병용주의

(1) 다음 약물은 Torsades de pointes나 QT간격 연장의 위험을 증가시킬 수 있다. 병용투여하지 않는 것을 원칙으로 하나 병용투여를 피할 수 없을 경우 환자의 임상상태나 심전도를 주의깊게 모니터링 하여야 한다.

- 베타차단제(소타롤제외 : 병용금기 참고)

- 칼슘채널차단제 : 딜티아젬, 베라파밀

- 클로니딘, 구안파신(guanfacine), 디기탈리스, 메플로킨

- 저칼륨혈증을 유발하는 약물 : 심실성부정맥(특히, Torsades de pointes)의 위험을 증가시킬 수 있으므로 약물 투여전에 저칼륨혈증을 치료하고, 환자의 임상상태, 혈청전해질과 심전도를 주의깊게 모니터링하여야 한다.

- 저칼륨성 이뇨제, 자극성 완하제, 정맥용 암포테리신 B, 글루코코르티코이드, 테트라코삭타이드(tetracosactides)

- 항콜린에스테라제 : 도네피질, 리바스티그민, 타크린, 암베노늄, 갈란타민, 피리도스티그민, 네오스티그민

- 일부 신경이완제 : 티오리다진, 클로르프로마진, 레보메프로마진, 트리플루오페라진, 시아메마진, 설피리드, 설토프리드, 티아프라이드, 피모지드, 할로페리돌, 드로페리돌

(2) 이미프라민과 같은 삼환계 항우울제 및 리튬(병용 투여하지 않는 것을 원칙으로 하나 특별히 필요한 경우에는 신중히 투여해야 한다.)

(3) 파킨슨 환자에게 투여되는 도파민성 약물(아만타딘, 아포모르핀, 브로모크립틴, 카베르골린, 엔타카폰, 리수리드, 페르골리드, 피리베딜, 프라미펙솔, 퀴나골리드, 로피니롤, 셀레길린) : 도파민성 약물과 신경이완제는 상호 길항적이다. 도파민성 약물은 정신병적 이상을 일으키거나 악화시킬 수 있다. 따라서, 도파민성 약물을 투여받고 있는 파킨슨 질환이 있는 환자들에게 신경이완제를 투여할 필요가 있다면 도파민성 약물을 서서히 감량하여 중단시킨다(만일 도파민성 약물을 갑자기 중단시키면, 환자에게서 신경이완제악성증후군의 위험성이 증가될 수 있다.).

(4) 항고혈압 약물 : 항고혈압 효과와 기립성 저혈압의 위험이 증가될 수 있다(부가적 효과).

(5) 다른 중추신경 억제제와 병용시 중추 억제 효과가 강화될 수 있다. 주의력이 떨어져 운전 또는 기계조작에 위험성이 더 증가될 수 있다.

- 진정성 항불안약, 모르핀 유도체(진통제와 진해제), 마취제, H1 항히스타민제, 바르비트류제, 항불안제, 벤조디아제핀, 수면제, 진정성 항우울제(아미트리프틸린, 독세핀, 미안세린, 미르타자핀, 트리미프라민), 탈리도마이드, 바클로펜, 피조티펜

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 동물실험에서 어떠한 기형발생 효과도 나타나지 않았다. 프로락틴과 관련된 이 약의 약물학적 요인으로 생식능력 감소가 관찰되었다. 이 약으로 인한 최기형은 보고된 바 없다.

2) 임신 중 이 약의 사용에 대한 임상 경험은 매우 제한적으로 임신 중 이 약에 대한 안전성은 확립되지 않았다.

3) 모유로 이행되는 지에 대한 자료가 없으므로 이 약을 투여받는 환자는 수유를 중지하거나 약물 투여를 중단해야 한다.

8. 소아에 대한 투여

18세 이하의 청소년 환자에게 이 약을 투여하는 것에 대한 자료가 한정되어 있으며, 안전성과 유효성이 확립되지 않았다. 15∼18세 환자에 대한 이 약의 투여는 권장되지 않으며, 15세 미만의 소아에는 투여하지 않는다.

9. 고령자에 대한 투여

65세 이상의 고령자를 치료하는 것은 권장되지 않는다. 이러한 환자군에서 이 약의 사용은 다른 신경이완제와 같이 저혈압이나 진정의 위험을 야기할 수 있다.

10. 과량 투여 시의 처치

1) 이 약의 과량 투여에 대한 경험은 제한적이다. 일반적으로 약물의 약리학적 효과의 증가로 인해 나타나는 임상적 증후와 증상들(졸음, 진정, 혼수, 저혈압, 추체외로 증상)이 보고된 바 있다. 치명적인 증상(사망 등)은 주로 다른 항정신성약물과 병용투여한 경우에 보고되었다.

2) 이 약에 대한 특별한 해독제는 알려져 있지 않다. 급성 과량투여의 경우에 있어서는 다른 약물을 병용 투여하는지 확인하고 적절한 처치를 취해야 한다.

(1) 생명에 영향을 미치는 기능을 면밀히 모니터링한다.

(2) 환자가 회복될 때까지 심기능(QT간격의 연장 위험)을 계속 모니터링한다.

(3) 중증의 추체외로 증후군이 발생한 경우, 항콜린성 치료를 시행해야 한다.

(4) 이 약은 매우 약하게 투석되므로 혈액 투석은 약물제거에 소용이 없다.

11. 적용상의 주의

이 약의 성분인 파라옥시안식향산으로 인해 접촉피부염이 발생할 수 있다(시럽제에 한함.).

11. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

<분류번호 114>

아세클로페낙(Aceclofenac)

▶효능‧효과

(정제)(캡슐제)

류마티스관절염, 강직척추염, 골관절염(퇴행관절염) 및 견갑상완골의 관절주위염, 치통, 외상 후 생기는 염증, 요통, 좌골통, 비관절성 류머티즘으로 인한 통증

(서방정)

류마티스관절염, 강직척추염, 골관절염(퇴행관절염) 및 견갑상완골의 관절주위염, 요통, 좌골통, 비관절성 류머티즘으로 인한 통증

▶용법‧용량

(정제)(캡슐제)

○ 성인 : 아세클로페낙으로서 1회 100 mg을 12시간마다 1일 2회 복용한다.

○ 간장애 환자 : 초기 용량으로 1일 100 mg을 투여한다.

이 약은 씹거나 부수지 말고 그대로 복용한다.

증상에 따라 적절히 증감한다.

(서방정)

○ 성인 : 아세클로페낙으로서 1회 200 mg을 1일 1회 복용한다.

이 약은 씹거나 부수지 말고 그대로 복용한다.

▶사용상의 주의사항

(정제)(캡슐제)(서방정)

1. 경고

1) 매일 세잔 이상 정기적으로 술을 마시는 사람이 이 약이나 다른 해열진통제를 복용해야 할 경우 반드시 의사 또는 약사와 상의해야 한다. 이러한 사람이 이 약을 복용하면 위장출혈이 유발될 수 있다.

2) 심혈관계 위험 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 중대한 심혈관계 혈전 반응, 심근경색증 및 뇌졸중의 위험을 증가시킬 수 있으며, 이는 치명적일 수 있다. 투여 기간에 따라 이러한 위험이 증가될 수 있다. 심혈관계 질환 또는 심혈관계 질환의 위험 인자가 있는 환자에서는 더 위험할 수도 있다.

의사와 환자는 이러한 심혈관계 증상의 발현에 대하여 신중히 모니터링하여야 하며, 이는 심혈관계 질환의 병력이 없는 경우에도 마찬가지로 적용된다. 환자는 중대한 심혈관계 독성의 징후 및/또는 증상 및 이러한 증상이 발현되는 경우 취할 처치에 대하여 사전에 알고 있어야 한다.

3) 위장관계 위험 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 위 또는 장관의 출혈, 궤양 및 천공을 포함한 중대한 위장관계 이상반응의 위험을 증가시킬 수 있으며, 이는 치명적일 수 있다. 이러한 이상반응은 투여 기간 동안에 경고 증상 없이 발생할 수 있다. 고령자는 중대한 위장관계 이상반응의 위험이 더 클 수 있다.

투여 기간이 길어질수록 중대한 위장관계 이상반응의 발생 가능성이 증가될 수 있으나 단기 투여 시 이러한 위험이 완전히 배제되는 것은 아니다.

이 약을 투여하는 동안 위장관계 궤양 또는 출혈의 증상 및 징후에 대하여 신중히 모니터링 하여야 하며, 중증의 위장관계 이상반응이 의심되는 경우 즉시 추가적인 평가 및 치료를 실시하여야 한다. 비스테로이드성 소염진통제를 중증의 위장관계 이상반응이 완전히 배제될 때까지 투여 중단하는 것도 치료법이 될 수 있다. 고위험군의 환자에게는 비스테로이드성 소염진통제와 관련 없는 다른 대체 치료제를 고려하여야 한다.

2. 다음 환자(경우)에는 투여하지 말 것.

1) 활동성 소화성궤양/출혈 또는 그 병력이 있는 환자

2) 이 약 및 이 약의 구성성분 또는 같은 계열의 일부 약물(디클로페낙)에 과민반응이 있는 환자

3) 아스피린이나 다른 비스테로이드성 소염진통제(COX-2 억제제포함)에 대하여 천식, 두드러기 또는 알레르기 반응 병력이 있는 환자(이러한 환자에서 비스테로이드성 소염진통제 투여후 치명적인 중증의 아나필락시스모양 반응이 드물게 보고되었다.)

4) 아스피린 또는 다른 프로스타글란딘 합성효소 저해작용을 갖는 약물에 의해 천식 위험의 증가, 두드러기 또는 급성비염을 일으킬 수 있는 천식 환자

5) 관상동맥 우회로술(CABG) 전후에 발생하는 통증의 치료

6) 중증 심부전 환자

7) 중증 신장애 환자

8) 중증 간장애 환자

9) 과거 비스테로이드성 소염진통제 치료로 위장관출혈 또는 천공의 병력이 있는 환자

10) 임신 말기의 임부

11) 수유부

12) 크론병 또는 궤양성 대장염과 같은 염증성 장질환 환자

13) 출혈이 있거나 혈액응고장애가 있는 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

1) 신장애 또는 그 병력이 있는 환자

2) 체액저류 또는 심부전 환자

3) 이뇨제 또는 ACE억제제를 투여 중인 환자

4) 외과적 처치 후에 회복기에 있는 환자

5) 고령자

6) 기관지 천식 또는 그 병력이 있는 환자(비스테로이드성 소염진통제 투여로 기관지경련이 보고되었다.)

7) 포르피린 대사의 선천적 장애 환자

8) 고혈압 환자

9) 간장애 또는 그 병력이 있는 환자

10) 과거 비스테로이드성 소염진통제의 장기투여로 인한 소화관 궤양이 있는 환자로서, 이 약의 장기투여가 필요하여 미소프로스톨 등으로 소화성궤양 치료를 병행하고 있는 환자(미소프로스톨에 의한 치료에 저항성을 나타내는 소화성궤양도 있으므로 이 약을 투여하는 중 충분히 경과를 관찰한다.)

11) 임신 초기, 중기의 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성, 임신을 계획하는 여성

12) 항응고제를 투여받고 있는 환자

4. 이상반응

가장 흔하게 위장관계 이상반응, 어지러움, 간효소 수치 이상이 보고되었다. 드물게 가려움, 발진을 포함한 피부 이상반응

1) 혈액 및 림프계 : 드물게 빈혈, 매우 드물게 백혈구 감소증, 혈소판감소증, 호중구감소증, 용혈성빈혈, 재생불량성빈혈, 무과립구증

2) 과민반응 : 드물게 쇼크, 아나필락시반응

3) 대사 : 매우 드물게 고칼륨혈증

4) 정신신경계 : 자주 어지러움 매우 드물게 우울, 이상한 꿈, 불면

5) 감각기계 : 드물게 시각장애, 시신경염 매우 드물게 감각이상, 진전, 졸음, 두통, 미각장애, 목경직, 발열 또는 방향감각장애, 착란, 환각, 이명, 권태

6) 순환기계 : 매우 드물게 심계항진, 얼굴홍조가 나타날 수 있다. 비스테로이드성 소염진통제와 관련하여 고혈압, 심부전 등이 보고되었다. 비스테로이드성 소염진통제(특히 고용량 및 장기사용)에 대한 임상시험과 역학 데이터는 동맥혈전증(예를 들어 동맥경화 또는 뇌졸중)의 위험을 증가 시킬 수 있다.

7) 호흡기계 : 드물게 호흡곤란 매우 드물게 기관지경련, 협착음

8) 소화기계 : 가장 흔히 위장관계 이상반응이 관찰된다. 소화성궤양, 천공 또는 위장출혈이 나타나며 때로는 심각한 경우도 있으며, 고령자에서 더 심각하다. 자주 소화불량, 복통, 구역, 설사 때때로 복부팽만감, 위염, 변비, 구토, 입궤양 드물게 흑색변, 매우 드물게 구내염, 토혈, 췌장염, 대장염의 악화, 크론병

9) 간장 : 매우 드물게 간염, 황달, AST, ALT, ALP의 상승

10) 피부 : 때때로 가려움, 발진, 발적, 피부염, 두드러기 드물게 얼굴부종 매우 드물게 자색반, 수포성피부염, 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군) 및 독성표피괴사용해(리엘증후군)을 포함하는 수포성 반응이 나타난다. 광민감반응, 탈모

11) 신장 : 신부전, 신증후군

12) 국소반응 : 부종, 피로, 다리경련

13) 기타 : 자주 간효소상승, 때때로 혈중 요소 또는 크레아티닌 상승, 체중증가, 야뇨현상의 증가, 무균수막염(특히 전신홍반루프스(SLE) 및 혼합결합조직병(MCTD)과 같은 자가면역질환

5. 일반적 주의

1) 이 약을 투여하기 전에 이 약 및 다른 대체 치료법의 잠재적인 위험성과 유익성을 고려해야 한다. 이 약은 각 환자의 치료 목적과 일치하도록 가능한 최단 기간동안 최소 유효용량으로 투여한다.

2) 위장관계 이상반응 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제를 궤양성 질환 또는 위장관 출혈의 병력이 있는 환자에게 처방시 극심한 주의를 기울여야 한다. 소화성 궤양 질환 및/또는 위장관 출혈의 병력이 있는 환자의 경우 이러한 위험인자가 없는 환자에 비해 비스테로이드성 소염진통제 투여 시 위장관 출혈의 발생 위험이 10배 이상 증가하였다. 위장관계 출혈을 증가시키는 다른 위험인자로는 경구용 코르티코스테로이드 또는 항응고제 병용, 비스테로이드성 소염진통제의 장기 사용 알코올 섭취, 고령, 허약한 건강상태 등이 있다. 치명적인 위장관계 이상반응에 대한 자발적 보고의 대부분은 고령자 및 허약자에 대한 것이므로, 이러한 환자에게 이 약을 투여 시 특별히 주의하여야 한다.

3) 고혈압 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 고혈압을 일으키거나, 기존의 고혈압을 악화시킬 수 있으며, 이로 인해 심혈관계 유해사례의 발생률이 증가될 수도 있다. 티아지드계 이뇨제 또는 루프계 이뇨제를 복용중인 환자가 비스테로이드성 소염진통제 복용시 이들 요법에 대한 반응이 감소될 수 있다. 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 고혈압 환자에서 신중히 투여해야 한다. 이 약의 투여 초기와 투여기간 동안에 혈압을 면밀히 모니터링해야 한다.

4) 울혈심부전 및 부종 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제를 복용하는 일부 환자에서 체액 저류 및 부종이 관찰되었다. 이 약은 체액저류 또는 심부전이 있는 환자에서 신중히 투여해야 한다.

5) 비스테로이드성 소염진통제를 장기간 복용시 신장유두괴사나 기타 신장 손상이 일어날 수 있다. 또한, 신혈류를 유지하는데 프로스타글란딘의 역할이 중요하므로, 심부전 환자, 신부전 환자, 간부전 환자, 이뇨제나 ACE억제제를 투여 중인 환자, 고령자 등에서는 특별한 주의가 필요하다. 투약을 중단하면 대부분 치료 전 상태로 회복된다.

6) 진행된 신질환 : 진행된 신질환 환자에서 이 약 사용에 대한 통제된 임상 시험은 실시된 바 없다. 따라서, 진행된 신질환 환자에 대해서는 이 약의 투여가 권장되지 않는다. 이 약의 투여를 개시해야 한다면, 환자의 신장 기능에 대해서 면밀히 관찰해야 한다.

7) 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제의 투여로 간기능 수치의 상승이 나타날 수 있다. 이러한 비정상적인 검사수치는 치료가 지속됨에 따라 악화되거나 변화가 없거나 또는 일시적일 수 있다. 또한 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제 투여로, 황달, 치명적 전격성 간염, 간괴사, 간부전(일부는 치명적임)을 포함한 중증의 간 관련 이상반응이 드물게 보고되었다.

간기능 이상을 암시하는 증상 및/또는 징후가 있는 환자 또는 간기능 시험 결과 비정상인 환자에 있어서는 투여기간 동안 주의깊게 간기능의 악화 여부를 관찰하고, 간질환과 관련된 임상 증상이나 전신적인 징후(예 : 호산구증가증, 발진)가 발현되는 경우에는 이 약의 투여를 중지한다.

8) 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제의 투여로 빈혈이 나타날 수 있으므로 이 약의 장기 투여에 의해 빈혈의 증상 또는 징후가 나타나는 경우에는 헤모글로빈치 또는 헤마토크리트치 검사를 해야 한다.

비스테로이드성 소염진통제는 혈소판 응집을 억제하며, 일부 환자에서는 출혈 시간을 연장시키는 것이 확인되었다. 아스피린과 달리 이 약의 혈소판 기능에 대한 영향은 상대적으로 작고 지속기간이 짧으며 가역적이다. 응고 관련 질환이 있거나 항응고제를 투여하고 있는 경우와 같이 혈소판 기능 변경에 의해 부정적인 영향을 받을 수 있는 환자는 이 약을 투여하지 않는다.

9) 만성질환에 사용하는 경우에는 다음 사항을 고려한다.

(1) 비스테로이드성 소염진통제를 장기간 투여하는 환자는 정기적으로 전혈구 검사(CBC) 및 이화학적 검사를 실시해야 한다. 간질환 또는 신질환과 관련된 임상 증상이나 전신적인 징후(예 : 호산구증가증, 발진)가 발현되거나 비정상적인 간기능 검사 또는 신기능 검사 결과가 지속되거나 악화되면, 이 약의 투여를 중단해야 한다.

(2) 약물요법 이외의 치료법도 고려한다.

10) 급성질환에 사용하는 경우에는 다음 사항을 고려한다.

(1) 급성염증, 통증 및 발열의 정도를 고려하여 투여한다.

(2) 원칙적으로 동일한 약물의 장기투여는 피한다.

(3) 원인요법이 있으면 그것을 실시한다.

11) 아나필락시스모양 반응 : 다른 비스테로이드성 소염진통제와 마찬가지로 아나필락시스모양 반응은 약물에 노출된 경험이 없는 환자에서도 일어날 수 있다. 이러한 복합 증상은 아스피린이나 다른 비스테로이드성 소염진통제 투여 후 비측 폴립을 동반하거나 동반하지 않거나 또는 잠재적으로 치명적인 중증의 기관지 경련을 나타내는 천식 환자에게 전형적으로 발생한다. 이러한 아나필락시스모양 반응이 나타나는 경우 응급처치를 실시하여야 한다.

12) 피부반응 : 이 약은 박탈피부염, 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군) 및 독성표피괴사용해(리엘증후군) 같은 중대한 피부 이상반응을 일으킬 수 있으며, 이는 치명적일 수 있다. 이들 중대한 이상반응은 경고 증상 없이 발생할 수 있다. 대부분의 경우 이러한 이상반응은 투여 초기 1개월 이내에 발생한다. 환자는 중대한 피부 발현 증상 및 증후에 대해 알고 있어야 하며 피부 발진 또는 다른 과민반응의 최초 증상 및 징후가 나타날 때 약물 투여를 중단해야 한다.

13) 천식 환자 중 일부는 아스피린에 민감하게 반응할 수 있다. 아스피린 민감성 천식 환자에게 아스피린을 사용하는 경우 치명적일 수 있는 중증의 기관지경련과 관련될 수 있다. 이러한 아스피린 민감성 환자에게서 아스피린과 다른 비스테로이드성 소염진통제 간의 기관지경련을 포함하는 교차반응이 보고되었다. 그러므로 이 약은 이러한 아스피린 민감성 환자에게는 투여하지 않도록 하며, 천식 환자에게는 주의깊게 사용하여야 한다.

14) 이 약은 코르티코이드 제제를 대체하거나 코르티코이드 결핍증을 치료하기 위한 약물로 사용될 수 없다. 코르티코스테로이드의 갑작스러운 투여 중단은 코르티코스테로이드 반응성 질환의 악화를 초래할 수 있다. 장기간 코르티코스테로이드를 복용해 온 환자에게 이 약을 투여하고자 할 경우에는 서서히 용량을 감소시켜야 한다.

15) 이 약의 약리학적 특성상 염증의 다른 증상과 징후를 불현성화하여 통증성 및 비감염성 조건하에서 감염성 합병증의 진단을 지연시킬 수 있다.

16) 어지러움 혹은 기타 중추신경계의 장애(졸음, 피로, 시각이상)를 느끼는 환자는 운전을 하거나 위험한 기계를 다루는 일을 해서는 안되며, 특별한 주의가 필요한 환경을 피한다.

17) 여성의 임신능력을 저하시킬 수 있으므로 임신을 계획중인 여성은 복용하지 않는 것이 좋다. 비스테로이드성 소염진통제를 장기간 복용하는 여성에서 일시적인 불임이 보고되었다. 임신이 어렵거나 불임치료를 하고 있는 여성은 이 약의 투여를 중지하는 것이 바람직하다.

18) 소염진통제에 의한 치료는 원인요법이 아닌 대증요법임에 유의한다.

6. 상호작용

1) 환자가 다른 약물 특히 디곡신, 항응고제, 경구용 당뇨병용제 또는 이뇨제를 복용하고 있는 경우에는 의사와 상의하도록 한다.

2) ACE억제제 또는 안지오텐신Ⅱ 수용체 길항제 : 비스테로이드성 소염진통제에 의해 ACE억제제 또는 안지오텐신Ⅱ 수용체 길항제의 항고혈압효과가 감소될 수 있다는 보고가 있으므로 이 약과 ACE억제제 또는 안지오텐신Ⅱ 수용체 길항제를 병용투여하는 경우 이러한 상호작용을 염두에 두어야 한다.

3) 아스피린 : 아스피린과의 병용이 비스테로이드성 소염진통제의 사용과 관련된 중대한 심혈관계 혈전반응의 위험을 감소시킬 수 있다는 일관된 증거는 없다. 다른 비스테로이드성 소염진통제와 마찬가지로 이 약과 아스피린의 병용에 의해 중증의 위장관계 이상반응의 발생 위험이 증가될 수 있으므로 두 약물의 병용은 일반적으로 권장되지 않는다.

4) 이뇨제

(1) 임상시험 및 시판후 조사 결과 이 약의 신장에서의 프로스타글란딘 합성 억제에 의해 일부 환자에서 푸로세미드 및 티아지드계 이뇨제의 나트륨뇨배설 효과가 감소할 수 있음이 확인되었다. 이들 약물과 비스테로이드성 소염진통제를 병용투여하는 동안 신부전 징후를 면밀히 관찰해야 한다.

(2) 칼륨보존이뇨제와 병용시 혈청중 칼륨농도가 증가할 수 있으므로 혈중 칼륨농도를 관찰해야 한다. 벤드로플루자이드와 병용시 혈압조절에 영향을 미치는지 알려진 바 없으나, 다른 이뇨제와의 상호작용은 배제할 수 없다.

5) 리튬 : 비스테로이드성 소염진통제는 신장에서의 프로스타글란딘 합성 억제에 의해 혈청 리튬의 농도를 증가시키고 리튬의 신청소율을 감소시킬 수 있다. 따라서 비스테로이드성 소염진통제와 리튬의 병용 투여 시 리튬의 독성 징후를 주의깊게 관찰해야 한다.

6) 메토트렉세이트 : 비스테로이드성 소염진통제와의 병용투여로 신세뇨관에서 메토트렉세이트의 배설이 지연되어 치명적인 메토트렉세이트의 혈액학적 독성이 증가될 수 있으므로 항암요법으로 사용하는 고용량(15 mg/주 이상)의 메토트렉세이트와는 병용투여하지 않으며, 저용량의 메토트렉세이트와 병용투여 시 신중히 투여되어야 한다.

7) 쿠마린계 항응고제(와르파린 등) : 위장관계 출혈에 대하여 와르파린과 비스테로이드성 소염진통제는 상승작용을 나타낼 수 있으므로 두 약물을 함께 사용하는 환자는 단독으로 투여하는 경우에 비해 중증의 위장관계 출혈의 위험이 높아질 수 있다.

8) 다른 비스테로이드성 소염진통제(선택적 COX-2억제제 포함)와 병용할 경우 이상반응의 위험이 증가할 수 있으므로 병용하지 않는다.

9) 이 약은 CYP2C9에 의해 대사되므로 페니토인, 시메티딘, 미코나졸, 설파페나졸, 아미오다론, 톨부타미드, 페닐부타존과 약동학적 상호작용 가능성이 있다.

10) 강심배당체 : 비스테로이드성 소염진통제는 사구체 여과율을 감소시키고 배당체의 혈중 농도를 증가시켜 심부전을 악화시킬 수 있다.

11) 미페프리스톤 : 비스테로이드성 소염진통제는 미페프리스톤의 효과를 감소시키기 때문에 미페프리스톤 복용 후 8～12일 동안 투여해서는 안된다.

12) 퀴놀론계 항생제 : 비스테로이드성 소염진통제와 병용 투여 시 경련이 발생할 위험이 증가할 수 있다는 동물실험 데이터가 있으므로 주의한다.

13) 항혈소판제 및 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) : 이 약과 병용 시 위장관 출혈의 위험이 증가할 수 있다.

14) 시클로스포린 및 타크로리무스 : 비스테로이드성 소염진통제와 병용투여로 신독성의 위험이 증가 할 수 있다.

15) 지도부딘 : 비스테로이드성 소염진통제와 병용 투여 시 혈액학적 독성이 증가할 수 있다. HIV(+) 혈우병 환자에게 지도부딘과 이부프로펜을 병용투여 했을 경우 혈관절증과 혈종의 발생 위험이 증가했다는 증거가 있다.

16) 당뇨병용제 : 디클로페낙은 경구 혈당강하제와 병용시 경구 혈당강하제와의 임상적 효과에 영향을 주지 않는다는 임상결과가 있었으나, 이 약의 치료중에 저혈당과 고혈당 효과가 드물게 보고되었으므로, 저혈당약의 용량을 조절해야 한다.

17) 코르티코스테로이드 : 이 약과 병용 시 위장관 궤양 또는 출혈의 위험이 증가할 수 있다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 이 약을 임부에게 투여한 임상자료는 없다. 다른 비스테로이드성 소염진통제와 마찬가지로 임신 말기에 이 약을 투여 시 태아의 동맥관을 조기 폐쇄시킬 수 있으므로 임신을 계획하는 여성이나 임신 초기 및 중기의 임부에게 용량 및 사용기간을 최소한으로 신중히 투여하고, 임신말기(마지막 3분기)의 임부에게는 투여 하지 않는다.

2) 현재까지 알려진 자료로는 임부에 대한 안전성은 충분히 확립되어 있지 않다. 랫트에 대한 실험에서 비스테로이드성 소염진통제는 프로스타글란딘 합성을 저해하는 다른 약물과 마찬가지로 난산의 발생 빈도를 증가시키고, 분만을 지연시키며 태자의 생존율을 감소시켰다.

3) 현재까지 알려진 자료로는 수유부에 대한 안전성은 충분히 확립되어 있지 않으며, 이 약이 사람의 모유로 분비되는지는 알려져 있지 않다. 그러나 많은 약물들이 모유 중으로 이행될 뿐만 아니라 이행될 경우 영아에서 심각한 이상반응의 발생이 우려되므로, 수유부에 대한 약물 투여의 중요성을 고려하여 수유를 중단하거나 약물 투여를 중단해야 한다.

8. 소아에 대한 투여

소아에 대해서는 정해진 복용량이나 적응증이 설정되어 있지 않다(소아 및 청소년에서 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.).

9. 고령자에 대한 투여

고령자에서 비스테로이드성 소염진통제에 대한 이상반응 특히, 위장관 출혈과 천공 발생 빈도가 증가한다. 그러므로, 다른 비스테로이드성 소염진통제와 마찬가지로 고령자에게 이 약을 투여 시 주의한다.

10. 과량투여 시의 처치

과량복용으로 인한 전형적인 증상은 알려져 있지 않으나, 실수로 과량 복용시에는 관찰 되는 증상에 따라 처치하도록 해야 하며, 위장관 자극, 저혈압, 호흡저하, 경련 등에 대비하도록 한다.

11. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

<분류번호 119>

아캄프로세이트칼슘(Acamprosate Calcium)

▶효능‧효과

(장용정)

심리적 상담과 병행하여 알코올 의존성 환자의 해독후 금주유지요법

▶용법‧용량

(장용정)

○ 성인 :

1. 60 kg 이상 : 아캄프로세이트칼슘으로서 1회 666 mg을 1일 3회 씹지 않고 경구 투여한다.

2. 60 kg 미만 : 이 약으로서 아침 666 mg, 점심·저녁 각 333 mg을 씹지 않고 경구 투여한다.

▶사용상의 주의사항

(장용정)

1. 경고

이 약을 알코올 해독기간 중에 사용하지 말 것.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 이 약 및 이 약의 구성성분에 과민반응 환자

2) 중증 신부전 환자(크레아티닌청소율이 30 mL/min 이하)(이 약의 축적이 관찰되었다.)

3) 중증 간부전 환자(Childs-Pugh 분류 C)

4) 임부 또는 임신 하고 있을 가능성이 있는 여성 및 수유부

5) 소아

6) 고령자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

신장결석 환자(이 약의 고용량은 신장에서의 칼슘침착을 견고하게 하므로 신장결석이 있는 환자에게 투여시 신중히 투여한다.)

4. 이상반응

1) 아캄프로세이트칼슘의 모든 임상연구에서 이 약 투여군의 3% 이상, 또는 위약투여군보다 빈번하게 나타난 이상반응은 다음표와 같다.

표 1. 아캄프로세이트칼슘 연구에서 이 약 투여군의 3%이상, 또는 위약투여군보다 빈번하게 나타난 이상반응

투여약물 기관구분	아캄프로세이트칼슘 1,332 mg/day	아캄프로세이트칼슘 1,998 mg/day1	아캄프로세이트칼슘 Combined2	위약
환자수	397	1,539	2,019	1,706
이상반응 발생환자수(%)	248(62%)	910(59%)	1231(61%)	955(56%)
전신	121(30%)	513(33%)	685(34%)	517(30%)
사고손상*	17(4%)	44(3%)	70(3%)	52(3%)
무력증	29(7%)	79(5%)	114(6%)	93(5%)
통증	6(2%)	56(4%)	65(3%)	55(3%)
소화기계	85(21%)	440(29%)	574(28%)	344(20%)
식욕부진	20(5%)	35(2%)	57(3%)	44(3%)
설사	39(10%)	257(17%)	329(16%)	166(10%)
복부팽만감	4(1%)	55(4%)	63(3%)	28(2%)
구역	11(3%)	69(4%)	87(4%)	58(3%)
신경계	150(38%)	417(27%)	598(30%)	500(29%)
불안**	32(8%)	80(5%)	118(6%)	98(6%)
우울증	33(8%)	63(4%)	102(5%)	87(5%)
어지러움	15(4%)	49(3%)	67(3%)	44(3%)
구강건조	13(3%)	23(1%)	36(2%)	28(2%)
불면	34(9%)	94(6%)	137(7%)	121(7%)
감각이상	11(3%)	29(2%)	40(2%)	34(2%)
피부 및 부속기계	26(7%)	150(10%)	187(9%)	169(10%)
가려움	12(3%)	68(4%)	82(4%)	58(3%)
발한	11(3%)	27(2%)	40(2%)	39(2%)

*골절 포함, **신경쇠약 포함

¹ 아캄프로세이트 칼슘 2,000 mg/day로 치료받은 258명의 환자를 포함 (용법, 용량은 다름)

² 아캄프로세이트 칼슘 3,000 mg/day로 치료받은 83명의 환자를 포함한 모든 환자 대상(용법, 용량은 다름)

2) 이 약의 투여와 관련된 이상반응은 경미하거나 일시적이며 주로 위장관계 및 피부계 이상반응이었다. 표1에 기재된 이상반응을 제외하고 임상시험에서 보고된 주요 이상반응은 다음과 같다. 이상반응 발현빈도는 자주(1% 이상), 때때로(0.1～1%), 드물게(0.1% 미만)로 구분하였다.

(1) 전신 : 자주 두통, 복통, 요통, 감염, 인플루엔자증후군, 흉통, 오한, 자살시도, 때때로 발열, 고의적인 과량복용, 권태, 알레르기반응, 고름집, 목의 통증, 헤르니아, 고의적인 외상, 드물게 복수, 안면부종, 광과민반응, 복부확장, 급사가 보고되었다.

(2) 심혈관계 : 자주 심계항진, 기절, 실신, 때때로 저혈압, 빈맥, 출혈, 협심증, 편두통, 정맥류, 심근 경색, 정맥염, 기립저혈압, 드물게 심부전, 장간막 동맥폐색, 심근증, 심부 혈전정맥염, 쇼크가 보고되었다.

(3) 소화기계 : 자주 구토, 소화불량, 변비, 식욕증가, 때때로 간기능 시험 비정상, 위장염, 위염, 삼킴곤란, 트림, 위장관 출혈, 췌장염, 직장 출혈, 간경변, 식도염, 토혈증, 구역구토, 간염, 드물게 흑색변, 위궤양, 담낭염, 대장염, 십이지장 궤양, 구강 궤양화, 간암종이 보고되었다.

(4) 내분비계 : 드물게 갑상선종, 갑상선기능저하증이 보고되었다.

(5) 혈액 및 림프계 : 때때로 빈혈, 반상출혈, 호산구증가증, 림프구증가증, 혈소판감소증, 드물게 백혈구감소증, 림프종, 단핵구증가증이 보고되었다.

(6) 영양 및 대사계 : 자주 말초부종, 체중증가, 때때로 체중감소, 고혈당증, AST 증가, ALT 증가, 통풍, 구갈, 고뇨산혈증, 당뇨병, 비타민 결핍증, 빌리루빈혈증, 드물게 알칼린포스파타제 증가, 크레아티닌 증가, 저나트륨혈증, 젖산 탈수소효소 증가가 보고되었다.

(7) 근골격계 : 자주 근육통, 관절통, 때때로 다리경련, 드물게 류마티스성 관절염, 근질환이 보고되었다.

(8) 정신계 : 자주 졸음, 성욕감소, 건망증, 비정상적 사고, 진전, 혈관확장, 고혈압, 때때로 경련, 착란, 성욕증가, 어지러움, 금단증상, 무감정, 자살관념, 신경통, 적대감, 흥분, 신경증, 비정상적인 꿈, 환각, 지각감퇴, 드물게 알코올 갈망, 정신병, 운동항진증, 초조, 이인증, 타액분비 증가, 편집반응, 사경, 뇌질환, 조증 반응이 보고되었다

(9) 호흡기계 : 자주 비염, 기침 증가, 호흡곤란, 인두염, 기관지염, 때때로 천식, 코피, 폐렴 드물게 후두경련, 폐색전증이 보고되었다.

(10) 피부 및 부속기계 : 자주 발진, 때때로 여드름, 습진, 탈모, 반구진성발진, 건성 피부, 두드러기, 박탈피부염, 소수포성 발진, 드물게 건선이 보고되었다

(11) 특수감각기계 : 빈번하게 비정상적 시야, 미각도착, 때때로 이명, 약시, 난청, 드물게 안염, 복시, 광공포증이 보고되었다.

(12) 생식기계 : 자주 발기부전, 때때로 자궁출혈, 빈뇨, 요로감염, 성기능 비정상, 요실금, 질염, 드물게 신장결석, 비정상적 사정, 혈뇨증, 월경과다증, 야뇨증, 다뇨증, 절박뇨가 보고되었다. 이 약 및 위약 투여환자 모두 성욕감퇴 또는 증가, 불감증이 보고된 바 있다.

5. 상호작용

1) 이 약과 알코올과의 동시 복용시 이 약과 알코올 개개의 약물동태에는 영향을 미치지 않는다.

2) 음식물과의 동시투여는 공복시 투여와 비교할 때 이 약의 생체이용율을 감소시킨다.

3) 디설피람, 벤조디아제핀계 약물 및 기타 향정신성 약물과의 병용투여로 이 약과의 약물상호작용에 의한다고 생각되는 어떠한 임상증상도 관찰된 바 없다.

4) 날트렉손과 주 대사물인 6-베타날트렉손의 약물동태는 이 약과의 병용투여에 영향을 받지 않았다.

6. 일반적 주의

1) 이 약은 금주에서 오는 금단증상을 감소시키거나 소실시키지 않는다.

2) 임상시험에서 자살성향(자살관념, 자살시도, 자살)은 위약 투여군보다 이 약의 투여군에서 더 일반적인 현상이었다(6개월 또는 그 이하의 시험에서 각각 1.4%와 0.5% ; 1년 이상의 시험에서 2.4%와 0.8%). 자살은 모든 아캄프로세이트 시험군에서 2,272명 중 3명(0.13%), 위약 투여군에서 1,962명 중 2명(0.10%)에서 나타났다. 우울증 역시 비슷한 비율로 나타났다. 많은 이상반응이 알코올중독 재발과 관련해서 나타났지만, 알코올중독 회복과정과 자살과의 관계가 일정한 패턴으로 확인된 것은 아니다. 알코올 의존과 우울증, 그리고 자살경향과의 상호관계는 복합적이다. 이 약 투여환자를 포함해서 알코올 의존증 환자들은 우울증이나 자살관념의 증상의 진행을 잘 관찰해야 한다. 이 약 투여환자의 가족과 보호자는 환자를 잘 관찰하고 보고해야 한다.

3) 정신계 약물은 판단력, 사고, 행동숙련에 손상을 줄 수 있으므로 이 약 투여중에는 자동차 운전과 같은 위험한 기계조작시 주의해야 한다.

4) 환자들은 치료기간동안 증상의 재발이 나타나도 약물복용을 중단하지 말고 의사와 상담하여야 한다.

5) 이 약은 지속적인 알코올 남용의 유해효과를 예방하지 않는다. 지속적인 알코올 남용은 치료효과를 무효화하므로 이 약의 치료는 금주 및 금주치료 후 시작해야만 한다.

이 약의 치료는 심리적·사회적 상담과 병행한 전제적 치료계획의 일환으로 실시한다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 동물실험에서 태자독성 또는 기형발생이 보고된 바 없으나, 임부에 대한 안전성이 확립되어 있지 않으므로 임부에게는 투여하지 않는다.

2) 아캄프로세이트는 랫트에서 사람 투여용량과 당량을 투여하고, 토끼에서 사람 투여용량의 3배에 해당하는 당량을 투여했을 때 기형발생 작용이 있음이 나타났다. 아캄프로세이트칼슘은 300 mg/kg/day(체표면적당 용량으로 환산시 최대인체투여용량과 당량) 이상을 경구투여했을 때 태자의 형성장애가 용량의존적으로 나타났다. 형성장애에는 수신증, 홍채형성이상, 망막형성이상, 식도뒤 쇄골하동맥을 포함한다. 50 mg/kg/day(체표면적당 용량으로 환산시 최대인체투여용량의 0.2배)를 투여했을 때 아무 문제가 없었다. Burgundy Tawny 토끼에 400 mg/kg/day(체표면적당 용량으로 환산시 최대인체 투여용량의 3배)를 투여했을 때 수신증이 증가하였다. 동물에서 발견된 결과는 알코올과 관련된 발달이상반응(선천선 알코올 증후군을 포함한)과 사람에서 신경성 및 행동장애의 완화한 증상과 관련되어 고려되어야 한다.

3) 비최기형성 작용 : 임신한 마우스에 아캄프로세이트 칼슘을 임신 15일부터 출산 후 28일(수유가 끝날 때)까지 960 mg/kg/day(체표면적당 용량으로 환산시 최대 인체투여용량의 2배)를 투여했을 때 사산아가 증가했다. 320 mg/kg/day(체표면적당 용량으로 환산시 최대 인체투여용량의 1.5배)를 투여시 아무 영향이 없었다.

4) 동물실험에서 이 약은 모유중으로 이행되었다. 사람의 모유중으로의 이행에 대한 연구가 행해진 바 없으나 많은 약물이 사람의 모유로 분비되므로 수유부에는 투여하지 않는다.

8. 소아에 대한 투여

18세 이하의 소아 및 청소년에게 대한 안전성 및 유효성이 확립되지 않았으므로 이 약을 투여하지 않는다.

9. 고령자에 대한 투여

65세 이상의 환자에 대한 안전성 및 유효성이 확립되지 않았다. 연령이 높아질수록 신장기능이 저하되어 이 약이 축적될 수 있으므로 고령자에게 투여하지 않는다.

10. 과량투여시의 처치

이 약 1일 43 g 복용환자 1예를 포함하여 지금까지 보고된 과량투여 환자 총 5례의 경우, 위세척을 실시한 결과 모두 회복되었으며, 2예에서 설사가 관찰되었다.

어느 예에서도 이 약 과량투여로 인한 과칼슘혈증은 보고된 바 없으나, 만일 이런 증상이 나타날 경우 급성 과칼슘혈증 치료를 시행한다.

11. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

12. 기타

1) 약동학적 자료 : 아캄프로세이트는 개인차가 인정되기는 하나, 위장관을 통해 다소 흡수되며, 흡수속도는 느리다. 음식물은 이 약의 경구흡수를 저하시킬 수 있으며, 투여 7일 후 항정상태(steady state)에 도달한다. 한편 혈장단백과는 결합하지 않는다. 이 약의 50%는 대사되지 않고 뇨를 통해 제거되며, 크레아티닌청소율과 외견상의 총 혈장청소율 (total apparent plasma clearance), 신장청소율 및 혈장반감기 사이에 linear relationship이 인정된다. 한편 이 약의 약물동태는 간기능부전(Childs-Pugh 분류 A 또는 B)에 의해 변화되지 않는다.

2) 전임상 자료 : 전임상실험결과에서 독성징후는 칼슘과량투여와 관계가 있었으나 acetylhomotaurine과는 관계가 없었다. 설사, 연조직의 석회화, 신장 및 심장의 병변 을 포함해 인·칼슘대사장애가 관찰되었다.

이 약은 변이원성 또는 발암성 및 어떠한 기형발생 효과도 갖지 않는 것으로 나타났으며 생식기계에 대한 유해한 영향도 관찰되지 않았다.

<분류번호 114>

암페낙나트륨(Amfenac Sodium)

▶효능‧효과

(캡슐제)

1. 다음 질환 및 증상의 소염·진통 : 만성 류마티스관절염, 골관절염(퇴행관절염), 요통, 견관절주위염, 경견완증후군

2. 수술후, 외상후 및 발치후의 소염, 진통

▶용법‧용량

(캡슐제)

○ 성인 : 암페낙나트륨으로서 1일 200 mg을 식후 및 취침전에 1일 4회 분할경구투여한다.

증상에 따라 적절히 증감한다.

▶사용상의 주의사항

(캡슐제)

1. 경고

1) 매일 세잔이상 정기적으로 술을 마시는 사람이 이 약이나 다른 해열진통제를 복용해야 할 경우 반드시 의사 또는 약사와 상의해야 한다. 이러한 사람이 이 약을 복용하면 위장출혈이 유발될 수 있다.

2) 심혈관계 위험 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 중대한 심혈관계 혈전 반응, 심근경색증 및 뇌졸중의 위험을 증가시킬 수 있으며, 이는 치명적일 수 있다. 투여 기간에 따라 이러한 위험이 증가될 수 있다. 심혈관계 질환 또는 심혈관계 질환의 위험 인자가 있는 환자에서는 더 위험할 수도 있다.

의사와 환자는 이러한 심혈관계 증상의 발현에 대하여 신중히 모니터링하여야 하며, 이는 심혈관계 질환의 병력이 없는 경우에도 마찬가지로 적용된다. 환자는 중대한 심혈관계 독성의 징후 및/또는 증상 및 이러한 증상이 발현되는 경우 취할 처치에 대하여 사전에 알고 있어야 한다.

3) 위장관계 위험 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 위 또는 장관의 출혈, 궤양 및 천공을 포함한 중대한 위장관계 이상반응의 위험을 증가시킬 수 있으며, 이는 치명적일 수 있다. 이러한 이상반응은 투여 기간 동안에 경고 증상 없이 발생할 수 있다. 고령자는 중대한 위장관계 이상반응의 위험이 더 클 수 있다.

투여 기간이 길어질수록 중대한 위장관계 이상반응의 발생 가능성이 증가될 수 있으나 단기 투여 시 이러한 위험이 완전히 배제되는 것은 아니다.

이 약을 투여하는 동안 위장관계 궤양 또는 출혈의 증상 및 징후에 대하여 신중히 모니터링 하여야 하며, 중증의 위장관계 이상반응이 의심되는 경우 즉시 추가적인 평가 및 치료를 실시하여야 한다. 비스테로이드성 소염진통제를 중증의 위장관계 이상반응이 완전히 배제될 때까지 투여 중단하는 것도 치료법이 될 수 있다. 고위험군의 환자에게는 비스테로이드성 소염진통제와 관련 없는 다른 대체 치료제를 고려하여야 한다.

2. 다음 환자(경우)에는 투여하지 말 것.

1) 소화성궤양 환자

2) 중증 혈액이상 환자

3) 중증 간장애 환자

4) 중증 신장애 환자

5) 중증 심부전 환자

6) 이 약 및 이 약의 구성성분에 대한 과민반응 또는 그 병력이 있는 환자

7) 아스피린이나 다른 비스테로이드성 소염진통제(COX-2 억제제 포함)에 대하여 천식, 두드러기, 알레르기 반응 또는 그 병력이 있는 환자(이러한 환자에서 비스테로이드성 소염진통제 투여후 치명적인 중증의 아나필락시스모양 반응이 드물게 보고되었다.)

8) 관상동맥 우회로술(CABG) 전후에 발생하는 통증의 치료

9) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성, 수유부

10) 크론병 또는 궤양성 대장염과 같은 염증성 장질환 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

1) 소화성궤양의 병력이 있는 환자

2) 혈액이상 또는 그 병력이 있는 환자

3) 간장애 또는 그 병력이 있는 환자

4) 신장애 또는 그 병력이 있는 환자

5) 체액저류 또는 심부전 환자

6) 과민반응의 병력이 있는 환자

7) 기관지 천식 환자

8) 고령자

9) 과거 비스테로이드성 소염진통제의 장기투여로 인한 소화관 궤양이 있는 환자로서, 이 약의 장기투여가 필요하여 미소프로스톨 등으로 소화성궤양 치료를 병행하고 있는 환자(미소프로스톨에 의한 치료에 저항성을 나타내는 소화성궤양도 있으므로 이 약을 투여하는 중 충분히 경과를 관찰한다.)

10) 고혈압 환자

11) 이뇨제 또는 ACE억제제를 투여 중인 환자

12) 혈액응고장애가 있거나 항응고제를 투여 받고 있는 환자

4. 이상반응

1) 쇼크 : 드물게 쇼크를 일으킬 수 있으므로 충분히 관찰하여 이상이 확인되는 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

2) 소화기계 : 위통, 때때로 식욕부진, 위부불쾌감, 위·복부팽만감, 위중감, 가슴통증, 복부불쾌감, 구역, 구토, 설사·연변, 변비, 구갈, 복통, 위염, 구내염, 드물게 타액증가, 설염, 구각염이 나타날 수 있다. 또한, 소화성궤양, 위장출혈 등이 나타나는 경우 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

3) 과민반응 : 때때로 발진, 가려움, 드물게 홍반, 습진이 나타날 수 있으므로 이와 같은 경우에는 투여를 중지한다.

4) 간장 : 때때로 AST, ALT, ALP의 상승 등이 나타날 수 있으므로 충분히 관찰하고, 이상이 확인되는 경우 중지하는 등 적절한 처치를 한다.

5) 혈액계 : 드물게 빈혈, 호산구증가가 나타날 수 있다.

6) 정신신경계 : 때때로 졸음, 두통, 발열, 오한, 심계항진 드물게 저린감, 발한이 나타날 수 있다.

7) 비뇨기계 : 드물게 빈뇨, 신증후군, 요잠혈, BUN상승 등이 나타날 수 있으므로 충분히 관찰하고, 이상이 확인되는 경우 중지하는 등 적절한 처치를 한다.

8) 기타 : 때때로 부종, 탈모가 나타날 수 있다. 또한 드물게 이명, 권태감, 경부통, 목쉼, 성기부정출혈이 나타날 수 있으므로 이와 같은 경우에는 투여를 중지한다.

5. 일반적 주의

1) 이 약을 투여하기 전에 이 약 및 다른 대체 치료법의 잠재적인 위험성과 유익성을 고려해야 한다. 이 약은 각 환자의 치료 목적과 일치하도록 가능한 최단 기간동안 최소 유효용량으로 투여한다.

2) 소염진통제에 의한 치료는 원인요법이 아닌 대증요법이라는 점에 유의한다.

3) 만성질환에 대해 이 약을 사용할 경우에는 다음 사항을 고려한다.

(1) 이 약을 장기간 투여하는 환자는 정기적으로 임상검사(요검사, 전혈구 검사(CBC) 및 이화학적 검사 등 혈액 검사, 간기능 검사 등)를 실시하고 이상이 있을 경우 감량, 휴약 등의 적절한 처치를 취한다. 간질환 또는 신질환과 관련된 임상 증상이나 전신적인 징후(예 : 호산구증가증, 발진)가 발현되거나 비정상적인 간기능 검사 또는 신기능 검사 결과가 지속되거나 악화되면, 이 약의 투여를 중단해야 한다.

(2) 약물요법 이외의 치료법도 고려한다.

4) 급성질환에 이 약을 사용하는 경우에는 다음사항을 고려한다.

(1) 급성염증, 통증 및 발열정도를 고려하여 투여한다.

(2) 원칙적으로 동일한 약물의 장기투여를 피한다.

(3) 원인요법이 있으면 그것을 실시한다.

5) 환자상태를 충분히 관찰하여 이상반응의 발현에 유의한다.

6) 이 약의 약리학적 특성상 염증의 다른 증상과 징후를 불현성화하여 통증성 및 비감염성 조건하에서 감염성 합병증의 진단을 지연시킬 수 있다. 이 약을 감염에 의한 염증에 대해 사용할 경우에는 적절한 항균제를 병용하여 충분히 관찰하고 신중히 투여한다.

7) 위장관계 이상반응 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제를 궤양성 질환 또는 위장관 출혈의 병력이 있는 환자에게 처방시 극심한 주의를 기울여야 한다. 소화성 궤양 질환 및/또는 위장관 출혈의 병력이 있는 환자의 경우 이러한 위험인자가 없는 환자에 비해 비스테로이드성 소염진통제 투여 시 위장관 출혈의 발생 위험이 10배 이상 증가하였다. 위장관계 출혈을 증가시키는 다른 위험인자로는 경구용 코르티코스테로이드 또는 항응고제 병용, 비스테로이드성 소염진통제의 장기 사용 알코올 섭취, 고령, 허약한 건강상태 등이 있다. 치명적인 위장관계 이상반응에 대한 자발적 보고의 대부분은 고령자 및 허약자에 대한 것이므로, 이러한 환자에게 이 약을 투여 시 특별히 주의하여야 한다.

8) 고혈압 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 고혈압을 일으키거나, 기존의 고혈압을 악화시킬 수 있으며, 이로 인해 심혈관계 유해사례의 발생률이 증가될 수도 있다. 티아지드계 이뇨제 또는 루프계 이뇨제를 복용중인 환자가 비스테로이드성 소염진통제 복용시 이들 요법에 대한 반응이 감소될 수 있다. 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 고혈압 환자에서 신중히 투여해야 한다. 이 약의 투여 초기와 투여기간 동안에 혈압을 면밀히 모니터링해야 한다.

9) 울혈심부전 및 부종 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제를 복용하는 일부 환자에서 체액 저류 및 부종이 관찰되었다. 이 약은 체액저류 또는 심부전이 있는 환자에서 신중히 투여해야 한다.

10) 비스테로이드성 소염진통제를 장기간 복용시 신장유두괴사나 기타 신장 손상이 일어날 수 있다. 또한, 신혈류를 유지하는데 프로스타글란딘의 역할이 중요하므로, 심부전 환자, 신부전 환자, 간부전 환자, 이뇨제나 ACE억제제를 투여 중인 환자, 고령자 등에서는 특별한 주의가 필요하다. 투약을 중단하면 대부분 치료 전 상태로 회복된다.

11) 진행된 신질환 : 진행된 신질환 환자에서 이 약 사용에 대한 통제된 임상 시험은 실시된 바 없다. 따라서, 진행된 신질환 환자에 대해서는 이 약의 투여가 권장되지 않는다. 이 약의 투여를 개시해야 한다면, 환자의 신장 기능에 대해서 면밀히 관찰해야 한다.

12) 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제의 투여로 간기능 수치의 상승이 나타날 수 있다. 이러한 비정상적인 검사수치는 치료가 지속됨에 따라 악화되거나 변화가 없거나 또는 일시적일 수 있다. 또한 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제 투여로, 황달, 치명적 전격성 간염, 간괴사, 간부전(일부는 치명적임)을 포함한 중증의 간 관련 이상반응이 드물게 보고되었다.

간기능 이상을 암시하는 증상 및/또는 징후가 있는 환자 또는 간기능 시험 결과 비정상인 환자에 있어서는 투여기간 동안 주의깊게 간기능의 악화 여부를 관찰하고, 간질환과 관련된 임상 증상이나 전신적인 징후(예 : 호산구증가증, 발진)가 발현되는 경우에는 이 약의 투여를 중지한다.

13) 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제의 투여로 빈혈이 나타날 수 있으므로 이 약의 장기 투여에 의해 빈혈의 증상 또는 징후가 나타나는 경우에는 헤모글로빈치 또는 헤마토크리트치 검사를 해야 한다.

비스테로이드성 소염진통제는 혈소판 응집을 억제하며, 일부 환자에서는 출혈 시간을 연장시키는 것이 확인되었다. 아스피린과 달리 이 약의 혈소판 기능에 대한 영향은 상대적으로 작고 지속기간이 짧으며 가역적이다. 응고 관련 질환이 있거나 항응고제를 투여하고 있는 경우와 같이 혈소판 기능 변경에 의해 부정적인 영향을 받을 수 있는 환자는 이 약 투여 시 신중히 모니터링 하여야 한다.

14) 아나필락시스모양 반응 : 다른 비스테로이드성 소염진통제와 마찬가지로 아나필락시스모양 반응은 약물에 노출된 경험이 없는 환자에서도 일어날 수 있다. 이러한 복합 증상은 아스피린이나 다른 비스테로이드성 소염진통제 투여 후 비측 폴립을 동반하거나 동반하지 않거나 또는 잠재적으로 치명적인 중증의 기관지 경련을 나타내는 천식 환자에게 전형적으로 발생한다. 이러한 아나필락시스모양 반응이 나타나는 경우 응급처치를 실시하여야 한다.

15) 피부반응 : 이 약은 박탈피부염, 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군) 및 독성표피괴사용해(리엘증후군) 같은 중대한 피부 이상반응을 일으킬 수 있으며, 이는 치명적일 수 있다. 이들 중대한 이상반응은 경고 증상 없이 발생할 수 있다. 대부분의 경우 이러한 이상반응은 투여 초기 1개월 이내에 발생한다. 환자는 중대한 피부 발현 증상 및 증후에 대해 알고 있어야 하며 피부 발진 또는 다른 과민반응의 최초 증상 및 징후가 나타날 때 약물 투여를 중단해야 한다.

16) 천식 환자 중 일부는 아스피린에 민감하게 반응할 수 있다. 아스피린 민감성 천식 환자에게 아스피린을 사용하는 경우 치명적일 수 있는 중증의 기관지경련과 관련될 수 있다. 이러한 아스피린 민감성 환자에게서 아스피린과 다른 비스테로이드성 소염진통제 간의 기관지경련을 포함하는 교차반응이 보고되었다. 그러므로 이 약은 이러한 아스피린 민감성 환자에게는 투여하지 않도록 하며, 천식 환자에게는 주의깊게 사용하여야 한다.

17) 이 약은 코르티코이드 제제를 대체하거나 코르티코이드 결핍증을 치료하기 위한 약물로 사용될 수 없다. 코르티코스테로이드의 갑작스러운 투여 중단은 코르티코스테로이드 반응성 질환의 악화를 초래할 수 있다. 장기간 코르티코스테로이드를 복용해 온 환자에게 이 약을 투여하고자 할 경우에는 서서히 용량을 감소시켜야 한다.

18) 비스테로이드성 소염진통제를 장기간 복용하는 여성에서 일시적인 불임이 보고되었다.

6. 상호작용

1) 다른 비스테로이드성 소염진통제와 병용할 경우 이상반응의 위험이 증가할 수 있으므로 병용하지 않는다.

2) 혈장단백과의 결합성이 높으므로 히단토인계 항간질제, 설파제, 설포닐우레아계 혈당강하제, 쿠마린계 항응고제와 병용하는 경우는 이들 약물작용을 증강할 우려가 있으므로 관찰을 충분히 하여 신중히 투여한다.

3) ACE억제제 또는 안지오텐신Ⅱ 수용체 길항제 : 비스테로이드성 소염진통제에 의해 ACE억제제 또는 안지오텐신Ⅱ 수용체 길항제의 항고혈압효과가 감소될 수 있다는 보고가 있으므로 이 약과 ACE억제제 또는 안지오텐신Ⅱ 수용체 길항제를 병용투여하는 경우 이러한 상호작용을 염두에 두어야 한다.

4) 아스피린 : 아스피린과의 병용이 비스테로이드성 소염진통제의 사용과 관련된 중대한 심혈관계 혈전반응의 위험을 감소시킬 수 있다는 일관된 증거는 없다. 다른 비스테로이드성 소염진통제와 마찬가지로 이 약과 아스피린의 병용에 의해 중증의 위장관계 이상반응의 발생 위험이 증가될 수 있으므로 두 약물의 병용은 일반적으로 권장되지 않는다.

5) 이뇨제 : 임상시험 및 시판후 조사 결과 이 약의 신장에서의 프로스타글란딘 합성 억제에 의해 일부 환자에서 푸로세미드 및 티아지드계 이뇨제의 나트륨뇨배설 효과가 감소할 수 있음이 확인되었다. 이들 약물과 비스테로이드성 소염진통제를 병용투여하는 동안 신부전 징후를 면밀히 관찰해야 한다.

6) 리튬 : 비스테로이드성 소염진통제는 신장에서의 프로스타글란딘 합성 억제에 의해 혈청 리튬의 농도를 증가시키고 리튬의 신청소율을 감소시킬 수 있다. 따라서 비스테로이드성 소염진통제와 리튬의 병용 투여 시 리튬의 독성 징후를 주의깊게 관찰해야 한다.

7) 메토트렉세이트 : 비스테로이드성 소염진통제와의 병용투여로 신세뇨관에서 메토트렉세이트의 배설이 지연되어 치명적인 메토트렉세이트의 혈액학적 독성이 증가될 수 있으므로 항암요법으로 사용하는 고용량(15 mg/주 이상)의 메토트렉세이트와는 병용투여하지 않으며, 저용량의 메토트렉세이트와 병용투여 시 신중히 투여되어야 한다.

8) 쿠마린계 항응고제(와르파린 등) : 위장관계 출혈에 대하여 와르파린과 비스테로이드성 소염진통제는 상승작용을 나타낼 수 있으므로 두 약물을 함께 사용하는 환자는 단독으로 투여하는 경우에 비해 중증의 위장관계 출혈의 위험이 높아질 수 있다. 혈장단백과의 결합성이 높으므로 쿠마린계 항응고제와 병용하는 경우는 그 작용을 증강할 우려가 있으므로 관찰을 충분히 하여 신중히 투여한다.

9) 퀴놀론계 항생제 : 비스테로이드성 소염진통제와 병용 투여 시 경련이 발생할 위험이 증가할 수 있다는 동물실험 데이터가 있으므로 주의한다.

10) 항혈소판제 및 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) : 이 약과 병용 시 위장관 출혈의 위험이 증가할 수 있다.

11) 코르티코스테로이드 : 이 약과 병용 시 위장관 궤양 또는 출혈의 위험이 증가할 수 있다.

12) 시클로스포린 및 타크로리무스 : 비스테로이드성 소염진통제과 병용 투여로 신독성이 증가할 수 있다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임신말기의 랫트에 투여한 실험에서 비스테로이드성 소염진통제는 프로스타글란딘 합성을 저해하는 다른 약물과 마찬가지로 난산의 발생 빈도를 증가시키고, 분만을 지연시키며 태자의 생존율을 감소시켰으므로 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성에게는 이 약을 투여하지 않는다.

2) 다른 비스테로이드성 소염진통제와 마찬가지로 임신 말기에 이 약을 투여 시 태아의 동맥관을 조기 폐쇄시킬 수 있다. 임신말기의 랫트에 투여한 실험에서 태자동맥관수축이 보고되어 있다.

3) 동물실험(랫트)에서 유즙으로의 분비가 보고되어 있으며, 이 약이 모유로 이행될 경우 영아에서 심각한 이상반응의 발생이 우려되므로, 수유부에 대한 약물 투여의 중요성을 고려하여 수유를 중단하거나 약물 투여를 중단해야 한다.

4) 수유기의 랫트에 투여한 실험에서 수유기의 출산자 생존율 저하 및 출산자의 체중증가의 둔화가 보고되어 있다.

8. 소아에 대한 투여

소아에 대한 안전성은 확립되어 있지 않다(사용경험이 적다.).

9. 고령자에 대한 투여

이 약은 혈장단백결합율이 높고, 주로 신장으로 배설된다. 고령자는 혈장알부민이 감소하거나 신기능이 저하되어 높은 혈중농도가 유지될 우려가 있으므로 최소용량을 사용하는 등 신중히 투여한다.

10. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

<분류번호 111>

에토미데이트(Etomidate)

▶효능‧효과

(주사제)

전신마취 유도제

▶용법‧용량

(주사제)

○ 성인 : 에토미데이트로서 1회 체중 kg당 0.15～0.3 mg을 정맥투여 한다.

○ 2세 이상 어린이부터 15세 이하의 청소년 및 고령자 : 에토미데이트로서 1회 체중 kg당 0.15～0.2 mg을 정맥투여 한다.

연령, 증상에 따라 적절히 증감한다.

반드시 정맥 투여하고 일반적으로 서서히(1회 투여 시간은 30초) 투여하고 필요에 따라 분할 투여한다.

▶사용상의 주의사항

(주사제)

1. 경고

1) 운전 또는 기계 조작에 대한 영향

권장한대로 이 약을 투여해도, 투여 후 24시간 동안은 기계를 조작하거나 운전을 해서는 안된다.

2) 이 약을 오랜 시간 지속적으로 투여하면 일시적으로 부신피질기능저하가 나타날 수 있다.

3) 앰플 주사제는 용기 절단 시 유리파편이 혼입되어, 이상 반응을 유발할 수 있으므로 투여 시 유리파편 혼입되지 않도록 신중하게 절단하고 어린이, 노약자에게 투여 시에는 각별히 주의해야 한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 이 약 또는 이 약의 구성성분(특히, 지질유제)에 과민반응이 있는 환자

2) 신생아 및 2세 미만의 영·유아

3) 햄(heme) 생합성에 장애가 있는 환자(동물실험에서 이 약을 투여 시 포르피린증이 나타났음.)

4) 임부

3. 다음 환자에게는 신중히 투여할 것.

1) 중증의 긴장 저하 환자

2) 부신피질 기능 저하 환자

3) 간경변 환자

4) 신경이완제, 마약, 진정제를 전투여받은 환자

4. 이상반응

1) 이 약은 부신피질 스테로이드의 생합성을 억제한다. 이 약 1회 투여 후 부신피질의 반응이 약 3~6시간 동안 현저히 감소하였다.

2) 적절한 전처치를 받지 못한 환자에게서 이 약을 단회 투여 후 종종 간대성근경련이 나타날 수 있다. 이러한 수면제에 의한 간대성 근경련은 간뇌가 흥분하여 유발되며 이 약 투여 전에 마약성 진통제(아편유사제제)나 벤조디아제핀을 전투여하면 예방할 수 있다.

3) 때때로 이 약을 투여 후, 동시 투여한 마약성진통제(아편유사제제) 전처치로 인해 구역과 구토증세, 드물게 기침, 딸꾹질, 진전이 일어났다.

4) 이 약을 투여 후, 때때로 후두경련이 발생했다는 보고가 있다. 특히 고용량을 투여하거나 중추신경 억제제와 병용하면 때때로 단시간 호흡마비가 일어날 수도 있다.

5) 매우 드물게 기관지 경련이나 아나필락시스 같은 알레르기 반응과 경련이 발생할 수 있다.

6) 신경계 : 떨림, 때때로 운동이상, 오한, 드물게 근간대경련, 매우 드물게 긴장항진, 불수의적 근수축, 안구진탕이 나타날 수 있다.

7) 심혈관계 : 때때로 말초혈관 저항 감소로 인한 일시적인 혈압 강하가 일어날 수 있다. 또한 드물게 서맥, 심장 부정맥, 심장박동 장애, 정맥통증, 매우 드물게 기외수축, 심실기외수축, 정맥염, 고혈압이 나타날 수 있다.

8) 호흡기계 : 드물게 무호흡, 과호흡, 호흡기계의 협착이 나타날 수 있고 매우 드물게 저호흡, 딸꾹질, 기침이 나타날 수 있다.

9) 피부 : 드물게 발진, 매우 드물게 홍반이 나타날 수 있다.

10) 근골격계 : 매우 드물게 근육 강직이 나타날 수 있다.

11) 국내 시판 후 조사결과(조사증례수 : 632명) 보고 된 이상반응은 다음과 같으며, 이 약과의 관련 여부는 확실하지 않다 : 혈압상승, 심박감소, 동성부정맥

5. 일반적 주의

1) 이 약은 기관지내 삽관법을 시행할 수 있는 의사만이 투여하고, 이 약을 사용할 때는 보통 전신 마취과정에 필요한 모든 장비와 처치제, 인공호흡 장치를 비롯한 소생 장비를 갖추고 투여해야 한다.

2) 이 약은 진통효과가 없다. 단시간 마취제로 사용할 경우 펜타닐 등과 같은 강력 진통제를 병용투여 또는 전투여한다.

3) 일부 환자에서 ACTH투여에 반응 없이 마취 유도 시와 특히 마취 유지 시에 코티솔과 알도스테론의 혈중 농도가 감소했다는 보고가 있다. 따라서 이 약을 마취 유지기에 사용해서는 안된다. 더 높은 코티솔 농도가 필요하다면(심한 스트레스를 받은 환자, 특히 부신피질부전증환자의 경우) 외인성 코티솔을 공급해주는 것을 고려해야 한다. 치오펜톤 유도 후와 비교했을 때, 이 약을 마취 유도에 투여했을 때 수술 후 혈중 코티솔의 위험이 3∼6시간 정도 지연되었다.

4) 마취 전투여 약물을 투여하지 않았을 경우, 자발적인 운동이 나타날 수 있다. 이 약으로 마취 유도를 하기 전에 전처치로 마약성 진통제 혹은 디아제팜을 투여하면 이러한 반응을 대체로 막을 수 있다.

5) 이 약의 투약량을 증가하거나 진정제 또는 흡입마취제와 병용 투여 할 경우, 때때로 단기적 무호흡 증상이 나타날 수 있다.

6) 이 약은 중증의 긴장저하 환자에게서 혈압을 추가로 강하시킬 수 있다. 또한, 마취 유도 시 혈관 저항 감소로 인해 일시적으로 가벼운 긴장 저하를 유발할 수 있다.

7) 간경변 환자나 과거 신경이완제, 마약, 진정제를 투여받았던 환자는 감량한다.

6. 상호작용

1) 신경이완제, 마약성진통제(아편유사제제), 안정제, 알코올 등은 이 약의 최면효과를 상승시킨다.

2) 기타 중추신경계억제제 : 모르핀 유도체(진통제 및 기침약), 진정제, 항우울제, H1 항히스타민제, 바비츄레이트제, 벤조디아제핀과 그 이외 진정제, 신경이완제, 클로니딘, 흡입마취제는 중추신경계 억제 효과를 증가시킨다.

3) 기타 모르핀 유도체(진통제 또는 진해제) : 특히 고령의 환자의 경우, 모르핀의 진정 효과가 증가하여 호흡저하의 위험이 있다.

4) 이 약을 투여 시 알코올이 들어간 음료를 복용하거나 알코올 함유 약물과 병용 투여하는 것을 피한다.

5) 이 약과 펜타닐을 병용 투여 할 경우 이 약의 반감기는 변하지 않고 총 혈장 청소율과 분포 용적이 감소하므로 이 약의 용량을 감소시켜야 한다.

6) 효소 억제 약물과 병용 투여 시 이 약의 최면효과를 연장시킨다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 이 약은 생식능력, 태아독성, 기형 발생에 대해 일차적인 효과는 없다. 랫트를 이용한 실험에서 모체 독성 용량은 생존력을 감소시켰다.

2) 이 약은 임부에 대한 안전성이 확립되어 있지 않으므로 다른 방법이 없거나 부득이한 경우에만 투여한다.

3) 이 약은 수술 중 태반을 통과할 수 있다.

4) 이 약은 모유로 이행되므로 수유기간 동안 이 약을 사용해야 하는 경우는 수유를 중단하고 이 약 투여 후 24시간 안에는 수유하지 않으며, 이 기간 중의 모유는 버려야 한다.

8. 과량 투여 시 처치

이 약을 과량 복용한 경우, 특히 흡입마취제를 병용하면 수면기간이 길어지고 잠시 호흡 정지가 일어날 수 있다. 또한 저혈압, 코티솔 감소, 방향감각 상실, 각성지연이 나타날 수 있다. 이 약을 사용할 때는 보통 전신마취 과정에 필요한 모든 장비와 처치제를 준비하여야 한다. 과량 투여 시 일반적인 지지요법을 하며 주의 깊게 관찰해야한다. 코티솔 분비 억제시 히드로코르티손(부신피질자극호르몬 제외)의 투여가 필요할 수 있다.

9. 적용상의 주의

1) 이 약은 동맥 내 투여할 경우 괴사가 초래될 수 있으므로 동맥 내 주사는 반드시 피한다. 측정맥에 투여 시 심한 통증을 초래할 수 있다. 만약 이 약(2 mg/mL)이 희석되지 않았거나 펜타닐을 병용하지 않을 경우, 주로 소정맥으로 주사되었을 때 약한 통증이 일어날 수 있다. 국소 통증을 줄이기 위해서는 대정맥에 투여해야 한다. 몇몇 환자에게 혈전 정맥염이 보고되기도 한다.

2) 이 약 투여 전에는 간대성근경련을 예방하기 위해 적절한 전처치를 실시한다. 디아제팜 등 벤조디아제핀을 이 약 투여 1시간 전 근주 또는 투여 10분전에 정주한다.

3) 주사 시 천천히 주입해야 한다.

4) 진통제 등 병용약물은 같은 경로로 연속투여 하거나, 다른 투여경로로 동시 투여한다.

5) 이 약은 병용적합성시험을 실시하기 전에는 다른 주사제와 섞어 사용하지 않는다. 더욱이 적합성이 확립되지 않았다면 다른 주사제와 같은 투여경로로 동시에 투여하지 않는다.

6) 이 약은 등장성 염화나트륨액 주입중 그 주사관으로 투여할 수도 있다.

10. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 이 약은 항생보존제가 함유되어 있지 않으며 지방유제는 미생물의 성장을 촉진시키므로 앰플을 개봉한 후 즉시 무균상태에서 주사하고 사용하고 남은 것은 버린다.

2) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

3) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지 면에서 바람직하지 않으므로 주의한다.

11. 기타

이 약을 투여 후 매우 드물게 히스타민 방출이 일어났다는 보고가 있다.

<분류번호 114>

옥사프로진(Oxaprozin)

▶효능‧효과

(정제)

1. 다음 질환 및 증상의 소염·진통 : 만성 류마티스관절염, 골관절염(퇴행관절염), 요통, 변형성척추증, 경견완증후군, 견관절주위염, 통풍발작

2. 외상후 및 수술후 소염·진통

▶용법‧용량

(정제)

○ 성인 : 옥사프로진으로서 1일 400 mg을 1～2회로 분할하여 경구투여한다. 증상에 따라 적절히 증감하지만 1일 최대 600 mg까지 투여할 수 있다.

▶사용상의 주의사항

(정제)

1. 경고

1) 매일 세잔 이상 정기적으로 술을 마시는 사람이 이 약이나 다른 해열진통제를 복용해야 할 경우 반드시 의사 또는 약사와 상의해야 한다. 이러한 사람이 이 약을 복용하면 위장출혈이 유발될 수 있다.

2) 심혈관계 위험 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 중대한 심혈관계 혈전 반응, 심근경색증 및 뇌졸중의 위험을 증가시킬 수 있으며, 이는 치명적일 수 있다. 투여 기간에 따라 이러한 위험이 증가될 수 있다. 심혈관계 질환 또는 심혈관계 질환의 위험 인자가 있는 환자에서는 더 위험할 수도 있다.

의사와 환자는 이러한 심혈관계 증상의 발현에 대하여 신중히 모니터링하여야 하며, 이는 심혈관계 질환의 병력이 없는 경우에도 마찬가지로 적용된다. 환자는 중대한 심혈관계 독성의 징후 및/또는 증상 및 이러한 증상이 발현되는 경우 취할 처치에 대하여 사전에 알고 있어야 한다.

3) 위장관계 위험 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 위 또는 장관의 출혈, 궤양 및 천공을 포함한 중대한 위장관계 이상반응의 위험을 증가시킬 수 있으며, 이는 치명적일 수 있다. 이러한 이상반응은 투여 기간 동안에 경고 증상 없이 발생할 수 있다. 고령자는 중대한 위장관계 이상반응의 위험이 더 클 수 있다.

투여 기간이 길어질수록 중대한 위장관계 이상반응의 발생 가능성이 증가될 수 있으나 단기 투여 시 이러한 위험이 완전히 배제되는 것은 아니다.

이 약을 투여하는 동안 위장관계 궤양 또는 출혈의 증상 및 징후에 대하여 신중히 모니터링 하여야 하며, 중증의 위장관계 이상반응이 의심되는 경우 즉시 추가적인 평가 및 치료를 실시하여야 한다. 비스테로이드성 소염진통제를 중증의 위장관계 이상반응이 완전히 배제될 때까지 투여 중단하는 것도 치료법이 될 수 있다. 고위험군의 환자에게는 비스테로이드성 소염진통제와 관련 없는 다른 대체 치료제를 고려하여야 한다.

2. 다음 환자(경우)에는 투여하지 말 것.

1) 소화성궤양 환자

2) 중증 간장애 환자

3) 중증 신장애 환자

4) 이 약 및 이 약의 구성성분에 과민반응 있는 환자

5) 아스피린이나 다른 비스테로이드성 소염진통제(COX-2 억제제 포함)에 대하여 천식, 두드러기, 알레르기 반응 및 그 병력이 있는 환자(이러한 환자에서 비스테로이드성 소염진통제 투여후 치명적인 중증의 아나필락시스모양 반응이 드물게 보고되었다.)

6) 관상동맥 우회로술(CABG) 전후에 발생하는 통증의 치료

7) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성, 수유부

8) 크론병 또는 궤양성대장염과 같은 염증성 장질환 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

1) 소화성궤양의 병력이 있는 환자

2) 혈액이상 또는 그 병력이 있는 환자

3) 간장애 또는 그 병력이 있는 환자

4) 신장애 또는 그 병력이 있는 환자

5) 과민반응의 병력이 있는 환자

6) 기관지 천식 환자

7) 고령자

8) 고혈압 환자

9) 체액저류 또는 심부전 환자

10) 이뇨제 또는 ACE 억제제를 투여 중인 환자

11) 과거 비스테로이드성 소염제의 장기투여로 소화관 손상을 받았던 환자로서, 이 약의 장기투여가 필요하여 미소프로스톨 등으로 소화성궤양 치료를 병행하고 있는 환자(미소프로스톨에 의한 치료에 저항성을 나타내는 소화성궤양도 있으므로 이 약을 투여하는 중 충분히 경과를 관찰한다.)

4. 이상반응

1) 소화기계 : 소화성궤양이 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 하고 이상(위통, 구토, 토혈·하혈 등을 수반하는 위장출혈)이 확인되는 경우 반드시 감량, 휴약, 중단 등 적절한 처치를 한다. 때때로 위부불쾌감, 위통, 드물게 구역, 구토, 식욕부진, 변비, 설사, 구내염, 위염, 복통, 복부불쾌감, 혀의 거칠어짐, 구갈이 나타날 수 있다.

2) 피부 : 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군), 때때로 발진, 드물게 가려움이 나타날 수 있다.

3) 정신신경계 : 드물게 졸음, 두통, 어지러움이 나타날 수 있다.

4) 간장 : 간염, 드물게 AST, ALT, ALP의 상승이 나타날 수 있다.

5) 혈액계 : 빈혈, 백혈구감소가 나타날 수 있다.

6) 과민반응 : 쇼크, 아나필락시모양 증상이 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 하고 이상(두드러기, 호흡곤란, 혈압저하 등)이 확인될 경우 복용을 중지하고 적절한 처치를 한다.

7) 신장 : 급성신부전이 나타났나는 보고가 있으므로 관찰을 충분히 하고 이상이 확인될 경우 복용을 중지하고 적절한 처치를 한다.

8) 기타 : 드물게 부종, 권태감, 발한, 흉부압박감, 이명, 눈이 침침함, 요침사(尿沈渣)의 이상이 나타날 수 있다.

5. 일반적 주의

1) 이 약을 투여하기 전에 이 약 및 다른 대체 치료법의 잠재적인 위험성과 유익성을 고려해야 한다. 이 약은 각 환자의 치료 목적과 일치하도록 가능한 최단 기간동안 최소 유효용량으로 투여한다.

2) 소염진통제에 의한 치료는 원인요법이 아니고 대증요법임에 유의한다.

3) 만성질환에 이 약을 사용할 경우에는 다음과 같은 사항을 고려한다.

(1) 이 약을 장기간 투여하는 환자는 정기적으로 임상검사(요검사, 전혈구 검사(CBC) 및 이화학적 검사 등 혈액 검사, 간기능 검사 등)를 실시하고 이상이 있을 경우 감량, 휴약 등의 적절한 처치를 한다. 간질환 또는 신질환과 관련된 임상 증상이나 전신적인 징후(예 : 호산구증가증, 발진)가 발현되거나 비정상적인 간기능 검사 또는 신기능 검사 결과가 지속되거나 악화되면, 이 약의 투여를 중단해야 한다.

(2) 약물요법 이외의 요법도 고려한다.

4) 급성질환에 이 약을 사용할 경우에는 다음사항을 고려한다.

(1) 급성 염증, 통증 및 발열의 정도를 고려하여 투여한다.

(2) 원칙적으로 동일한 약물의 장기투여를 피한다.

(3) 원인요법이 있으면 실시한다.

5) 환자의 상태를 충분히 관찰하여 이상반응 발현에 유의한다.

6) 이 약의 약리학적 특성상 염증의 다른 증상과 징후를 불현성화(不顯性化)하여 통증성 및 비감염성 조건하에서 감염성 합병증의 진단을 지연시킬 수 있다. 이 약을 감염에 의한 염증에 사용할 경우에는 적절한 항균제를 병용하고 충분히 관찰하면서 신중히 투여한다.

7) 위장관계 이상반응 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제를 궤양성 질환 또는 위장관 출혈의 병력이 있는 환자에게 처방시 극심한 주의를 기울여야 한다. 소화성 궤양 질환 및/또는 위장관 출혈의 병력이 있는 환자의 경우 이러한 위험인자가 없는 환자에 비해 비스테로이드성 소염진통제 투여 시 위장관 출혈의 발생 위험이 10배 이상 증가하였다. 위장관계 출혈을 증가시키는 다른 위험인자로는 경구용 코르티코스테로이드 또는 항응고제 병용, 비스테로이드성 소염진통제의 장기 사용 알코올 섭취, 고령, 허약한 건강상태 등이 있다. 치명적인 위장관계 이상반응에 대한 자발적 보고의 대부분은 고령자 및 허약자에 대한 것이므로, 이러한 환자에게 이 약을 투여 시 특별히 주의하여야 한다.

8) 고혈압 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 고혈압을 일으키거나, 기존의 고혈압을 악화시킬 수 있으며, 이로 인해 심혈관계 유해사례의 발생률이 증가될 수도 있다. 티아지드계 이뇨제 또는 루프계 이뇨제를 복용중인 환자가 비스테로이드성 소염진통제 복용시 이들 요법에 대한 반응이 감소될 수 있다. 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 고혈압 환자에서 신중히 투여해야 한다. 이 약의 투여 초기와 투여기간 동안에 혈압을 면밀히 모니터링해야 한다.

9) 울혈심부전 및 부종 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제를 복용하는 일부 환자에서 체액 저류 및 부종이 관찰되었다. 이 약은 체액저류 또는 심부전이 있는 환자에서 신중히 투여해야 한다.

10) 비스테로이드성 소염진통제를 장기간 복용시 신장유두괴사나 기타 신장 손상이 일어날 수 있다. 또한, 신혈류를 유지하는데 프로스타글란딘의 역할이 중요하므로, 심부전 환자, 신부전 환자, 간부전 환자, 이뇨제나 ACE 억제제를 투여 중인 환자, 고령자 등에서는 특별한 주의가 필요하다. 투약을 중단하면 대부분 치료 전 상태로 회복된다.

11) 진행된 신질환 : 진행된 신질환 환자에서 이 약 사용에 대한 통제된 임상 시험은 실시된 바 없다. 따라서, 진행된 신질환 환자에 대해서는 이 약의 투여가 권장되지 않는다. 이 약의 투여를 개시해야 한다면, 환자의 신장 기능에 대해서 면밀히 관찰해야 한다.

12) 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제의 투여로 간기능 수치의 상승이 나타날 수 있다. 이러한 비정상적인 검사수치는 치료가 지속됨에 따라 악화되거나 변화가 없거나 또는 일시적일 수 있다. 또한 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제 투여로, 황달, 치명적 전격성 간염, 간괴사, 간부전(일부는 치명적임)을 포함한 중증의 간 관련 이상반응이 드물게 보고되었다.

간기능 이상을 암시하는 증상 및/또는 징후가 있는 환자 또는 간기능 시험 결과 비정상인 환자에 있어서는 투여기간 동안 주의깊게 간기능의 악화 여부를 관찰하고, 간질환과 관련된 임상 증상이나 전신적인 징후(예 : 호산구증가증, 발진)가 발현되는 경우에는 이 약의 투여를 중지한다.

13) 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제의 투여로 빈혈이 나타날 수 있으므로 이 약의 장기 투여에 의해 빈혈의 증상 또는 징후가 나타나는 경우에는 헤모글로빈치 또는 헤마토크리트치 검사를 해야 한다.

비스테로이드성 소염진통제는 혈소판 응집을 억제하며, 일부 환자에서는 출혈 시간을 연장시키는 것이 확인되었다. 아스피린과 달리 이 약의 혈소판 기능에 대한 영향은 상대적으로 작고 지속기간이 짧으며 가역적이다. 응고 관련 질환이 있거나 항응고제를 투여하고 있는 경우와 같이 혈소판 기능 변경에 의해 부정적인 영향을 받을 수 있는 환자는 이 약 투여 시 신중히 모니터링 하여야 한다.

14) 아나필락시스모양 반응 : 다른 비스테로이드성 소염진통제와 마찬가지로 아나필락시스모양 반응은 약물에 노출된 경험이 없는 환자에서도 일어날 수 있다. 이러한 복합 증상은 아스피린이나 다른 비스테로이드성 소염진통제 투여 후 비측 폴립을 동반하거나 동반하지 않거나 또는 잠재적으로 치명적인 중증의 기관지경련을 나타내는 천식 환자에게 전형적으로 발생한다. 이러한 아나필락시스모양 반응이 나타나는 경우 응급처치를 실시하여야 한다.

15) 피부반응 : 이 약은 박탈피부염, 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군) 및 독성표피괴사용해(리엘증후군) 같은 중대한 피부 이상반응을 일으킬 수 있으며, 이는 치명적일 수 있다. 이들 중대한 이상반응은 경고 증상 없이 발생할 수 있다. 대부분의 경우 이러한 이상반응은 투여 초기 1개월 이내에 발생한다. 환자는 중대한 피부 발현 증상 및 증후에 대해 알고 있어야 하며 피부 발진 또는 다른 과민반응의 최초 증상 및 징후가 나타날 때 약물 투여를 중단해야 한다.

16) 천식 환자 중 일부는 아스피린에 민감하게 반응할 수 있다. 아스피린 민감성 천식 환자에게 아스피린을 사용하는 경우 치명적일 수 있는 중증의 기관지경련과 관련될 수 있다. 이러한 아스피린 민감성 환자에게서 아스피린과 다른 비스테로이드성 소염진통제 간의 기관지경련을 포함하는 교차반응이 보고되었다. 그러므로 이 약은 이러한 아스피린 민감성 환자에게는 투여하지 않도록 하며, 천식 환자에게는 주의깊게 사용하여야 한다.

17) 이 약은 코르티코이드 제제를 대체하거나 코르티코이드 결핍증을 치료하기 위한 약물로 사용될 수 없다. 코르티코스테로이드의 갑작스러운 투여 중단은 코르티코스테로이드 반응성 질환의 악화를 초래할 수 있다. 장기간 코르티코스테로이드를 복용해 온 환자에게 이 약을 투여하고자 할 경우에는 서서히 용량을 감소시켜야 한다.

18) 비스테로이드성소염진통제를 장기간 복용하는 여성에서 일시적인 불임이 보고되었다.

6. 상호작용

1) 다른 비스테로이드성 소염진통제와 병용할 경우 이상반응의 위험이 증가할 수 있으므로 병용하지 않는다.

2) ACE억제제 : 비스테로이드성 소염진통제에 의해 ACE억제제의 항고혈압효과가 감소될 수 있다는 보고가 있으므로 이 약과 ACE억제제를 병용투여하는 경우 이러한 상호작용을 염두에 두어야 한다.

3) 아스피린 : 아스피린과의 병용이 비스테로이드성 소염진통제의 사용과 관련된 중대한 심혈관계 혈전반응의 위험을 감소시킬 수 있다는 일관된 증거는 없다. 다른 비스테로이드성 소염진통제와 마찬가지로 이 약과 아스피린의 병용에 의해 중증의 위장관계 이상반응의 발생 위험이 증가될 수 있으므로 두 약물의 병용은 일반적으로 권장되지 않는다.

4) 이뇨제 : 임상시험 및 시판후 조사 결과 이 약의 신장에서의 프로스타글란딘 합성 억제에 의해 일부 환자에서 푸로세미드 및 티아지드계 이뇨제의 나트륨뇨배설 효과가 감소할 수 있음이 확인되었다. 이들 약물과 비스테로이드성 소염진통제를 병용투여하는 동안 신부전 징후를 면밀히 관찰해야 한다.

5) 리튬 : 비스테로이드성 소염진통제는 신장에서의 프로스타글란딘 합성 억제에 의해 혈청 리튬의 농도를 증가시키고 리튬의 신청소율을 감소시킬 수 있다. 따라서 비스테로이드성 소염진통제와 리튬의 병용 투여 시 리튬의 독성 징후를 주의깊게 관찰해야 한다.

6) 메토트렉세이트 : 비스테로이드성 소염진통제와의 병용투여로 신세뇨관에서 메토트렉세이트의 배설이 지연되어 치명적인 메토트렉세이트의 혈액학적 독성이 증가될 수 있으므로 항암요법으로 사용하는 고용량(15 mg/주 이상)의 메토트렉세이트와는 병용투여하지 않으며, 저용량의 메토트렉세이트와 병용투여 시 신중히 투여되어야 한다.

7) 쿠마린계 항응고제(와르파린 등) : 위장관계 출혈에 대하여 와르파린과 비스테로이드성 소염진통제는 상승작용을 나타낼 수 있으므로 두 약물을 함께 사용하는 환자는 단독으로 투여하는 경우에 비해 중증의 위장관계 출혈의 위험이 높아질 수 있다. 혈장단백과의 결합성이 높으므로 쿠마린계 항응고제와 병용하는 경우는 그 작용을 증강할 우려가 있으므로 관찰을 충분히 하여 신중히 투여한다.

8) 퀴놀론계 항생제 : 비스테로이드성 소염진통제와 병용 투여 시 경련이 발생할 위험이 증가할 수 있다는 동물실험 데이터가 있으므로 주의한다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 이 약을 임부에게 투여한 임상자료는 없다. 다른 비스테로이드성 소염진통제와 마찬가지로 임신 말기에 이 약을 투여 시 태아의 동맥관을 조기 폐쇄시킬 수 있다. 임신말기의 랫트에게 투여한 실험에서 태자의 동맥혈관 수축이 보고되었다.

2) 랫트에 대한 실험에서 비스테로이드성 소염진통제는 프로스타글란딘 합성을 저해하는 다른 약물과 마찬가지로 난산의 발생 빈도를 증가시키고, 분만을 지연시키며 태자의 생존율을 감소시켰다.

3) 임신중 투여에 대한 안전성은 확립되지 않았으므로, 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성에게는 투여하지 않는다.

4) 동물실험에서 이 약은 유즙으로의 분비가 보고되었으므로, 수유부에 대한 약물 투여의 중요성을 고려하여 수유를 중단하거나 약물 투여를 중단해야 한다.

8. 소아에 대한 투여

소아에 대한 안전성은 확립되지 않았다(사용경험이 적다.).

9. 고령자에 대한 투여

이 약은 혈장단백결합율이 높고, 주로 신장에서 배설된다. 고령자는 혈장알부민이 감소하거나 신기능이 저하되어 높은 혈중농도가 유지될 우려가 있으므로 최소용량을 사용하는 등 신중히 투여한다.

10. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

<분류번호 113>

옥스카르바제핀(Oxcarbazepine)

▶효능‧효과

(정제)(현탁액)

간질

1. 부분발작(이차적인 전신발작을 수반하는 경우 포함)

2. 전신 강직간대발작

▶용법‧용량

(정제)

이 약은 단독요법, 혹은 다른 항전간제의 부가요법에 모두 적합하다. 단독 혹은 부가요법의 어느 경우에나 임상적 유효 용량을 1일 2회 분할 투여하고, 그 용량을 임상적 증상에 따라 증감할 수 있다. 부가 요법 시 환자의 총 항전간제의 부하가 증가하기 때문에, 병용 약물의 용량을 감소시키거나 이 약의 용량을 좀 더 서서히 증가시킬 필요가 있을 수 있다.

이 약은 음식과 상관없이 복용할 수 있다.

다음과 같은 이 약의 권장 용량은 신기능 장애가 없는 모든 환자에게 적용한다. 치료를 최적화하기 위해 혈장농도를 모니터링 할 필요는 없다.

1. 성인

1) 단독요법

이전에 다른 항전간제에서 이 약의 단독요법으로 전환하는 환자 또는 항전간제로 치료받고 있지 않은 환자의 경우 이 약의 초기 용량은 1일 600 mg(8∼10 mg/kg)으로 2회 분할 투여한다. 다른 항전간제에서 이 약의 단독요법으로 전환하는 환자의 경우 병용하는 항전간제 투여를 3∼6주에 걸쳐 완전하게 중지함과 동시에, 이 약은 약 2∼4주에 걸쳐 최고 용량에 도달하도록 한다.

적정한 치료효과를 얻기 위해 초회용량에서 일주일 간격으로 1일 600 mg을 넘지 않는 범위 내에서 증량할 수 있으며 유지용량은 1일 600∼2,400 mg이다.

한 임상시험에서 이 약 단독요법으로 투여를 시작한 피험자에게 1일 1,200 mg의 용량에서 유효함을 입증하였다.

이전에 항전간제로 치료받았던 환자의 단독요법 대조 임상시험결과 1일 1,200 mg의 용량에서 유효하였다. 치료하기 어렵거나 다른 항전간제에서 이 약 단독요법으로 전환한 환자는 1일 2,400 mg 용량에서 유효하였다.

2) 부가요법

이 약의 초기용량은 1일 600 mg(8∼10 mg/kg)으로 2회 분할 투여한다. 적정한 치료효과를 얻기 위해 초회용량에서 1주일 간격으로 1일 600 mg을 넘지 않는 범위 내에서 증량할 수 있다. 유지용량은 1일 600∼2,400 mg이다.

부가요법으로 투여한 대조 임상시험에서 이 약은 1일 600∼2,400 mg 용량은 유효하였다. 그러나 일차적으로 중추신경계와 관련된 이상반응 때문에 대부분의 환자는 병용하는 다른 항전간제의 용량 감소 없이는 1일 2,400 mg 용량에서 내약성을 나타내지 않았다. 1일 2,400 mg이 넘는 용량에 대해서는 적절히 평가되지 않았다.

2. 소아

소아에 대한 이 약의 사용경험은 제한적이며, 특히 3세 이하의 유아에 대한 임상경험은 없다. 소아에게 개인용량에 따라 정제를 2∼3회로 나누어 복용시키기 어렵기 때문에 유아에 대한 권장은 바람직하지 않다. 3세 이하의 유아에 대해서는 복용을 피하는 것이 바람직하다.

3. 간기능 장애 환자

경증 내지 중등도의 간장애 환자에게 용량 조절은 필요하지 않다. 이 약은 중증 간장애 환자에 대해 연구되지 않았다. 따라서 중증의 간장애 환자에게 투약 시 주의해야한다.

4. 신기능 장애 환자

신장애 환자(크레아티닌청소율<30 mL/min)에게 이 약은 상용량의 절반(300 mg/day)으로 시작해야하고 1주일 이상의 간격으로 원하는 임상반응이 나타날 때까지 증량해야 한다. 이 때 환자를 주의 깊게 모니터링 해야 한다.

(현탁액)

이 약은 단독요법, 혹은 다른 항전간제의 부가요법에 모두 적합하다. 단독 혹은 부가요법의 어느 경우에나 임상적 유효 용량을 1일 2회 분할 투여하고, 그 용량을 임상적 증상에 따라 증감할 수 있다. 병용 요법시 환자의 총 항전간제의 부하가 증가하기 때문에, 병용 약물의 용량을 감소시키거나 이 약의 용량을 좀 더 서서히 증가시킬 필요가 있을 수 있다.

이 약은 음식과 상관없이 복용할 수 있다.

이 약은 정제를 삼키지 못하는 소아나 정제로 취하기 어려운 용량을 처방할 경우에 사용할 수 있다.

이 약 복용 직전에 병을 잘 흔들어 섞어야 하며, 즉시 복용량을 취한다. 내장된 주사기(성인과 소아용 250 mL 병에 내장된 10 mL 용량 주사기, 소아용 100 mL 병에 내장된 1 mL 또는 5 mL 용량주사기)를 이용해 0.5 mL(5 mL, 10 mL 주사기 사용 시), 0.1 mL(1 mL 주사기 사용 시)까지 반올림하여 그 양을 취한다.

이 약은 주사기에서 바로 삼키거나 소량의 물에 섞어 마신다. 사용 후 매번 병의 뚜껑을 잘 닫아야 하며, 주사기의 외부표면을 청결하게 해야 한다.

다음과 같은 이 약의 권장 용량은 신기능 장애가 없는 모든 환자에게 적용된다. 치료를 최적화하기 위해 혈장농도를 모니터링 할 필요는 없다.

1. 성인

1) 단독요법

이전에 다른 항전간제에서 이 약의 단독요법으로 전환하는 환자 또는 항전간제로 치료받고 있지 않은 환자의 경우 이 약의 초기 용량은 1일 600 mg(8∼10 mg/kg)으로 2회 분할 투여한다. 다른 항전간제에서 이 약의 단독요법으로 전환하는 환자의 경우 병용하는 항전간제 투여를 3∼6주에 걸쳐 완전하게 중지함과 동시에, 이 약은 약 2∼4주에 걸쳐 최고 용량에 도달 하도록 한다.

적정한 치료효과를 얻기 위해 초회용량에서 일주일 간격으로 1일 600 mg을 넘지 않는 범위 내에서 증량할 수 있으며 1일 유지용량은 600∼2,400 mg이다.

한 임상시험에서 이 약 단독요법으로 투여를 시작한 피험자에게 1일 1,200 mg의 용량에서 유효함을 입증하였다.

이전에 항전간제로 치료받았던 환자의 단독요법 대조 임상시험결과 1일 1,200 mg의 용량에서 유효하였다. 치료하기 어렵거나 다른 항전간제에서 이 약 단독요법으로 전환한 환자는 1일 2,400 mg 용량에서 유효하였다.

2) 부가요법

이 약의 초기용량은 1일 600 mg(8∼10 mg/kg)이며, 2회 분할투여 한다. 적정한 치료효과를 얻기 위해 초회용량에서 일주일 간격으로 1일 600 mg을 넘지 않는 범위 내에서 증량할 수 있다. 유지용량은 1일 600∼2,400 mg이다.

부가요법으로 투여한 대조 임상시험에서 이 약은 1일 600∼2,400 mg 용량은 유효하였다. 그러나 일차적으로 중추신경계와 관련된 이상반응 때문에 대부분의 환자는 병용하는 다른 항전간제의 용량 감소없이는 1일 2,400 mg 용량에서 내약성을 나타내지 않았다. 1일 2,400 mg이 넘는 용량에 대해서는 적절히 평가되지 않았다.

2. 소아

1) 단독요법(4세 이상의 어린이)

이전에 다른 항전간제에서 이 약의 단독 요법으로 전환하는 환자 또는 현재 항전간제로 치료받고 있지 않은 환자의 경우 이 약의 초기용량은 1일 8∼10 mg/kg으로 1일 2회 분할투여 한다. 다른 항전간제에서 이 약의 단독요법으로 전환하는 환자의 경우 이 약의 투여를 시작함과 동시에 병용투여중인 항전간제의 용량 감소를 시작하여 3∼6주에 걸쳐 투여를 중지한다. 적정한 치료효과를 얻기 위해 초회용량에서 대략 일주일 간격으로 1일 10 mg/kg을 넘지 않는 범위 내에서 증량할 수 있으며 1일 최대 46 mg/kg까지 투여가 권장된다.

현재 항전간제로 치료받고 있지 않은 환자의 경우에는 3일 간격으로 1일 5 mg/kg씩 증량 한다.

2) 부가요법(2세 이상의 어린이)

이 약의 초기용량은 1일 8∼10 mg/kg으로 1일 2회 분할 투여하며, 1일 600 mg을 초과하지 않는다.

적정한 치료효과를 얻기 위해 초회용량에서 대략 일주일 간격으로 1일 10 mg/kg을 넘지 않는 범위 내에서 증량할 수 있으며 1일 최대 60 mg/kg까지 투여할 수 있다.

4세 이상의 어린이 환자에서 이 약의 목표 용량은 2주에 걸쳐서 도달하도록 하며 환자의 체중에 따라 아래와 같이 투여할 수 있다.

20∼29 kg : 900 mg/일

29.1∼39 kg : 1200 mg/일

>39 kg : 1800 mg/일

위 목표용량으로 투여한 임상시험에서 1일 투여용량(중간값)은 31 mg/kg이었다(범위 : 6∼51 mg/kg)

2∼4세의 유아환자에서, 이 약의 초기용량은 1일 8∼10 mg/kg으로 1일 2회 분할 투여하며, 1일 600 mg을 초과 하지 않는다. 20kg 이하의 환자의 경우에는 시작용량으로 16∼20 mg/kg을 고려할 수 있다. 이 약의 최대 유지용량은 2∼4주에 걸쳐 도달하도록 하며 1일 60 mg/kg을 초과하지 않는다.

2세에서 4세 미만의 유아를 대상으로 한 임상시험에서 목표용량은 1일 60 mg/kg이었으며, 50%의 피험자에서 최소 1일 55 mg/kg의 최종용량에 도달하였다.

부가요법 하에서 체중으로 표준화 된 겉보기 청소율(L/hr/kg)이 연령증가에 따라 감소하므로 이 약의 체중 당 투여용량은 2세에서 4세 미만 유아환자의 경우 성인의 2배, 4세에서 12세까지의 어린이 환자의 경우 성인 용량의 1.5배가 요구될 수 있다.

다른 효소유도 항전간제가 체중으로 표준화 된 이 약의 겉보기 청소율(apparent clearance, L/hr/kg)에 미치는 영향은 4세 이상 어린이에 비해 1개월에서 4세 미만 유아에서 높게 나타난다. 따라서 2세에서 4세 미만 유아 환자에서 효소유도 항전간제와의 부가요법 시에는, 단일요법 또는 비 효소유도 항전간제와의 부가요법에 비해 이 약의 체중 당 투여용량이 1.6배 높게 요구될 수 있다. 4세 이상 어린이 환자에서는 단일요법 시 용량에 비해 약간의 용량 증가가 필요할 수 있다.

위의 권장용량은 임상시험 기간 동안 모든 연령군에서 투여된 용량에 근거하였다. 그러나 임상적으로 적절한 경우 낮은 시작용량이 고려될 수 있다.

3) 2세 미만의 영·유아

2세 미만의 영유아에 대한 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

3. 간기능 장애 환자

경증 내지 중등도의 간 장애 환자에게 용량 조절은 필요하지 않다. 이 약은 중증 간장애 환자에 대해 연구되지 않았다. 따라서 중증의 간 장애 환자에게 투약 시 주의해야한다.

4. 신기능 장애 환자

신장애 환자(크레아티닌청소율<30 mL/min)에게 이 약은 상용량의 절반(300 mg/day)로 시작해야하고 일주일 이상의 간격으로 원하는 임상반응이 나타날 때까지 증량해야 하며 이 때 환자를 주의 깊게 모니터링 해야 한다.

이 약은 mL로 처방되며, 현탁액의 mg당 mL 용량 대조표는 다음과 같다.

▶사용상의 주의사항

(정제)(현탁액)

1. 경고

1) 자살충동과 자살행동 : 항전간제를 복용한 환자에서 자살충동 또는 자살행동을 보이는 위험성이 증가되므로 항전간제를 치료받은 환자는 자살충동 또는 자살행동, 우울증의 발현 또는 악화 및 기분과 행동의 비정상적 변화에 대하여 모니터링 되어야 한다. 항전간제를 처방받는 간질과 다른 많은 질병은 그 자체가 이환 및 사망, 치료기간 동안의 자살충동과 자살행동의 위험성증가와 관련된다. 따라서, 처방자는 항전간제 처방시 환자의 치료기간 동안 자살충동 또는 자살행동과 치료될 질병간의 연관성 유무 및 이 약의 유효성을 함께 고려한다.

2) 저나트륨혈증(hyponatremia) : 이 약의 치료 중 혈청 나트륨치의 감소가 나타날 수 있으므로 치료 전과 치료 개시 후 정기적으로 혈청 나트륨치를 측정해야 한다. 특히 이미 많은 수분 섭취가 필요한 신장애를 갖고 있거나, 혈청 나트륨치가 낮은 환자, 혈청 나트륨을 감소시킬 수 있는 약물(예 : 이뇨제, 데스모프레신)을 투여하거나 NSAIDs(예 : 인도메타신)로 치료받는 환자, 혹은 저나트륨 혈증의 증상(예 : 구역, 권태, 두통, 졸음증, 혼란, 둔감 또는 발작 빈도 혹은 정도의 증가)을 보이는 환자에게는 특별한 주의가 요구된다.

3) 신부전, 간부전 또는 심부전 환자나 고령자에게는 이상반응의 위험성이 더 높아지므로 특별한 주의가 요구된다.

4) 카르바마제핀에 대하여 알레르기가 있는 환자에게 사용할 경우 이러한 환자 중 약 25～30%에서 교차 알레르기 반응이 보고되었으므로 주의가 요망된다. 이는 두 약물의 구조적 유사성 때문인 것으로 추정된다.

5) 중대한 피부반응 : 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군)및 독성표피괴사용해(리엘증후군)를 포함하는 중대한 피부반응이 소아와 성인에서 이 약의 사용과 관련하여 보고되었다. 보고된 증례의 발현시간(중앙값)은 19일이었다. 이러한 중대한 피부반응은 생명을 위협할 수 있으며, 몇 명 환자는 치명적인 결과로 입원이 필요했던 보고가 매우 드물게 있었다. 이 약을 재투여하였을 때 중증의 피부반응의 재발 또한 보고되었다. 이 약과 관련된 TEN과 SJS의 보고율은 보고저하로 인하여 일반적으로 과소평가되는 것으로 생각되며 기본 발생율 추정치보다 약 3배에서 10배 높았다. 전체 피험자집단에서 이러한 피부반응의 기본 발생율은 100만인 년(person years) 당 0.5～6례였다. 따라서 피험자가 이 약을 복용하는 동안 피부반응이 발생할 경우 이 약의 투여를 중지하고 다른 항전간제를 처방하는 것을 신중히 고려해야 한다.

6) 모든 항전간제와 마찬가지로 이 약은 발작횟수의 증가 가능성을 최소화하기 위해 점차적으로 중단되어야 한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 이 약, 카르바마제핀, 다른 삼환계 항우울제 또는 이 약의 구성성분에 과민반응이 있는 환자

2) 방실차단 환자

3) 골수억제 환자(marrow depression condition)

4) MAO억제제를 투여하고 있는 환자(MAO억제제 투여 중단 후 최소 15일이 경과한 뒤 이 약을 투여해야 한다.)

5) 이 약의 사용과 관련해서 아나필락시스와 혈관부종이 발생한 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

1) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성, 임신을 원하는 여성

2) 수유부

3) 간염이나 간부전이 의심되는 환자 혹은 중증의 간장애 환자

4) 심장 전도 장애 병력이 있는 환자 혹은 방실 전도 억제 약물을 복용중인 환자

5) 심부전 환자

6) 중증의 신장애 환자

7) 저나트륨혈증 환자 혹은 혈청 나트륨을 저하시킬 수 있는 약물 또는 NSAIDs를 투여중인 환자

8) 고령자, 특히 신장 기능 장애가 있는 고령의 환자

4. 이상반응

1) 가장 흔하게 보고된 이상반응은 졸음, 두통, 어지러움, 복시, 구역, 구토, 피로로 10%이상의 환자에서 발생한 것으로 보고되었다.

임상시험에서 이상반응은 대개 경미 내지 중등도였고, 일과성이었으며, 주로 치료 초기에 발생하였다.

다음 각 신체기관계로 분류된 이상반응 분석은 이 약과 관련한 임상시험들의 이상반응에 근거하였고 그 외에 환자 프로그램 및 시판 후 조사에서 확인된 임상적으로 유의한 이상반응도 고려되었다.

매우 자주 : ≥1/10, 자주 : ≥1/100～<1/10, 때때로 : ≥1/1,000～<1/100, 드물게 : ≥1/10,000～<1/1,000, 매우 드물게 : <1/10,000

(1) 혈액 및 림프계 : 때때로 백혈구 감소증, 매우 드물게 혈소판감소증, 알려지지 않은 빈도로 골수 억제, 무과립구증, 재생불량성 빈혈, 범혈구감소증, 호중구감소증이 나타날 수 있다.

(2) 면역계 : 매우 드물게 발진, 발열의 특성을 나타내는 과민반응(다기관 과민반응 포함), 혈액 및 림프계(예, 호산구증가증, 혈소판감소증, 백혈구감소증, 림프절병증, 비장비대), 간(예, 간기능 검사 이상, 간염), 근골격계(예, 관절부종, 근육통, 관절통), 신경계(예, 간성뇌병증), 신장(예, 단백뇨, 간질성 신장염, 신부전), 폐(예, 호흡곤란증, 폐부종, 천식, 기관지경련, 간질성 폐질환), 혈관 부종, 알려지지 않은 빈도로 아나필락시스반응 등과 같이 다른 기관 및 기관계 또한 영향을 받을 수 있다.

(3) 대사 및 영양 : 자주 특별한 임상 상황 하에서 발생하고 고령 환자에서 더 자주 나타나는 저나트륨혈증, 매우 드물게 경련, 혼돈, 인지력 저하, 뇌병증(신경계 참조), 시각장애(예, 시야혼탁), 구토, 구역, 엽산 결핍 등의 증상성 저나트륨혈증, 알려지지 않은 빈도로 갑상선기능저하증이 나타날 수 있다.

(4) 정신계 : 자주 혼돈상태, 우울, 초조(예, 신경과민), 기억상실, 감정 둔화, 정서불안정(예, 신경증)이 나타날 수 있다.

(5) 신경계 : 매우 자주 졸음(22.5%), 두통(14.6%), 어지러움(22.6%), 자주 운동실조, 진전, 안구진탕증, 주의력 장애, 기억력 장애가 나타날 수 있다.

(6) 안과 : 매우 자주 복시(13.9%), 자주 혼탁시야, 시각 장애가 나타날 수 있다.

(7) 귀 및 내이 : 자주 어지러움, 이명이 나타날 수 있다.

(8) 심장 : 매우 자주 부정맥, 방실 차단이 나타날 수 있다.

(9) 혈관계 : 매우 드물게 고혈압이 나타날 수 있다.

(10) 소화기계 : 매우 자주 구역(14.1%), 구토(11.1%), 자주 설사, 변비, 복통, 매우 드물게 췌장염 및/또는 리파제 및/또는 아밀라제 증가가 나타날 수 있다.

(11) 간담도계 : 매우 드물게 간염이 나타날 수 있다.

(12) 피부 및 피하조직 : 자주 발진, 탈모증, 여드름, 때때로 두드러기, 매우 드물게 혈관부종, 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군), 독성표피괴사용해(리엘증후군), 다형 홍반이 나타날 수 있다.

(13) 근골격계, 결합조직 및 뼈 : 매우 드물게 전신홍반루프스(SLE)가 나타날 수 있다.

(14) 전신 장애 : 매우 자주 피로(12%), 자주 무력증이 나타날 수 있다.

(15) 검사치 이상 : T4 감소, 때때로 간효소 수치 증가, 혈중 알칼리성 인산분해효소 증가가 나타날 수 있다.

2) 매우 드물게 임상적으로 유의한 저나트륨혈증(Na<125 mmol/L)이 이 약으로 치료중인 환자에서 나타날 수 있다. 치료 시작 후 1년이 경과한 후 처음으로 혈청 나트륨이 125 mmol/L 미만의 값을 보인 환자도 있었으나, 대개의 경우 이 약 최초 투여 3개월 이내에 발생하였다. 특별한 임상 환경에서, 이 약 투여 중에 “항 이뇨호르몬분비이상증후군(SIADH)"이 나타날 수 있다.

3) 1개월에서 4세 미만의 유아환자를 대상으로 한 임상시험에서 가장 흔하게 보고된 이상반응은 약 11%의 환자에서 발생하는 졸음이었다. 1% 이상, 10% 미만(자주) 발생하는 이상반응은 운동실조, 흥분, 구토, 졸음증, 피로, 안구진탕증, 진전, 식욕감소, 혈중 요산 증가였다.

4) 국내 시판후 조사결과(조사증례수 : 2,342명) 나타난 이상반응은 다음과 같으며, 이 약과의 관련 여부는 확실하지 않다. : 무력, 동통, 식욕부진, 지각 이상, 가려움, 빈뇨증, 경련, 다뇨증, 얼굴홍조

5) 항전간제를 치료받은 환자는 자살충동 또는 자살행동, 우울증의 발현 또는 악화 및 기분과 행동의 비정상적 변화를 보였다.

(1) 11종의 다른 항전간제를 사용하여 199개의 위약-대조 임상 시험(단독요법과 부가요법)을 분석한 결과 항전간제 복용환자는 위약 투여환자와 비교시 약 2배의 자살충동 또는 자살행동의 위험을 보였다. 12주의 치료기간 동안 자살행동 또는 자살충동 발생율은 27,864명의 항전간제 치료환자에서 0.43%였으며 16,029명의 위약 투여 환자에서는 0.24%였다. 이는 치료받은 530명 환자 중 한명은 자살 충동 또는 자살 행동을 보인 것을 의미한다. 동 약물 치료 환자에서 4건의 자살이 있었고 위약 치료 환자에서의 자살은 없었다. 그러나 자살 예수가 너무 적어 이 약과 자살의 연관성을 결론지을 수는 없다.

(2) 항전간제 복용에 의한 자살충동 또는 자살행동의 위험증가는 약물치료를 시작 초기 1주에 관찰되었고 치료기간 동안 지속되었다. 대부분의 임상시험은 24주 이상을 초과할 수 없었으며 24주를 초과한 자살충동 또는 자살행동의 위험은 평가할 수 없었다.

(3) 자살충동 또는 자살행동 위험은 분석된 11종의 항전간제에서 일관적이었다. 다양한 작용기전과 사용범위를 가진 항전간제에서의 위험성 증가는 어떤 효능으로든 사용된 모든 항전간제에 대해서도 위험성이 있음을 나타낸다. 그 위험성은 분석된 임상시험에서 연령(5∼100세)에 따라 차이가 나지는 않았다.

5. 일반적 주의

1) 환자 및 보호자에게 항전간제가 우울증의 징후 및 증상의 발현 또는 악화, 비정상적 기분과 행동의 변화, 자살충동 및 자살행동 또는 자해충동의 위험을 증가시킬 수 있음을 알려 환자에게 이러한 증상 또는 행동이 발현될 경우 즉시 의료전문가에게 보고될 수 있도록 한다.

2) 과민반응

발진, 가려움, 두드러기, 혈관부종 및 아나필락시스 보고를 포함한 즉시 과민반응(그룹 1)이 시판 후에 보고되었다. 후두, 성대문, 입술, 눈꺼풀에 나타난 아나필락시스와 혈관부종이 이 약을 처음 또는 지속적으로 복용한 환자에서 보고되었으며, 후두 부종은 치명적일 수 있다. 이 약 투약 후 이러한 반응이 나타나면 투약을 중단하고 다른 약물을 사용한다. 카르바마제핀에 대하여 과민반응이 있는 환자에게는 이 약으로 치료하는 도중 과민반응(예, 중증 피부반응)이 나타날 수 있음(교차 반응률 25∼30%)을 알린다. 다기관 과민반응을 포함한 과민반응은 카르바마제핀에 과민반응의 병력이 없는 환자에서도 나타날 수 있다. 이러한 반응들이 피부, 간, 혈액 및 림프계 또는 다른 기관에 전신반응으로서 각기 또는 동시에 영향을 미칠 수 있다. 따라서 과민반응의 첫번째 증후가 나타나면 주의하는 차원에서 즉시 이 약의 투여를 중단한다.

3) 피부 반응

피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군), 독성표피괴사용해(리엘증후군), 다형성 홍반 등의 심각한 피부 반응이 매우 드물게 보고되었다. 그 상태가 생명을 위협하거나 매우 드물게 치명적일 수 있기 때문에 입원치료가 필요할 수 있다. 소아 및 성인 모두에서 나타날 수 있다. 증례의 발현시간(중앙값)은 투약 개시 후 19일째였다. 중단 후 재 투약 후에 재발하는 몇몇 경우가 있었다. 이 이상반응이 나타나는 경우에는 투약을 중단하고 다른 항전간제의 사용을 고려한다.

4) 다기관 과민반응은 성인과 소아에서 이 약으로 치료를 시작한 후 바로(평균 발견기간 13일 : 4～60일) 나타날 수 있다. 몇 건 발생하지 않았지만, 일부 환자들은 입원하였고 생명을 위협하는 건도 있었다. 이런 장애의 증상은 다양하였다. 전형적으로 발열, 발진과 함께 다른 기관계를 동시에 침범하였으나 이 증상이 유일한 증상은 아니었다.  림프절병증, 간염, 간기능 검사 이상, 혈액학적 이상(예, 호산구증가증, 혈소판감소증, 중성구감소증), 가려움, 신장염, 소변감소증, 간신증후군, 관절통, 무력증도 나타났다. 발현이 다양하기 때문에 언급되지 않은 기관계에 영향을 미치는 다른 증상이 나타날 수 있다. 다기관 과민반응이 의심되면, 이 약 투여를 중단하고 대체 치료를 시작해야한다. 다기관 과민반응과 관련된 다른 약물들과의 교차반응은 보고되지 않았으나 이 같은 경험은 그 가능성을 말해준다.

5) 저나트륨혈증

2.7%의 환자에서 125 mmol/L 이하의 혈청 나트륨수치를 나타냈고, 대부분 무증상이었고 투여조절이 필요하지 않았다. 임상시험에서의 경험으로 볼 때, 이 약의 용량을 감소, 중단하거나 또는 수분 섭취 제한하는 등의 일반적 처치를 하였을 때 정상으로 회복되었다. 이미 많은 수분 섭취가 필요한 신장애를 갖고 있거나, 저나트륨을 보이는 신장상태의 환자나 나트륨 저하 약물(예, 이뇨제, 데스모프레신) 또는 NSAIDs(예, 인도메타신)로 치료받는 환자는 치료개시 전 혈청 나트륨치를 검사하여야 한다. 치료개시 후 3개월 동안에는 투여 시작 후 약 2주경, 그 이후에는 한달 간격으로, 또는 임상적 필요에 따라 혈청 나트륨치를 측정한다. 이러한 위험요소는 특히 노인환자, 이 약으로 치료 중 혈중 나트륨을 저하시킬 수 있는 약물 투여를 시작하는 환자, 혹은 저나트륨 혈증의 증상을 보이는 환자에서는 더 주의하여 혈청 나트륨수치를 측정하여야 한다. 그 외의 경우엔, 일반적인 임상검사의 일부로서 혈청 나트륨 수치를 평가한다. 심부전 환자는 정기적으로 체중을 점검하여 체액저류가 있는지 확인한다. 체액저류 또는 심기능의 악화시 혈청 나트륨수치를 측정한다. 저나트륨혈증이 확인되면, 수분 섭취량 제한은 중요한 대처방법이다. 이 약으로 치료하는 중 매우 드물게 심전도 장애가 나타났다. 심장 전도 장애 혹은 그 병력이 있는 환자(예, 방실 차단, 부정맥) 혹은 방실 전도 억제 약물을 복용중인 환자 주의깊게 모니터링해야 하며, 또한 방실 차단 환자에게 이 약은 권장되지 않는다.

6) 간기능

매우 드물게 간염과 간부전이 보고되었고, 간염의 경우 대부분 순조롭게 치료되었다. 간염이나 간부전이 의심되는 경우, 간기능을 확인하고 투약 중단을 고려해야 한다.

7) 모든 항전간제와 마찬가지로, 갑작스런 투약 중단은 피해야 한다. 발작유발(예, 발작 악화 또는 간질중첩증)의 위험을 최소화하기위해 용량을 점차적으로 감소시켜야 한다. 이 약의 용량을 갑작스럽게 중단한다면(예, 중증의 이상반응 경험) 대체 항전간제로의 전환이 이루어져야하며 적절한 약물(예, 디아제팜 주사, 좌약 ; 페니토인 주사) 투여 하 그리고 감독 하에서 이루어져야한다.

8) 이 약은 카르바마제핀보다 효소-유도 가능성이 적다. 특정 상황에서 병용 항전간제의 용량을 낮춰야 한다.

9) 이 약과 호르몬성 피임제와의 병용에 의해 피임제의 피임효과를 떨어뜨릴 수 있으므로 이 약을 투여하는 동안에는 가임기의 여성에게 다른 비-호르몬성 피임방법을 사용할 것을 권고한다.

10) 이 약은 에탄올(최대 2,400 mg 용량 섭취 시 100 mg 미만)을 함유하고 있다. 이 약은 알레르기 반응을 일으킬 수 있는 파라벤을 함유하고 있다. 또한 소르비톨을 함유하고 있으므로, 드물지만 선천적으로 과당 불내성 환자에게 투약되어서는 안 된다.

11) 이 약은 어지러움 또는 졸음과 같은 이상반응이 나타날 수 있다. 환자들에게 운전이나 기계 조작시 주의해야 한다.

12) 이 약과 트리렙탈 필름코팅정(또는 현탁액)은 동일한 생체이용율을 나타내었으므로 동일 용량에서 서로 바꾸어 투여될 수 있다(트리렙탈 품목에 한함.).

13) 혈액반응

시판후 이 약을 이용해 치료받은 환자 중에 무과립구증, 재생 불량 빈혈 및 범혈구 감소증 등의 매운 드문 몇 가지 사례가 보고된 바 있다. 유의한 골수 억제 징후가 있을 경우 약물 투여 중단을 고려해야 한다.

6. 상호작용

1) 이론적 근거(삼환계 항우울제와의 구조적 연관성)에 의해 MAO억제제와 이 약의 병용은 추천되지 않는다. 이 약을 투여하기 최소한 2주전 혹은 의학적 상황이 허용되는 경우라면 그 이전에 MAO억제제의 투여를 중지하여야 한다.

2) 효소 억제

사람의 간 미세소체에서 CYP-450에 대한 이 약의 억제효과를 측정한 결과, 옥스카르바제핀과 그 약리적 활성대사체 MHD(the monohydroxy derivative)는 CYP2C19를 억제한다. 따라서 이 약 고용량과 CYP2C19에 의해 대사되는 약물(예, 페니토인)을 병용투여 시 상호작용이 있을 수 있다. 페니토인의 혈장 농도는 이 약 1일 1,200 mg 초과(표 참고)시 40%까지 증가했다. 이 약 1일 1,200 mg 초과용량에서 부가요법시 페니토인의 용량 감소가 필요하다.

3) 효소 유도

옥스카르바제핀과 MHD는 in vitro 와 in vivo에서 면역억제제(예, 시클로스포린, 타크롤리무스), 경구용 피임제(표 참고), 일부 항전간제(예, 카르바마제핀) 대사에 관여하는 CYP3A4 및 CYP3A5의 약한 유도제로, 이런 약물들의 혈장 농도를 낮춘다. MHD는 in vitro에서 UDP-glucuronyl transferase의 약한 유도제이다(비특정 UGT 효소 연구). 그러므로 in vivo에서 UDP-glucuronyl transferase의 포합에 의해 주로 배설되는 약물들에 임상적으로 연관된 효과는 없는 듯하다. 옥스카르바제핀과 MHD의 약한 유도 가능성 측면에서, 병용 약물의 용량 감소가 이 약의 중단시 필요하고 이것은 임상적 모니터링과 혈장 농도의 결과에 근거하여 결정되어야 한다.

4) 호르몬성 피임제

이 약은 에치닐에스트라디올(Ethinylestradiol) 및 레보노게스트렐(Levonorgestrel)에 영향을 미치는 것으로 보여진다. 에치닐에스트라디올 및 레보노게스트렐의 평균 AUC가 각각 48∼52%, 32∼52%로 감소되었다. 다른 경구용 피임제와 이식성 피임제를 사용한 임상시험은 없었다. 이 약과 병용 투여는 호르몬성 피임제가 효과적이지 않게 할 수 있다(일반적 주의 참고). 대체 가능한 피임 방법이 사용되어야 한다.

5) 항전간제

이 약과 다른 항전간제와의 약물 상호작용 가능성은 임상시험에서 평가되었다. CYP-450의 강한 유도제(예, 카르바마제핀, 페니토인, 페노바르비탈)는 MHD의 혈장 농도를 낮춘다(29∼40%). 이 약과 라모트리진을 병용투여 시 이상반응(구역, 졸음, 어지러움, 두통)의 위험이 증가하기도 한다. 이 약을 1종 이상의 항전간제 병용투여 시 주의하여 용량 조절과 혈장 농도 모니터링을 개인에 맞게 고려해야 한다. 라모트리진을 병용 투여하는 소아 환자의 경우 주의한다. 이 약의 자가 유도는 관찰되지 않았다.

평균 AUC 및 Cmin에 미치는 영향은 다음 표와 같다.

이 약과 다른 항전간제와의 상호작용 요약
병용 투여한 항전간제	이 약이 병용약물의 농도(Cmin)에 미치는 영향	병용 약물이 MHD의 농도(AUC)에 미치는 영향
카르바마제핀 (Carbamazepine)	0∼22% 감소 (카르바마제핀-에폭사이드 30% 증가)	40% 감소
클로바잠(Clobazam)	조사되지 않았음	영향 없음
펠바메이트(Felbamate)	조사되지 않았음	영향 없음
라모트리진(Lamotrigine)	영향 없음(*)	영향 없음
페노바르비탈(Phenobarbital)	14∼15% 증가	30∼31% 감소
페니토인(Phenytoin)	0∼40% 증가	29∼35% 감소
발프론산(Valproic acid)	영향 없음	0∼18% 감소

(* : Cmin, AUC 또는 Cmin에 영향 없음)

6) 칼슘길항제

이 약을 반복하여 병용투여한 결과, 펠로디핀의 AUC는 28%[90% 신뢰구간 : 20∼33] 감소되었다. 그러나 혈장 농도는 치료 영역 내에 유지되었다. 또한 베라파밀은 MHD의 혈장농도의 20%를 감소시켰다.

7) 알코올

이 약으로 치료 중 알코올 섭취는 상가적인 진정작용을 일으킬 수 있으므로 주의해야 한다.

8) 기타

시메티딘, 에리트로마이신, 빌록사진, 덱스트로프로폭시펜은 MHD의 약동학에 유의한 영향을 미치지 않는다. 삼환계 항우울제로 치료받는 환자는 임상시험에 포함되었으나 임상적 관련 상호작용은 관찰되지 않았다. 옥스카르바제핀과 리튬의 결합은 신경독성을 증가시킬 수 있다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 간질 및 항전간제와 관련된 일반적 위험

간질을 겪는 여성 자녀의 기형율은 총 인구의 3%에 비해 2∼3배 가량 높은 것으로 나타났다. 치료 받는 여성에서 기형의 증가는 주로 부가요법으로 치료받는 군에서 나타났다. 특정 치료와/또는 질병과의 인과관계의 범위를 결정하는 것은 불가능했다. 질병 악화가 임부와 태아에 해를 끼칠 수 있기 때문에 효과적인 약물치료는 중단되어서는 안된다.

2) 옥스카르바제핀과 관련된 위험 : Pregnancy Category C

임부 투여에 대한 자료는 한정되어있다. 사람에서의 최대 권장용량과 유사한 수준의 용량에서, 이 약 및 그 활성대사체(MHD)를 처치한 임신 중인 동물에서 태자의 구조적 기형 및 다른 발달학적 독성(태자사망률 증가, 성장 지연) 발생이 증가되었다. 동물실험에서 모체에 독성을 나타내는 용량에서 태자 사망률 증가, 성장지연과 기형이 관찰되었다. 이 약을 복용중인 여성이 임신을 하였거나, 임신하기를 원하는 경우 또는 임신 중 이 약의 투여를 개시할 필요가 있을 경우 이 약의 치료상의 유익성과 기형발생 가능성 등 위험성을 주의깊게 비교, 평가 하여야 한다. 특히 임신 초기 3개월 동안에 중요하다. 최소 유효용량이 투여되어야 한다. 가임기 여성에서는 가능한 한 임신 초기 3개월 동안 이 약을 단독 투여하여야 한다. 환자들에게 기형유발 위험성 증가의 가능성에 대해 충분히 설명해야 하며, 출산 전 검사의 기회가 주어져야 한다. 질병 악화가 임부와 태아에 해를 끼칠 수 있기 때문에 이 약의 효과적인 약물치료는 중단되어서는 안된다.

3) 모니터링 및 예방

임신 기간 동안 엽산결핍이 나타날 수 있고 항전간제는 이런 상태를 악화시키는 것으로 보고되었다. 엽산결핍은 태아 기형의 발생율을 증가시킬 수 있다. 임신 전과 임신 기간 동안에 엽산보충제의 공급을 권고한다. 비타민 B의 결핍은 피하거나 치료해야한다. 임신 기간 동안 생리학적 변화로 인해 옥스카르바제핀의 활성 대사체(MHD)의 혈장농도가 점차적으로 감소할 수 있다. 임부가 이 약을 투여받을 때 주의깊게 모니터링하고 발작 조절이 유지 될 수 있도록 MHD 혈장농도의 변화 측정을 고려해야 한다. 산후 MHD 혈장농도 모니터링 또한 고려될 수 있으며 임신기간 동안 투여 약물이 증량되었던 경우에는 특히 고려될 수 있다.

4) 신생아 : 항전간제는 신생아의 응고작용을 방해하는 것으로 보고되었다. 이에 대한 예방처치로서 임신 마지막 몇 주와 신생아에게 비타민 K을 투여하도록 한다. 드문 경우에, 약물요법은 인산칼슘 대사와 골 무기질 침착에 어려움을 일으키는 신생아 저칼슘혈증과 관련되어있다.

5) 수유부 : 옥스카르바제핀과 그 활성 대사체(MHD)는 모유로 분비된다. 모유 대 혈청 농도비는 두 성분 모두 0.5였다. 이 약에 노출된 영아에 대한 영향은 알려지지 않았다. 이런 이유로 수유부에게 이 약을 투여하지 않거나, 이 약 투여 시 수유하지 않는다.

8. 소아에 대한 투여

소아에 대한 이 약의 사용경험은 제한적이며, 2세 미만의 영유아에 대한 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다. 단일요법으로 4세 미만의 유아에 대한 임상경험은 없다.

9. 과량투여 시의 처치

최대 24,000 mg까지 과량투여된 예가 보고되었고, 모든 환자는 대증요법으로 회복되었다.

1) 증상 : 졸음, 어지러움, 구역, 구토, 운동과다증, 저나트륨혈증, 운동실조, 안구진탕증

2) 처치 : 특별한 해독제는 없다. 대증요법 및 지지요법을 적절히 실시한다. 위세척으로 약물을 제거하거나 활성탄을 투여하여 불활성화 시킨다. 특히 심전도 이상, 전해질 이상, 호흡기 문제에 주의하면서 활력기능 모니터링을 추천한다.

10. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 개봉 후 7주 이내에 복용한다(현탁액에 한함.).

2) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

3) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

11. 기타

- 발암성과 돌연변이성

치료받은 동물을 대상으로 하여 실시한 발암성 관련 연구 결과를 통해 알 수 있듯이 간 종양(쥐 및 생쥐의 경우), 고환 종양 및 암컷 생식기관의 과립세포종양(쥐의 경우)이 유발된 것으로 드러난 바 있다. 간 종양 발생은 간 미세 소체 효소의 유도에 따른 결과일 가능성이 가장 높은 것으로 나타났다. 이 같은 유도는 이 약을 이용해 치료받은 환자의 경우 완전히 배제할 수 없다 해도 단지 약한 정도로만 생기거나 혹은 생기지 않는 것으로 나타났다. 고환 종양은 황체형성호르몬 농도가 더 높아진 것을 통해 유도될 수 있다. 사람의 경우 이 같은 증가가 일어나지 않기 때문에 이같은 종양은 임상적으로 볼 때 관련 없는 것으로 판단 내릴 수 있다. 쥐를 대상으로 하여 실시한 모노 히드록시 유도체 발암성 관련 연구를 통해 드러난 바와 같이 용량에 따라 좌우되는 암컷 생식기관(자궁 경부 및 질) 과립 세포 종양 발생 증가를 관찰할 수 있었다. 이 같은 작용은 임상 사용의 경우와 비슷한 정도의 노출을 했을 때 일어난 바 있다. 이 같은 종양 발현에 대한 기전에 관해서는 아직 확실히 밝힐 수 없다. 그렇기 때문에 이 같은 종양의 임상적 관련성에 관해서는 아직 알려진 바 없다.

<분류번호 117>

올란자핀(Olanzapine)

▶효능‧효과

(정제)(구강정)

1. 정신분열병

2. 양극성장애

- 양극성장애 1형과 관련된 조증 및 혼재삽화의 치료

- 올란자핀 투여로 조증삽화에 반응을 보인 환자들에 있어서 양극성 장애의 재발방지

▶용법‧용량

(정제)(구강정)

이 약의 치료 용량은 환자의 임상 상태에 따라 조절되어져야 한다. 일반적인 일일 권장용량 10 mg을 초과하는 용량증가는 적절한 임상평가 후에만 권고된다.

1. 성인

1) 정신분열병

(1) 초기 권장 용량은 올란자핀으로서 1일 1회 5∼10 mg이다.

(2) 유지치료: 이 약의 투약기간이 얼마나 오랫동안 지속되어야 하는지에 대해 명확한 답을 내리기는 어렵지만 약 8주간 이 약을 복용한 후 증상이 안정된 정신분열병 환자들을 대상으로 1일 10∼20 mg의 용량으로 8개월 동안 유지 치료한 위약대조 연구에서 그 유효성이 입증되었다. 적정용량의 유지치료의 필요성 여부는 간헐적으로 평가되어야 한다.

2) 양극성장애

(1) 양극성장애 1형과 관련된 조증 및 혼재삽화의 치료

초기 용량으로 단독 요법 시에는 이 약으로서 1일 1회 15 mg을, 리튬 또는 발프로산의 보조요법 시에는 1일 1회 10 mg을 투여한다.

(2) 양극성 장애에 있어서 재발방지

초기 권장용량은 1일 1회 10 mg 이다. 조증의 치료를 위해 이 약을 투여 받아온 환자의 경우에는 재발방지를 위해 동일한 용량을 계속 투여한다. 새로운 조증, 혼재성 또는 우울삽화가 나타나면 임상적 징후에 따라 기분 증상을 치료하기 위한 보조요법과 함께(필요한 용량을 최적화하여) 이 약의 투여가 지속되어야 한다.

3) 정신분열병과 양극성장애 1형과 관련된 조증 및 혼재삽화의 치료, 양극성장애에 있어서 재발방지에 있어서 1일 투여량은 임상상태에 기초하여 1일 5 mg 에서 20 mg의 범위 내에서 계속하여 조정될 수 있다. 초기 권장용량을 초과한 용량의 증가는 적절한 임상적 평가가 있은 후에 한하여 추천되며, 일반적으로 24시간 이상의 간격을 두고 증량해야 한다. 이 약의 투여를 중단할 경우에는 신중하게 용량을 점차적으로 감량해야 한다.

음식물이 약물 흡수에 영향을 주지 않으므로 식사와 관계없이 투여할 수 있다.

2. 특이 집단에서의 투여

1) 고령자

임상요인의 충분한 근거가 있을 때 1일 5 mg 이하의 용량으로 시작하는 것이 고려될 수 있다.

2) 신장이나 간기능 장애 환자

초회 용량으로서 저용량(5 mg)을 고려해야 한다. 중등증의 간부전(간경화, Child-Pugh 등급 A 또는 B)의 경우, 초회 용량은 5 mg 이며 주의하여 증량하여야 한다.

3) 이 약의 대사를 지연시키는 복합적 요인(여성, 고령, 비흡연상태)를 가진 환자의 경우도 낮은 용량으로 시작될 수 있다.

4. 주의할 점(구강정에 한함.)

이 약은 부서지지 쉬우므로 겉포장에서 꺼내어 블리스터(Blister) 뒤쪽의 금속박막(foil)을 벗겨서 개봉한다. 개봉 시 금속박막을 통해 정제를 누르지 않는다. 블리스터를 개봉한 즉시 건조한 손으로 정제를 꺼내어 그대로 구강에 넣는다. 정제는 타액 중에서 빠르게 분해되므로 음료와 함께 또는 음료 없이 삼킬 수 있다.

▶사용상의 주의사항

(정제)(구강정)

1. 경고

1) 신경이완제악성증후군(Neuroleptic Malignant Syndrome : NMS) : NMS는 항정신병약 투여와 관련된, 생명을 위협할 수도 있는 상태이다. 이 약 투여와 함께 발생한 NMS가 보고된 바 있다. NMS의 임상적 증상은 이상고열, 근육강직, 정신상태의 변화, 자율신경의 불안정성(불규칙한 맥박 또는 혈압, 빈맥, 발한, 심장율동부정(cardiac dysrhythmia)) 등이다. 또한 creatine phosphokinase의 상승, 미오글로빈뇨증(횡문근 변성), 그리고 급성 신부전 등의 징후가 나타날 수 있다. 만약 환자가 NMS를 암시하는 증상이 있거나, NMS의 임상적인 증상이 없이 원인 불명의 고열이 있을 경우에는 이 약을 포함한 모든 항정신병약 사용을 중단해야 한다. NMS로부터 회복된 후 환자가 항정신병 약물의 치료를 필요로 하는 경우, NMS의 재발이 보고된 적이 있으므로 환자에 대하여 신중하게 모니터링하여야 한다.

2) 이 약은 치매와 연관된 정신병과/또는 행동장애의 치료에 대하여 허가받지 않았으며, 사망률과 뇌혈관 장애의 위험성 증가로 인하여 이 특정한 환자군에 대한투여가 권장되지 않는다. 치매와 연관된 정신병과/또는 행동장애를 가진 노인 환자(평균 연령 : 78세)를 대상으로 한 위약 대조 임상시험들(6∼12주간)에서, 위약을 투여받은 환자에 비하여 이 약을 투여받은 환자에서 사망률이 2배 증가했다(각각, 1.5%대 3.5%). 높은 사망률은 이 약의 용량(평균 1일 용량 4.4 mg) 또는 투여기간과 관련되어 있지 않았다. 이 환자군에 있어서, 사망률 증가의 소인이 될 수 있는 위험 인자들은 65세를 넘는 연령, 삼킴곤란, 진정, 영양실조 및 탈수증, 폐질환(예, 흡입(aspiration)이 있거나 없는 폐렴), 또는 벤조디아제핀류의 병용 등이 있다. 그러나 이러한 위험 인자들과는 관계없이, 사망률은 위약투여 환자들에서 보다는 이 약 투여 환자들에서 더 높았다. 외국에서의 관찰조사에서 정형 항정신병약도 비정형 항정신병약과 마찬가지로 사망률 상승에 관여한다는 보고가 있다.

3) 동일한 임상시험들에서, 사망례를 포함한 뇌혈관 이상반응(예를 들어, 뇌졸중, 일시적인 허혈성 발작)이 보고되었다. 위약 투여 환자들에 비하여 이 약 투여환자들에서 뇌혈관 이상반응이 3배 증가하였다(각각, 0.4% 대 1.3%). 뇌혈관 이상반응이 나타난 모든 이 약 및 위약 투여 환자들은 기존의 위험인자를 가지고 있었다. 75세를 넘는 연령과 혈관성/혼합형 치매가 이 약 투여와 관련된 뇌혈관 질환의 위험인자로 확인되었다. 이 임상시험들에서 이 약의 효능은 확립되지 않았다.

4) 지연이상운동(Tardive Dyskinesia) : 대조임상시험에서 이 약 투여는 응급처치를 요하는 운동장애의 발현률이 통계적으로 유의하게 낮았다. 그러나 항정신병약물을 장기간 사용하였을 때 지연성이상운동의 위험성은 증가하였으므로 이 약을 투여하고 있는 환자에서 지연이상운동의 징후 또는 증상이 발현되면 용량을 줄이거나 투여 중단을 고려해야 한다. 이와 같은 증상들은 일시적으로 악화되거나, 치료 중지 후에도 발생할 수 있다. 이러한 증후군의 발생율은 여성고령자에게서 가장 높고, 투여기간 및 총 누적용량이 증가함에 따라 증가하는 것으로 나타났다.

5) 항정신병약 치료기간동안 환자의 임상적 상태가 개선되기까지는 몇일에서 몇주까지 소요될 수 있다. 이 기간 동안 환자에 대한 세심한 관찰이 필요하다.

6) 케톤산증 또는 혼수와 종종 관련되어 과혈당증 또는 기존의 당뇨병이 악화되는 사례가 드물게 보고되었으며 사망에 이르는 치명적인 경우도 몇 예 보고된 바 있다. 몇몇의 사례에서 체중의 증가는 상기 증상들에 대하여 하나의 소인이 될 수도 있다. 적절한 임상적 모니터링이 항정신병 약물 가이드라인에 따라 권고된다. 이 약을 포함하여 항정신병약물을 투여 받는 환자들은 고혈당증의 징후 및 증상(다음증, 다뇨증, 다식증 및 쇠약)에 대해 관찰하여야 하고 당뇨병 환자 혹은 당뇨병에 대한 위험인자가 있는 환자들은 혈당조절 악화에 대해 정기적으로 모니터링 하여야 한다. 체중도 정기적으로 모니터링 되어야 한다. 이 약의 투여를 시작할 때에는 상기 이상반응이 나타날 경우가 있음을 환자 및 그 가족에게 충분히 설명하고, 구갈, 다음, 다뇨, 빈뇨 등의 이상에 주의하고 이와 같은 증상이 나타나는 경우에는 즉시 투여를 중단하고 의사의 진료를 받도록 지도하여야 한다.

7) 위약대조군 임상시험의 이 약 치료 환자에서 지질에서의 바람직하지 않은 변화가 관찰되었다. 지질변화는 이상 지질 혈증 환자 및 지질장애 발현의 위험요소가 있는 환자에서 임상적으로 적절하게 관리되어야 한다. 이 약을 포함한 항정신병 약물로 치료를 받는 환자들은 항정신병 약물 가이드라인에 따라 지질에 대한 정기적인 모니터링을 실시하여야 한다.

8) 이 약 투여를 갑작스럽게 중단할 경우, 발한, 불면증, 진전, 불안증, 구역 또는 구토와 같은 급성증상이 매우 드물게(< 0.01%) 보고되었다. 이 약 투여를 중단할 경우, 점진적인 감량이 고려되어져야 한다.

9) 파킨슨병 환자에서, 도파민 효능제와 연관된 정신병적 증상에 대하여 이 약을 사용하는 것은 권장되지 않는다. 임상시험 결과, 파킨슨 증상의 악화와 환각증상이 매우 흔하게, 위약보다 빈번하게 보고되었고 정신병적 증상의 치료에 있어서 위약보다 이 약이 효과적이지 않았다. 이러한 임상시험들에서 환자들은 먼저 파킨슨증 치료 약물(도파민 효능제)의 최저 유효용량에서 안정화되는 것이 요구되어 졌고 임상시험 기간 동안 동일한 파킨슨증 치료약물 및 용량을 유지하고 있어야 했다. 이 약 투여는 1일 2.5 mg에서 시작하여 시험자의 판단에 따라 1일 최대 15 mg까지 적정되었다.

10) 급성심장사 : 시판 후 조사에서 이 약을 투여한 환자에서 급성심장사가 보고되었다. 추적 관찰 코호트 연구에서 이 약을 투여한 환자에게서 예상되는 급성 심장사의 위험이 항정신병약을 투여하지 않은 환자보다 2배 높게 나타났다. 이 연구에서 이 약의 위험성은 통합 분석에 포함되어 있는 비정형 항정신병약의 위험성과 유사하였다.

2. 다음 환자에게는 투여하지 말 것.

1) 이 약 및 이 약의 구성성분에 과민반응이 있는 환자

2) 폐쇄각녹내장 환자

3) 에피네프린을 투여중인 환자

3. 다음 환자에게는 신중히 투여할 것.

1) ALT 그리고/또는 AST가 상승된 환자, 간장애의 징후 및 증상이 있는 환자, 기존질병으로 간 저장기능이 제한된 환자, 그리고 간독성의 가능성이 있는 약물을 사용하고 있는 환자

특히 치료 초기에는 일시적이며 증상이 없는 간 아미노트랜스퍼라제, ALT, AST의 상승이 흔히 나타난다. 치료 중 ALT 그리고/또는 AST가 상승한 경우에는, 추후 진행상황을 알아보며 투여량 감량도 고려해야 한다. 간염으로 진단된 경우에는 이 약 투여는 중단해야 한다.

2) 발작의 병력이 있거나 발작의 역치를 낮출 수 있는 요인이 있는 환자

이 약 투여 시 발작이 발생한 사례가 때때로 보고된 바 있다.

3) In vitro에서 이 약 투여 시 항콜린성 작용이 있었지만, 임상시험에서는 관련된 반응의 발현율이 낮았다. 그러나 동반 질환(concomitant illness)이 있는 환자에 대하여 이 약을 투여한 임상적 경험이 제한적이므로 전립선 비대증, 마비성 장폐쇄증 또는 관련 질환이 있는 환자에 대하여 처방할 때에는 주의를 요한다.

4) 알코올 섭취자, 다른 중추신경계작용약물 또는 도파민 효능제를 복용하는 환자

5) 백혈구 그리고/또는 호중구 수치가 원인과 상관없이 낮은 환자, 호중구 감소증을 유도할 수 있다고 알려진 약물 치료를 받고 있는 환자, 약물에 의한 골수억제/독성의 병력이 있는 환자, 동반질환에 의한 골수억제 병력의 환자, 방사선 치료 또는 화학요법으로 인한 골수 억제 환자, 그리고 과호산구증가증 또는 골수증식성 질환이 있는 환자 클로자핀과 관련된 호중구감소증 또는 무과립구증의 병력이 있는 환자 32 명에게 이 약을 투여하였을 때 기준시점에서 호중구 수의 감소는 관찰되지 않았다.

6) 실신, 또는 저혈압 및 /또는 서맥 발생 위험성이 있는 심혈관계 질환(심근경색, 허혈성 심부전 또는 전도 이상의 병력)을 가진 환자, 뇌혈관질환 및 저혈압을 일으키게 할 수 있는 소인을 가진 증상(탈수, 혈량 저하증, 항고혈압 약물의 투여)이 있는 환자. 고령자에 대한 이 약 투여 임상시험에서 기립성 저혈압이 관찰되었으므로 다른 항정신병약과 마찬가지로 65세 이상의 환자의 경우에는 주기적인 혈압 측정을 하도록 권장한다.

7) 고령환자, 선천성 QT 연장 증후군 환자, 울혈심부전, 심장과증식, 저칼륨혈증 또는 저마그네슘혈증이 있는 환자 등에 대하여 QTc 간격을 연장하는 약과 이 약을 병용투여 환자

임상시험에서 이 약 투여 받은 환자들에서 임상적으로 유의한 QTc 연장(치료 전 QTcF<500 msec인 환자에서 치료 후 임의의 시점에서 Fridericia QT correction [QTcF] ≥ 500 milliseconds [msec])은 흔하지 않았고(0.1∼1%) 위약에 비해 심장 이상과 관련하여 유의한 차이가 없었다. 그러나 다른 항정신병약과 마찬가지로 이 약을 병용투여 시 주의를 해야 한다.

8) 당뇨병 환자, 당뇨병의 병력이 있는 환자, 당뇨병의 가족력, 고혈당 또는 비만 등의 당뇨병 위험인자를 가지고 있는 환자

9) 신장애 환자,

10) 이 약의 대사를 지연시키는 복합적요인(고령, 여성, 비흡연상태)을 가진 환자

11) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성

4. 이상반응

1) 성인

(1) 임상시험에서 이 약 투여와 함께 가장 빈번하게(≥ 1%) 나타나는 이상반응은 졸음과 체중증가, 호산구증가증, 프로락틴, 콜레스테롤, 혈당 및 중성지방 수치 상승, 당뇨, 식욕 증가, 정좌불능증, 파킨슨증, 운동 이상증, 기립성 저혈압, 항콜린 작용, 간 트랜스아미나제의 일시적인 증상이 없는 상승, 발진, 무력증, 피로, 부종이었다. 체중 증가는 치료 전의 낮은 체질량지수(BMI) 및 초기 투여량이 15 mg 이상인 것과 관련이 있었다.

(2) 임상시험에서, 기준시점의 혈당치가 140 mg/dL 이하인 환자에서 160 mg/dL 이상 200 mg/dL미만(잠재적인 과혈당을 암시)인 경우뿐만 아니라 200 mg/dL이상(잠재적인 당뇨를 암시)인 경우도 가끔 관찰되었다. 임상시험(N=107)에서, 평균 트리글리세라이드치가 공복 시 정상 상한치의 2배 이상인 경우가 종종(발현율 1.9 %) 나타났으나, 공복 시 정상 상한치의 3배 이상인 경우는 관찰되지 않았다.

(3) 다음 표는 자발적 보고 및 임상 시험에서 관찰된 이상반응보고와 실험실 검사 결과를 나타낸 것이다. 각 빈도 분류 내에서, 이상 반응은 중대성이 높은 순서로 나타내었다. 명시된 빈도 용어는 다음과 같다: 매우 자주(10% 이상), 자주(1% 이상 10% 미만), 때때로(0.1% 이상 1% 미만), 드물게(0.01% 이상 0.1% 미만), 매우 드물게(0.01% 미만), 빈도불명(입수된 자료로부터 평가가 불가능함)

혈액 및 림프계

- 자주 : 호산구증가증, 반상출혈

- 때때로 : 빈혈, 청색증, 백혈구증가증, 백혈구감소증, 림프절병증 및 혈소판감소증, 호중구감소증

- 드물게 : 정상 적혈구 빈혈, 고혈소판증

면역계

- 매우 드물게: 알레르기 반응(e.g. 아나필락시모양 반응, 혈관 부종, 가려움 또는 두드러기)

대사 및 영양계

- 매우 자주 : 체중 증가1

- 자주 : 식욕 증가, 혈당수치 상승2, 중성지방수치 상승3,5, 말초부종, 콜레스테롤 수치 상승3,4, 당뇨

- 때때로 : 산증, 알칼린포스파타제 증가, 빌리루빈혈증, 탈수, 고콜레스테롤혈증, 고혈당, 고지혈증, 고요산혈증, 저혈당증, 저칼륨혈증, 저나트륨혈증, 하지부종, 상지부종, 고칼륨혈증

- 드물게 : 통풍, 고나트륨혈증, 저단백혈증, 케톤증, 수분중독

- 매우 드물게 : 일부 치명적 증례를 포함한 때때로 케톤산증 또는 혼수와 관련된 당뇨의 발현 또는 악화, 체온저하

신경계

- 매우 자주 : 졸음, 현기증, 알츠하이머 질환이 있는 환자에서 비정상적인 보행, 불면증, 우울증

- 자주 : 어지러움, 정좌불능6, 파킨슨증6, 운동이상증6, 모든 추체외로 이상, 인격장애(비공격성 못마땅한 행동), 진전, 과다근육긴장증, 발음장애, 기억상실, 감각이상, 무감동, 혼동, 이상황홀감, 협동운동장애, 비정상적 꿈, 망상, 감정적 불안정성, 조증반응, 정신분열병 반응

- 때때로 : 운동불능증, 알코올 남용, 반사회적 반응, 조화운동 불능, CNS 자극, 톱니바퀴 경축, 헛소리, 치매, 이인증, 말더듬증, 얼굴마비, 감각저하, 운동감소증, 근육긴장 저하, 리비도 감소, 리비도 증가, 강박증상, 공포증, 신체화, 흥분제 남용, 혼미, 지연운동이상증, 현훈, 금단증후군, 자살시도

- 드물게 : 입주위 마비, 혼수, 뇌병증, 신경통, 신경병증, 안구진탕, 마비, 거미막하 출혈, 담배 남용, 발작(대부분의 증례에서 발작의 병력 또는 발작에 대한 위험 인자가 보고되었다.)

- 매우 드물게 : 신경이완제악성증후군, 근육긴장이상(안구운동 포함), 지연이상운동, 금단증상7

심혈관계

- 자주 : 기립성 저혈압, 빈맥, 고혈압

- 때때로 : 저혈압 또는 실신을 동반하거나 동반하지 않는 서맥, 심방세동, 뇌혈관 사고, 울혈성 심부전, 심정지, 출혈, 편두통, 창백, 심계항진, 혈관확장, 심실주기외 수축, QTc 연장

- 드물게 : 동맥염, 심부전 및 폐색전증

- 매우 드물게 : 심실세동, 갑작스런 사망, 혈전색전증(폐 색전증 및 심정맥 혈전증 포함)

내분비계

- 때때로 : 당뇨병

- 드물게 : 당뇨성 산증 및 갑상선종

소화기계

- 자주 : 변비와 구갈을 포함한 경증이고 일시적인 항콜린성 효과, 소화불량, 구토, 타액분비 증가, 복부팽만감

- 때때로 : 삼킴곤란, 식도염, 대변실금, 위염, 위장염, 치은염, 흑색변, 구내궤양, 구역, 구강 칸디다증, 치주농양, 직장출혈, 구내염, 혀 부종, 치아우식, 설사

- 드물게 : 아프타 구내염, 장염, 트림, 식도궤양, 설염, 장폐쇄증, 장폐쇄, 혀의 변색

- 매우 드물게 : 췌장염

호흡기계

- 자주 : 비염, 기침증가, 인두염, 호흡곤란

- 때때로 : 무호흡, 천식, 코피, 객혈, 과다호흡, 저산소증, 후두염, 목소리 변화

- 드물게 : 무기폐, 딸꾹질, 호흡저하, 폐부종, 협착음

간담계

- 자주 : 특히 치료초기에 간 트랜스아미나제(ALT, AST)의 일시적이고 증상이 없는 증가

- 때때로 : 간염(간세포, 담즙정체 또는 복합성 간 손상 포함)

- 드물게 : 간 지방침착

- 매우 드물게 : 황달

피부와 피하 조직

- 자주 : 발한, 발진

- 때때로 : 광민감반응, 여드름, 피부건조, 탈모증, 접촉성 피부염, 습진, 반구진성 발진, 가려움, 지루, 피부변색, 피부궤양, 두드러기, 수포성 발진

- 드물게 : 다모증, 농포성 발진

- 매우 드물게 : 탈모

전신 이상 및 투여부위

- 자주 : 무력증, 발열, 요통, 흉통, 치통 및 독감증후군, 주사부위 통증, 피로, 부종

- 때때로 : 복부비대, 오한, 얼굴부종, 의도적 상해, 권태, 칸디다증, 목의 통증, 목의 경축, 골반통, 광민감반응, 복통

- 드물게 : 숙취, 돌연사

근골격계 및 결합조직

- 매우 자주 : 관절강직, 단일수축

- 자주 : 관절염, 관절증, 다리 경련, 근무력증

- 드물게 : 뼈의 통증, 윤활낭염, 근육병증, 골다공증, 류마티스관절염

- 매우 드물게 : 횡문근 융해

특수감각

- 자주 : 약시, 시각이상, 결막염

- 때때로 : 조절 비정상, 안검염, 백내장, 난청, 복시, 안구건조, 귀의 통증, 안출혈, 안염, 눈의 통증, 안구 근육 비정상, 미각이상, 이명

- 드물게 : 각막병변, 녹내장, 각막결막염, 황반 색소침착 저하증, 동공수축, 동공확대, 색소침착 수정체

신장 및 비뇨기계

- 자주 : 요실금, 요로감염, 월경통, 질염

- 때때로 : 비정상적 사정, 무월경, 유방통증, 방광염, 월경감소, 배뇨장애, 여성 유즙분비, 여성형 유방증, 혈뇨, 발기부전, 월경증가, 월경과다, 자궁출혈, 다뇨증, 월경전 증후군, 농뇨, 빈뇨, 뇨저류, 핍뇨, 자궁 섬유화 비대, 질출혈

- 드물게 : 알부민뇨, 유방비대, 유방염, 소변감소증

- 매우 드물게 : 소변 지체

유방 및 생식계

- 매우 드물게 : 지속 발기증

검사치에 대한 영향

- 매우 자주 : 혈장 프로락틴 수치 상승8

- 때때로 : 크레아틴인산활성효소의 상승, 총 빌리루빈 증가

- 측정 불가 : 알칼리 인산분해효소의 증가

1 임상적으로 유의한 체중증가가 모든 치료 전 신체질량지수(BMI) 범주에 걸쳐 관찰되었다. 단기치료 후(median duration: 47일), 치료 전 체중의 7% 이상의 체중증가가 매우 자주(올란자핀 22.2% vs 위약 3% - 올란자핀 노출에서부터 7% 체중증가 소요기간의 중앙 값 =8주) 나타났고, 15% 이상의 증가가 자주(올란자핀 4.2% vs 위약 0.3% - 올란자핀 노출에서부터 15% 체중증가 소요기간의 중앙 값 = 12주) 그리고 25% 이상 증가가 때때로(0.8%) 나타났다. 장기 노출(최소 48주)로 치료 전 체중의 7% 이상, 15% 이상 그리고 25% 이상의 체중증가가 나타난 환자들이 매우 자주 관찰되었다.(각각, 64.4%, 31.7% 및 12.3%).

2 치료 전에는 공복에 정상 수치였으나(<5.56 mmol/L), 높은 수치로 상승함(≥ 7mmol/L). 공복 혈당은 치료 전에 기저치였으나(≥5.56 - <7 mmol/L ) 높은 수치(≥7mmol/L)로 변하는 경우가 자주 나타났다.

3 공복 지질 수치(총 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤 및 중성지방)의 평균치 상승이 치료 전에 지질 조절이상(lipid dysregulation)의 증거가 없는 환자에서 더 크게 나타났다.

4 치료 전에는 공복에 정상 수치였으나(<5.17mmol/L) 높은 수치로 상승함(≥6.2mmol/L). 총 공복 콜레스테롤 수치가 치료 전에는 기저치였으나(≥5.17 - <6.2 mmol/L) 높은 수치(≥6.2 mmol/L)로 변한 경우가 자주 관찰되었다.

5 치료 전에 공복에 정상 수치이었으나(<1.69 mmol/L), 높은 수치로 상승함(≥2.26mmol/L). 공복 상태 중성지방은 치료 전에 기저치였으나(≥1.69 mmol/L - < 2.26 mmol/L) 높은 수치(2.26mmol/L ≥)로 변하는 경우가 자주 나타났다.

6 임상시험에서 이 약 투여 환자에서의 파킨슨증과 근긴장이상 발현율은 수적으로 높았으나 위약투여군에 비해 통계적으로 유의한 차이는 없었다. 이 약 투여군에서 파킨슨증, 정좌불능, 근긴장이상의 발현율은 용량을 조절한 할로페리돌 치료군보다 낮았다. 각 환자의 급성, 지연성 추체외로 운동 이상의 기존 병력에 대한 자세한 정보가 없어 현재 이 약이 지연이상운동 그리고/또는 지연성 추체외로계 증후군을 적게 유발한다고 결론지을 수는 없다.

⁷ 발한, 불면증, 진전, 불안, 구역, 구토와 같은 급성 증상들은 이 약을 갑자기 중단하였을때 보고되었다

⁸ 이 약을 투여한 9개의 위약 대조 임상시험(최장 12주) 분석 결과, 정상 기저 프로락틴 수치를 가진 이 약을 투여받은 환자의 약 30%에서 혈장 프로락틴의 농도가 증가하였다(위약군 10.5%). 이 약을 투여받은 환자에서 프로락틴과 관련된 이상반응으로 유방 및 월경의 변화(여성: 무월경, 유즙과다분비, 가슴확대, 남성: 여성형유방, 가슴확대)가 때때로 관찰되었고, 성기능과 관련된 이상반응(남성 : 발기부전, 양성모두 : 성욕 감소)은 매우 자주 관찰되었다.

2) 장기노출(최소 48주)

체중 증가, 혈당, 총 LDL/HDL 콜레스테롤 혹은 중성지방에서 유해하고, 임상적으로 유의한 변화를 나타낸 환자의 비율이 시간에 따라 증가하였다. 9∼12개월의 치료를 완료한 성인 환자에서, 평균 혈당 증가속도는 약 6개월 후에 둔화되었다.

3) 특수 모집단에 대한 추가 정보

치매를 가진 고령 환자를 대상으로 한 임상시험들에서, 위약 투여와 비교하여 이 약 투여는 사망률과 뇌혈관 이상반응의 발현율 증가와 관련이 있었다. 이 환자군에서 이 약 투여와 관련하여 매우 자주 나타나는 이상반응은 비정상 보행 및 낙상이었다. 폐렴과 요실금, 졸음, 말초부종, 졸음증, 체중증가, 무력증, 발열, 입안건조, 홍반, 환시, 체온상승 등은 자주 관찰되었다.

파킨슨병 질환과 관련하여 약물(도파민 항진제)에 의해 유도된 정신병 환자들에 대한 임상시험에서, 파킨슨 증상 및 환각의 악화가 위약군 보다 더 자주 흔하게 보고되었다.

양극성 조증 환자를 대상으로 한 임상시험에서 이 약과 발프로에이트를 병용하여 치료하였을 때, 4.1%에서 호중구감소증이 나타났다 : 이는 높은 발프로에이트 혈중 수치에 기인한 것일 수 있다. 이 약을 리튬이나 발프로에이트와 병용 투여하였을 때, 증가(10% 이상)한 반응으로 진전, 구갈, 식욕증가, 체중증가가 보고되었다. 또한, 언어장애가 자주 보고되었다. 이 약을 리튬이나 디발프로엑스와 병용하여 치료하였을 때, 급성치료기(6주까지)동안 환자 중 17.4%가 초기 체중으로부터 7% 이상 증가하였다. 양극성 장애 환자를 대상으로, 재발예방을 위한 장기(12개월까지) 이 약 투여에서 39.9%의 환자에서 초기체중으로 부터 7%이상의 체중증가가 나타났다.

4) 소아 및 청소년

청소년과 성인을 비교하기 위해 고안된 임상 시험은 실시되지 않았지만, 청소년을 대상으로 한 시험으로부터의 자료를 성인에 대한 시험과 비교하였다.

다음 표는 청소년 환자에게서(13∼17세) 성인 환자에 비해 더 높은 빈도로 보고된 이상반응 또는 청소년 환자에 대한 임상 시험에서만 확인된 이상반응을 요약한 것이다. 임상적으로 유의한 체중 증가(≥7%)는 성인에 비해 청소년 모집단에서 더 높은 빈도로 발생하는 것으로 나타났다. 체중증가의 정도와 임상적으로 유의한 체중증가를 나타낸 성인 환자들의 비율은 단기간 노출보다는 장기간 노출(최소 24주)에서 훨씬 큰 것으로 나타났다.

각 빈도 분류 내에서, 이상 반응은 중대성이 높은 순서로 나타내었다. 명시된 빈도 용어는 다음과 같다 : 매우 자주(≥10%), 자주(≥1%, 그리고 <10%)

대사 및 영양

- 매우 자주 : 체중 증가9, 중성지방 수치 상승10, 식욕 증가

- 자주 : 콜레스테롤 수치 상승11

신경계

- 매우 자주 : 진정(과다수면, 졸음증, 졸음 포함)

위장관계

- 자주 : 구갈

간담도계

- 매우 자주 : 간 아미노트랜스퍼라제 상승(ALT/AST)

검사치에 대한 영향

- 매우 자주 : 총 빌리루빈 감소, GGT 상승, 혈장 프로락틴 수치 상승12

9 단기 치료(median duration: 22일)후, 치료 전 체중에 비해 7% 이상의 체중(kg) 증가를 나타내는 경우는 매우 자주 나타났고(40.6%-올란자핀 노출에서부터 7% 체중증가 소요기간의 중앙값 = 4주), 치료 전 체중의 15% 이상 증가도 자주 나타났으며(7.1%-올란자핀 노출에서부터 15% 체중증가 소요기간의 중앙값 = 19주), 25% 이상의 증가도 자주(2.5%) 나타났다. 장기노출로(최소 24주), 치료 전 체중에 비해 89.4%가 7%이상, 55.3%가 15% 이상 그리고 29.1%가 25% 이상의 체중증가를 나타내었다.

10 치료 전에 공복에 정상 수준이었으나(<1.016mmol/L) 높은 수치로 상승(≥1.467mmol/L)하였고, 공복 중성 지방은 치료 전에 경계값 수준이었으나(≥1.016 mmol/L - <1.467 mmol/L) 높은 수치(≥1.467 mmol/L)로 변하였다.

11 치료 전에 공복에 총 콜레스테롤 수치는 정상이었으나(<4.39 mmol/L), 높은 수치로 상승한(≥5.17mmol/L) 변화가 흔하게 관찰되었다. 치료 전에 공복 총 콜레스테롤 수치가 기저치 수준이었으나(≥4.39 - <5.17 mmol/L), 높은 수준(≥5.17mmol/L)으로 변하는 경우가 자주 나타났다.

12 정신분열병 또는 양극성장애 1형 (조증삽화 또는 혼재삽화) 청소년 환자를 대상으로 한 6주까지의 위약대조 올란자핀 단독요법 연구에서 위약환자의 7%, 올란자핀 환자의 47%에서 프로락틴 수치가 상승하였다. 올란자핀이 투여된 454명의 청소년 환자를 대상으로 한 임상시험 통합 분석에서 잠재적으로 관련성이 있는 임상적 증상은 월경 관련 증례(여성의 1% [2/168]), 성기능 관련 증례(여성 및 남성의 0.7% [3/454]), 유방관련 증례(여성의 2% [3/168], 남성의 2% [7/286])가 있었다.

5) 국내 시판 후 조사결과

국내에서 6년 동안 8,500명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과 새롭게 보고된 알려지지 않은 이상반응은 다음과 같다 : 안구 운동 발작, 착란, 간대성근경련, 안구운동신경마비, 두통, 배통, 동통, 체중감소, 혈변, 경련, 경조증, 성적불쾌감, 신경과민반응, 환청, 간부전, 식욕저하, 요폐, 신우신염, 심전도이상, 동공부동증, 사경

5. 일반적 주의

1) 이 약은 졸음과 어지러움을 유도할 수 있으므로, 환자는 자동차 운전을 포함하여 위험한 기계를 작동할 때에는 주의해야 한다.

2) 혈액학적 영향 : 이 약은 특히 최초의 용량증가 기간 동안 어지러움, 빈맥 및 일부환자에서는 실신과 관련된 기립성저혈압을 유발할 수 있다. 경구용 이 약 요법의 경우, 1일 5 mg 투여로 치료를 시작하면 기립성저혈압과 실신의 위험성을 최소화 할 수 있다(‘신중투여’ 항 참조).

3) 트랜스아미나제 상승 : 이 약 투여에 의해 트랜스아미나제 상승이 발생할 수 있으므로 간 손상의 징후 및 증상이 있는 환자, 기존에 간 질병이 있는 환자 및 잠재적으로 간독성이 있는 약물을 투여하고 있는 환자들에 대해서는 주의해야 하며 정기적인 검사를 권장한다.

4) 체온조절 : 항정신병 약물로 인해 체온을 감소시키는 능력이 교란될 수 있으므로 심한 운동, 과도한 열에 노출, 항콜린활성을 가진 약물의 병용투여 또는 탈수상태와 같이 체온 상승을 일으킬 수 있는 상태를 가진 환자에게 적절한 처치를 권장한다.

5) 자살 : 정신분열병과 양극장애에서는 자살시도의 가능성이 있으므로, 약물투여와 함께 고위험 환자에 대한 면밀한 감독이 수반되어야 한다.

6) 이 약 치료와 관련하여 일시적인 정맥 혈전 색전증(venous thromboembolism)이 매우 드물게 보고되었다. 정맥 혈전 색전증의 발생과 이 약 치료와의 인과 관계는 성립되지 않았다. 그러나 정신분열병 환자에서 흔히 후천적인 정맥 혈전 색전증 위험인자가 나타나므로, 환자의 부동 상태(immobilization)와 같은 정맥 혈전 색전증의 모든 가능한 위험 인자를 확인하고 예방책을 취해야 한다.

7) 백혈구감소증, 호중구감소증 및 무과립구증 : 임상시험 및/또는 시판 후 경험에 의하면 항정신병약물과 관련하여 일시적으로 백혈구감소증/호중구감소증 및 무과립구증의 사례가 보고된 바 있다. 백혈구감소증/호중구감소증의 위험인자로 임상적으로 유의한 기존의 백혈구수 감소 및 약물에 의한 백혈구감소증/호중구감소증 병력이 포함된다. 임상적으로 유의한 백혈구수 감소 또는 약물에 의한 백혈구감소증/호중구감소증 병력이 있는 환자의 경우 치료 초기 몇달간 총혈구수를 모니터링하고 다른 의심되는 요인 없이 백혈구수가 임상적으로 유의하게 감소되는 징후가 처음 관찰되면 이 약의 투여 중지를 고려해야 한다. 임상적으로 유의한 호중구감소증 환자의 경우 열이나 감염 증상 또는 징후가 나타나는 지를 주의깊게 모니터링 하고 해당 증상 또는 징후가 나타나면 즉시 치료한다. 중증의 호중구감소증 환자(절대호중구수<1000/㎣)의 경우 이 약을 중지해야 하고 회복될 때까지 백혈구수를 모니터링한다.

8) 이 약을 복용할 때 구강에 넣으면 구강내에서 급속히 타액에 확산되기 때문에 쉽게 삼킬 수 있다. 구강 내에서 이 약을 원형 그대로 제거하기 어렵다. 이약은 부서지기 쉬우므로 블리스터를 개봉한 즉시 복용하여야 한다. 이 약은 물 또는 다른 적합한 음료(오렌지 주스, 사과주스, 우유 또는 커피)와 함께 복용할 수 있다(구강정에 한함.).

6. 상호작용

* 상호작용 시험은 성인에 대해서만 수행되었다.

1) 이 약에 영향을 줄 수 있는 상호작용

(1) 이 약은 CYP1A2에 의하여 대사되므로 이 동위효소를 특이적으로 유도하거나 억제하는 물질은 이 약의 약물학적 동태에 영향을 줄 수 있다.

(2) CYP1A2 유도 : 이 약의 대사는 흡연과 카르바마제핀에 의하여 유도될 수 있으며 이는 이 약 농도를 감소시킬 수 있다. 오메프라졸과 리팜핀 등 CYP1A2 또는 glucuronyl transferase 효소를 유도하는 약물은 이 약의 청소율을 증가시킨다. 이 약 청소율의 증가는 단지 경도(slight)내지 중등도(moderate)로 나타났다. 임상적 결론은 제한적일 수 있으나, 임상적 모니터링이 권장되며, 필요하다면 이 약 증량도 고려할 수 있다.

(3) CYP1A2 억제 : CYP1A2의 특정 억제제인 플루복사민은 이 약 대사를 유의하게 억제하였다. 플루복사민을 투여한 후 이 약의 Cmax의 평균 증가치는 여성 비흡연자에서 54% 이었으며 남성 흡연자에서 77%이었다. 이 약 AUC의 평균 증가치는 각각 52%와 108% 이었다. 플루복사민 또는 시프로플록사신 이나 케토코나졸과 같은 다른 CYP1A2억제제를 투여받는 환자에 대하여 이 약을 투여할 때에는 저용량으로 시작하도록 한다. CYP1A2 억제제와 함께 이 약을 투여할 때에는 이 약 용량의 감소를 고려해야 한다.

(4) 생체이용율의 감소 : 활성탄은 경구 투여한 이 약의 생체이용율을 50∼60% 감소시키므로 이 약 투여 2시간 전 혹은 투여 2시간 후에 투여하도록 한다.

(5) 플루옥세틴(CYP2D6 억제제), 제산제의 단회투여(알루미늄, 마그네슘), 또는 시메티딘은 이 약의 약물동태에 유의한 영향을 주지 않았다.

(6) 이 약의 평형상태의 농도는 에탄올의 약물동력학에 영향을 주지 않으나, 에탄올과 함께 흡수될 때에는 진정작용의 증가와 같은 부수적인 약리효과가 발생할 수 있다.

(7) 플루옥세틴(60 mg 단회투여 또는 8일 동안 하루 60 mg씩 투여)은 이 약의 최고농도를 평균 16% 증가시키고, 청소율을 평균 16% 감소시켰다. 이러한 요인이 미치는 영향의 크기가 개인간의 다양성에 비해 작으므로, 용량의 조절은 대체적으로 권장되지 않는다.

(8) 이 약의 흡수는 음식물에 영향을 받지 않는다.

2) 이 약이 다른 약물에 영향을 줄 수 있는 상호작용

(1) 에피네프린과 병용투여하지 않는다. 이 약의 α수용체차단작용에 의해 에피네프린의 β수용체자극작용이 우선되어 중증의 혈압강하를 일으킬 수 있다.

(2) 저혈압, 서맥, 호흡 또는 중추신경계 억제를 유발할 수 있는 약물을 투여 받는 환자에 병용투여 시 주의해야 하고 알코올을 섭취하는 환자들에 대해서도 주의해야 한다.

(3) 파킨슨병 및 치매 환자에 대하여 항- 파킨슨 약물과 함께 이 약을 병용하는 것은 권장되지 않는다.

(4) QT간격을 증가시키는 것으로 알려진 약물과 이 약을 병용 투여하는 경우 주의해야 한다.

(5) 이 약은 레보도파와 도파민 효능제의 효과를 직접 또는 간접적으로 길항할 수 있다.

(6) 이 약은 in vitro에서 주요 CYP-450 동위효소(예, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4)를 억제하지 않는다. In vivo시험에서 다음 활성 물질들에 대한 대사의 억제는 관찰되지 않았으므로 특별한 상관성은 없는 것으로 예측된다 : 삼환계 항우울제(이미프라민 또는 데시프라민-대부분의 CYP2D6 경로), 와르파린(CYP2C9), 테오필린(CYP1A2) 또는 디아제팜(CYP3A4와 2C19)

(7) 이 약은 리튬 또는 비페리덴과 병용 투여 시 상호작용이 없었다.

(8) 사람의 간 마이크로좀을 사용한 in vitro 연구에서, 이 약은 발프로에이트의 주요 대사 경로인 글루쿠로나이드화를 저해하지 않았다. 또한, 발프로에이트도 in vitro에서 이 약의 대사에 영향을 주지 않았다. In vivo에서 이 약 10 mg을 2주 동안 매일 병용투여 하였을 때, 발프로에이트의 평형상태의 혈중농도에는 영향을 주지 않았다. 따라서 이 약을 병용투여 할 때, 발프로에이트의 용량은 조절할 필요가 없다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임부에 대한 적절하고 잘 비교된 연구는 없었다. 이 약 투여 중 임신하였거나 임신을 할 계획이 있다면 환자는 의사에게 알려야 한다. 또한 임상적인 경험이 제한적이므로 임부에게는 태아에 대하여 예측되는 유익성이 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에만 투여하도록 한다.

2) 임신 제 3분기에 이 약을 투여받았던 모체에서 태어난 유아에게서 진전, 근육긴장항진(hypertonia), 졸음증(lethargy)과 졸림에 대한 자발적 보고가 매우 드물게 있어 왔다.

3) 수유중인 건강한 여성에 대한 시험에서, 이 약은 모유를 통하여 이행되었다. 평형상태에서 영아에 노출되는 평균양(mg/kg)은 모체에 투여된 이 약량(mg/kg)의 1.8% 정도였다. 만일, 환자가 이 약을 투여하고 있다면 수유를 중지 한다.

8. 소아에 대한 투여

18세 미만의 소아 및 청소년에 대한 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다. 이 약 2.5∼20 mg을 투여받은 268명의 정신분열병과 양극성 장애 1형과 관련된 조증 및 혼재 삽화 청소년 환자(만 13∼17세) 대상의 임상연구에서 청소년 환자는 체중증가, 진정, 총 콜레스테롤, 중성지방, LDL 콜레스테롤, 프로락틴과 간 아미노트랜스퍼라제 수치가 성인에 비하여 증가하였다.

9. 과량투여 시의 처치

1) 징후 및 증상

(1) 과량투여 시 매우 자주 관찰된(발현율 > 10%) 증상은 빈맥, 흥분, 공격성, 말더듬이, 다양한 추체외로 증상, 그리고 진정에서 혼수까지 이르는 의식수준의 감소 등이 포함된다.

(2) 과량투여 시 기타 의학적으로 유의한 경과는 헛소리, 경련, 혼수, 신경이완제악성 증후군, 호흡 기능억제, 흡인, 고혈압 또는 저혈압, 부정맥(과량투여 경우의 2% 미만) 그리고 심폐정지 등이 있었다. 450 mg 을 단회 과량투여 하였을 때 치명적인 결과는 보고되었으나, 경구로 이 약을 약 2 g 을 단회 과량투여 하였을 때 생존하였다는 보고도 있었다.

2) 처치

(1) 이 약에 대하여 특별한 해독제는 없다. 구토를 유도하는 것은 권장하지 않는다. 과량투여를 처치하는 일반적인 방법이 사용될 수 있다(예, 위세척, 활성탄 투여). 활성탄과의 병용투여는 이 약의 경구 생체내이용율을 50∼60% 가량 감소시키는 것으로 나타났다.

(2) 저혈압과 순환기 허탈의 치료, 그리고 호흡기능 보조 등을 포함하여 대증요법과 활력기관기능에 대한 모니터링을 임상적 상황에 따라서 실시한다. 베타 수용체의 자극은 저혈압을 악화시킬 수 있으므로 베타 효능 작용이 있는 교감신경효능제, 에피네프린, 도파민을 사용하지 않는다. 발생가능한 부정맥을 감시하기 위하여 심혈관 관찰이 필요하다. 환자가 회복될 때까지 세심한 의학적 관찰을 계속 해야 한다.

10. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

3) 빛과 수분으로부터 차단하여 15～30°C 에서 저장한다.

11. 기 타

1) 발암성 : 랫트와 마우스에 대한 연구 결과에 기초하여 이 약은 발암성이 없다. 종양발생원 연구에서의 중대한 발견은 암컷 랫트와 마우스에서 포유류의 선암 발생율이 증가했다는 것이다. 이것은 프로락틴의 분비를 증가시키는 약물이 투여된 설치류 동물에게 있어서는 일반적인 것이며 사람에게 직접적인 의미가 있는 것은 아니다.

2) 돌연변이성 : 이 약은 세균변이 실험과 포유류의 생체내(in vivo), 생체외(in vitro) 실험을 포함한 표본실험 전 영역에서 돌연변이를 일으키지 않았다.

3) 수태력 손상 : 랫트의 경구 수태력 및 생식력시험에서 22.4 mg/kg/day의 용량에서 수컷의 교미수행력이 손상되었고, 암컷의 수태력은 3 mg/kg/day의 용량에서 감소하였다(사람 최대 1일 권장량의 각각 11배와 1.5배에 해당함). 이 약은 배란지연을 나타낼 수도 있다.

4) 기형발생 : 동물연구에서 이 약은 최기성이 없다. 진정작용은 수컷 랫트의 교배행위에 영향을 미쳤다. 에스트로겐 주기는 kg당 1.1mg의 투여량(사람에 대한 최대투여량의 3배)에 영향을 받았으며 생식과 관련된 변수들은 kg당 3mg(사람에 대한 최대투여량의 9배)이 투여된 랫트에 있어서 영향을 받았다. 이 약이 투여된 랫트의 자손들에 있어서 태자발생의 지연과 자손들의 행동수준의 감소를 나타냈다.

5) 이 약의 동물연구에 있어서 고용량(사람의 1일 최대용량의 24∼30배)이 투여된 개에서 가역적인 말초 혈구 감소증이, 마우스에서는 투여량에 따른 임파구와 호중구 감소, 랫트 에서는 조절된 영양상태에서 2차적으로 임파구 감소증이 발견되었다. 사람의 1일 최대 용량의 24∼30배가 투여된 개 중 소수는 1∼10개월의 치료 중 가역적인 호중구 감소증 또는 가역적인 용혈성 빈혈이 발생하였다. 각각의 종에서 혈액학적인 효과의 변수는 순환 혈구세포이며 골수 세포독성의 증거는 실험 대상의 어떤 종에서도 발견되지 않았다.

6) 동물실험에서 세포성 면역을 저하시키는 것으로 보고되었다.

7) 약력학적 자료 : 양극성장애로 조증이나 혼합증상을 보이는 환자에서 이 약은 3주 동안 조증 증상 감소에 있어서 위약과 발프로에이트 세미소디움(디발프로엑스)보다 우수한 효과를 나타내었다. 또한 이 약은 6주와 12주에서 조증과 우울증의 증상 완화를 보인 환자 비율이 할로페리돌에 상당하는 결과를 보였다. 이 약과 리튬이나 발프로에이트와 병용치료에 대한 최소 2주 동안의 연구에서, 이 약 10 mg을 추가하였을 때(리튬이나 발프로에이트와 병용하여), 6주후 리튬 또는 발프로에이트 단독요법보다 조증 증상 감소에 있어서 월등한 결과를 보였다.

<분류번호 114>

잘토프로펜(Zaltoprofen)

▶효능‧효과

(정제)

1. 다음 질환 및 증상의 소염·진통 : 만성 류마티스관절염, 골관절염(퇴행관절염), 요통, 견관절주위염, 경견완증후군

2. 수술후, 외상후 및 발치 후의 소염·진통

▶용법‧용량

(정제)

○ 성인 : 잘토프로펜으로서 1회 80 mg을 1일 3회 경구투여한다.

단회투여의 경우 1회 80∼160 mg을 경구 투여한다.

▶사용상의 주의사항

(정제)

1. 경고

1) 매일 세 잔 이상 정기적으로 술을 마시는 사람이 이 약이나 다른 해열진통제를 복용해야 할 경우 반드시 의사 또는 약사와 상의해야 한다. 이러한 사람이 이 약을 복용하면 위장출혈이 유발될 수 있다.

2) 심혈관계 위험 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 중대한 심혈관계 혈전 반응, 심근경색증 및 뇌졸중의 위험을 증가시킬 수 있으며, 이는 치명적일 수 있다. 투여 기간에 따라 이러한 위험이 증가될 수 있다. 심혈관계 질환 또는 심혈관계 질환의 위험 인자가 있는 환자에서는 더 위험할 수도 있다.

의사와 환자는 이러한 심혈관계 증상의 발현에 대하여 신중히 모니터링하여야 하며, 이는 심혈관계 질환의 병력이 없는 경우에도 마찬가지로 적용된다. 환자는 중대한 심혈관계 독성의 징후 및/또는 증상 및 이러한 증상이 발현되는 경우 취할 처치에 대하여 사전에 알고 있어야 한다.

3) 위장관계 위험 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 위 또는 장관의 출혈, 궤양 및 천공을 포함한 중대한 위장관계 이상반응의 위험을 증가시킬 수 있으며, 이는 치명적일 수 있다. 이러한 이상반응은 투여 기간 동안에 경고 증상 없이 발생할 수 있다. 고령자는 중대한 위장관계 이상반응의 위험이 더 클 수 있다.

투여 기간이 길어질수록 중대한 위장관계 이상반응의 발생 가능성이 증가될 수 있으나 단기 투여 시 이러한 위험이 완전히 배제되는 것은 아니다.

이 약을 투여하는 동안 위장관계 궤양 또는 출혈의 증상 및 징후에 대하여 신중히 모니터링 하여야 하며, 중증의 위장관계 이상반응이 의심되는 경우 즉시 추가적인 평가 및 치료를 실시하여야 한다. 비스테로이드성 소염진통제를 중증의 위장관계 이상반응이 완전히 배제될 때까지 투여 중단하는 것도 치료법이 될 수 있다. 고위험군의 환자에게는 비스테로이드성 소염진통제와 관련 없는 다른 대체 치료제를 고려하여야 한다.

2. 다음의 환자(경우)에는 투여하지 말 것.

1) 소화성궤양 환자

2) 중증 혈액이상 환자

3) 중증 간장애 환자

4) 중증 신장애 환자

5) 중증 심부전 환자

6) 이 약 및 이 약의 구성성분에 대한 과민반응 또는 그 병력이 있는 환자

7) 아스피린이나 다른 비스테로이드성 소염진통제(COX-2 억제제 포함)에 대하여 천식, 두드러기, 알레르기 반응 및 그 병력이 있는 환자(이러한 환자에서 비스테로이드성 소염진통제 투여 후 치명적인 중증의 아나필락시스모양 반응이 드물게 보고되었다.)

8) 관상동맥 우회로술(CABG) 전후에 발생하는 통증의 치료

9) 수유부

10) 임신 말기의 임부

11) 크론병 또는 궤양성 대장염과 같은 염증성 장질환 환자

3. 다음의 환자에는 신중히 투여할 것.

1) 소화성궤양의 병력이 있는 환자

2) 혈액이상 또는 그 병력이 있는 환자

3) 간장애 또는 그 병력이 있는 환자

4) 신장애 또는 그 병력이 있는 환자

5) 체액저류 또는 심부전 환자

6) 과민반응의 병력이 있는 환자

7) 기관지 천식 환자

8) 고령자

9) 과거 비스테로이드성 소염제의 장기투여로 소화관 손상을 받았던 환자로서, 이 약의 장기투여가 필요하여 미소프로스톨 등으로 소화성궤양 치료를 병행하고 있는 환자(미소프로스톨에 의한 치료에 저항성을 나타내는 소화성궤양도 있으므로 이 약을 투여하는 중 충분히 경과를 관찰한다.)

10) 고혈압 환자

11) 이뇨제 또는 ACE 억제제를 투여 중인 환자

12) 임신 초기, 중기의 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성

4. 이상반응

1) 소화기계 : 때때로 위부불쾌감, 위통, 구토기, 상복부통, 구내염, 구역, 설사, 복통, 위중감, 구토, 속쓰림, 식욕부진, 드물게 변비, 설염, 구갈, 복부팽만감, 소화성궤양이 나타날 수 있다. 소장·대장궤양, 출혈성 대장염이 나타날 수 있으므로 충분히 관찰하고 이상이 있는 경우 즉시 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

2) 정신신경계 : 드물게 두통, 졸음, 어지러움, 저린감 등이 나타날 수 있다.

3) 과민반응 : 쇼크, 아나필락시스모양 증상(가려움, 홍조, 얼굴부종, 두드러기, 호흡곤란 등), 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군), 독성표피괴사용해(리엘증후군)이 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 하고 증상 발생 시 즉시 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다. 때때로 발진, 피진, 드물게 습진, 가려움, 빈도불명으로는 광민감반응이 나타날 수 있다.

4) 혈액계 : 때때로 적혈구감소, 헤모글로빈감소, 헤마토크리트저하, 호산구증가, 드물게 백혈구증가, 백혈구감소, 혈소판증가 등이 나타날 수 있다. 무과립구증, 혈소판감소, 용혈성빈혈, 재생불량성빈혈이 나타날 수 있으므로 정기적인 핼액 검사를 하는 등 충분히 관찰하고 이상이 있는 경우 즉시 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

5) 간장 : 때때로 ALT, AST, ALP, γ-GTP등이 상승하고, 황달이 나타날 수 있으므로 충분히 관찰하고 이상이 있는 경우 즉시 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

6) 신장 : 급성신부전, 신증후군이 나타날 수 있으므로 주의깊게 관찰한다. 때때로 BUN 상승, 드물게 혈중 크레아티닌의 상승, 혈뇨, 부종이 나타날 수 있다. BUN·혈중 크레아티닌 상승, 핍뇨, 단백뇨, 저단백혈증 등의 이상이 확인될 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

7) 기타 : 드물게 권태감, 배뇨통, 배뇨장애, 발열 등이 나타날 수 있으며, 화끈거림, 빈뇨가 나타날 수 있다.

8) 국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 시판 후 조사를 실시하였다.

4,701명을 대상으로 실시한 조사결과 이상반응 발현빈도율은 인과관계와 상관없이 1.64%(77례/4701례)로 보고되었다. 소화불량증이 0.7%(34례)로 가장 많았고, 그 다음은 부종 0.2%(9례), 구역0.1%(7례), 구토0.1%(7례)의 순으로 나타났다. 이중 시판전 임상시험에서 나타나지 않았던 새로운 이상반응으로 위염 5례, 혈압상승 2례, 인두염 1례가 보고되었다.

이 약을 12주 이상 복용한 환자 406명을 대상으로 실시한 장기조사 결과 이상반응 발현빈도율은 인과관계와 상관없이 6.16%(25례/406례)로 보고되었다. 주로 소화불량, 복통 등 위장관계 이상반응이었으며 시판전 임상시험에서 나타나지 않았던 새로운 이상반응으로 위염, 어지러움 이 각 1례씩 보고되었다.

5. 일반적 주의

1) 이 약을 투여하기 전에 이 약 및 다른 대체 치료법의 잠재적인 위험성과 유익성을 고려해야 한다. 이 약은 각 환자의 치료 목적과 일치하도록 가능한 최단 기간동안 최소 유효용량으로 투여한다.

2) 소염진통제에 의한 치료는 원인요법이 아니고 대증요법임에 유의한다.

3) 만성 질환에 대해 이 약을 사용할 경우에는 다음 사항을 고려한다.

(1) 이 약을 장기간 투여하는 환자는 정기적으로 임상검사(요검사, 전혈구 검사(CBC) 및 이화학적 검사 등 혈액 검사, 간기능 검사 등)를 실시하고 확인되는 경우 감량, 휴약 등의 적절한 처치를 한다. 간질환 또는 신질환과 관련된 임상 증상이나 전신적인 징후(예 : 호산구증가증, 발진)가 발현되거나 비정상적인 간기능 검사 또는 신기능 검사 결과가 지속되거나 악화되면, 이 약의 투여를 중단해야 한다.

(2) 약물요법 이외의 요법도 고려한다.

4) 급성 질환에 대해 이 약을 사용할 경우에는 다음의 사항을 고려한다.

(1) 급성 염증, 통증 및 발열의 정도를 고려하여 투여한다.

(2) 원칙적으로 동일한 약물의 장기투여를 피한다.

(3) 원인요법이 있으면 실시한다.

5) 환자의 상태를 충분히 관찰하고, 이상반응의 발현에 유의한다.

6) 이 약은 감염증으로 인한 염증의 증상과 징후를 불현성화하여 감염성 합병증의 진단을 지연시킬 수 있다. 따라서 감염에 의한 염증에 사용할 때는 적절한 항균제를 병용하면서 충분히 관찰하고 신중히 투여하여야 한다.

7) 위장관계 이상반응 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제를 궤양성 질환 또는 위장관 출혈의 병력이 있는 환자에게 처방시 극심한 주의를 기울여야 한다. 소화성 궤양 질환 및/또는 위장관 출혈의 병력이 있는 환자의 경우 이러한 위험인자가 없는 환자에 비해 비스테로이드성 소염진통제 투여 시 위장관 출혈의 발생 위험이 10배 이상 증가하였다. 위장관계 출혈을 증가시키는 다른 위험인자로는 경구용 코르티코스테로이드 또는 항응고제 병용, 비스테로이드성 소염진통제의 장기 사용 알코올 섭취, 고령, 허약한 건강상태 등이 있다. 치명적인 위장관계 이상반응에 대한 자발적 보고의 대부분은 고령자 및 허약자에 대한 것이므로, 이러한 환자에게 이 약을 투여 시 특별히 주의하여야 한다.

8) 고혈압 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 고혈압을 일으키거나, 기존의 고혈압을 악화시킬 수 있으며, 이로 인해 심혈관계 유해사례의 발생률이 증가될 수도 있다. 티아지드계 이뇨제 또는 루프계 이뇨제를 복용중인 환자가 비스테로이드성 소염진통제 복용시 이들 요법에 대한 반응이 감소될 수 있다. 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 고혈압 환자에서 신중히 투여해야 한다. 이 약의 투여 초기와 투여기간 동안에 혈압을 면밀히 모니터링해야 한다.

9) 울혈심부전 및 부종 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제를 복용하는 일부 환자에서 체액 저류 및 부종이 관찰되었다. 이 약은 체액저류 또는 심부전이 있는 환자에서 신중히 투여해야 한다.

10) 비스테로이드성 소염진통제를 장기간 복용시 신장유두괴사나 기타 신장 손상이 일어날 수 있다. 또한, 신혈류를 유지하는데 프로스타글란딘의 역할이 중요하므로, 심부전 환자, 신부전 환자, 간부전 환자, 이뇨제나 ACE 억제제를 투여 중인 환자, 고령자 등에서는 특별한 주의가 필요하다. 투약을 중단하면 대부분 치료 전 상태로 회복된다.

11) 진행된 신질환 : 진행된 신질환 환자에서 이 약 사용에 대한 통제된 임상 시험은 실시된 바 없다. 따라서, 진행된 신질환 환자에 대해서는 이 약의 투여가 권장되지 않는다. 이 약의 투여를 개시해야 한다면, 환자의 신장 기능에 대해서 면밀히 관찰해야 한다.

12) 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제의 투여로 간기능 수치의 상승이 나타날 수 있다. 이러한 비정상적인 검사수치는 치료가 지속됨에 따라 악화되거나 변화가 없거나 또는 일시적일 수 있다. 또한 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제 투여로, 황달, 치명적 전격성 간염, 간괴사, 간부전(일부는 치명적임)을 포함한 중증의 간 관련 이상반응이 드물게 보고되었다.

간기능 이상을 암시하는 증상 및/또는 징후가 있는 환자 또는 간기능 시험 결과 비정상인 환자에 있어서는 투여기간 동안 주의깊게 간기능의 악화 여부를 관찰하고, 간질환과 관련된 임상 증상이나 전신적인 징후(예 : 호산구증가증, 발진)가 발현되는 경우에는 이 약의 투여를 중지한다.

13) 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제의 투여로 빈혈이 나타날 수 있으므로 이 약의 장기 투여에 의해 빈혈의 증상 또는 징후가 나타나는 경우에는 헤모글로빈치 또는 헤마토크리트치 검사를 해야 한다.

비스테로이드성 소염진통제는 혈소판 응집을 억제하며, 일부 환자에서는 출혈 시간을 연장시키는 것이 확인되었다. 아스피린과 달리 이 약의 혈소판 기능에 대한 영향은 상대적으로 작고 지속기간이 짧으며 가역적이다. 응고 관련 질환이 있거나 항응고제를 투여하고 있는 경우와 같이 혈소판 기능 변경에 의해 부정적인 영향을 받을 수 있는 환자는 이 약 투여 시 신중히 모니터링 하여야 한다.

14) 아나필락시스모양 반응 : 다른 비스테로이드성 소염진통제와 마찬가지로 아나필락시스모양 반응은 약물에 노출된 경험이 없는 환자에서도 일어날 수 있다. 이러한 복합 증상은 아스피린이나 다른 비스테로이드성 소염진통제 투여 후 비측 폴립을 동반하거나 동반하지 않거나 또는 잠재적으로 치명적인 중증의 기관지경련을 나타내는 천식 환자에게 전형적으로 발생한다. 이러한 아나필락시스모양 반응이 나타나는 경우 응급처치를 실시하여야 한다.

15) 피부반응: 이 약은 박탈피부염, 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군) 및 독성표피괴사용해(리엘증후군) 같은 중대한 피부 이상반응을 일으킬 수 있으며, 이는 치명적일 수 있다. 이들 중대한 이상반응은 경고 증상 없이 발생할 수 있다. 대부분의 경우 이러한 이상반응은 투여 초기 1개월 이내에 발생한다. 환자는 중대한 피부 발현 증상 및 증후에 대해 알고 있어야 하며 피부 발진 또는 다른 과민반응의 최초 증상 및 징후가 나타날 때 약물 투여를 중단해야 한다.

16) 천식 환자 중 일부는 아스피린에 민감하게 반응할 수 있다. 아스피린 민감성 천식 환자에게 아스피린을 사용하는 경우 치명적일 수 있는 중증의 기관지경련과 관련될 수 있다. 이러한 아스피린 민감성 환자에게서 아스피린과 다른 비스테로이드성 소염진통제 간의 기관지경련을 포함하는 교차반응이 보고되었다. 그러므로 이 약은 이러한 아스피린 민감성 환자에게는 투여하지 않도록 하며, 천식 환자에게는 주의깊게 사용하여야 한다.

17) 이 약은 코르티코이드 제제를 대체하거나 코르티코이드 결핍증을 치료하기 위한 약물로 사용될 수 없다. 코르티코스테로이드의 갑작스러운 투여 중단은 코르티코스테로이드 반응성 질환의 악화를 초래할 수 있다. 장기간 코르티코스테로이드를 복용해 온 환자에게 이 약을 투여하고자 할 경우에는 서서히 용량을 감소시켜야 한다.

18) 비스테로이드성 소염진통제를 장기간 복용하는 여성에서 일시적인 불임이 보고되었다.

6. 상호작용

1) 다른 비스테로이드성 소염진통제와 병용투여할 경우 이상반응의 위험이 증가할 수 있으므로 병용투여하지 않는다.

2) ACE 억제제 : 비스테로이드성 소염진통제에 의해 ACE 억제제의 항고혈압효과가 감소될 수 있다는 보고가 있으므로 이 약과 ACE 억제제를 병용투여하는 경우 이러한 상호작용을 염두에 두어야 한다.

3) 아스피린 : 아스피린과의 병용이 비스테로이드성 소염진통제의 사용과 관련된 중대한 심혈관계 혈전반응의 위험을 감소시킬 수 있다는 일관된 증거는 없다. 다른 비스테로이드성 소염진통제와 마찬가지로 이 약과 아스피린의 병용에 의해 중증의 위장관계 이상반응의 발생 위험이 증가될 수 있으므로 두 약물의 병용은 일반적으로 권장되지 않는다.

4) 이뇨제 : 임상시험 및 시판후 조사 결과 이 약의 신장에서의 프로스타글란딘 합성 억제에 의해 일부 환자에서 푸로세미드 및 티아지드계 이뇨제의 나트륨뇨배설 효과가 감소할 수 있음이 확인되었다. 이들 약물과 비스테로이드성 소염진통제를 병용투여하는 동안 신부전 징후를 면밀히 관찰해야 한다.

5) 리튬 : 비스테로이드성 소염진통제는 신장에서의 프로스타글란딘 합성 억제에 의해 혈청 리튬의 농도를 증가시키고 리튬의 신청소율을 감소시킬 수 있다. 따라서 비스테로이드성 소염진통제와 리튬의 병용 투여 시 리튬의 독성 징후를 주의깊게 관찰해야 한다.

6) 메토트렉세이트 : 비스테로이드성 소염진통제와의 병용투여로 신세뇨관에서 메토트렉세이트의 배설이 지연되어 치명적인 메토트렉세이트의 혈액학적 독성이 증가될 수 있으므로 항암요법으로 사용하는 고용량(15 mg/주 이상)의 메토트렉세이트와는 병용투여하지 않으며, 저용량의 메토트렉세이트와 병용투여 시 신중히 투여하여야 한다.

7) 쿠마린계 항응고제(와르파린 등) :

(1) 랫트의 실험에서 와르파린의 항응고작용을 증강하기 때문에 병용투여하는 경우에는 용량을 조절하는 등 주의한다.

(2) 위장관계 출혈에 대하여 와르파린과 비스테로이드성 소염진통제는 상승작용을 나타낼 수 있으므로 두 약물을 함께 사용하는 환자는 단독으로 투여하는 경우에 비해 중증의 위장관계 출혈의 위험이 높아질 수 있다.

8) 설포닐우레아계 혈당강하제(톨부타미드 등) : 랫트의 실험에서 혈당강하작용을 증강하기 때문에 병용투여하는 경우에는 용량을 조절하는 등 주의한다.

9) 퀴놀론계 항생제 : 비스테로이드성 소염진통제와 병용 투여 시 경련이 발생할 위험이 증가할 수 있다는 동물실험 데이터가 있으므로 주의한다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임신말기의 랫트를 이용한 동물실험에서 태자의 동맥관수축이 보고되었다. 다른 비스테로이드성 소염진통제와 마찬가지로 임신 말기에 이 약을 투여 시 태아의 동맥관을 조기 폐쇄시킬 수 있으므로 이 약은 임신 말기의 임부에게 투여하지 않는다.

2) 랫트를 이용한 동물실험에서 비스테로이드성 소염진통제는 프로스타글란딘 합성을 저해하는 다른 약물과 마찬가지로 난산의 발생 빈도를 증가시키고, 분만을 지연시키며 태자의 생존율을 감소시켰다.

3) 임신중의 투여에 관한 안전성이 확립하어 있지 않으므로 임신 초기, 중기의 임부 및 임신하고 있을 가능성이 있는 여성에 치료상의 유익성이 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에만 투여한다.

4) 수유부에 대한 투여

랫트를 이용한 동물실험에서 이 약의 성분이 모유로 이행한다고 보고되었으므로 수유부에게는 투여하지 않는다.

8. 소아에 대한 투여

소아에 대한 안전성은 확립되어 있지 않다.

9. 고령자에 대한 투여

이 약은 혈장단백결합율이 높고, 주로 신장에서 배설된다. 고령자는 혈장알부민이 감소하거나 신기능이 저하되어 높은 혈중농도가 유지될 우려가 있으므로, 소화기능상태, 환자의 상태를 관찰하면서 투여횟수의 감소(잘토프로펜으로서 1회 80 mg, 1일 2회), 휴약하는 등 신중히 투여한다.

10. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

11. 기타

동물을 이용한 생식독성실험결과 랫트의 수태능 및 일반생식독성시험에서 20 mg/kg/day이상 투여 시 착상수와 착상전소실의 증가와 생존태자수의 감소, 태반무게의 증가가 나타났다. 주산·수유기시험에서는  30 mg/kg/day투여 시 착상수와 출생자수의 유의적 감소가 나타났고, 수유기에 모동물의 소화기관 장애로 인한 포육불량으로 차산자의 체중감소가 관찰되었으며, 차산자의 생식능 검사에서 출생자수가 유의적으로 감소하였다.

<분류번호 114>

졸미트립탄(Zolmitriptan)

▶효능‧효과

(정제)

전조증상을 수반하거나 수반하지 않는 편두통의 급성치료

▶용법‧용량

(정제)

이 약은 편두통 예방의 목적으로 복용하지 않는다.

○ 성인 : 졸미트립탄으로서 2. 5 mg을 편두통 발작시 1회 경구투여한다.

증상이 지속되거나 24시간 이내에 재발 할 경우 1회 더 투여하는 것이 효과적이다. 두번째 투여는 초기 투여 2시간 후로 한다.

졸미트립탄으로서 2.5 mg으로 편두통이 치료되지 않을 경우, 차후의 편두통 발작시에는 5 mg을 복용한다.

편두통이 재발하는 경우, 총 졸미트립탄으로서 24시간 이내에 10 mg을 초과 하지 않도록 한다.

약효는 이 약 복용 1시간 이내에 발현된다.

가능한 편두통 발작 초기에 복용하는 것이 효과적이나, 약물 복용 시간은 편두통 발작 도중에라도 복용하면 동등한 약효를 나타낸다.

○ 간장애 환자 : 간장애 환자에서 대사가 감소하므로, 중등도 및 중증의 간장애 환자는 감량하여 신중히 투여하며 복용량이 24시간동안 최대 5 mg을 초과하지 않도록 한다.

▶사용상의 주의사항

(정제)

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 이 약 및 이 약의 구성성분에 과민반응의 병력이 있는 환자

2) 중등도 또는 중증 고혈압 환자/조절되지 않는 고혈압 환자

3) 허혈성심질환(협심증, 심근경색, 심근허혈 등), 말초혈관질환(허혈성장질환, 레이노증후군 등), 심판막질환, 부정맥(특히 빈맥)의 증상, 징후 또는 그 병력이 있는 환자

4) 잠재적인 심혈관질환 환자(예, 죽상경화성질환, 선천심장병 환자)

5) 관상혈관경련/프린츠메탈 협심증 환자

6) 뇌혈관성 우발증상(CVA) 또는 일시적인 허혈성 발작(TIA) 환자. 또는 그 증상, 징후, 병력이 있는 환자

7) 에르고타민 또는 그 유도체 및 다른 5-HT1 효능제를 복용하고 있는 환자

8) MAO억제제를 투여 중이거나 투여중단 후 2주 이내의 환자

9) 편마비, 기저편두통 또는 눈근육마비편두통 환자

10) 크레아티닌청소율이 15 mL/분 미만인 환자

11) Wolff-Parkinson-White 증상을 가진 환자 또는 심전도계 관련 부정맥 환자

12) 18세 미만의 소아 및 청소년

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

1) 중등도 및 중증의 간장애 환자

2) 뇌혈관장애 가능성이 있는 환자

3) 간질 혹은 경련을 일으키기 쉬운 기질적뇌질환 또는 그 병력이 있는 환자

4) 조절되는 고혈압 환자

5) 관상동맥질환의 위험인자가 있는 환자

6) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성 , 수유부

3. 이상반응

1) 이상반응은 전형적으로 경증 또는 중등도로 중대하지 않고 일시적이며, 별도의 치료 없이 자연적으로 치유가 된다. 이상반응은 약물 투여 4시간 이내에 나타나며 반복 투여로 인해 이상반응 발현 빈도가 증가하지는 않는다.

2) 과민반응 : 드물게 아나필락시스/아나필락시스모양 반응, 과민반응을 일으킬 수 있으므로 충분히 관찰하고, 증상이 나타날 경우에는 즉시 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

3) 정신신경계 : 자주 감각무력증, 어지러움, 두통, 감각과민, 졸음, 온감, 지각이상, 감각이상

4) 순환기계 : 자주 심계항진, 때때로 빈맥, 혈압의 일시적 상승 매우 드물게 관상동맥경련이 나타날 수 있다. 부정맥, 협심증 또는 심근경색을 포함한 허혈성심질환 유사 증상을 일으킬 수 있으므로 관찰을 충분히 하여 증상이 나타날 경우에는 즉시 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

빈맥(Wolff-Parkinson-White 증후군에 있어서) : Wolff-Parkinson-White증후군의 이형적증상인 중증의 발작성빈맥

5) 소화기계 : 자주 복통, 구강건조, 구역, 구토, 매우 드물게 출혈성 설사, 위장관 경색 또는 괴사, 위장관 허혈, 허혈성 대장염, 비장경색

6) 피부 : 드물게 혈관부종, 두드러기

7) 근골격계 : 자주 근무력감, 근육통, 중추신경계감각무력증

8) 비뇨기계 : 때때로 다뇨증, 빈뇨 매우 드물게 요절박

9) 기타 : 피로, 간질성발작, 자주 전신무력감, 식도·목·사지·흉부의 두중감, 협착감, 압박 또는 통증이 나타날 수 있다.

10) 국내 시판 후 조사결과

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 3,207명을 대상으로 실시한 사용성적조사 결과 이상반응의 발현증례율은 인과관계와 상관없이 3.72%(115명, 143건/3094명)로 보고되었고, 지각이상 1건을 제외하고 모두 약과의 인과관계가 있는 것으로 평가되었다. 무력이 2.07%(64/3094명)으로 가장 많았고 그 다음은 지각이상 0.58%(18/3092명), 구강건조 0.55%(17/3092명), 가슴통증 0.32% (10/3092명), 어지러움 0.32%(10/3092명), 구역 0.29%(9/3092명)의 순으로 나타났다. 이중 새로운 이상반응으로 부종, 실신, 변비가 각 1명씩 보고되었다.

4. 일반적 주의

1) 이 약은 편두통으로 확진된 환자에게만 투여하여야 한다.

2) 다른 심각한 신경계 질환의 가능성이 있는 경우에 투여하지 않도록 주의하여야 한다.

3) 다른 급성 편두통 치료법과 마찬가지로 예전에 편두통 환자로 진단된 적이 없거나 비전형적인 증상을 보이는 편두통 환자에 대해서는 치료 전에 다른 잠재적인 중증의 신경학적 질환을 배제할 수 있도록 주의하여야 한다.

4) 편두통 환자들은 뇌혈관성 질환의 발생위험이 증가될 수 있다. 5HT1B/1D 효능약으로 치료받은 환자들에서 뇌출혈, 지주막하출혈, 뇌졸중, 기타 뇌혈관 질환 발생이 보고되었다.

5) 이 약은 Wolff-Parkinson-White 증상을 가진 환자 또는 심전도계 관련 부정맥 환자에게 투여하지 않는다.

6) 다른 5HT1B/1D 효능약과 마찬가지로, 매우 드물게 관상혈관경련, 협심증, 심근경색이 보고되었다. 허혈성 심장질환의 위험이 있는 환자는 졸미트립탄을 포함하여 이 계열의 약물로 치료를 시작하기 전에 심혈관 검사를 실시하는 것이 추천된다. 사전검진으로 심장질환을 가진 모든 환자를 확인할 수는 없으며 매우 드물게 기저 심혈관 질환이 없는 환자에서 중증의 심장질환이 발병했다.

7) 관상동맥질환의 위험인자가 있는 환자는 ECG 검사 등 심혈관질환을 검사를 정기적으로 실시하는 것이 바람직하다.

8) 다른 5HT1B/1D 효능약과 마찬가지로, 이 약을 투여한 후 전흉부(precordium), 인후, 목 및 턱에 에 비전형적인 감각이 보고된 바 있다. 가슴통증이나 허혈심장질환과 일치하는 증상 또는 징후가 발생하면 적절한 의학적 평가가 이루어질 때까지 이 약을 더 이상 투여하지 않도록 한다.

9) 다른 5HT1B/1D 효능제와 마찬가지로, 고혈압 병력 유무와 상관없이 일시적인 전신 혈압 상승이 보고되었다. 이러한 혈압상승은 매우 드물게 중요한 임상 현상과 관련이 있었다.

10) 중등도 및 중증의 간장애 환자를 대상으로 한 임상시험에서 졸미트립탄 10 mg을 복용한 27명의 간장애 환자 중 7명에서 수축기 또는 이완기 혈압이 20～80 mmHg 상승되는 것을 경험하였다. 그러나 이 시험에서는 위약군이 포함되지 않았으므로 인과관계는 명확히 확립되지 않았다.

11) 다른 5HT1B/1D 효능제과 마찬가지로, 이 약을 투여 받은 환자에서 드물게 아나필락시스/아나필락시스모양 반응이 보고되었다.

12) 과도한 급성편두통 치료제 사용은 두통발생 빈도를 높일 수 있으므로 투여 중지가 필요할 수도 있다.

13) 트립탄계 약물과 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) 및 세로토닌 노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI) 병용 투여 시 세로토닌 증후군이 보고되었다. 세로토닌 증후군은 잠재적으로 생명에 위협을 주는 상태이며, 정신적 상태 변화(예, 흥분, 환각, 혼수), 자율신경계 불안정(예, 빈맥, 불안정한 혈압, 고열), 근신경계 이상(예, 과다반사, 운동실조증), 그리고/또는 위장관계 증상(예, 구역, 구토, 설사) 등의 징후 및 증상을 동반할 수 있다. 졸미트립탄과 SSRI 또는 SNRI를 병용 투여하는 경우, 특히 투여 초기와 용량 증량시에 환자를 주의깊게 관찰하도록 한다.

14) 5HT1B/1D 효능제는 관상동맥경축 외에 다른 혈관 경축반응을 유발할 수 있어 5HT1B/1D 효능제 투여 시 말초성 허혈, 복통 및 혈변을 동반한 대장허혈이 보고된 바 있다.

15) 5HT1B/1D 효능제는 매우 드물게 일시적 및 영구적 시력상실과 현저한 부분적 시야손상이 보고되었다. 또한, 시각장애는 편두통발작의 부분적인 증상 일 수 있다.

16) 멜라닌 함유조직과의 결합 : 쥐를 이용한 실험에서 이 약과/또는 대사물은 눈의 멜라민과 결합될 수 있는 것으로 나타났다. 졸미트립탄이 멜라닌이 풍부한 조직에 축적될 가능성이 있기 때문에, 장기간 사용시 독성이 유발될 수 있다. 그러나 이 약의 투여가 망막에 대해 영향을 미치지 않는 것으로 보고되었다. 임상시험에서 안과 검사에 대한 별다른 권고사항은 없었으나 이 약을 처방할 때에는 장기간 투여 시 눈에 미치는 영향을 고려하여야 한다.

17) 편두통 발작시 이 약을 1차 투여하여 효과가 없는 경우 2차 투여 전에 편두통의 진단이 정확한지 여부를 재확인하여야 한다.

18) 건강한 자원자에게 이 약 투여 시 정신운동형태를 방해하지 않았으나, 몇몇 환자의 임상시험에서 이 약으로 인한 진정, 졸음이 보고되었으므로 이 약 투여 시 운전이나 기계 작동은 피한다.

5. 상호작용

1) 편두통 예방약물(예, 베타차단제, 경구용 디히드로에르고타민, 피조티펜 등)와 병용투여 시 졸미트립탄의 효능 또는 예기치 못한 효과에 미치는 영향이 나타났다는 보고는 없었다.

2) 졸미트립탄의 약동학 및 내약성은 파라세타몰, 메토클로프라미드과 같은 급성 전신성 치료제에 의해 영향을 받지 않았다. 졸미트립탄 복용 후 24시간 이내에 다른 5HT1B/1D 효능제의 복용을 금한다.

3) 건강한 지원자로부터의 데이터에 의하면 졸미트립탄과 에르고타민간에 약동학적 또는 임상적으로 유의성있는 상호작용은 없었으나, 이론상으로는 관상 혈관경련의 위험성이 증가될 가능성이 있다. 따라서 에르고타민, 에르고타민유도체 함유 제제 투여 후 적어도 24시간 후에 졸미트립탄을 투여하도록 한다. 역으로 졸미트립탄 투여 후 적어도 6시간 후에 에르고타민 포함 제제를 투여하도록 한다.

4) 트립탄계 약물을 세로토닌성 작용을 하는 의약품(선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)(예, 플루옥세틴, 파록세틴, 세트랄린) 및 세로토닌 노르에피네프린 재흡수 억제제 (SNRI)(예, 벤라팍신, 둘록세틴), MAO억제제, L-트립토판, 리튬, 삼환계항우울제 등)과 복용시 치명적인 세로토닌 증후군(불안, 초조, 흥분, 빈맥, 발열, 반사항진, 협조운동장애, 설사 등이 나타날 수 있다.

5) MAO-A 억제제인 모클로베미드 복용후 이 약의 AUC는 약간(26%), 그 대사물의 AUC는 3배 증가하였다. 따라서 MAO억제제를 투여 중이거나 투여중단 후 2주 이내의 환자는 이 약을 투여하지 않는다.

6) 일반적인 P450 억제제인 시메티딘을 투여한 후에 졸미트립탄의 반감기가 44% 증가하였고 AUC는 48% 증가하였다. 게다가 활성 N-desmethylated metabolite(183C91)의 반감기와 AUC는 두 배가 되었다. 따라서 시메티딘을 복용중인 환자에서 24시간 이내의 졸미트립탄의 최대 복용량은 5 mg이다. 전반적인 상호작용 프로파일에 근거할 때, CYP450 동위효소 CYP1A2 억제제와의 상호작용은 배제할 수 없다. 따라서 플루복사민, 퀴놀론계 항생제(시프로플록사신염산염수화물)등의 화합물과 동일한 용량 감소가 추천된다.

7) 리팜피신, 프로프라놀롤을 투여한 후에 경미한 약물동력학적 상호작용이 있긴 하나 의학적으로 중요하진 않다.

프로프라놀롤과 동시 복용시(하루 160mg 씩 1주일 이상 복용시) 이 약의 Cmax와 AUC가 1.5배 가량 상승할 수 있다. N-데스메틸-신진대사물의 Cmax와 AUC는 각각 30%, 15%씩 내려갈 수 있다. 혈압이나 맥박주기에는 영향을 미치지 않는다.

8) 플루옥세틴은 졸미트립탄의 약동학에 영향을 미치지 않는다. 플루옥세틴, 세트랄린, 파록세틴, 시탈로프람과 같은 특정 세로토닌 재흡수 억제제의 치료 용량은 CYP1A2를 저해하지 않는다.

9) 히페리시(Hypericum perforatum, 일명 St. Johns Wort)를 함유하는 식물성 제제 : 다른 5-HT1B/1D 효능제와 마찬가지로 이상반응이 증가할 수 있다.

10) 경구 피임약 : 약동학자료의 후향적분석연구에서 경구용피임약을 복용하는 여성에서 그렇지 않은 여성보다 일반적으로 이 약의 혈중농도가 높게 나타났다. Cmax와 AUC는 각각 30%, 50% 상승되었으며, Tmax는 30분 까지 연장되었다. 경구용 피임약의 약동학에 대한 이 약의 효과는 연구되지 않았다.

11) 리네졸리드 : 동맥고혈압, 관상동맥 수축의 위험성이 있다.

6. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임부 및 수유부의 투여에 대한 안전성이 확립되어 있지 않으며 태아 독성에 관한 몇몇 연구에서 태아의 생명력 저하로 볼 수 있는 경우가 보고되었다. 따라서, 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성 및 수유중의 여성에게는 치료상의 유익성이 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에만 투여한다. 임부에 대한 연구는 없으나 동물실험 결과, 기형발생의 이상반응은 없었다.

2) 수유부 : 동물실험결과 졸미트립탄은 수유동물의 유즙으로 분비되었다. 졸미트립탄의 인체 유즙으로의 분비에 관계된 연구는 없으므로 수유부에의 사용은 주의를 요한다. 수유부는 이 약 복용후 24시간 동안 수유를 하지 않는다.

7. 소아에 대한 투여

12∼17세의 환자를 대상으로 한 위약대조 임상시험에서 졸미트립탄의 유효성은 확립되지 않았다. 이상반응의 양상 및 빈도는 성인과 유사했다. 소아에 대한 유효성 및 안전성은 아직 확립되지 않았으므로, 18세 미만의 소아 및 청소년에는 투여하지 않는다.

8. 고령자에 대한 투여

65세 이상 고령자에 대한 유효성 및 안전성은 아직 체계적으로 평가되지 않았다.

9. 과량투여 시의 처치

1) 증상 : 1회 50 mg을 복용한 지원자에서 일반적인 진정작용이 나타났다.

2) 처치 : 이 약의 배설 반감기가 2.5∼3시간이므로, 과량투여 시 최소한 15시간 이상 혹은 증상이 지속되는 한 환자를 지속적으로 관찰해야 한다.

이 약의 특별한 해독제는 없다. 심각한 중독의 경우, 개방기도(patent airway)를 확보하고 적절한 산소공급 등의 호흡 관리를 집중적으로 실시하며, 심혈관계를 지속적으로 관찰한다.

혈액투석이나 복막투석이 졸미트립탄의 혈장 농도에 어떤 영향을 주는지는 알려져 있지 않다.

10. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 30°C이하에서 저장한다.

2) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

3) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고 원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

11. 기타

이 약물은 전임상실험결과 배양세포계에서 변이유발성을 일으키는 물질로 판명되었으므로 치료상의 유익성이 사람에 미치는 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에만 주의깊게 투여하도록 한다.

<분류번호 117>

죠테핀(Zotepine)

▶효능‧효과

(정제)

정신분열병

▶용법‧용량

(정제)

이 약의 치료 용량은 환자의 임상 상태에 따라 조절되어져야 하며, 가능한 최소 유효량을 투여해야 한다.

○ 성인 : 죠테핀으로서 1일 75∼150 mg을 분할 경구투여 한다. 증상에 따라 1일 450 mg까지 증량할 수 있다.

1일 복용량이 300 mg 이상일 경우 적어도 4시간 이상의 간격을 두고 투여해야 한다.

▶사용상의 주의사항

(정제)

1. 경고

1) 외국에서 실시된 인지증에 관련된 정신병증상(승인 외 효능·효과)을 지닌 고령의 환자를 대상으로 한 17건의 임상 시험에서 비정형 항정신병약 투여군은 위약(placebo) 투여군과 비교하여 사망률이 1.6～1.7배 높았다는 보고가 있다. 또한 외국에서의 관찰조사에서 정형 항정신병약도 비정형 항정신병약과 마찬가지로 사망률 상승에 관여한다는 보고가 있다.

2) 뇌혈관 질환 이상반응 위험 증가 : 일부 비정형 항정신병 약물을 복용하고 있는 치매환자에 대한 무작위, 위약대조 임상 시험 결과 뇌혈관 질환 발생 위험이 3배가량 증가하는 것으로 나타났다. 위험률이 높아지는 이유는 알려져 있지 않다. 다른 항정신병 약물을 사용하거나 다른 환자군에 사용할 경우에도 이런 현상이 나타날 가능성을 배제할 수 없다. 따라서 이 약을 뇌졸중 위험요소를 가진 환자에게 사용할 때 각별한 주의를 기울여야 한다.

3) 정맥혈전증 위험 : 항정신병 약물 사용시 이상반응으로 정맥혈전증이 보고된 바 있다. 항정신병 약물을 투여 받은 환자들에서 정맥혈전증에 대한 후천적 위험요소가 자주 나타남에 따라 이 약을 사용하기 전과 사용하는 중에 정맥혈전증을 일으킬 수 있는 모든 위험요소를 확인해야 하며 예방 처치를 해야 한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 혼수상태, 순환허탈상태의 환자(혼수상태가 악화될 수 있다.)

2) 바르비탈 유도체, 마취제 등 중추신경억제제을 투여받고 있는 환자

3) 에피네프린을 투여받고 있는 환자

4) 이 약, 이 약의 구성성분, 페노티아진계 약물, 티오잔틴계 약물 또는 그와 유사한 약물에 대해 과민반응이 있는 환자

5) 급성 알코올 중독환자

6) 조혈기능장애 환자

7) 임부, 임신하고 있을 가능성이 있는 여성, 및 수유부

8) 소아

9) 테르페나딘, 아스테미졸을 투여중인 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

1) 피질 하부의 뇌장애(뇌염, 뇌종양, 두부외상후유증 등)가 의심되는 환자(투여하지 않는 것을 원칙으로 하나 특별한 경우 신중히 투여한다. 고열반응이 나타날 수 있으므로 이 경우 전신을 얼음으로 식혀 주거나 또는 해열제를 투여하는 등 적절한 처치를 한다.)

2) 간장애 또는 혈액장애 환자(간장애 또는 혈액장애를 악화시킬 수 있다)

3) 크롬친화세포종, 동맥경화증 또는 심질환이 의심되는 환자(유사화합물인 페노티아진계 약물에서 급속한 혈압변동이 보고되었다.)

4) 중증 천식, 폐기종, 호흡기감염증, 만성호흡장애 등의 환자(유사화합물인 페노티아진계 약물에서 호흡억제가 보고되었다.)

5) 간질 등의 경련성질환 또는 이들 질환의 병력이 있는 환자 또는 과거에 뇌엽절리술 이나 전기충격요법을 받은 환자(경련역치를 저하시킬 수 있다.)

6) 고령자

7) 고온 환경에 있는 환자(고열반응이 나타날 수 있다.)

8) 중증의 고혈압환자 또는 중증의 저혈압환자

9) 신부전 환자

10) 프로락틴 의존성 환자, 프로락틴 의존성 종양환자

11) 기립성 순환기능 조절장애 환자

12) 뇌간장애 환자(예, 파킨슨병), 뇌질환자

13) 좁은앞방각녹내장 환자

14) 잔뇨감을 수반하는 배뇨장애 환자

15) 위장관 협착 환자

16) 탈수, 영양불량상태 등을 동반하는 심각한 신체피로상태 환자(신경이완제악성증후군이 나타나기 쉽다.)

17) 생리불순 여성

18) 저칼륨혈증, 서맥환자

4. 이상반응

1) 중대한 이상반응

(1) 신경이완제악성증후군 : 무동함묵, 심한 근강직, 삼킴곤란, 빈맥, 혈압변동, 발한 등이 발생하고, 그것으로 인하여 지속적 발열을 보이는 경우에는 투여를 중지하고 몸의냉각, 수분 보급 등의 전신 관리와 동시에 적절히 처치한다. 이 증상이 나타날 때에는 백혈구의 증가나 혈청 Creatine Phosphokinase의 상승이 나타나는 경우가 많고 또한 미오글로빈뇨를 수반한 신기능저하가 나타날 수 있다. 더욱이 고열이 지속되고, 의식장애, 호흡곤란, 순환허탈, 탈수증상, 급성신부전으로 이행하여 사망한 예가 보고된 바 있다.

(2) 심전도 이상 : 때때로 심전도 변화가 나타날 수 있으므로 충분히 관찰하여 이상이 인정되는 경우에는 감량 또는 투여를 중지한다.

(3) 마비성 장폐색 : 드물게 장관마비(식욕부진, 구역, 구토, 현저한 변비, 복부팽만 혹은 이완 및 장내용물의 울체 등)가 오고, 마비성 장폐색으로 이행할 수 있으므로 장관마비가 나타나는 경우에는 투여를 중지한다. 더욱이 이러한 구역, 구토는 이 약의 진토작용으로 인하여 나타나지 않을 수도 있으므로 주의한다.

(4) 경련발작 : 때때로 경련발작이 나타날 수 있다. 이와같은 증상이 나타나는 경우에는 투여를 중지한다.

(5) 지연이상운동 : 유사화합물인 페노티아진계 약물을 장기투여하면 때때로 입주위 등에 불수의 운동이 나타나고 투여중지 후에도 지속될 수 있다.

(6) 항이뇨호르몬분비이상증후군(SIADH) : 유사화합물(티오리다진, 후르페나진 등)에서 저나트륨혈증, 저삼투압혈증, 요중나트륨 배설량증가, 고삼투압뇨, 경련, 의식장애 등을 수반한 항이뇨호르몬분비이상증후군(SIADH)이 나타날 수 있다.

2) 기타의 이상반응

(1) 순환기계 : 자극전도장애, 기립성조절장애 때때로 혈압강하, 빈맥, 드물게 부정맥, 호흡곤란 등이 나타날 수 있으므로 충분히 관찰하여 신중히 투여한다. 또한, 혈전색전증(폐색전증과 심부정맥혈전증 포함)이 나타날 수 있다(빈도불명).

(2) 소화기계 : 때때로 변비, 구역, 구토, 식욕부진, 복부불쾌감, 드물게 설사, 구내염, 식욕항진, 복부팽만감 등이 나타날 수 있다.

(3) 간장 : 담즙울체, 때때로 간장애가 나타날 수 있다. 충분히 관찰하여 이상이 인정되는 경우에는 감량 또는 투여를 중지한다.

(4) 추체외로증상 : 파킨슨증후군(수지진전, 유연, 근강직, 운동감소, 보행장애, 얼굴경직, 가면상안모 등), 때때로 이상운동증(구음장애, 안구회전 발작, 삼킴곤란, 자세이상 등), 정좌불능 등이 나타날 수 있다.

(5) 정신신경계 : 졸음, 뇌파이상, 헛소리(특히 항콜린약과 병용시), 우울, 졸리움, 때때로 불면, 불안, 초조, 불온, 흥분, 쉽게 자극받음, 의식장애, 드물게 성욕항진, 말이 많아짐, 탈진 등이 나타날 수 있다.

(6) 호흡기계 : 후부두종, 천식 등이 나타날 수 있다.

(7) 자율신경계 : 시야조절 장애, 땀샘 분비 장애 때때로 무력감, 피로, 권태감, 구갈(구내건조), 어지러움, 두통, 두중감, 코막힘, 배뇨곤란, 저림(마비감), 실금, 드물게 발한, 빈뇨, 타액증가 등이 나타날 수 있다.

(8) 내분비계 : 탄수화물대사장애, 성기능장애, 드물게 월경이상, 유즙분비 등이 나타날 수 있다.

(9) 눈 : 각막 또는 수정체혼탁(고용량으로 장기치료시), 조절장애, 녹내장(좁은앞방각녹내장) 등이 나타날 수 있다.

(10) 피부 : 얼굴홍조, 광민감반응, 부종, 때때로 발진, 드물게 피부 가려움 등의 피부 독성 및 알레르기가 나타날 수 있으므로 이러한 경우에는 투여를 중지한다.

(11) 기타 : 조혈기능장애(무과립구증), 혈청뇨산저하, 전신홍반루프스(SLE)양 증상, 때때로 시각장애, 부종, 드물게 발열, 미각이상, 체중증가, 체중감소, 동공확대 등이 나타날 수 있다.

3) 시판 후 조사 : 국내에서 6년 동안 952명의 환자를 대상으로 실시한 시판 후 조사에서 추가로 나타난 이상반응은 다음과 같다.

- 말이 많아짐(0.1%)

5. 일반적 주의

1) 졸음, 주의력, 집중력, 반사운동 능력 등의 저하가 나타날 수 있으므로 이 약을 투여받고 있는 환자는 자동차 운전 등 위험을 수반하는 기계의 조작에 종사하지 않도록 주의해야 하며, 이는 알코올과의 상호작용에 의해 악화될 수 있다.

2) 백혈구감소증, 호중구감소증 및 무과립구증 : 임상시험 및/또는 시판 후 경험에 의하면 항정신병약물과 관련하여 일시적으로 백혈구감소증/호중구감소증 및 무과립구증의 사례가 보고된 바 있다. 백혈구감소증/호중구감소증의 위험인자로 임상적으로 유의한 기존의 백혈구수 감소 및 약물에 의한 백혈구감소증/호중구감소증 병력이 포함된다. 임상적으로 유의한 백혈구수 감소 또는 약물에 의한 백혈구감소증/호중구감소증 병력이 있는 환자의 경우 치료 초기 몇달간 총혈구수를 모니터링하고 다른 의심되는 요인 없이 백혈구수가 임상적으로 유의하게 감소되는 징후가 처음 관찰되면 이 약의 투여 중지를 고려해야 한다. 임상적으로 유의한 호중구감소증 환자의 경우 열이나 감염 증상 또는 징후가 나타나는 지를 주의깊게 모니터링 하고 해당 증상 또는 징후가 나타나면 즉시 치료한다. 중증의 호중구감소증 환자(절대호중구수<1000/㎣)의 경우 이 약을 중지해야 하고 회복될 때까지 백혈구수를 모니터링한다.

3) 구토억제 작용이 있으므로 다른 약제에 의해 발생한 중독, 장폐색, 뇌종양 등을 원인으로 한 구토증상을 불현성화 할 수 있다.

6. 상호작용

1) 이 약과 테르페나딘, 아스테미졸의 병용투여 시 QT 연장, 심실성 부정맥을 일으킬 수 있으므로 병용투여 하지 않는다.

2) 에피네프린과 병용투여 하지 않는다. 이 약의 α수용체차단작용에 의해 에피네프린의 β수용체자극작용이 우선되어 중증의 혈압강하를 일으킬 수 있다.

3) 알코올 또는 중추신경억제제(바르비탈산유도체, 마취제 등), 혈압강하제, 아트로핀형 작용을 가진 약물과 병용투여 시 상호작용을 증강시킬 수 있으므로 감량 등 신중히 투여한다.

4) 다음 약물과 병용할 경우 상호작용을 나타낼 수 있으므로 신중히 투여한다.

- 펜테트라졸 : 경련

- 구아네티딘, 클로니딘, α-메틸도파 : 혈압강하효과 증강

- 항콜린제 : 항콜린작용 증강

- 도파민효능제(브로모크립틴, 아만타딘, 레보도파) : 효능작용 감소

- 도파민길항제(메트로클로프라미드, 브로모프라이드, 알리자프라이드) : 추체외로 이상반응증가

- 효소유도제(바르비츄레이트, 카르바마제핀) : 신경이완제 대사 촉진

- 프로프라놀롤, 삼환계항우울제 : 상호혈중농도 상승

- 리튬 : 상호혈중농도 상승, 위험한 신경중독 증상을 나타낼 수 있고, 고혈당증 및 당뇨병의 위험 증가

- 페니토인 : 페니토인 혈중농도 상승

- 카페인 : 항정신병약 효과 감소

- 다른 신경이완제와의 병용 : 경련역치를 저하시킴

- 바르비탈계약물 및 마약성진통제 : 호흡억제작용

- 항응고제 : 항응고작용증강

5) 유기인살충제와는 접촉에 주의한다(상호작용을 증강시킬 수 있다.).

8. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 동물실험에서 신생자의 사망률 증가가 보고되어 있으므로 임부 및 임신하고 있을 가능성이 있는 여성에는 투여하지 않는다.

2) 모유중으로 이행하므로 이 약을 투여받는 환자는 수유를 중지하거나 약물 투여를 중단해야 한다.

9. 소아에 대한 투여

소아에 대한 안전성은 확립되어 있지 않으므로 투여하지 않는다.

10. 고령자에 대한 투여

고령자에게는 추체외로증상 등의 부작용이 나타나기 쉬우므로 환자의 상태를 관찰하면서 신중히 투여한다.

11. 과량투여 시의 처치

1) 증상 또는 징후 : 이 약의 과량 투여 시 졸음에서 혼수까지 중추신경계의 억제, 혈압저하, 추체외로증상이 나타난다. 그 외 격한 감정, 정서불안, 경련, 구갈, 장폐색, 심전도 변화 및 부정맥이 나타날 가능성이 있다.

2) 처치 : 특별한 해독제는 없으므로 대증치료 및 유지요법을 시행한다.

12. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

13. 기타

이 약에 의한 치료중 원인불명의 돌연사가 보고되었다.

<분류번호 114>

케토롤락트로메타민염(Ketorolac Tromethamine)

▶효능‧효과

(정제)

중등도 및 중증의 급성통증(수술후 통증 포함)에 대한 단기요법

(주사제)

1. 중등도 및 중증의 급성통증(수술후 통증 포함)에 대한 단기요법

2. 2세 이상의 소아

마약성 진통제가 금기인 중증의 수술후 통증

▶용법‧용량

(정제)

○ 성인 : 케토롤락트로메타민염으로서 1회 10 mg을 4～6시간 마다 경구투여한다. 1일 40 mg을 초과하지 않도록 한다. 투여기간은 7일을 초과하지 않는다.

주사제를 투여받은 환자가 경구투여로 전환한 경우, 1일 혼용량은 90 mg(고령자, 신장애환자 및 체중 50 kg 이하 환자는 60 mg)을 초과해서는 안되며 경구투여량은 40 mg을 초과하지 않는다.

(주사제)

○ 성인 : 케토롤락트로메타민염으로서 근육주사 및 정맥주사시 초회용량으로 10 mg을 투여하고 유지용량으로 10∼30 mg을 4∼6시간마다 투여한다. 최저유효량을 투여한다. 투여기간은 2일을 초과하지 않는다.

1일 용량은 90 mg(고령자, 신장애환자 및 체중 50 kg 이하 환자는 60 mg)을 초과해서는 안된다.

경막외 및 척수투여는 하지 않는다. 증상 및 통증발현 정도에 따라 투여량 또는 투여간격을 조정할 수 있다 필요에 따라 모르핀류를 병용투여할 수 있다.

○ 2세 이상 소아 : 소아 수술 후 단회 정맥주사로 투여한다. 이후 필요에 따라 정맥 bolus로 수회 투여할 수 있다. 근육주사는 통증이 있으므로 소아에게는 정맥주사가 권장된다. 체중kg당 0.5∼1.0 mg 단회 투여 후 필요시 6시간 마다 체중kg당 0.5 mg씩 투여한다. 투여기간은 2일을 초과해서는 안된다.

증상 및 통증발현 정도에 따라 투여량 또는 투여간격을 조정할 수 있다.

▶사용상의 주의사항

(정제)(주사제)

1. 경고

1) 매일 세잔 이상 정기적으로 술을 마시는 사람이 이 약이나 다른 해열진통제를 복용해야 할 경우 반드시 의사 또는 약사와 상의해야 한다. 이러한 사람이 이 약을 복용하면 위장출혈이 유발될 수 있다.

2) 가장 심각한 이상반응으로 다음과 같은 것이 있으며, 또한 치명적인 결과를 초래할 수 있으므로 주의한다.

(1) 심혈관계 위험 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 중대한 심혈관계 혈전 반응, 심근경색증 및 뇌졸중의 위험을 증가시킬 수 있으며, 이는 치명적일 수 있다. 투여 기간에 따라 이러한 위험이 증가될 수 있다. 심혈관계 질환 또는 심혈관계 질환의 위험 인자가 있는 환자에서는 더 위험할 수도 있다.

임상시험 및 역학적 자료는 COX-2억제제 및 일부 비스테로이드성 소염진통제의 사용(특히 고용량)으로 동맥 혈전성 이상반응(예를 들면 심근경색이나 뇌졸중)의 위험이 약간 증가될 수 있음을 제시하였다. 비록 케토롤락이 심근경색과 같은 혈전성 이상반응을 증가시키는 것으로 나타나지는 않았지만, 이러한 위험을 배제하기에는 자료가 충분하지 않다. 조절되지 않는 고혈압, 울혈심부전, 확립된 허혈성 심질환, 말초동맥질환 및/또는 뇌혈관질환을 가진 환자의 경우 신중히 고려하여 이 약을 투여하여야 한다. 또한 심혈관계 질환 위험인자(예를 들면, 고혈압, 고지질혈증, 당뇨병, 흡연)를 가진 환자에 이 약 투여 개시전에도 이와 유사한 주의를 기울여야 한다.

의사와 환자는 이러한 심혈관계 증상의 발현에 대하여 신중히 모니터링하여야 하며, 이는 심혈관계 질환의 병력이 없는 경우에도 마찬가지로 적용된다. 환자는 중대한 심혈관계 독성의 징후 및/또는 증상 및 이러한 증상이 발현되는 경우 취할 처치에 대하여 사전에 알고 있어야 한다.

(2) 혈액학적 위험 : 응고장애를 가진 환자에 투여 시 주의를 기울여야 하며 환자를 신중히 모니터하여야 한다. 여러 연구에서 이 약과 와르파린이나 헤파린간의 유의한 상호작용은 명확하지 않았지만 이 약과 지혈에 영향을 미치는 약물(치료용량의 와르파린, 헤파린 및 덱스트란)의 동시 투여시 출혈위험이 증가될 수 있다. 시판후 조사에서, 수술후 혈종 및 상처 출혈의 징후가 수술중 이 약을 정맥투여한 환자에서 보고되었다. 해당 전문의는 전립선절제, 편도선절제나 성형수술과 같이(그러나 이 수술에만 국한되는 것은 아니다) 지혈이 중요한 수술시 출혈의 위험에 대해 숙지하고 있어야 한다.

(3) 위장관계 위험 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 위 또는 장관의 출혈, 궤양 및 천공을 포함한 중대한 위장관계 이상반응의 위험을 증가시킬 수 있으며, 이는 치명적일 수 있다. 이러한 이상반응은 투여 기간 동안에 경고 증상 없이 발생할 수 있다. 고령자 및 쇠약한 환자는 중대한 위장관계 이상반응의 위험이 더 클 수 있다.

투여 기간과 투여량 증가에 따라 중대한 위장관계 이상반응의 발생 가능성이 증가될 수 있으나 단기 투여 시 이러한 위험이 완전히 배제되는 것은 아니다.

이 약을 투여하는 동안 위장관계 궤양 또는 출혈의 증상 및 징후에 대하여 신중히 모니터링 하여야 하며, 중증의 위장관계 이상반응이 의심되는 경우 즉시 추가적인 평가 및 치료를 실시하여야 한다. 비스테로이드성 소염진통제를 중증의 위장관계 이상반응이 완전히 배제될 때까지 투여 중단하는 것도 치료법이 될 수 있다. 고위험군의 환자에게는 비스테로이드성 소염진통제와 관련 없는 다른 대체 치료제를 고려하여야 한다.

(4) 신장 : 간질성 신염부터 급성 신부전에 이르는 신장에 대한 이상반응이 나타날 수 있으며, 특히 신질환이 있는 환자는 주의해야 한다(경구제에 한함.).

(4) 신장 : 간질성 신염부터 급성 신부전에 이르는 신장에 대한 이상반응이 나타날 수 있으며, 특히 신질환이 있는 환자는 주의해야 한다. 주사시 1일 투여량이 60 mg을 넘지 말아야 한다(주사제에 한함.).

(5) 과민반응 : 아나필락시스, 기관지경련, 혈관허탈, 두드러기, 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군), 소수포성 발진 등과 같은 과민증상이 나타날 수 있다. 특히 아스피린 또는 다른 비스테로이드성 소염진통제에 과민반응을 나타냈던 환자는 주의해야 하나, 이런 제제에 대해 과민반응을 나타내지 않았던 환자 또는 이런 제제에 노출되지 않았던 환자에서도 상기 증상이 나타날 수 있다.

(6) 임신 : 시클로옥시게나제/프로스타글란딘(cyclooxygenase/prostaglandin)합성을 억제하는 것으로 알려진 다른 약물과 같이, 이 약도 수태능을 손상시킬 수 있으므로 임신을 하고자 하는 여성에는 권장되지 않는다. 임신에 어려움에 있거나 불임검사를 받고 있는 여성은 이 약 투여 중단을 고려하여야 한다.

3) 다른 비스테로이드성 소염진통제(선택적 COX-2억제제 포함)와 병용할 경우 이상반응의 위험이 증가할 수 있으므로 병용하지 않는다.

4) 앰플주사제는 용기 절단시 유리파편이 혼입되어, 이상반응을 초래할 수 있으므로 사용시 유리파편 혼입이 최소화될 수 있도록 신중하게 절단 사용하되, 특히 어린이, 노약자 사용시에는 각별히 주의할 것(주사제에 한함.).

2. 다음 환자(경우)에는 투여하지 말 것.

1) 소화성궤양 또는 위장관 궤양/천공의 병력이 있는 환자

2) 위장관 출혈 또는 그 병력이 있는 환자

3) 출혈소인 또는 그 병력이 있는 환자

4) 뇌혈관계 출혈이 있거나 의심되는 환자 또는 그 병력이 있는 환자

5) 수술을 받은 환자로서 출혈의 위험이 크거나 지혈이 불완전한 경우

6) 중등도 또는 중증의 신부전환자(혈청 크레아티닌>160 μmo/L)나 용적체액상실이나 탈수증으로 인해 신부전의 위험이 있는 환자

7) 기관지 천식 또는 그 병력이 있는 환자

8) 코폴립, 혈관부종 또는 기관지경련증상이 있는 환자

9) 이 약 및 이 약의 구성성분, 아스피린 또는 비스테로이드성 소염진통제에 과민반응 환자

10) 아스피린이나 다른 비스테로이드성 소염진통제(COX-2 억제제 포함)에 대하여 천식, 두드러기 또는 알레르기 반응 병력이 있는 환자(이러한 환자에서 비스테로이드성 소염진통제 투여후 치명적인 중증의 아나필락시스모양 반응이 드물게 보고되었다.)

11) 편도절제 수술을 받은 환자

12) 관상동맥 우회로술(CABG) 전후에 발생하는 통증의 치료

13) 다른 비스테로이드성 소염진통제를 투여받고 있는 환자

14) 항응고제, 펜톡시필린, 프로베네시드, 리튬을 투여 받고 있는 환자

15) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성, 수유부

17) 중증 심부전 환자

18) 중증 간장애 환자

19) 탈수나 다른 원인에 의한 저혈량증 환자

20) 크론병 또는 궤양성 대장염과 같은 염증성 장질환 환자

21) 16세 이하의 청소년(경구제에 한함.)

21) 2세 미만의 영아(주사제에 한함.)

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

1) 간장애 또는 그 병력이 있는 환자

2) 신장애 또는 그 병력이 있는 환자

3) 고령자

4) 고혈압 환자

5) 체액저류 또는 심부전 환자

6) 혈액량 감소 환자, 탈수환자, 이뇨제 또는 ACE 억제제를 투여 중인 환자

7) 크론병 또는 궤양성 대장염 같은 위장관 질환의 병력이 있는 환자(증상이 악화될 수 있다.)

8) 기관지 천식 환자

9) 과거 비스테로이드성 소염진통제의 장기투여로 인한 소화관 궤양이 있는 환자로서, 이 약의 장기투여가 필요하여 미소프로스톨 등으로 소화성궤양 치료를 병행하고 있는 환자(미소프로스톨에 의한 치료에 저항성을 나타내는 소화성궤양도 있으므로 이 약을 투여하는 중 충분히 경과를 관찰한다.)

4. 이상반응

1) 소화기계 : 구역, 소화불량, 위장관통증, 설사, 때때로 변비, 복부팽만감, 구토, 구내염, 드물게 소화성 궤양, 위장관출혈, 천공, 혈변, 직장출혈, 위염, 트림, 식욕부진, 식욕증진, 췌장염, 토혈, 식도염, 흑색변, 입건조, 대장염 및 크론병 악화 등이 나타날 수 있다.

2) 전신 : 때때로 부종, 드물게 아나필락시스, 기관지경련, 후두부종, 혀부종, 저혈압, 조홍, 발진과 같은 과민반응, 체중증가, 발열, 감염, 무력증이 나타날 수 있다.

3) 심혈관계 : 고혈압, 드물게 홍조, 심계항진, 창백, 저혈압, 실신, 서맥, 가슴통증, 심부전이 나타날 수 있다.

4) 피부 : 발적, 때때로 가려움, 드물게 독성표피괴사용해(리엘증후군), 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군), 박탈성 피부염, 구진성 발적, 두드러기, 혈관부종, 발한이 나타날 수 있다.

5) 혈액 및 림프계 : 자반병, 드물게 수술부위 출혈, 혈소판감소증, 코피, 빈혈, 백혈구감소증, 호산구증다증, 혈종이 나타날 수 있다.

6) 신경계 : 두통, 발한, 때때로 졸음, 어지러움 , 드물게 경련, 진전, 환각, 비정상적인 꿈, 이상황홀감, 추체외로 증후군, 지각이상, 우울, 불면, 신경과민, 구갈, 심한 갈증, 비정상적 생각, 집중력장애, 과운동증, 혼미, 근육통, 무균성 수막염(특히 전신홍반루프스(SLE) 및 혼합결합조직병(MCTD)과 같은 자가면역질환을 앓고 있는 환자), 불안, 정신병적 반응이 나타날 수 있다.

7) 간장 : 드물게 간염, 간부전, 담즙울체성 황달, 간기능 검사치의 이상이 나타날 수 있으며, 이러한 증상이 나타나는 경우에는 투여를 즉시 중지한다.

8) 호흡기계 : 드물게 호흡곤란, 천식, 폐부종, 비염, 기침이 나타날 수 있다.

9) 비뇨기계 : 드물게 급성신부전, 측복부통증(혈뇨 및 고질소혈증을 동반하기도 함), 핍뇨, 신염, 다뇨, 빈뇨, 요저류, 용혈성 요독증, 고칼륨혈증, 저나트륨혈증, 신증후군, 혈청 요소 및 크레아티닌수치 상승이 나타날 수 있다.

10) 기타 : 때때로 주사부위통증, 미각이상, 시각이상, 시야흐림, 시신경염, 이명, 청각상실, 여성에서 불임, 출혈시간연장이 나타날 수 있다.

5. 일반적 주의

1) 이 약을 투여하기 전에 이 약 및 다른 대체 치료법의 잠재적인 위험성과 유익성을 고려해야 한다. 이 약은 각 환자의 치료 목적과 일치하도록 가능한 최단기간동안 최소 유효용량으로 투여한다. 특히 체중 50 kg 이하, 65세 이상, 신기능장애 환자에는 최저유효량을 사용하며, 주사시 1일 60 mg을 초과하지 않도록 한다.

2) 위장관계 이상반응 : 소화성 궤양 질환 및/또는 위장관 출혈의 병력이 있는 환자의 경우 이러한 위험인자가 없는 환자에 비해 비스테로이드성 소염진통제 투여 시 위장관 출혈의 발생 위험이 10배 이상 증가하였다. 위장관계 출혈이나 궤양을 증가시키는 다른 위험인자로는 경구용 코르티코스테로이드, 와르파린과 같은 항응고제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제나 아스피린과 같은 항혈소판제제의 병용, 비스테로이드성 소염진통제의 장기 사용 알코올 섭취, 고령, 허약한 건강상태 등이 있다. 염증성 장질환(궤양성 장염, 크론병)의 병력이 있는 환자에 비스테로이드성 소염진통제를 투여할 경우 질환이 악화될 수 있기 때문에 주의를 기울여야 한다. 치명적인 위장관계 이상반응에 대한 자발적 보고의 대부분은 고령자 및 허약자에 대한 것이므로, 이러한 환자에게 이 약을 투여 시 특별히 주의하여야 한다. 이 약을 투여받고 있는 환자에서 위장관계 출혈이나 궤양이 발생할 경우, 투여를 중단하여야 한다.

3) 고혈압 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 고혈압을 일으키거나, 기존의 고혈압을 악화시킬 수 있으며, 이로 인해 심혈관계 유해사례의 발생률이 증가될 수도 있다. 티아지드계 이뇨제 또는 루프계 이뇨제를 복용중인 환자가 비스테로이드성 소염진통제 복용시 이들 요법에 대한 반응이 감소될 수 있다. 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 고혈압 환자에서 신중히 투여해야 한다. 이 약의 투여 초기와 투여기간 동안에 혈압을 면밀히 모니터링해야 한다.

4) 울혈심부전 및 부종 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제를 복용하는 일부 환자에서 체액 저류, 고혈압 및 부종이 관찰되었다. 이 약은 체액저류, 심부전, 고혈압이나 이와 유사한 질환이 있는 환자에서 신중히 투여해야 한다.

5) 비스테로이드성 소염진통제를 장기간 복용시 신장유두괴사나 기타 신장 손상이 일어날 수 있다. 또한, 신혈류를 유지하는데 프로스타글란딘의 역할이 중요하므로, 심부전 환자, 신부전 환자, 저혈량증, 간부전 환자, 이뇨제나 ACE 억제제를 투여 중인 환자, 고령자 등에서는 특별한 주의가 필요하다. 투약을 중단하면 대부분 치료 전 상태로 회복된다.

6) 진행된 신질환 : 진행된 신질환 환자에서 이 약 사용에 대한 통제된 임상 시험은 실시된 바 없다. 따라서, 진행된 신질환 환자에 대해서는 이 약의 투여가 권장되지 않는다. 이 약의 투여를 개시해야 한다면, 환자의 신장 기능에 대해서 면밀히 관찰해야 한다.

7) 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제의 투여로 간기능 수치(AST, ALT)가 상승할 수 있다. 이러한 비정상적인 검사수치는 치료가 지속됨에 따라 악화되거나 변화가 없거나 또는 일시적일 수 있다. 또한 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제 투여로, 황달, 치명적 전격성 간염, 간괴사, 간부전(일부는 치명적임)을 포함한 중증의 간 관련 이상반응이 드물게 보고되었다.

간기능 이상을 암시하는 증상 및/또는 징후가 있는 환자 또는 간기능 시험 결과 비정상인 환자에 있어서는 투여기간 동안 주의깊게 간기능의 악화 여부를 관찰하고, 간질환과 관련된 임상증상이나 전신적인 징후(예, 호산구증가증, 발진)가 발현되는 경우에는 즉시 투여를 중지한다.

8) 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제의 투여로 빈혈이 나타날 수 있으므로 이 약의 장기 투여에 의해 빈혈의 증상 또는 징후가 나타나는 경우에는 헤모글로빈치 또는 헤마토크리트치 검사를 해야 한다.

비스테로이드성 소염진통제는 혈소판 응집을 억제하며, 일부 환자에서는 출혈 시간을 연장시키는 것이 확인되었다. 아스피린과 달리 이 약의 혈소판 기능에 대한 영향은 상대적으로 작고 지속기간이 짧으며 가역적이다. 응고 관련 질환이 있거나 항응고제를 투여하고 있는 경우와 같이 혈소판 기능 변경에 의해 부정적인 영향을 받을 수 있는 환자는 이 약 투여 시 신중히 모니터링 하여야 한다.

9) 비스테로이드성 소염진통제를 장기간 투여하는 환자는 정기적으로 전혈구 검사(CBC) 및 이화학적 검사를 실시해야 한다. 간질환 또는 신질환과 관련된 임상 증상이나 전신적인 징후(예, 호산구증가증, 발진)가 발현되거나 비정상적인 간기능 검사 또는 신기능 검사 결과가 지속되거나 악화되면, 이 약의 투여를 중단해야 한다.

10) 아나필락시스모양 반응 : 다른 비스테로이드성 소염진통제와 마찬가지로 아나필락시스모양 반응은 약물에 노출된 경험이 없는 환자에서도 일어날 수 있다. 이러한 복합 증상은 아스피린이나 다른 비스테로이드성 소염진통제 투여 후 비측 폴립을 동반하거나 동반하지 않거나 또는 잠재적으로 치명적인 중증의 기관지경련을 나타내는 천식 환자에게 전형적으로 발생한다. 이러한 아나필락시스모양 반응이 나타나는 경우 응급처치를 실시하여야 한다.

11) 피부반응 : 이 약은 박탈피부염, 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군) 및 독성표피괴사용해(리엘증후군) 같은 중대한 피부 이상반응을 일으킬 수 있으며, 이는 치명적일 수 있다. 이들 중대한 이상반응은 경고 증상 없이 발생할 수 있다. 대부분의 경우 이러한 이상반응은 투여 초기 1개월 이내에 발생한다. 환자는 중대한 피부 발현 증상 및 증후에 대해 알고 있어야 하며 피부 발진 또는 다른 과민반응의 최초 증상 및 징후가 나타날 때 약물 투여를 중단해야 한다.

12) 천식 환자 중 일부는 아스피린에 민감하게 반응할 수 있다. 아스피린 민감성 천식 환자에게 아스피린을 사용하는 경우 치명적일 수 있는 중증의 기관지경련과 관련될 수 있다. 이러한 아스피린 민감성 환자에게서 아스피린과 다른 비스테로이드성 소염진통제 간의 기관지경련을 포함하는 교차반응이 보고되었다. 그러므로 이 약은 이러한 아스피린 민감성 환자에게는 투여하지 않도록 한다.

13) 이 약은 코르티코이드 제제를 대체하거나 코르티코이드 결핍증을 치료하기 위한 약물로 사용될 수 없다. 코르티코스테로이드의 갑작스러운 투여 중단은 코르티코스테로이드 반응성 질환의 악화를 초래할 수 있다. 장기간 코르티코스테로이드를 복용해 온 환자에게 이 약을 투여하고자 할 경우에는 서서히 용량을 감소시켜야 한다.

14) 이 약의 약리학적 특성상 염증의 다른 증상과 징후를 불현성화하여 통증성 및 비감염성 조건하에서 감염성 합병증의 진단을 지연시킬 수 있다.

15) 이 약은 안정작용이나 항불안 효과가 없으며, 혈소판응집억제 작용이 있어 지혈시간을 지연시키고 출혈 위험을 증가시키므로 수술 전 마취 보조제 및 수술 중에 사용하지 않는다.

16) 이 약은 산과(Obstetric) 영역의 진통제로서 충분한 연구를 행한 바 없으며, 또한 이 약이 프로스타글란딘 생합성억제제로서 자궁수축과 태아순환에 영향을 미치기 때문에 이 영역에서는 사용하지 않는다.

17) 이 약의 사용으로 우울증, 불면, 어지러움, 졸음 등이 나타날 수 있다. 따라서 운전 및 기계 등을 조작할 때는 주의하여야 한다.

18) 비스테로이드성소염진통제를 장기간 복용하는 여성에서 일시적인 불임이 보고되었다.

19) 소염진통제에 의한 치료는 원인요법이 아닌 대증요법임에 유의한다.

6. 상호작용

1) 이 약과 프로베네시드를 병용투여 시 이 약의 청소율이 감소되어 혈장 중 농도 및 최종 반감기가 유의적으로 증가한다(경구제에 한함.).

2) ACE 억제제 또는 안지오텐신Ⅱ 수용체 길항제

(1) ACE 억제제와의 병용에 의해 신장손상(특히 체액 고갈 환자에 있어서)의 위험성을 증가시킬 수 있다.

(2) 비스테로이드성 소염진통제에 의해 ACE 억제제 또는 안지오텐신Ⅱ 수용체 길항제의 항고혈압효과가 감소될 수 있다는 보고가 있으므로 이 약과 ACE 억제제 또는 안지오텐신Ⅱ 수용체 길항제를 병용투여하는 경우 이러한 상호작용을 염두에 두어야 한다.

3) 아스피린 : 아스피린과의 병용이 비스테로이드성 소염진통제의 사용과 관련된 중대한 심혈관계 혈전반응의 위험을 감소시킬 수 있다는 일관된 증거는 없다. 다른 비스테로이드성 소염진통제와 마찬가지로 이 약과 아스피린의 병용에 의해 중증의 위장관계 이상반응의 발생 위험이 증가될 수 있으므로 두 약물의 병용은 일반적으로 권장되지 않는다.

4) 살리실산의 치료농도 (300 g/mL)에서 이 약의 혈장단백율이 99.2%에서 97.5%로 떨어진다.

5) 이뇨제(푸로세미드 등) : 임상시험 및 시판후 조사 결과 이 약의 신장에서의 프로스타글란딘 합성 억제에 의해 일부 환자에서 푸로세미드 및 티아지드계 이뇨제의 나트륨뇨배설 효과가 감소할 수 있음이 확인되었다. 이들 약물과 비스테로이드성 소염진통제를 병용투여하는 동안 신부전 징후를 면밀히 관찰해야 한다.

6) 리튬 : 비스테로이드성 소염진통제는 신장에서의 프로스타글란딘 합성 억제에 의해 혈청 리튬의 농도를 증가시키고 리튬의 신청소율을 감소시킬 수 있다. 따라서 비스테로이드성 소염진통제와 리튬의 병용 투여 시 리튬의 독성 징후를 주의깊게 관찰해야 한다.

7) 메토트렉세이트 : 비스테로이드성 소염진통제와의 병용투여로 신세뇨관에서 메토트렉세이트의 배설이 지연되어 치명적인 메토트렉세이트의 혈액학적 독성이 증가될 수 있으므로 항암요법으로 사용하는 고용량(15 mg/주 이상)의 메토트렉세이트와는 병용투여하지 않으며, 저용량의 메토트렉세이트와 병용투여 시 신중히 투여하여야 한다.

8) 항응고제(헤파린, 와르파린 또는 쿠마린계)

(1) 헤파린 또는 쿠마린 유도체를 치료용량에서 병용할 경우, 출혈에 의한 합병증의 위험성이 증가될 수 있다. 저용량의 헤파린 (2,500∼5,000 U, q12h), 와르파린 및 덱스트란을 병용하는 것에 대한 충분한 연구결과는 없으나 출혈의 위험성이 증가될 것으로 예상된다.

(2) 위장관계 출혈에 대하여 와르파린과 비스테로이드성 소염진통제는 상승작용을 나타낼 수 있으므로 두 약물을 함께 사용하는 환자는 단독으로 투여하는 경우에 비해 중증의 위장관계 출혈의 위험이 높아질 수 있다.

(3) 이 약에 의하여 와르파린의 혈장단백결합율은 약간 감소하나, 와르파린의 치료농도에서는 이 약의 혈장단백율에 영향을 미치지 않는다.

9) 수술 후 통증 완화를 위해 투여 시 아편계 진통제의 요구량을 감소시키는 것으로 나타났다.

10) 고지방 식사는 이 약의 흡수속도(흡수량은 아님)를 감소시킨다(경구제에 한함.).

11) 디곡신, 이부프로펜, 나프록센, 아세트아미노펜, 페니토인, 톨부타마이드, 피록시캄의 치료농도에서는 이 약의 혈장단백율에 영향을 미치지 않는다.

12) 혈압강하제 : 항고혈압 효과를 감소시킨다.

13) 시클로스포린 및 타크로리무스 : 비스테로이드성 소염진통제과 병용 투여로 신독성이 증가할 수 있다.

14) 미페프리스톤 : 비스테로이드성 소염진통제는 미페프리스톤의 효과를 감소시키기 때문에 미페프리스톤 복용 후 8～12일 동안 투여해서는 안된다.

15) 옥스펜티필린 : 병용 투여 시 출혈 경향이 증가하므로 병용을 피해야 한다.

16) 퀴놀론계 항생제 : 비스테로이드성 소염진통제와 병용 투여 시 경련이 발생할 위험이 증가할 수 있다는 동물실험 데이터가 있으므로 주의한다.

17) 지도부딘 : 비스테로이드성 소염진통제와 병용 투여 시 혈액학적 독성이 증가할 수 있다. HIV(+) 혈우병 환자에게 지도부딘과 이부프로펜을 병용투여 했을 경우 혈관절증과 혈종의 발생 위험이 증가했다는 증거가 있다.

18) 항혈소판제 및 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) : 이 약과 병용 시 위장관 출혈의 위험이 증가할 수 있다.

19) 강심배당체 : 비스테로이드성 소염진통제는 사구체 여과율을 감소시키고 배당체의 혈중 농도를 증가시켜 심부전을 악화시킬 수 있다.

20) 코르티코스테로이드 제제 : 위장관계 궤양 또는 출혈의 위험성이 증가할 수 있으므로 주의한다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임부에 대한 안전성은 확립되어 있지 않으므로 임부, 임신하고 있을 가능성이 있는 여성에게는 투여하지 않는다.

2) 다른 비스테로이드성 소염진통제와 마찬가지로 임신 말기에 이 약을 투여 시 태아의 동맥관을 조기 폐쇄시킬 수 있다.

3) 랫트에 대한 실험에서 비스테로이드성 소염진통제는 프로스타글란딘 합성을 저해하는 다른 약물과 마찬가지로 난산의 발생 빈도를 증가시키고, 분만을 지연시키며 태자의 생존율을 감소시켰다.

4) 이 약 및 그 대사체는 태자와 동물의 모유로 이행한다고 보고되었다. 이 약이 인체 모유에서 낮은 농도로 검출되었기 때문에 수유부에게는 투여하지 않는다.

8. 소아에 대한 투여

16세 이하의 소아 및 청소년에 대한 안전성 및 유효성은 확립되어 있지 않으므로 투여하지 않는다(경구제에 한함.).

2세 미만의 영아에 대한 안전성 및 유효성은 확립되어 있지 않으므로 2세 미만의 영아에게는 투여하지 않는다(주사제에 한함.).

9. 고령자에 대한 투여

고령자는 비스테로이드성 소염진통제의 신장에 대한 이상반응에 더 민감하며, 위장관 출혈 및 천공의 이상반응의 발현이 증가할 수 있다. 또한, 고령자에서 이 약의 혈장 반감기가 증가하고, 혈장 청소율이 감소하므로, 이 약을 고령자에게 투여하는 경우에는 특별한 주의를 기울여야 하며, 최소 유효량만 투여하거나 투여간격을 늘린다.

10. 과량투여 시의 처치

케토롤락 주사 1일 360 mg을 5일간 투여 시 복부통증 및 소화성 궤양, 구역 및 구토, 미란성 위염이 생겼으나, 투약을 중단한 후 회복되었다. 계획적인 과량투여후 대사성 산증이 보고되었다. 투석으로 케토롤락이 제거되지 않는다. 일반적인 비스테로이드성 소염진통제 과량투여 시의 대증치료 및 보조요법에 따라 환자를 치료한다.

11. 적용상의 주의(주사제에 한함.)

1) 주사를 모르핀황산염, 에페리딘염산염, 프로메타진염산염 또는 염산하이드로리진 등과 작은 용기(주사기 등)내에서 혼합할 경우에는 침전을 일으킬 수 있으므로 이와 같이 혼합해서는 안된다.

2) 이 약은 알코올을 함유하고 있으므로 중추신경계통(경막외(epidural) 또는 초내(intrathecal))으로 투여하여서는 안된다.

12. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

<분류번호 119>

콜린알포세레이트(Choline Alfoscerate)

▶효능‧효과

(캡슐제)(산제)(주사제)

- 뇌혈관 결손에 의한 2차 증상 및 변성 또는 퇴행성 뇌기질성 정신증후군 : 기억력저하와 착란, 의욕 및 자발성저하로 인한 방향감각장애, 의욕 및 자발성 저하, 집중력감소

- 감정 및 행동변화 : 정서불안, 자극과민성, 주위무관심

- 노인성 가성우울증

▶용법‧용량

(캡슐제)(산제)

콜린알포세레이트로서 1회 400 mg을 1일 2～3회 경구투여한다.

증상에 따라 적절히 증감한다.

(주사제)

콜린알포세레이트로서 1일 1회 1 g을 근육 또는 정맥주사한다.

증상에 따라 적절히 증감한다.

▶사용상의 주의사항

(캡슐제)(산제)

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 이 약 및 이 약의 구성성분에 과민반응 환자

2) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성

2. 이상반응

1) 2차적인 도파민 작용에 기인한다고 추정되는 구역이 나타날 수 있으므로 이러한 경우에는 감량 투여한다.

2) 소화기계 : 위염, 위질환

3) 정신신경계 : 졸음, 불면, 적개심, 신경질, 경련, 운동과다

3. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

(주사제)

1. 경고

앰플주사제는 용기절단시 유리파편이 혼입되어 이상반응을 초래할 수 있으므로 사용시 유리파편 혼입이 최소화 될 수 있도록 신중하게 절단 사용하되 특히 어린이, 노약자 사용시에는 각별히 주의할 것.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 이 약 및 이 약의 구성성분에 과민반응 환자

2) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성

3. 이상반응

1) 2차적인 도파민 작용에 기인한다고 추정되는 구역이 나타날 수 있으므로 이러한 경우에는 감량 투여한다.

2) 전신 및 투여부위 : 주사부위 통증

3) 소화기계 : 구강건조

4) 정신신경계 : 졸음, 불면, 적개심, 신경질, 불안

5) 피부 : 두드러기

4. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

<분류번호 117>

쿠에티아핀푸마르산염(Quetiampine Fumarate)

▶효능‧효과

(정제)

* 쎄로켈정 25밀리그람(쿠에티아핀), 쎄로켈정100밀리그람(쿠에티아핀), 쎄로켈정 200밀리그람(쿠에티아핀), 쎄로켈정 300밀리그람(쿠에티아핀)

1. 정신분열병

2. 양극성장애

- 양극성장애 1형과 관련된 조증삽화의 급성 치료

- 양극성장애의 우울삽화의 급성 치료

- 쿠에티아핀 투여로 조증, 혼재 또는 우울삽화에 반응을 보인 환자들에 있어서, 양극성장애의 재발방지

(정제)

1. 정신분열병

2. 양극성장애

- 양극성장애와 관련된 조증삽화의 치료

- 양극성장애와 관련된 우울삽화의 치료

(서방정)

1. 정신분열병

2. 양극성장애

- 양극성장애 I형과 관련된 조증 또는 혼재삽화의 급성 치료

- 양극성장애와 관련된 우울삽화의 급성 치료

- 쿠에티아핀 투여로 조증, 혼재 또는 우울삽화에 반응을 보인 환자들에 있어서, 양극성 장애의 재발방지

3. 주요우울장애 치료의 보조요법

▶용법‧용량

(정제)

* 쎄로켈정 25밀리그람(쿠에티아핀), 쎄로켈정100밀리그람(쿠에티아핀), 쎄로켈정 200밀리그람(쿠에티아핀), 쎄로켈정 300밀리그람(쿠에티아핀)

1. 정신분열병

1) 성인

- 이 약은 식사와 관계없이 1일 2회 복용한다. 처음 4일간의 1일 총 용량은 1일째 50 mg, 2일째 100 mg, 3일째 200 mg, 4일째 300 mg이다. 4일 이후부터는 300～400 mg의 1일 상용유효용량으로 조절해야 한다. 환자 개개인의 임상결과 및 약물 내약성에 따라 용량이 150～750 mg/일 내에서 조절될 수 있다.

- 성인 정신분열병 환자에서 유지요법은 평가되지 않았다. 유지요법의 필요성을 결정하기 위해 환자는 정기적으로 재평가 받아야 한다.

2) 청소년(13～17세)

- 이 약은 1일 2회 복용해야 하나 환자의 반응과 내약성을 고려하여 필요시 1일 3회 복용할 수 있다. 처음 5일간의 1일 총 용량은 1일째 50 mg, 2일째 100 mg, 3일째 200 mg, 4일째 300 mg, 5일째 400 mg이다. 5일 이후부터는 반응과 내약성을 고려하여 150～750 mg/일의 범위로 조절하도록 권장된다. 용량조절은 100 mg/일 이내이어야 한다. 이 약의 유효성은 400 mg, 800 mg에서 증명되었으나 800 mg 투여군에서 추가적인 이점은 관찰되지 않았다.

- 정신분열병 청소년 환자에서 유지요법은 평가되지 않았다. 유지요법의 필요성을 결정하기 위해 정기적으로 재평가 받아야 한다. 자살 증상 발현, 성장, 성숙, 인지 및 행동 발달 등과 관련하여 장기 안전성이 확립되지 않았으므로 정기적으로 신중하게 모니터링해야 한다.

2. 양극성장애

1) 성인

(1) 양극성장애 1형과 관련된 조증삽화의 급성 치료 :

이 약은 식사와 관계없이 1일 2회 복용한다. 단독요법으로서 또는 기분안정제(리튬이나 발프로산)의 보조요법으로서 처음 4일간의 1일 총 용량은 1일째 100 mg, 2일째 200 mg, 3일째 300 mg, 4일째 400 mg이다. 6일째까지 1일 총 용량 800 mg까지 증가 가능하며 1일 200mg 이하로 증가하여야 한다. 환자 개개인의 임상결과 및 약물 내약성에 따라 용량이 200～800 mg/일 내에서 조절될 수 있으며 1일 사용유효용량은 400～800 mg이다.

(2) 양극성장애와 관련된 우울증의 치료 :

이 약은 식사와 관계없이 1일 1회 취침전 복용한다. 처음 4일간의 1일 총 용량은 1일째 50 mg, 2일째 100 mg, 3일째 200 mg, 4일째에 300 mg에 도달하도록 한다. 이 약의 치료적확증임상시험에서는 1일째 50 mg, 2일째 100 mg, 3일째 200 mg, 4일째 300 mg, 5일째 400 mg, 8일째 600 mg까지 투여하였다. 1일 권장용량은 300 mg 이다. 항우울 효과는 300 mg과 600 mg 모두에서 나타났으나, 600 mg에서 추가적인 이점은 없었다. 300 mg 이상의 증량은 양극성 장애 치료 경험이 있는 의사로부터 시작되어야 한다. 약에 대한 내약성이 있는 환자에게는 임상시험으로부터 최소 200 mg 까지 감량 가능한 것으로 알려졌다.

(3) 양극성 장애의 재발방지 :

양극성장애와 관련된 조증, 혼재삽화, 우울삽화 재발방지를 위하여, 양극성장애의 급성 치료에 쿠에티아핀에 반응하였던 환자들은 동일용량으로 유지되어야 한다. 임상 반응 및 각 환자의 내약성에 따라 1일 2회 투여 용량으로서 300～800 mg/일의 범위로 조절 가능하다. 유지요법으로서 최소한의 유효 용량이 사용되는 것이 중요하다.

2) 소아(10～17세)

(1) 양극성장애 1형과 관련된 조증삽화의 급성 치료 :

- 이 약은 1일 2회 복용해야 하나 환자의 반응과 내약성을 고려하여 필요시 1일 3회 복용할 수 있다. 처음 5일간의 1일 총 용량은 1일째 50 mg, 2일째 100 mg, 3일째 200 mg, 4일째 300 mg, 5일째 400 mg이다. 5일 이후부터는 반응과 내약성을 고려하여 400～600 mg/일의 범위로 조절하도록 권장된다. 용량조절은 100 mg/일 이내이어야 한다. 이 약의 유효성은 400 mg, 600 mg 에서 증명되었으나 600 mg 투여군에서 추가적인 이점은 관찰되지 않았다.

- 양극성장애 1형의 소아 환자에서 유지요법은 평가되지 않았다. 유지요법의 필요성을 결정하기 위해 정기적으로 재평가 받아야 한다. 자살 증상 발현, 성장, 성숙, 인지 및 행동 발달 등과 관련하여 장기 안전성이 확립되지 않았으므로 정기적으로 신중하게 모니터링해야 한다.

3. 고령자 : 다른 항정신병약과 같이 이 약은 고령자에게 특히 초기 투여시에 주의해서 투여해야 한다. 고령 환자는 이 약 25 mg/일로 투여를 시작하여 1일 25～50 mg씩 점차적으로 증량하며 고령자에서의 유효용량은 젊은 환자보다는 저용량일 수 있다.

4. 신장애 및 간장애 환자 : 쿠에티아핀의 경구투여 후 클리어런스는 신장애 및 간장애 환자에서 약 25% 감소된다. 쿠에티아핀은 간에서 주로 대사되므로 간기능 장애가 알려진 환자에서는 주의 깊게 투여해야 한다. 신장애 및 간장애 환자는 이 약 25 mg/day로 투여를 시작하여 유효용량까지 1일 25~50 mg씩 점차적으로 증량한다.

(정제)

1. 정신분열병

성인 : 식사와 관계없이 1일 2회 투여한다. 치료 처음 4일간의 1일 총 용량은 쿠에티아핀으로서 1일째 50 mg, 2일째 100 mg, 3일째 200 mg, 4일째 300 mg이다. 4일 이후부터는 300～400 mg의 1일 상용유효용량으로 조절해야 한다. 환자 개개인의 임상결과 및 약물내성에 따라 용량이 1일 150～750 mg내에서 조절될 수 있다.

2. 양극성장애

- 양극성장애와 관련된 조증삽화의 치료

성인 : 이 약은 식사와 관계없이 1일 2회 투여한다. 단독요법제로서 또는 기분안정제의 보조요법제로서 처음 4일간의 1일 총 용량은 쿠에티아핀으로서 1일째 100 mg, 2일째 200 mg, 3일째 300 mg, 4일째 400 mg이다. 6일째까지 1일 총 용량을 800 mg까지 증가 가능하며 1일 200 mg 이하로 증가하여야 한다. 환자개개인의 임상결과 및 약물내약성에 따라 용량이 1일 200～800 mg내에서 조절될 수 있으며 1일 사용유효용량은 400～800 mg이다.

- 양극성장애와 관련된 우울삽화의 치료

성인 : 이 약은 식사와 관계없이 1일 1회 취침전 투여한다. 처음 4일간의 1일 총 용량은 쿠에티아핀으로서 1일째 50 mg, 2일째 100 mg, 3일째 200 mg, 4일째에 300m에 도달하도록 한다. 이 약의 치료적 확증임상시험에서는 1일째 50 mg, 2일째 100 mg, 3일째 200 mg, 4일째 300 mg, 5일째 400 mg, 8일째 600 mg까지 투여하였다. 1일 권장용량은 300 mg이다. 항우울 효과는 300 mg과 600 mg 모두에서 나타났으나, 600 mg에서 추가적인 이점은 없었다. 약에 대한 내성이 있는 개인의 환자에게는 임상시험으로부터 최소 200 mg까지 감량 가능한 것으로 알려졌다.

○ 고령자 : 다른 항정신병약과 같이 이 약은 고령자에게 특히 초기 투여시에 주의해서 투여해야 한다. 고령자는 이 약을 1일 25 mg로 투여를 시작하여 1일 25～50 mg씩 점차적으로 증량하며 고령자에서의 유효용량은 젊은 환자보다는 저용량일수 있다.

○ 소아 및 청소년 : 이 약의 안전성 및 유효성은 소아 및 청소년에서 확립되어 있지 않다.

○ 신부전, 간부전 환자 : 쿠에티아핀의 경구투여후 청소율은 신부전, 간부전 환자에서 약 25% 감소된다. 쿠에티아핀은 간에서 주로 대사되므로 간부전이 알려진 환자에서는 주의 깊게 투여해야 한다. 신부전, 간부전 환자는 이 약을 1일 25 mg으로 투여를 시작하여 유효용량까지 1일 25～50 mg씩 점차적으로 증량한다.

(서방정)

이 약은 1일 1회 저녁에 투여한다. 이 약은 전체를 삼켜야 하며 쪼개거나 씹거나 부수어서는 안된다. 이 약은 음식과 함께 투여하는 것을 피하거나 저지방식이(약 300칼로리)와 함께 투여할 수 있다.

1. 정신분열병

성인 : 쿠에티아핀으로서 300 mg으로 투여를 시작하며 용량은 개개 환자의 반응과 내약성에 따라 1일 400～800 mg에서 조절한다. 용량은 1일 간격으로 1일 최대 300 mg씩 증량할 수 있다. 임상시험에서 1일 800 mg을 초과하는 용량의 안전성에 대해서는 평가되지 않았다.

이 약을 16주간 투여 후 안정화된 정신분열병 환자를 대상으로 1년 또는 재발 시까지 투여한 치료적 확증임상시험에서 이 약은 정신분열병 환자의 재발 시간을 연장시키는데 유효하였다. 의사는 각각의 환자를 주기적으로 재평가하여 지속적인 치료의 필요성을 결정해야 한다.

2. 양극성장애

- 양극성장애 I형과 관련된 조증 또는 혼재삽화의 급성 치료

성인 : 이 약은 단독요법제 또는 리튬이나 발프로산에 대한 보조요법제로서 1일째 쿠에티아핀으로서 300 mg으로 투여를 시작하여 2일째 600 mg으로 증량하고 3일째부터는 환자 개개인의 임상결과 및 약물내약성에 따라 용량을 1일 400～800 mg 내에서 조절할 수 있다.

권장 투약 스케줄

투약일	제1일	제2일	제3일
이 약의 투여 용량	300 mg	600 mg	400～800 mg

- 양극성장애와 관련된 우울삽화의 급성 치료

성인 : 이 약은 단독요법제로서 1일 투여 용량은 쿠에티아핀으로서 1일째 50 mg, 2일째 100 mg, 3일째 200 mg, 4일째 300 mg이 되도록 한다.

권장 투약 스케줄

투약일	제1일	제2일	제3일	제4일
이 약의 투여 용량	50 mg	100 mg	200 mg	300 mg

- 쿠에티아핀 투여로 조증, 혼재 또는 우울삽화에 반응을 보인 환자들에 있어서, 양극성 장애의 재발방지

양극성장애와 관련된 조증, 혼재삽화, 우울증 재발방지를 위해 양극성장애의 급성 치료에서 쿠에티아핀에 반응하였던 환자는 동일용량으로 유지되어야 한다. 임상 반응 및 각 환자의 내성에 따라 1일 300～800 mg의 범위로 조절 가능하다. 유지요법으로서 최소한의 유효 용량이 사용되는 것이 중요하다.

3. 주요우울장애 치료의 보조요법

성인 : 이 약은 1일째 50 mg으로 투여를 시작하여 3일째 150 mg으로 증량할 수 있다. 이 약의 유효성은 1일 150～300 mg에서 확립되었다. 이상반응은 용량 의존적으로 증가하였다. 1일 300 mg을 초과하는 용량에 대해서는 연구되지 않았다.

○ 속방정에서의 전환 : 쿠에티아핀푸마르산염 속방정을 투여하고 있는 환자는 투여를 편리하게 하기 위하여 이 약으로 전환할 수 있으며, 동일한 1일 용량에서 1일 1회 투여가 가능하다. 환자 개인별 용량 조절이 필요할 수 있다.

○ 고령자 : 다른 항정신병약과 같이, 이 약은 특히 초기 용량 투여시 고령자에서 주의하여 투여한다. 이 약은 서서히 증량할 필요가 있으며 1일 치료 용량이 성인 환자와 비교시 낮을 수 있다. 쿠에티아핀의 평균 혈장 청소율은 성인 환자와 비교시 노인 환자에서 30～50%만큼 감소할 수 있다. 고령자는 1일 50 mg의 용량으로 시작한다. 개개 환자의 임상반응과 내약성에 따라 유효 용량에 도달할 때까지 1일 50 mg씩 증량한다.

○ 소아 및 청소년 : 18세 이하 소아와 청소년에서 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.

○ 신부전 환자 : 이 약의 경구투여 후 중증 신부전 환자(크레아티닌 청소율 10～30 mL/min/1.73 m2)에서 평균 경구크레아티닌청소율이 성인 환자와 비교하여 25% 감소되나, 일반적으로 용량 조절이 필요하지 않다.

○ 간부전 환자 : 쿠에티아핀은 간에서 주로 대사되므로 이 약을 간부전 환자에게 투여시 특히 초기 용량 투여시 주의하여야 한다. 간부전 환자는 1일 50 mg의 용량으로 시작하며 개개 환자의 임상반응과 내약성에 따라 유효 용량에 도달할 때까지 1일 50 mg씩 증량할 수 있다.

▶사용상의 주의사항

(정제)

* 쎄로켈정 25밀리그람(쿠에티아핀), 쎄로켈정100밀리그람(쿠에티아핀), 쎄로켈정 200밀리그람(쿠에티아핀), 쎄로켈정 300밀리그람(쿠에티아핀)

1. 경고

1) 자살성향 및 항우울제

주요우울증이나 다른 정신과적 질환을 가진 소아, 청소년 및 젊은 성인(18∼24세)에 대한 단기간의 연구에서 항우울제가 위약에 비해 자살 충동과 행동(자살 성향)의 위험도를 증가시킨다는 보고가 있다. 소아, 청소년 또는 젊은 성인에게 이 약이나 다른 항우울제 투여를 고려중인 의사는 임상적인 필요성이 위험성보다 높은지 항상 신중하게 고려해야만 한다. 단기간의 연구에서 25세 이상의 성인에서는 위약과 비교하였을 때 항우울제가 자살 성향의 위험도를 증가시키지 않았고, 65세 이상의 성인에서는 위약에 비해 항우울제에서 이러한 위험이 감소하였다. 우울증 및 다른 정신과적 질환 자체가 자살 위험 증가와 관련이 있다. 항우울제로 치료를 시작한 모든 연령의 환자는 적절히 모니터링 되어야 하며 질환의 악화, 자살 성향 또는 적개심, 공격성, 분노 등 다른 비정상적인 행동의 변화가 있는지 주의 깊게 관찰되어야 한다. 환자의 가족이나 보호자 또한 환자를 주의 깊게 관찰하고 필요한 경우 의사와 연락하도록 지도한다. 또한 치료 받고 있던 질환의 자체적 위험 요인들 때문에, 의사는 쿠에티아핀 치료를 갑작스럽게 중단할 경우 자살 관련 사건들에 대한 잠재적 위험성을 고려해야만 한다.

2) 고혈당 및 당뇨병 : 이 약을 포함하는 비정형 항정신병 약제를 투여 받는 일부 환자에서 극단적인 경우에 케톤산증이나 과삼투성 혼수 또는 사망과 관련 있는 고혈당이 보고되었다. 정신분열증 환자에서 당뇨 위험 증가의 가능성이 있고 일반 인구군에서 당뇨가 증가하고 있으므로 비정형 항정신병 약제와 비정상적인 혈당과의 관계를 평가하는 것은 복잡하다. 아직까지 이 약이 고혈당이나 당뇨병을 일으킨다는 직접적인 인과관계가 분명하게 증명된 것은 아니지만, 외국에서의 여러 역학연구나 시판후 조사 결과 이 약 투여 후에 혈당이 상승하여 당뇨성 케톤산증이나 당뇨성 혼수 등을 포함한 고혈당 관련 이상반응의 위험성이 증가될 수 있음이 확인되었다. 비정형 항정신병 약제 투여 환자에서 고혈당 관련 이상반응의 위험을 정확하게 추정한 것은 없다. 특히 고혈당이나 비만 등의 당뇨 위험 요인이 있는 환자에서는 혈당이 증가하여 대사 장애가 급속히 악화될 수 있다.

따라서 최소한 당뇨 진단 환자나 당뇨 병력이 있는 환자는 이 약 투여 시작 시 혈당 조절 악화에 대하여 주기적으로 모니터링 하여야 하며, 당뇨 가족력 또는 고혈당, 비만 등 당뇨에 대한 위험인자가 있는 환자는 이 약 투여 시작 시와 투여 중 주기적으로 혈당을 측정하도록 한다.

또한 당뇨병 환자나 당뇨의 위험인자가 없는 환자라도 이 약을 투여하는 동안 모든 환자에게서 갈증, 과도한 물 섭취, 다뇨, 빈뇨, 다식, 허약 등을 포함하는 고혈당 증상을 주의깊게 모니터링하는 등 혈당 수준을 관찰한다. 이 약으로 치료를 시작하기 전에 이러한 고혈당 증상을 환자와 그 가족에게 충분히 설명하여야 한다. 환자와 그 가족은 갈증, 과도한 물 섭취, 다뇨, 빈뇨와 같은 비정상적 상태에 대해 주지하고 이러한 증상들이 나타나면 의사와 상담하도록 지시받아야 한다. 비정형 항정신병 약제로 치료하는 동안 고혈당이 발생하는 환자는 공복시 혈당 검사를 하도록 한다. 일부 경우에서, 비정형 항정신병 약제 투여 중단시 고혈당이 소실되었다. 그러나, 일부 환자들은 의심되는 약물의 투여 중단에도 불구하고 항당뇨 치료를 지속해야 했다.

3) 신경이완제악성증후군(Neuroleptic Malignant Syndrome) : 신경이완제악성증후군(NMS)이 이 약을 포함한 항정신병약 투여와 연관이 있었다. 드물게 신경이완제 악성증후군(NMS)이 이 약에서 보고되었다. 임상증상으로는 이상 고열, 정신상태 변화, 근육경직, 자율신경불안증(불규칙적인 맥박/혈압, 빈맥, 발한, 심장 부정맥)이 있으며 부가적으로 크레아틴포스포키나제 증가, 미오글로빈뇨증(횡문근융해), 급성신부전도 나타날 수 있다. 그러한 경우 이 약 투여를 중지하고 적절한 임상처치를 해야 한다.

환자가 신경이완제악성증후군에서 회복된 후 항정신병 약물의 치료가 필요하다면 약물 치료의 재도입을 주의깊게 고려하여야 한다. 신경이완제악성증후군의 재발이 보고되었으므로 환자는 주의하여 모니터링하여야 한다.

4) 추체외로증상 및 지연성운동이상증(Tardive Dyskinesia) : 다른 항정신병약과 같이 이 약을 장기간 투여한 후 지연성운동이상을 일으킬 위험이 있다. 만약 지연성운동이상증의 징후 및 증상이 나타나면 이 약 용량을 줄이거나 투여를 중지하는 것이 고려되어야 한다. 지연성운동이상증은 약물 중단 후에 악화되거나 발생될 수도 있다.

지연성운동이상증의 발생률은 고령자, 특히 여성 고령자에서 높은 것으로 보이지만, 항정신병 약물 치료 시작 시기에 어느 환자에서 이런 증후군이 나타날지 예측할 수 있는 발생률 추정에 의존하는 것은 불가능하다. 지연성운동이상증이 나타날 위험과 비가역적으로 될 가능성은 치료기간이 늘어나고 투여한 총 축적량이 늘어남에 따라 증가하는 것으로 추측된다. 그러나 흔하지는 않지만 저용량에서 상대적으로 짧게 치료받더라도 이러한 이상반응이 나타날 수 있다. 단기간의 위약 대조군 양극성 우울증 임상에서 추체외로 증상의 발생 빈도는 위약군보다 이 약 투여군에서 더 높았다.

5) 치매 노인 환자 : 이 약은 치매 관련 정신병 환자의 치료에 사용하도록 허가되지 않았다. 비정형성 항정신병 약제들을 메타 분석한 결과, 치매 관련 정신병을 가진 노인 환자에서 위약보다 사망 위험성이 증가하였다. 이 약을 가지고 한 2개의 10주 위약 대조 연구에 의하면, 동일 환자군(710명, 평균 연령 83세, 연령 범위 56~99세)에서 본제 투여 환자의 사망률은 5.5%였고 위약군의 사망율은 3.2%였다. 이러한 임상시험들의 환자들은 해당 인구군에서 예상되는 것과 동일하게 다양한 원인으로 사망하였다. 이러한 자료들에서는, 치매 노인 환자에 대해 이 약의 치료와 사망간의 인과 관계가 확립되지 않았다. 외국에서의 관찰조사에서 정형 항정신병약도 비정형 항정신병약과 마찬가지로 사망률 상승에 관여한다는 보고가 있다.

6) 중증 호중구감소증 : 이 약 투여 임상시험에서 중증 호중구감소증(<0.5x109/L)이 흔하지 않게 보고되었다. 중증 호중구감소증의 대부분은 투여 시작 2개월안에 발생하였다. 용량 관계는 명백하지 않았다. 호중구감소증에 대한 가능한 위험 인자로는 낮은 백혈구 수치의 기존재와 약물 유도성의 호중구 감소증 병력을 들 수 있다. 호중구 수가 1.0x109/L미만인 환자에서는 이 약의 투여를 중단해야 한다. 이러한 환자들은 감염 증상 및 징후를 관찰하고 호중구 수가 1.5x109/L를 초과할 때까지 호중구 수를 추적한다.

7) 뇌혈관 질환 이상반응 위험 증가 : 일부 비정형 항정신병 약물을 복용하고 있는 치매환자에 대한 무작위, 위약대조 임상 시험 결과 뇌혈관 질환 발생 위험이 세 배 가량 증가하는 것으로 나타났다. 위험률이 높아지는 이유는 알려져 있지 않다. 다른 항정신병 약물을 사용하거나 다른 환자군에 사용할 경우에도 이런 현상이 나타날 가능성을 배제할 수 없다. 따라서 이 약을 뇌졸중 위험요소를 가진 환자에게 사용할 때 각별한 주의를 기울여야 한다.

8) 정맥혈전증 위험 : 항정신병 약물 사용시 이상반응으로 정맥혈전증이 보고된 바 있다. 항정신병 약물을 투여 받은 환자들에서 정맥혈전증에 대한 후천적 위험요소가 자주 나타남에 따라 이 약을 사용하기 전과 사용하는 중에 정맥혈전증을 일으킬 수 있는 모든 위험요소를 확인해야 하며 예방 조치를 취해야 한다.

9) 소아 및 청소년에서의 혈압 상승:

소아 및 청소년을 대상으로 수행된 임상시험에서 성인에서 보고되지 않은 이상반응인 혈압 상승이 보고되었다. 청소년(13～17세) 정신분열병(6주) 및 소아(10～17세) 양극성장애 조증(3주)에 대한 위약대조 임상시험에서 수축기 혈압 상승(≥ 20 mmHg)의 발생률은 이 약 투여군에서 15.2%(51/335), 위약군에서 5.5%(9/163) 이었고, 확장기 혈압 상승(≥10 mmHg)의 발생률은 이 약 투여군에서 40.6%(136/335), 위약군에서 24.5%(40/163) 이었다. 26주 공개 임상시험에서 고혈압의 과거력이 보고되었던 1명의 소아가 고혈압위기(hypertensive crisis)를 경험하였다. 소아 및 청소년에서 치료 시작 시 그리고 정기적으로 혈압을 측정해야 한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응 환자

2) 혼수상태의 환자(이 약이 혼수를 악화시킬 수 있다.)

3) 바르비투르산염 등의 중추신경억제제제의 강한 영향아래 있는 환자(중추신경억제작용이 증강될 수 있다.)

4) 에피네프린을 투여 중인 환자

5) 당뇨병 환자 또는 당뇨병 병력이 있는 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

1) 간장애 환자(이 약은 간에서 주로 대사되므로 소실율 감소에 따라 혈중 농도가 증가할 수 있다. 저용량으로 시작하여야 하며, 환자의 상태를 모니터링하면서 점차적으로 증량한다.)

2) 심혈관계 질환, 뇌혈관계 질환 혹은 저혈압이거나 저혈압의 위험이 있다고 알려진 환자(최초 투여동안 일과성 저혈압이 나타날 수 있다.)

3) 간질이나 유사 질환 병력을 포함하는 경련성 질환 환자

4) 고령자

5) 자살 시도 또는 자살 관념화 환자

청소년(13～17세) 정신분열병에 대한 6주간 위약대조 임상시험에서 의도적 자해 또는 자살관념 사례는 쿠에티아핀군에서 1.4%(2/147), 위약군에서 1.3%(1/75) 발생하였다.

소아(10～17세)의 양극성 장애 1형에 대한 3주간 위약대조 임상시험에서 자살관념 사례는 쿠에티아핀군에서 1.0%(2/193), 위약군에서 0%(0/90) 발생하였다.

6) ADHD(주의력결핍과잉행동장애) 환자의 치료 목적으로 이 약이 사용되지 않도록 주의해야 한다.

7) 당뇨병 가족력, 고혈당 혹은 비만 등의 당뇨병의 위험인자가 있는 환자

8) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성 및 수유부

4. 이상반응

1) 가장 흔하게 보고된 이상반응은 졸림, 어지러움, 구강건조, 경미한 무력증, 변비, 빈맥, 기립저혈압, 소화불량이다.

2) 다른 항정신병약과 마찬가지로 실신, 신경이완제악성증후군, 백혈구감소증, 호중구감소증, 말초부종이 이 약 투여와 관련 있었다.

Council for International Organizations of Medical Sciences(CIOMS III Working Group ; 1995)의 추천 양식에 따른 이상반응의 빈도는 다음과 같다. 이상반응 발현빈도는 매우 자주(10%≥), 자주(≥1%～<10%), 때때로(≥0.1%～<1%), 드물게(0.01%～<0.1%), 매우 드물게(<0.01%)로 구분하였다.

기관계	빈도	이상반응
신경계	매우 자주	어지러움a, e, q, 졸림 b, q
	자주	실신a, e, r, 추체외로증상a, p , 구음장애
	때때로	발작a, 불안정다리증후군, 지연성운동이상증
정신계	자주	악몽
소화기계	매우 자주	구강건조
	자주	변비, 소화불량
	때때로	삼킴곤란i
호흡기계	자주	비염
심혈관계	자주	빈맥 a, e
혈관계	자주	기립성저혈압a, e, q
혈액 및 림프계	자주	백혈구감소증
	때때로	호산구증가증
면역계	때때로	과민반응
	매우 드물게	아나필락시스 반응f
생식기계	드물게	지속발기증(음경강직증), 유즙분비증
대사 및 영양	자주	식욕 증진
전신 및 투여부위	매우 자주	금단증상 a, j
	자주	경미한 무력증, 말초 부종, 과민성
	드물게	항정신병약물악성증후군a, 혈중 크리아틴 인산 효소 증가m
임상 수치	매우 자주	혈청 트리글리세리드 증가k, 총콜레스테롤 증가(주로 LDL 콜레스테롤) l, HDL 콜레스테롤 감소r, 체중 증가c
	자주	혈청 간 효소(ALT, AST) 증가d, 호중구 수 감소g, 고혈당 수준으로의 혈당 증가h, 혈청 프로락틴 증가o
	때때로	γ-GT 증가d, 혈소판 감소n

a. 일반적 주의 항 참고

b. 초기 투여 2 주간 졸림 증상이 있을 수 있으나 투약을 지속함에 따라 완화된다.

c. 기저치로부터 7% 이상의 체중증가 자료에 근거함. 성인 투여시 초기에 주로 증가된다.

d. 무증상의 혈청 트란스아미나제(AST, ALT) 혹은 γ-GT의 상승이 이 약 투여 몇몇 환자에서 관찰되었으며 이러한 상승은 이 약을 계속 투여할 경우 일반적으로 가역적이었다.

e. α1아드레날린차단작용이 있는 다른 항정신병약과 같이 이 약은 기립성 저혈압(어지러움과 연관된), 빈맥 그리고 몇몇 환자에서는 실신을 유발할 수 있다. 이들은 특히 초기 용량 증량시에 발생한다.

f. 아나필라시스 반응은 시판 후 보고에 근거한다.

g. 호중구 기저값이 1.5x109/L이상인 환자 대상의 위약 대조 단독요법 임상시험에서, 적어도 한 번 1.5x109/L미만으로 감소한 경우는 이 약 투여 환자에서 1.72%, 위약 투여 환자에서 0.73%였다. 치료 발현성으로 호중구가 1.0x109/L미만으로 된 환자에게 투여를 중단하도록 하는 프로토콜 개정 이전에 수행된 임상시험에서, 호중구 수가 적어도 한 번 0.5x109/L미만으로 감소된 환자는 이 약 투여군에서 0.21%, 위약군에서 0%였고 호중구 수가 0.5x109/L이상이면서 1.0x109/L미만인 환자는 이 약 투여군에서 0.75%, 위약군에서 0.11%였다.

h. 적어도 한번 공복시 혈당이 126 mg/dL 이상이거나 비공복시 혈당이 200 mg/dL이상인 경우

i. 양극성 우울증의 임상시험에서 위약 대비 쿠에티아핀에서 연하곤란의 증상이 증가됨이 관찰되었다.

j. 투여 중지 후의 증상을 평가하는 위약 조절 단독 요법 임상시험에서 투약을 갑자기 중단시 투여 중지 후의 증상의 발병률은 쿠에티아핀에서 12.1%, 위약에서 6.7%였다. 개개인의 이상반응 증상(불면, 오심, 두통, 설사, 구토, 어지러움, 과민성)은 각 투여군에서 5.3%를 초과하지 않았고 투여 중단 1주 후에 원만히 해결되었다.

k. 적어도 한번 트리글리세라이드 200 mg/dL(18세 이상의 환자) 이상 혹은 트리글리세라이드 150 mg/dL(18세 미만의 환자)인 경우

l. 적어도 한번 콜레스테롤 240 mg/dL(18세 이상의 환자) 이상 혹은 콜레스테롤 200 mg/dL(18세 미만의 환자)인 경우

m. 임상시험의 혈중 크리아틴 인산효소에 대한 이상반응에 근거하였을 때 혈중 크리아틴 인산효소 증가는 항정신병약물악성증후군과는 관련이 없다.

n. 적어도 한번 혈소판≤100x109/L인 경우

o. 18세 이상의 환자에게서 프로락틴 수치가 남성에게서 20 µg/L초과, 여성에게서 30 µg/L 초과인 경우

p. 1. 경고항의 추체외로증상 참고

q. 넘어짐을 유발할 수 있음.

r. HDL 수치가 남성에게서 40 mg/dL 미만, 여성에게서 40 mg/dL 미만인 경우

3) 이 약 투여가 갑상선 호르몬 농도 특히 총 T4농도 및 비결합형 T4농도를 용량의존적으로 경미하게 감소시키는 것과 연관이 있었다. 총 T4농도 및 비결합형 T4농도 감소는 쿠에티아핀 투여 초기 2～4주내에 최대치였고 장기간 투여시 더 이상의 감소는 없었다. TSH 농도에 임상적으로 유의한 변화의 증거는 없었다. 거의 모든 경우에 투여기간과 상관없이, 쿠에티아핀 투여중지는 총 T4농도 및 비결합형 T4농도에 가역적 영향과 연관이 있다. 단지 고용량에서만 총 T3농도 및 가역적 T3농도가 매우 적게 감소하였다. TBG의 수준은 변화하지 않았으며 일반적으로 TSH의 반비례적 증가는 나타나지 않았다. 이는 이 약이 임상적으로 유의한 갑상선기능저하유발을 일으키지 않음을 암시하였다.

4) 이 약의 투여기간동안 고혈당 및 기존 당뇨의 악화가 매우 드물게 보고되었다.

5) 다른 항정신병약제와 같이 이 약은 주로 투여 초기에 체중증가와 관련이 있을 수 있다.

6) 다른 항정신병약제와 같이 이 약은 QT 간격 연장을 야기할 수 있으나 임상시험에서는 QT 간격의 지속적 증가와 연관이 없었다.

7) 위약대조 2상 및 3상 임상시험에서 위약과 같거나 낮은 비율로 발생한 이상반응은 다음과 같다. : 통증, 감염, 적대감, 우발적 손상, 저혈압, 구역, 구토, 격앙, 불면증, 신경증, 장시간의 정좌불능, 고긴장, 진전, 우울, 착감각증, 인두염, 약시

8) 경련이 나타날 수 있다. 이러한 증상이 나타날 경우 적절한 치료를 행해야 한다. 필요시 이 약의 투여중단을 고려하여야 한다.

9) 급성의 금단현상이 보고되었다.

10) 정신분열병 및 양극성 관련 조증의 위약 대조 시험에서 추체외로증상의 발생율은 위약과 다르지 않았다(정신분열병 : 이 약 10.9%, 위약 11.3% ; 양극성 관련 조증 : 이 약 15.7%, 위약 15.2%). 두 개의 단기간 양극성 관련 우울증 시험에서 추체외로증상의 발생률은 이 약 11.8%, 위약이 5.5%였다. 이러한 시험들에서 개별 이상반응(예를 들면, 정좌불능, 추체외로장애, 진전, 운동이상증, 근긴장이상, 안절부절, 비자발성 근수축, 정신운동성 활동항진, 근육 경직)의 발생률은 일반적으로 낮았으며 어떤 치료군에서도 4%를 초과하지 않았다.

11) 소아, 청소년 및 젊은 성인(18∼24세)에서의 자살 성향의 증가

12) 마비성 장폐색 : 장관마비(식욕부진, 구역·구토, 현저한 변비, 복부팽만 또는 이완 및 장 내용물 정체 등의 증상)을 초래하여 마비성 장폐색으로 이행되는 경우가 있으므로 장관 마비가 나타난 경우에는 투여를 중지하는 등 적절한 처치를 한다.

13) 횡문근융해증 : 횡문근융해증이 나타나는 경우가 있으므로 근육통, 탈력감, CK(CPK) 상승, 혈중 및 뇨중 미오글로빈 상승 등이 확인된 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 할 것. 또한 횡문근융해증에 의한 급성 신부증 발증에 주의한다.

14) 이 약의 투여로 나타날 수 있는 기타 이상반응은 다음과 같다.

	≥5%	≥0.1%, <5%	빈도불명
정신신경계	불면, 불안, 신경과민, 졸림, 두통, 어지러움	환각, 건망, 공격적 반응, 혼미, 신경증, 망상, 성욕항진, 불안정 감정, 동요, 혼란, 비정상적 사고, 자살 시도, 성격 장애, 조증 반응, 도취, 무도병아데토시스, 편두통, 악몽, 우울반응, 독백, 충동적 행동, 자동운동	정신분열성 반응, 운동실조증, 정신착란, 적대감
추체외로계	정좌불능, 전진, 구음장애	근육 강직, 타액 분비, 운동완서, 걸음걸이 이상, 운동이상, 삼킴곤란, 근긴장이상, 안구운동 이상	느린 움직임
혈액계		과립구감소	호산구증가증, 빈혈, 혈소판감소증
심혈관계		기립저혈압, 심계항진, 저혈압, 고혈압, 서맥, 부정맥, 실신, ECG 이상	혈관 확장, 혈전색전증(폐색전증과 심부정맥혈전증 포함)
간	AST상승, ALT 상승, LDH 증가	ALP 증가, γ-GTP상승, 빌리루빈혈증
호흡기계		가래 배출 어려움, 비염	기침 증가
소화기계	변비, 식욕부진	식욕 증가, 구역, 구토, 복부통증, 장폐색, 설사, 소화불량	복부팽만감, 위염, 위장관 질환, 토혈, 직장 질환
안과		동공 반사 손상	약시, 결막염
내분비계	고프로락틴혈증, T4 감소	월경 이상, 갑상선 질환, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증	T3 감소
과민반응		발진	가려움
비뇨기계		배뇨장애, 요실금, 요저류, BUN 증가	사정 이상, 발기부전
기타	권태감, CK 증가	발한 증가, 체중 감소, 고칼륨혈증, 혀 마비, 지각감퇴, 비만, 부종, 안면 홍조, 치통	안면 부종, 목 경직, 피부결절, 과용량, 골반통, 치아 질환, 통풍, 관절통, 관절증, 활액낭염, 근무력증, 연축, 악화반응, 우발적 손상, 귀 질환, 미각이상, 여드름

15) 혈전색전증 : 항정신병약에서 폐혈전증, 정맥혈전증 등의 혈전색전증이 보고되었으므로 관찰을 충분히 하고 숨참, 가슴통증, 사지의 통증, 부종 등이 인정되는 경우 투약을 중지하는 등 적절한 처치를 한다.

16) 국내 시판후 조사결과

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 3,504명을 대상으로 실시한 사용성적조사 결과 이상반응의 발현증례율은 인과관계와 상관없이 6.28%(203/3,230명)로 보고되었고, 이 중 이 약과 인과관계가 있는 것으로 조사된 것은 5.79%(187/3,230명)이다. 졸림이 3.37%(109/3,230명)으로 가장 많았고 그 다음은 변비가 0.59%(19/3,230명), 정좌불능 0.53%(17/3,230명), 현기증 0.46%(15/3,230명), 구역 0.25%(8/3,230명), 구갈 0.22%(7/3,230명)의 순으로 나타났다. 이중 시판전 임상시험에서 나타나지 않았던 새로운 이상반응으로 피로, 시각이상이 각 1례씩 보고되었다.

17) 소아 및 청소년에 투여시 상기에 언급된 성인에 대한 이상반응이 함께 고려되어야만 한다. 아래 표에는 성인보다 소아 및 청소년(10～17세)에서 빈번히 발생하는 이상반응 혹은 성인에서 발견되지 않았던 이상반응을 요약하고 있다.

소아 및 청소년에서의 이상반응

빈도	기관계	이상반응
매우 자주 (≥10%)	대사 및 영양	식욕증가
	임상 수치	혈청 프로락틴 증가a, 혈압 상승b
	신경계	추체외로증상c
자주 (≥1%~<10%)	전신 및 투여부위	과민성d

a. 18세 미만의 환자에게서 프로락틴 수치가 남성에게서 20 µg/L초과, 여성에게서 26 µg/L 초과인 경우. 1% 이하의 환자에게서 프로락틴 수치가 100 µg/L 초과로 증가하였다.

b. 소아 및 청소년에 대한 2개의 단기간의 위약 대조 임상시험에서 임상적으로 유의한 역치(NIH 기준)는 수축기혈압 20 mmHg초과, 이완기혈압 10 mmHg초과시였다.

c. 아래 19)항 참고

d. 빈도는 성인에서 관찰된 것과 일치하나, 소아 및 청소년에서의 다른 임상적 적응증과 관련 가능성이 있다.

(1) 청소년 정신분열병(13～17세)환자

청소년 정신분열병 환자에게 6주간 쿠에티아핀을 투여한 위약 대조시험에서 관찰된 이상반응(5% 이상, 위약군보다 이 약 투여군에서 2배 이상)은 다음과 같다.

이상반응을 보고한 환자의 백분율(%)
기관계	이상반응	이 약(N=147)	위약(n=75)
신경계	졸림(진정포함)	34	11
	어지러움	12	5
소화기계	입안건조	7	1
심혈관계	빈맥	7	0

(2) 소아 양극성 조증(10～17세)환자

소아 양극성 조증 환자에게 3주간 쿠에티아핀을 투여한 위약 대조시험에서 관찰된 이상반응(5% 이상, 위약군보다 이 약 투여군에서 2배 이상)은 다음과 같다.

이상반응을 보고한 환자의 백분율(%)
기관계	이상반응	이 약(N=193)	위약(n=90)
신경계	졸림(진정 포함)	53	14
	어지러움	18	2
	피로	11	4
대사 및 영양	식욕증가	9	1
	체중증가	6	0
소화기계	구역	8	4
	구토	8	3
	입안건조	7	0
심혈관계	빈맥	7	0

(3) 정신분열병과 양극성 조증을 가진 소아청소년(10～17세) 단기, 위약대조 임상시험에서 1% 이상, 위약 투여군보다 많이 발생한 이상반응

이상반응을 보고한 환자의 백분율(%)
기관계	이상반응	이 약(N=340)	위약(n=165)
신경계	졸림(진정 포함)	47	15
	어지러움	15	4
	피로	9	4
	과민성	4	1
	진전	3	2
	정좌불능	2	1
	실신	2	0
	기면	1	0
대사 및 영양	식욕증가	8	2
	체중증가	5	1
소화기계	구토	7	6
	위 불편감	2	1
	입안건조	7	1
심혈관계	빈맥	8	1
근골격계	관절통	3	1
	요통	2	1
	근골격 경직	2	1
호흡기계	비충혈	3	2
피부 및 피하조직	여드름	2	1
전신 및 투여부위	발열	2	1
	무력증	2	1
정신계	공격	2	1
	안절부절	1	0
눈	시야 흐림	2	1
감염	치아 농양	1	0

18) 소아 및 청소년에서의 체중 증가 : 정신분열증을 가진 청소년(13～17세)에 대한 6주 간의 위약 대조 임상시험에서 평균 체중증가율은 이 약 투여군에서 2.0 kg였고, 위약 투여군에서 -0.4 kg 이었다. 이 약 투여군의 21%의 환자 및 위약 투여군의 7%의 환자에게서 7% 이상의 체중증가가 관찰되었다. 양극성 조증을 가진 소아청소년(10～17세)에 대한 3주간의 위약 대조 임상시험에서 평균 체중증가율은 이 약 투여군에서 1.7 kg였고, 위약 투여군에서 0.4 kg 이었다. 이 약 투여군의 12%의 환자 및 위약 투여군의 0%의 환자에게서 7% 이상의 체중증가가 관찰되었다. 위의 두 공개 라벨 임상시험에 등록된 환자 중 63%의 환자가 26주간의 이 약 투여를 완료하였다. 26주 후 평균 체중증가는 4.4kg이었다. 45%의 환자가 7% 이상의 체중이 증가하였으나 정상적인 성장으로는 간주되지 않았다. 26주간 정상 성장으로 인한 증가를 보정하기 위하여, BMI 기저치로부터 최소 0.5의 표준편차 이상의 증가를 임상적으로 유의한 변화가 있는 것으로 판단하였다; 26주의 투여 후 18.3%의 이 약 투여 환자가 이 기준에 해당되었다.

19) 소아 및 청소년에서의 추체외로 증상 : 정신분열증을 가진 청소년 환자(13～17세)에 대한 단기간의 위약 대조 단독요법 시험에서 추체외로증상은 이 약 투여군에서 12.9%, 위약 투여군에서 5.3%이었으나 개개인의 이상반응(정좌불능증, 떨림, 추체외로 장애, 운동감소증, 불안증, 정신운동과민증, 근육경직증, 운동이상증) 발병률은 전반적으로 낮았으며 각 투여군에서 4.1%를 초과하지 않았다. 양극성 조증을 가진 소아 및 청소년(10～17세)에 대한 단기간의 위약 대조 단독요법 시험에서 추체외로증상의 발병률은 이 약 투여군에서 3.6%, 위약에서 1.1%이었다.

5. 일반적 주의

1) 심혈관계 질환 : 이 약은 심혈관 질환, 뇌혈관 질환 혹은 저혈압을 유발하는 질환을 가진 환자에게 신중히 투여하여야 한다. 이 약은 특히 초기 용량 조절시에 기립저혈압을 일으킬 수 있다. 이것은 젊은 환자보다 고령자에서 더욱 흔하다. 어지러움이나 기립성 어지러움과 같은 저혈압 증상이 나타나는 경우 용량 감량과 같은 적절한 조치를 취한다.

2) QT 연장 : 임상시험에서 쿠에티아핀은 QT 간격의 지속적인 증가와 연관이 없었다. 그러나 과량 투여시 QT연장이 관찰되었다. 다른 항정신병제와 같이 심혈관 질환 혹은 QT 연장의 가족력을 가진 환자에게 투여시 주의를 기울여야 한다. 또한 QT 간격을 연장시킨다고 알려진 약제 혹은 신경이완제와의 병용 투여, 선천척으로 긴 QT 간격을 가진 환자, 울혈성 심부전, 심장비대, 저칼륨혈증, 저마그네슘혈증 등을 가진 환자에게 투여시 주의하여야 한다.

3) 체중증가 : 이 약의 투여로 체중이 증가할 수 있다. 비만에 유의하고, 비만 증상이 나타나면 음식조절이나 운동을 포함하는 적절한 처치를 행해야 한다.

4) 발작 : 임상시험에서 이 약 투여군과 위약투여군 사이에 발작 발생의 차이가 없었다. 다른 항정신병약과 마찬가지로 발작의 병력이 있거나 알츠하이머형 치매와 같이 잠재적으로 발작 역치가 낮은 환자를 치료시에는 주의하여야 한다. 발작 역치를 낮출 수 있는 조건은 65세 이상에서 더 흔할 수 있다.

5) 고프로락틴혈증 : 이 약을 이용한 임상시험에서 프로락틴의 증가가 나타나지 않았으나 랫트 시험에서 프로락틴이 증가하였고 랫트 에서 유선 악성종의 증가와 관련 있었다. 조직 배양 시험에 의하면 사람 유방암의 약 1/3은 in vitro에서 프로락틴에 의존성이며, 프로락틴은 이전에 유방암이 발견된 환자에서 이러한 약물의 처방 고려시 중요한 요소이다. 비록 유즙분비과다, 무월경, 여성형 유방, 발기부전과 같은 장애가 프로락틴 증가 물질에서 보고되었지만 혈청 프로락틴 증가의 임상적 중요성은 대부분의 환자에서 알려져 있지 않다. 지금까지 수행된 임상시험이나 역학조사에서도 이러한 계열 약물의 만성 투여와 사람에서의 종양 발생 관계는 나타나지 않았다. ; 현재로서는 결론을 내기에 증거가 부족하다.

6) 체온 조절 : 이 약에서 보고되지는 않았으나 중요 체온을 감소시킬 수 있는 신체 능력의 파괴가 항정신병 약물에 기인하여 왔다. 중요 체온 상승, 예를 들면, 심한 운동, 극도의 열에 대한 노출, 항콜린성 활성 약물의 병용 투여, 탈수에 빠지기 쉬운 상태 등을 경험할 환자들에 이 약을 투여할 때 적절한 주의가 요구된다.

7) 삼킴곤란 : 식도 운동 장애 및 흡인이 항정신병 약물 사용과 관련이 있다. 흡인성 폐렴은 노인, 특히 진행성 알츠하이머 치매 환자의 이환율과 사망률의 흔한 원인이다. 흡인성 폐렴 위험이 있는 환자에서는 이 약과 다른 항정신병 약물을 신중하게 사용하여야 한다.

8) 자살

(1) 자살 시도의 가능성은 양극성 질환과 정신분열증에서 고유하므로 치료시 고위험 환자의 면밀한 관찰이 수반되어야 한다. 과용량의 위험을 줄이기 위해서 환자 관리와 일관성 있는 최소의 양을 처방하여야 한다.

(2) 주요우울증을 가진 환자(성인, 소아)는 항우울제을 복용중이더라도, 질환의 뚜렷한 호전이 있을 때까지 우울증상의 악화, 자살 충동과 행동(자살 성향), 비정상적인 행동 변화의 발현을 경험할 수 있다.

(3) 자살은 우울증 및 어떤 다른 정신과적 질환의 알려진 위험요소이며, 이러한 질환들은 그 자체가 자살의 가장 강력한 예측인자이다. 그러나, 항우울제가 치료 초기 단계 동안 어떠한 환자들에 있어서는 우울증상의 악화 및 자살성향의 발현을 유도할 수도 있다는 우려가 장기간 지속되어 왔다. 항우울제(SSRI 및 기타)의 위약 대조, 단기간 임상시험의 통합 분석은 이러한 약물들이 주요 우울증 및 다른 정신과적 질환을 가진 소아, 청소년 및 젊은 성인(18～24세)에서 자살 생각 및 행동(자살 성향)의 위험도를 증가시킨다는 것을 나타내었다. 단기간의 연구에서는 25세 이상의 성인에서 위약과 비교하였을 때 항우울제가 자살 성향 위험 증가를 나타내지 않았다. 65세 이상의 성인에서는 위약에 비해 항우울제에서 이러한 위험이 감소하였다.

(4) 주요우울증, 강박장애 또는 다른 정신과적 질환을 가진 소아 및 청소년을 대상으로 한 위약 대조 임상시험의 통합 분석은 4,400명 이상 환자에서의 9개 항우울제에 관한 총 24건의 단기간 임상시험을 포함하였다. 주요우울증 및 다른 정신과적 질환을 가진 성인을 대상으로 한 위약 대조 임상시험 통합분석은 77,000명 이상 환자에서의 11개 항우울제에 관한 총 295건의 단기간(중앙값: 2개월의 지속 기간) 임상시험을 포함하였다. 약물간에 자살성향의 위험도에 있어서는 상당한 차이가 있었으나, 연구된 대부분의 모든 약물에서 젊은 성인에서의 자살성향 증가 경향이 있었다. 다른 적응증들간에 자살성향의 절대적 위험도에 있어서 차이가 있었으며, 주요우울증에서 가장 발생수가 높았다. 그러나, 위험도의 차이(항우울제 vs 위약)는 연령층 내에서, 그리고 적응증 간에 상대적으로 안정하였다. 이러한 위험도의 차이(치료받은 환자 1,000명 당 자살성향 발생수에 있어서 항우울제-위약간의 차이)를 아래 표 1.에 나타내었다.

표 1.

연령대	치료받은 환자 1000명 당 자살성향 발생수에 있어서 항우울제-위약간의 차이
	항우울제 관련 증가
<18	14예 많음
18-24	5예 많음
	항우울제 관련 감소
25-64	1예 적음
≥65	6예 적음

(5) 어떠한 소아 임상시험에서도 자살은 발생하지 않았다. 성인에서의 임상시험에서는 자살이 발생하였으나, 그 수는 자살에 대한 약물의 영향에 대해 어떤 결론을 내릴 만큼 충분하지 않았다. 자살성향의 위험이 약물의 장기간(즉, 여러달 이상) 사용에까지 확장될 수 있는 지에 대해서는 알려져 있지 않다. 그러나 우울증을 가진 성인을 대상으로 한 위약 대조의 지속적인 임상시험으로부터 항우울제의 사용이 우울증의 재발을 지연시킬 수 있다는 충분한 근거가 있다.

(6) 성인이나 수개월 이상의 장기 투여 환자에서도 자살성향의 증가가 있는지 알 수 없으나, 항우울제를 사용 중인 환자는 투여 초기 수개월동안 또는 용법 변경(증량 혹은 감량)을 할 때 자살 성향, 자해, 적개심 등의 발현을 주의깊게 모니터링하여야 한다.

(7) 항우울제 사용 환자에서 불안, 초조, 공황장애, 불면, 흥분, 적대감, 공격성, 충동성, 정좌불능증, 경조증, 조증이 나타날 수 있는데, 이러한 증상과 연관성은 확실하지 않으나 자살 성향 발현의 전구증상일 수 있으므로 주의한다. 그리고 가족 및 보호자에게 이러한 증상이나 자살성향에 대해 매일 모니터링하여 증상 발현 시 즉시 의사에게 알리도록 교육한다.

(8) 우울증상의 계속적인 악화, 자살성향의 발현 또는 자살성향의 전구증상일 가능성이 있는 증상(중증이나 갑작스러운 증상, 원래의 환자에게 나타난 것이 아닌 증상)이 나타나던 이 약의 투여중단을 고려해야 한다.

(9) 양극성 장애에 대한 환자선별 : 주요 우울증 삽화기간은 양극성 장애의 초기 발현증상일 수 있다. 대조 임상시험에서 증명되지 않았으나 양극성 장애를 가진 환자에서 우울증 삽화기간에 항우울제를 사용 시 조증 또는 조울증 삽화를 촉진할 가능성이 있다. 이런 변화를 나타내는 어떠한 증상들도 알려져 있지 않으나, 항우울제 투여 전 자살, 양극성 장애 또는 우울증의 가족력을 포함한 자세한 정신과적 병력에 대해 확인하여 양극성 장애의 가능성이 있는지 선별하여야 한다. 이 약은 성인의 양극성 장애와 관련된 우울증 치료 사용에 승인되어 있다.

9) 동반 질환이 있는 환자에서의 사용 : 특정 동반 전신 질환이 있는 환자에서 이 약의 임상 경험은 제한적이다. 이 약은 심근경색이나 불안정형 심장 질환의 최근 병력을 가진 환자에서는 평가되거나 사용되지 않았다. 이런 진단을 받은 환자는 판매 전 임상 시험에서 제외되었다. 이 약으로 인한 기립성 저혈압의 위험 때문에 심장질환 환자에서는 주의하여야 한다.

10) 급성 금단현상 : 항정신병약을 갑자기 중단한 후에 구역, 구토, 불면을 포함하는 급성 금단현상이 매우 드물게 나타났다. 또한 정신병 증상의 재발이 나타날 수 있으며 응급의 비자발적 운동 질환(정좌불능, 이소증, 운동이상증)이 보고되었다. 따라서 이 약의 투여를 중단하는 경우 최소한 1～2주에 걸쳐 점진적으로 용량을 감량하여야 한다.

11) 지질 : 쿠에티아핀의 임상시험에서 트리글리세라이드 및 콜레스테롤의 증가가 관찰되었다. 지질 수치 증가는 임상적으로 적절히 관리되어야 한다.

12) 대사성 위험 : 임상시험에서 관찰된 체중, 혈당, 지질수치의 변화로 보았을 때 대사성 위험의 악화가능성이 있으므로 임상적으로 적절히 관리해야 한다.

13) 백혈구감소증, 호중구감소증 및 무과립구증 : 임상시험 및/또는 시판 후 경험에 의하면 항정신병약물과 관련하여 일시적으로 백혈구감소증/호중구감소증 및 무과립구증의 사례가 보고된 바 있다. 백혈구감소증/호중구감소증의 위험인자로 임상적으로 유의한 기존의 백혈구수 감소 및 약물에 의한 백혈구감소증/호중구감소증 병력이 포함된다. 임상적으로 유의한 백혈구수 감소 또는 약물에 의한 백혈구감소증/호중구감소증 병력이 있는 환자의 경우 치료 초기 몇달간 총혈구수를 모니터링하고 다른 의심되는 요인 없이 백혈구수가 임상적으로 유의하게 감소되는 징후가 처음 관찰되면 이 약의 투여 중지를 고려해야 한다. 임상적으로 유의한 호중구감소증 환자의 경우 열이나 감염 증상 또는 징후가 나타나는 지를 주의 깊게 모니터링 하고 해당 증상 또는 징후가 나타나면 즉시 치료한다. 중증의 호중구감소증 환자(절대호중구수<1000/㎣)의 경우 이 약을 중지해야 하고 회복될 때까지 백혈구수를 모니터링한다.

14) 소아 및 청소년(10～17세)에서의 사용 : 소아 및 청소년에 대한 임상시험에서 성인에게서 나타난 모든 이상반응이 관찰되지 않았으나, 소아에게도 성인과 동일한 사용상의 주의사항이 적용된다. 추가적으로 혈압 및 갑상선 기능검사에서의 변화, 체중 및 프로락틴 수치의 증가가 관찰되었으므로 임상적으로 적절히 조절되어야만 한다. 소아 및 청소년(10～17세) 환자에 대하여 26주 이상의 성장, 성숙, 행동발달에 대한 장기간의 안전성 자료는 존재하지 않는다.

15) 이 약은 주로 중추신경계에 작용하여 졸음, 주의력 감소, 각성, 반사운동 등을 유발할 수 있으므로 환자는 오토바이를 포함하여 운전이나 위험한 기계작동에 관해 주의를 하여야 한다.

6. 상호작용

1) 에피네프린의 작용을 역전시켜 중증 혈압강하를 일으키므로 병용하지 않는다.

2) 쿠에티아핀의 중추신경계작용을 고려할 때 이 약은 다른 중추신경계작용약물이나 알코올과 병용시 주의하여야 한다.

3) 리튬의 약물동태는 쿠에티아핀과 병용투여시 변하지 않았다.

4) 쿠에티아핀은 안티피린 대사에 관련된 간효소체계를 유도하지 않았다. 그러나 카르바마제핀(알려진 간효소 유도제)의 투여 전과 투여 동안의 쿠에티아핀의 약동학을 평가하기 위한 시험에서 카르바마제핀과의 병용투여는 쿠에티아핀의 소실율을 유의성 있게 증가시켰다. 이러한 소실률의 증가로 인해 쿠에티아핀 단독 투여와 비교시 평균 13%의 전신 노출(AUC에 의한 측정)의 감소가 나타났고 몇몇 환자에서는 더 큰 효과가 나타났다. 이러한 상호작용의 결과로 낮은 혈장 농도가 나타날 수 있고, 따라서 각각의 환자에서는 임상 반응에 따라 고용량을 투여할 것을 고려하여야 한다. 최대 1일 용량은 정신분열병 치료에 대해서는 750 mg이며 양극성 장애와 관련된 조증의 치료에 대해서는 800 mg이다. 고용량으로의 치료는 환자 개개인에 대한 이익-위험 평가를 조심스럽게 고려하여 이루어져야 한다.

5) 이 약과 페니토인(마이크로솜 효소유도제)의 병용이 쿠에티아핀의 클리어런스를 증가시켰다. 이 약과 페니토인 혹은 기타 간효소유도제(바르비투르산염, 리팜피신 등)를 병용하는 환자에서 정신병적 증상을 조절하기 위해 이 약 용량을 증가시킬 수 있다.만약 페니토인이나 카르바마제핀 혹은 기타 간효소유도제가 중지되고 유도작용이 없는 제제(예 : 발프로산나트륨)으로 대체한 경우에는 이 약의 용량을 감소할 수 있다.

6) 쿠에티아핀의 약물동태는 항정신병약제인 리스페리돈 혹은 할로페리돌의 병용투여에 크게 영향을 받지 않았다. 그러나 쿠에티아핀과  티오리다진의 병용투여는 쿠에티아핀의 청소율을 증가시켰으므로, 병용 시 주의한다. 티오리다진을 중지하는 경우 이 약의 감량이 필요할 수 있다.

7) CYP3A4는 쿠에티아핀의 대사매개체인 CYP-450의 주요효소이다. 쿠에티아핀의 약물동태는 항우울제인 이미프라민(CYP2D6 억제제로 알려져 있음.) 혹은 시메티딘 혹은플루옥세틴(CYP3A4 및 CYP2D6억제제로 알려져 있음.)의 병용투여에 크게 영향을 받지 않았다.

8) 쿠에티아핀(복용량 25 mg)의 약물동태를 평가하기 위해 건강한 지원자를 대상으로 한 시험에서, 케토코나졸과의 병용투여 시 쿠에티아핀의 84%의 경구 소실률 감소, 평균 Cmax 와 AUC가 각각 335%, 622% 증가를 야기하였다. 쿠에티아핀의 반감기는 2.6시간에서 6.8시간으로 증가하였다. 임상적용시 유사한 정도의 상호작용 가능성을 고려하였을 때, 쿠에티아핀과 아졸계 항진균제, 마크로라이드항생제(예 : 에리트로마이신, 클라리트로마이신), 단백분해효소 억제제(예 : HIV-프로테아제 억제제), 네파조돈과 같은 강력한 CYP3A4 억제제와 병용하지 않는다. 또한 쿠에티아핀 치료 시 자몽주스 섭취는 권고되지 않는다.

9) 로라제팜(2 mg 단회투여)을 쿠에티아핀(250 mg 1일 3회 투여)과 병용투여시 로라제팜의 평균 소실율이 20% 감소하였다.

10) 발프로산세미나트륨(divalproex sodium으로도 알려져 있음)의 형태로 발프로산과 이 약을 병용투여 하였을 때, 두 약물의 약동학은 임상적으로 유의하게 변화되지 않았다. 발프로산세미나트륨은 발프로산나트륨과 발프로산 1:1의 몰 관계로 구성된 안정한 배위 화합물이다.

11) 전해질 불균형 및 QT 간격을 연장시키는 것으로 알려진 약물과 병용투여시 주의해야 한다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임부를 대상으로 한 적절한 시험자료는 없다. 이 약이 임부에게 투여시 태아에게 해로운 결과를 끼칠지 또는 생식능력에 영향을 미칠지에 대해 알려진 바 없다.

2) 임신 3기에 항정신병약을 복용한 임부로부터 출생한 신생아는 추체외로장애 및/또는 금단 증상이 나타날 위험성이 있다. 이러한 신생아에게 초조, 근육긴장항진, 근육긴장저하, 진전, 졸음, 호흡곤란, 섭식장애가 보고되었으며, 이러한 증상은 그 중증도에 있어서 다양했다. 일부 경우 이러한 증상들은 스스로 조절되었으나 다른 경우의 신생아들은 장기 입원 및 중환자실에서의 치료를 요하였다. 그러므로 임부에게 이 약의 사용은 태아에게 잠재적 유익성이 위험성을 상회하는 경우에 한해서 투여한다.

3) 쿠에티아핀이 인간의 모유로 이행되는 정도는 알려져 있지 않다. 따라서 수유중인 여성은 이 약을 투여하는 동안에는 수유를 피하도록 권고되어야 한다(동물실험(랫트)에서 이 약이 유즙으로 이행된다고 보고되었다.).

8. 고령자에 대한 투여

1) 고령자의 쿠에티아핀의 경구 소실율은 비고령자보다 30～50% 더 낮았으며 AUC가 1.5배 더 높았고 상대적으로 높은 혈장 농도를 유지하였다. 외국 임상 시험에 의하면, 비고령자에 비해 기립저혈압의 발현빈도가 증가하는 경향이 인정되었다.

2) 이 약을 고령자에게 투여시 저용량으로 시작하여야 하며, 환자의 상태를 주의깊게 모니터링하면서 점진적으로 증량하여야 한다.

9. 과량투여시의 처치

1) 임상시험에서 쿠에티아핀을 30 g까지 급성 과량 복용하였을 때 생존한 건이 보고되었다. 과량 복용한 대부분의 환자는 이상반응을 보고하지 않거나 보고한 이상반응으로부터 완전히 회복되었다. 쿠에르티아핀 단독 13.6 g을 과량 복용한 후에 사망한 건이 보고되었다. 시판 후 조사에서 쿠에티아핀 단독의 과량복용으로 혼수나 사망을 야기한 경우가 매우 드물게 보고되었다. 중증이 심혈관 질환 기왕력이 있는 환자는 과량 투여 효과의 위험이 증가할 수 있다. 일반적으로 보고된 증상 및 징후는 약물의 알려진 약리효과의 과도로 인한 결과, 즉 졸음, 진정, 빈맥 및 저혈압이다.

2) 쿠에티아핀의 특별한 해독제는 없다. 심각한 중독의 경우 다수의 약물이 포함되었을 경우를 고려해야 하며 환자의 기도를 유지하고 적절한 산소공급 및 호흡유지, 심혈관계 관찰을 포함한 집중적인 관리가 권장된다. 저혈압 및 순환허탈은 정맥수액(intravenous fluids) 그리고/또는 교감신경 작용제와 같은 적절한 조치로 치료되어야 한다(베타 자극제는 쿠에티아핀-유도 알파 차단으로 인한 저혈압을 악화시킬 수 있으므로 에피네프린 및 도파민을 사용해서는 안 된다.). 중증 추체외로 증상의 경우, 항콜린제를 투여해야 한다. 환자가 회복될 때까지 면밀한 의학적 관찰 및 간호감독을 계속해야 한다.

10. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

11. 기타

1) 수태능 영향 :

(1) 랫트에서 프로락틴 수치의 상승(수컷의 수태율 및 거짓임신의 감소, 발정기의 연장, 성교전 기간의 증가, 임신률 감소)과 관련된 효과들이 관찰되었으나 생식과 관련된 호르몬 조절이 종별로 다르기 때문에 사람과는 직접적으로 관련되지 않는다.

(2) 쿠에티아핀을 랫트에서 200 mg/kg(AUC에 대한 최대 권장 용량에 대한 노출 이하, 토끼에서 100 mg/kg(체표면적에 대한 최대 임상노출의 2배) 투여 후 기형 발생 영향은 관찰되지 않았다.

2) 쿠에티아핀을 복용하는 환자에서 메타돈 및 삼환계 항우울제(TCA)에 대한 면역효소분석에서 위양성 결과가 보고되었으므로 적절한 크로마토그래프 기술로서 결과를 확인하는 것이 권장된다.

(정제)

1. 경고

1) 자살성향 및 항우울제 : 주요우울증이나 다른 정신과적 질환을 가진 소아, 청소년 및 젊은 성인(18～24세)에 대한 단기간의 연구에서 항우울제가 위약에 비해 자살 충동과 행동(자살 성향)의 위험도를 증가시킨다는 보고가 있다. 소아, 청소년 또는 젊은 성인에게 이 약이나 다른 항우울제 투여를 고려중인 의사는 임상적인 필요성이 위험성보다 높은지 항상 신중하게 고려해야만 한다. 단기간의 연구에서 25세 이상의 성인에서는 위약과 비교하였을 때 항우울제가 자살 성향의 위험도를 증가시키지 않았고, 65세 이상의 성인에서는 위약에 비해 항우울제에서 이러한 위험이 감소하였다. 우울증 및 다른 정신과적 질환 자체가 자살 위험 증가와 관련이 있다. 항우울제로 치료를 시작한 모든 연령의 환자는 적절히 모니터링 되어야 하며 질환의 악화, 자살 성향 또는 적개심, 공격성, 분노 등 다른 비정상적인 행동의 변화가 있는지 주의 깊게 관찰되어야 한다. 환자의 가족이나 보호자 또한 환자를 주의 깊게 관찰하고 필요한 경우 의사와 연락하도록 지도한다. 이 약은 소아 및 청소년에서의 사용은 승인되지 않았다.

2) 고혈당 및 당뇨병 : 이 약을 포함하는 비정형 항정신병 약물을 투여받는 일부 환자에서 극단적인 경우에 케토산증이나 과삼투성 혼수 또는 사망과 관련있는 고혈당이 보고되었다. 정신분열증 환자에서 당뇨 위험 증가의 가능성이 있고 일반 인구군에서 당뇨가 증가하고 있으므로 비정형 항정신병 약물과 비정상적인 혈당과의 관계를 평가하는 것은 복잡하다. 아직까지 이 약이 고혈당이나 당뇨병을 일으킨다는 직접적인 인과관계가 분명하게 증명된 것은 아니지만, 외국에서의 여러 역학연구나 시판 후 조사 결과 이 약 투여 후에 혈당이 상승하여 당뇨성 케톤산증이나 당뇨성 혼수 등을 포함한 고혈당 관련 이상반응의 위험성이 증가될 수 있음이 확인되었다. 비정형 항정신병 약물 투여 환자에서 고혈당 관련 이상반응의 위험을 정확하게 추정한 것은 없다. 특히 고혈당이나 비만 등의 당뇨 위험 요인이 있는 환자에서는 혈당이 증가하여 대사 장애가 급속히 악화될 수 있다.

따라서 최소한 당뇨 진단 환자나 당뇨 병력이 있는 환자는 이 약 투여 시작시 혈당 조절 악화에 대하여 주기적으로 모니터링 하여야 하며, 당뇨 가족력 또는 고혈당, 비만 등 당뇨에 대한 위험인자가 있는 환자는 이 약 투여 시작시와 투여 중 주기적으로 혈당을 측정하도록 한다.

또한 당뇨병 환자나 당뇨의 위험인자가 없는 환자라도 이 약을 투여하는 동안 모든 환자에게서 갈증, 과도한 물 섭취, 다뇨, 빈뇨, 다식, 허약 등을 포함하는 고혈당 증상을 주의깊게 모니터링 하는 등 혈당 수준을 관찰한다. 이 약으로 치료를 시작하기 전에 이러한 고혈당 증상을 환자와 그 가족에게 충분히 설명하여야 한다. 환자와 그 가족은 갈증, 과도한 물 섭취, 다뇨, 빈뇨와 같은 비정상적 상태에 대해 주지하고 이러한 증상들이 나타나면 의사와 상담하도록 지시받아야 한다. 비정형 항정신병 약물로 치료하는 동안 고혈당이 발생하는 환자는 공복시 혈당 검사를 하도록 한다. 일부 경우에서, 비정형 항정신병 약물 투여 중단시 고혈당이 소실되었다. 그러나, 일부 환자들은 의심되는 약물의 투여 중단에도 불구하고 항당뇨 치료를 지속해야 했다.

3) 신경이완제악성증후군 : 신경이완제악성증후군이 이 약을 포함한 항정신병약 투여와 연관이 있었다. 드물게 악성 신경마비 증상이 이 약에서 보고되었다. 임상증상으로는 이상 고열, 정신상태변화, 근육경직, 자율신경불안증(불규칙적인 맥박/혈압, 빈맥, 발한, 심장 부정맥)이 있으며 부가적으로 크레아틴포스포키나제 증가, 미오글로빈뇨증(횡문근융해), 급성신부전도 나타날 수 있다. 그러한 경우 이 약 투여를 중지하고 적절한 임상처치를 해야 한다.

환자가 신경이완제악성증후군에서 회복된 후 항정신병 약물의 치료가 필요하다면 약물 치료의 재도입을 주의깊게 고려하여야 한다. 신경이완제악성증후군의 재발이 보고되었으므로 환자는 주의하여 모니터링 하여야 한다.

4) 추체외로증상 및 지연성운동이상증 : 다른 항정신병약과 같이 이 약을 장기간 투여한 후 지연성운동이상증을 일으킬 위험이 있다. 만약 지연성운동이상증의 징후 및 증상이 나타나면 이 약 용량을 줄이거나 투여를 중지하는 것이 고려되어야 한다. 지연성운동이상증은 약물 중단 후에 악화되거나 발생될 수도 있다.

지연성운동이상증의 발생율은 고령자, 특히 여성 고령자에서 높은 것으로 보이지만, 항정신병 약물 치료 시작 시기에 어느 환자에서 이런 증후군이 나타날지 예측할 수 있는 발생율 추정에 의존하는 것은 불가능하다. 지연성운동이상증이 나타날 위험과 비가역적으로 될 가능성은 치료기간이 늘어나고 투여한 총 축적량이 늘어남에 따라 증가하는 것으로 추측된다. 그러나 흔하지는 않지만 저용량에서 상대적으로 짧게 치료받더라도 이러한 이상반응이 나타날 수 있다. 단기간의 위약 대조군 양극성 우울증 임상에서 추체외로증상의 발생 빈도는 위약군보다 이 약 투여군에서 더 높았다.

5) 치매 노인 환자 : 이 약은 치매 관련 정신병 환자의 치료에 사용하도록 허가되지 않았다. 비정형성 항정신병 약물들을 메타 분석한 결과, 치매 관련 정신병을 가진 노인 환자에서 위약보다 사망 위험성이 증가하였다. 이 약을 가지고 한 2개의 10주 위약 대조 연구에 의하면, 동일 환자군(710명, 평균 연령 83세, 연령 범위 56～99세)에서 이 약 투여 환자의 사망률은 5.5%였고 위약군의 사망율은 3.2%였다. 이러한 임상시험들의 환자들은 해당 인구군에서 예상되는 것과 동일하게 다양한 원인으로 사망하였다. 이러한 자료들에서는, 치매 노인 환자에 대해 이 약의 치료와 사망간의 인과 관계가 확립되지 않았다. 외국에서의 관찰조사에서 정형 항정신병약도 비정형 항정신병약과 마찬가지로 사망률 상승에 관여한다는 보고가 있다.

6) 중증 호중구감소증 : 이 약 투여 임상시험에서 중증 호중구감소증(<0.5x109/L)이 흔하지 않게 보고되었다. 중증 호중구감소증의 대부분은 투여 시작 2개월 안에 발생하였다. 용량 관계는 명백하지 않았다. 호중구감소증에 대한 가능한 위험 인자로는 낮은 백혈구 수치의 기존재와 약물 유도성의 호중구 감소증 병력을 들 수 있다. 호중구 수가 1.0x109/L미만인 환자에서는 이 약의 투여를 중단해야 한다. 이러한 환자들은 감염 증상 및 징후를 관찰하고 호중구 수가 1.5x109/L를 초과할 때까지 호중구 수를 추적한다.

7) 뇌혈관 질환 이상반응 위험 증가 : 일부 비정형 항정신병 약물을 복용하고 있는 치매환자에 대한 무작위, 위약대조 임상 시험 결과 뇌혈관 질환 발생 위험이 3배가량 증가하는 것으로 나타났다. 위험률이 높아지는 이유는 알려져 있지 않다. 다른 항정신병 약물을 사용하거나 다른 환자군에 사용할 경우에도 이런 현상이 나타날 가능성을 배제할 수 없다. 따라서 이 약을 뇌졸중 위험요소를 가진 환자에게 사용할 때 각별한 주의를 기울여야 한다.

8) 정맥혈전증 위험 : 항정신병 약물 사용시 이상반응으로 정맥혈전증이 보고된 바 있다. 항정신병 약물을 투여 받은 환자들에서 정맥혈전증에 대한 후천적 위험요소가 자주 나타남에 따라 이 약을 사용하기 전과 사용하는 중에 정맥혈전증을 일으킬 수 있는 모든 위험요소를 확인해야 하며 예방조치를 취해야 한다.

9) 동반 질환 : 이 약은 심혈관계 질환, 뇌혈관 질환, 다른 저혈압 요인이 있는 환자에는 주의하여 사용하여야 한다. 쿠에티아핀은 특히 초기 증량 기간 동안 기립성 저혈압을 야기할 수 있다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응 환자

2) 혼수상태의 환자(이 약이 혼수를 악화시킬 수 있다.)

3) 바르비투르산염 등의 중추신경억제제제의 강한 영향아래 있는 환자(중추신경억제작용이 증강될 수 있다.)

4) 에피네프린을 투여 중인 환자

5) 당뇨병 환자 또는 당뇨병 병력이 있는 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

1) 간장애 환자(이 약은 간에서 주로 대사되므로 소실율 감소에 따라 혈중 농도가 증가할 수 있다. 저용량으로 시작하여야 하며, 환자의 상태를 모니터링하면서 점차적으로 증량한다.)

2) 심혈관계 질환, 뇌혈관계 질환 혹은 저혈압이거나 저혈압의 위험이 있다고 알려진 환자(최초 투여동안 일과성 저혈압이 나타날 수 있다.)

3) 간질이나 유사 질환 병력을 포함하는 경련성 질환 환자

4) 자살 시도 또는 자살 관념화 환자

5) 고령자

6) 당뇨병 가족력, 고혈당 혹은 비만 등의 당뇨병의 위험인자가 있는 환자

7) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성 및 수유부

4. 이상반응

1) 가장 흔하게 보고된 이상반응은 졸림, 어지러움, 구강건조, 경미한 무력증, 변비, 빈맥, 기립저혈압, 소화불량이다.

2) 다른 항정신병약과 마찬가지로 실신, 신경이완제악성증후군, 백혈구감소증, 호중구감소증, 말초부종이 이 약 투여와 관련 있었다.

Council for International Organizations of Medical Sciences(CIOMS III Working Group ; 1995)의 추천 양식에 따른 이상반응의 빈도는 다음과 같다. 이상반응 발현빈도는 매우 자주(10%≥), 자주(≥1%～<10%), 때때로(≥0.1%～<1%), 드물게(0.01%～<0.1%), 매우 드물게(<0.01%)로 구분하였다.

기관계	빈도	이상반응
신경계	매우 자주	어지러움a, e, q, 졸림 b, q
	자주	실신a, e, r, 추체외로증상a, p , 구음장애
	때때로	발작a, 불안정다리증후군, 지연성운동이상증
정신계	자주	악몽
소화기계	매우 자주	구강건조
	자주	변비, 소화불량
	때때로	삼킴곤란i
호흡기계	자주	비염
심혈관계	자주	빈맥 a, e
혈관계	자주	기립성저혈압a, e, q
혈액 및 림프계	자주	백혈구감소증
	때때로	호산구증가증
면역계	때때로	과민반응
	매우 드물게	아나필락시스 반응f
생식기계	드물게	지속발기증(음경강직증), 유즙분비증
대사 및 영양	자주	식욕 증진
전신 및 투여부위	매우 자주	금단증상 a, j
	자주	경미한 무력증, 말초 부종, 과민성
	드물게	항정신병약물악성증후군a, 혈중 크리아틴 인산 효소 증가m
임상 수치	매우 자주	혈청 트리글리세리드 증가k, 총콜레스테롤 증가(주로 LDL 콜레스테롤) l, HDL 콜레스테롤 감소r, 체중 증가c
	자주	혈청 간 효소(ALT, AST) 증가d, 호중구 수 감소g, 고혈당 수준으로의 혈당 증가h, 혈청 프로락틴 증가o
	때때로	γ-GT 증가d, 혈소판 감소n

a. 일반적 주의 항 참고

b. 초기 투여 2주간 졸림 증상이 있을 수 있으나 투약을 지속함에 따라 완화된다.

c. 기저치로부터 7% 이상의 체중증가 자료에 근거함. 성인 투여시 초기에 주로 증가된다.

d. 무증상의 혈청 트란스아미나제(AST, ALT) 혹은 γ-GT의 상승이 이 약 투여 몇몇 환자에서 관찰되었으며 이러한 상승은 이 약을 계속 투여할 경우 일반적으로 가역적이었다.

e. α1-아드레날린차단작용이 있는 다른 항정신병약과 같이 이 약은 기립저혈압(어지러움과 연관된), 빈맥 그리고 몇몇 환자에서는 실신을 유발할 수 있다. 이들은 특히 초기 용량 증량시에 발생한다.

f. 아나필락시스 반응은 시판 후 보고에 근거한다.

g. 호중구 기저값이 1.5x109/L이상인 환자 대상의 위약 대조 단독요법 임상시험에서, 적어도 한 번 1.5x109/L미만으로 감소한 경우는 이 약 투여 환자에서 1.72%, 위약 투여 환자에서 0.73%였다. 치료 발현성으로 호중구가 1.0x109/L미만으로 된 환자에게 투여를 중단하도록 하는 프로토콜 개정 이전에 수행된 임상시험에서, 호중구 수가 적어도 한 번 0.5x109/L미만으로 감소된 환자는 이 약 투여군에서 0.21%, 위약군에서 0%였고 호중구 수가 0.5x109/L이상이면서 1.0x109/L미만인 환자는 이 약 투여군에서 0.75%, 위약군에서 0.11%였다.

h. 적어도 한번 공복시 혈당이 126 mg/dL 이상이거나 비공복시 혈당이 200 mg/dL이상인 경우

i. 양극성 우울증의 임상시험에서 위약 대비 쿠에티아핀에서 삼킴곤란의 증상이 증가됨이 관찰되었다.

j. 투여 중지 후의 증상을 평가하는 위약 조절 단독 요법 임상시험에서 투약을 갑자기 중단시 투여 중지 후의 증상의 발병률은 쿠에티아핀에서 12.1%, 위약에서 6.7%였다. 개개인의 이상반응 증상(불면, 구역, 두통, 설사, 구토, 어지러움, 과민반응)은 각 투여군에서 5.3%를 초과하지 않았고 투여 중단 1주 후에 원만히 해결되었다.

k. 적어도 한번 트리글리세리드 200 mg/dL(18세 이상의 환자) 이상 혹은 트리글리세리드 150 mg/dL(18세 미만의 환자)인 경우

l. 적어도 한번 콜레스테롤 240 mg/dL(18세 이상의 환자) 이상 혹은 콜레스테롤 200 mg/dL(18세 미만의 환자)인 경우

m. 임상시험의 혈중 크레아틴 인산효소에 대한 이상반응에 근거하였을 때 혈중 크리아틴 인산효소 증가는 항정신병약물악성증후군과는 관련이 없다.

n. 적어도 한번 혈소판≤100 x 109/L인 경우

o. 18세 이상의 환자에게서 프로락틴 수치가 남성에게서 20 µg/L초과, 여성에게서 30 µg/L 초과인 경우

p. 경고항의 추체외로증상 참고

q. 넘어짐을 유발할 수 있음.

r. HDL 수치가 남성에게서 40 mg/dL 미만, 여성에게서 40 mg/dL 미만인 경우

3) 이 약 투여가 갑상선 호르몬 농도 특히 총 T4 농도 및 비결합형 T4 농도를 용량의존적으로 경미하게 감소시키는 것과 연관이 있었다. 총 T4 농도 및 비결합형 T4 농도 감소는 쿠에티아핀 투여 초기 2～4주내에 최대치였고 장기간 투여시 더 이상의 감소는 없었다. TSH 농도에 임상적으로 유의한 변화의 증거는 없었다. 거의 모든 경우에 투여기간과 상관없이, 쿠에티아핀 투여중지는 총 T4 농도 및 비결합형 T4 농도에 가역적 영향과 연관이 있다. 단지 고용량에서만 총 T3 농도 및 가역적 T3 농도가 매우 적게 감소하였다. TBG의 수준은 변화하지 않았으며 일반적으로 TSH의 반비례적 증가는 나타나지 않았다. 이는 이 약이 임상적으로 유의한 갑상선기능저하유발을 일으키지 않음을 암시하였다.

4) 이 약의 투여기간동안 고혈당 및 기존 당뇨의 악화가 매우 드물게 보고되었다.

5) 다른 항정신병약물과 같이 이 약은 주로 투여 초기에 체중증가와 관련이 있을 수 있다.

6) 다른 항정신병약물과 같이 이 약은 QT 간격 연장을 야기할 수 있으나 임상시험에서는 QT 간격의 지속적 증가와 연관이 없었다.

7) 위약대조 2상 및 3상 임상시험에서 위약과 같거나 낮은 비율로 발생한 이상반응은 다음과 같다. : 통증, 감염, 적대감, 우발적 손상, 저혈압, 구역, 구토, 격앙, 불면증, 신경증, 장시간의 정좌불능, 고긴장, 진전, 우울, 착감각증, 인두염, 약시.

8) 경련이 나타날 수 있다. 이러한 증상이 나타날 경우 적절한 처치를 한다. 필요시 이 약의 투여중단을 고려하여야 한다.

9) 급성의 금단현상이 보고되었다.

10) 추체외로증상

다음의 임상시험(단독요법 및 병용 요법)은 쿠에티아핀 일반정과 서방정의 치료를 모두 포함한다.

(1) 정신분열병과 양극성 조증에 대한 단기간의 위약대조 임상시험에서 추체외로증상의 총 발생률은 위약과 유사하였다(정신분열병에 대한 임상시험 : 쿠에티아핀에서 7.8%, 위약에서 8.0% ; 양극성 조증에 대한 임상시험 : 쿠에티아핀에서 11.2%, 위약에서 11.4%).

(2) 양극성 우울증에 대한 단기간의 위약대조 임상시험에서 추체외로증상의 총 발생률은 쿠에티아핀군에서 8.9%, 위약에서 3.8%였으며, 개개 이상반응(예, 정좌불능, 추체외로질환, 진전, 운동이상증, 근긴장이상, 불안정, 근육 경직, 정신운동과다활동, 불수의 근수축)의 발생률은 일반적으로 낮았으며 모든 치료군에서 4%를 초과하지 않았다.

(3) 정신분열병, 양극성장애, 주요우울장애 및 범불안장애에 대한 장기간의 임상시험에서 치료를 요하는 추체외로증상의 발생률을 노출로 보정시 쿠에티아핀과 위약에서 발생률이 유사하였다.

11) 소아, 청소년 및 젊은 성인(18～24세)에서의 자살 성향의 증가

12) 마비성 장폐색 : 장관마비(식욕부진, 구역·구토, 현저한 변비, 복부팽만 또는 이완 및 장 내용물 정체 등의 증상)을 초래하여 마비성 장폐색으로 이행되는 경우가 있으므로 장관 마비가 나타난 경우에는 투여를 중지하는 등 적절한 처치를 한다.

13) 횡문근융해증 : 횡문근융해증이 나타나는 경우가 있으므로 근육통, 탈력감, CK(CPK) 상승, 혈중 및 요중 미오글로빈 상승 등이 확인된 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다. 또한 횡문근융해증에 의한 급성 신부전 발증에 주의한다.

14) 이 약의 투여로 나타날 수 있는 기타 이상반응은 다음과 같다.

	≥5%	5% >≥0.1%	빈도불명
정신신경계	불면, 불안, 신경과민, 졸림, 두통, 어지러움	환각, 건망, 공격적 반응, 혼미, 신경증, 망상, 성욕 항진, 불안정 감정, 동요, 혼란, 비정상적 사고, 자살 시도, 성격 장애, 조증 반응, 도취, 무도병아데토시스, 편두통, 악몽, 우울반응, 독백, 충동적 행동, 자동운동	정신분열성 반응, 운동실조증, 정신착란, 적대감
추체외로계	정좌불능, 진전, 구음장애	근육 강직, 타액 분비, 운동완서, 걸음걸이 이상, 운동이상, 삼킴곤란, 근긴장이상, 안구운동 이상	느린 움직임
혈액계		과립구감소	호산구증가증, 빈혈, 혈소판감소증
심혈관계	빈맥	기립성저혈압, 심계항진, 저혈압, 고혈압, 서맥, 부정맥, 실신, ECG 이상	혈관 확장, 혈전색전증(폐색전증과 심부정맥혈전증 포함)
간	AST상승, ALT 상승, LDH 증가	ALP 증가, γ-GTP상승 빌리루빈혈증
호흡기계		가래 배출 어려움, 비염	기침 증가
소화기계	변비, 식욕부진	식욕 증가, 구역, 구토, 복부통증, 장폐색, 설사, 소화불량	복부팽만감, 위염, 위장관 질환, 토혈, 직장 질환
안과		동공 반사 손상	약시, 결막염
내분비계	고프로락틴혈증, T4 감소	월경 이상, 갑상선 질환, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증	T3 감소
과민반응		발진	가려움
비뇨기계		배뇨장애, 요실금, 요저류, BUN 증가	사정 이상, 발기부전
기타	권태감, CK 증가	발한 증가, 체중 감소, 고칼륨혈증, 혀 마비, 지각감퇴, 비만, 부종, 안면 홍조, 치통	안면 부종, 목 경직, 피부결절, 과용량, 골반통, 치아 질환, 통풍, 관절통, 관절증, 활액낭염, 근무력증, 연축, 악화반응, 우발적 손상, 귀 질환, 미각이상, 여드름

15) 혈전색전증 : 항정신병약에서 폐혈전증, 정맥혈전증 등의 혈전색전증이 보고되었으므로 관찰을 충분히 하고 숨참, 가슴통증, 사지의 통증, 부종 등이 인정되는 경우 투약을 중지하는 등 적절한 처치를 한다.

16) 국내 시판 후 조사결과

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 3,504명을 대상으로 실시한 사용성적조사 결과 이상반응의 발현증례율은 인과관계와 상관없이 6.28%(203/3,230명)로 보고되었고, 이 중 이 약과 인과관계가 있는 것으로 조사된 것은 5.79%(187/3,230명)이다. 졸림이 3.37%(109/3,230명)으로 가장 많았고 그 다음은 변비가 0.59%(19/3,230명), 정좌불능 0.53%(17/3,230명), 어지러움 0.46%(15/3,230명), 구역 0.25%(8/3,230명), 구갈 0.22%(7/3,230명)의 순으로 나타났다. 이 중 시판 전 임상시험에서 나타나지 않았던 새로운 이상반응으로 피로, 시각이상이 각 1례씩 보고되었다.

5. 일반적 주의

1) 심혈관계 질환 : 이 약은 심혈관 질환, 뇌혈관 질환 혹은 저혈압을 유발하는 질환을 가진 환자에게 신중히 투여하여야 한다. 이 약은 특히 초기용량투여시-용량조절시에 기립저혈압을 일으킬 수 있다. 이것은 젊은 환자보다 고령자에서 더욱 흔하다. 어지러움이나 기립성 어지러움과 같은 저혈압 증상이 나타나는 경우 용량 감량과 같은 적절한 처치를 취한다.

2) QT 연장 : 임상시험에서 쿠에티아핀은 지속성 QT 기간연장과는 관련이 없었다. 그러나 외국의 시판후 조사에서 과량투여시 QT 연장이 보고되었다. 다른 항정신병약과 마찬가지로 심혈관 질환 혹은 QT 연장의 병력이 있는 환자들에게 쿠에티아핀을 처방할 경우 주의가 요구된다. QT 기간을 연장하는 것으로 알려진 약물 혹은 신경이완제와의 병용투여, QT 연장의 위험성이 높은 환자, 예를 들면, 고령자, 선천적 QT 연장증후군, 울혈심부전, 심장비대, 저칼륨혈증, 저마그네슘혈증 환자의 경우 이 약 처방시 주의가 요구된다.

3) 체중증가 : 이 약의 투여로 체중이 증가할 수 있다. 비만에 유의하고, 비만 증상이 나타나면 음식조절이나 운동을 포함하는 적절한 처치를 한다.

4) 발작 : 임상시험에서 이 약 투여군과 위약투여군 사이에 발작 발생의 차이가 없었다. 다른 항정신병약과 마찬가지로 발작의 병력이 있거나 알츠하이머성 치매와 같이 잠재적으로 발작 역치가 낮은 환자를 치료시에는 주의하여야 한다. 발작 역치를 낮출 수 있는 조건은 65세 이상에서 더 흔할 수 있다.

5) 고프로락틴혈증 : 이 약을 이용한 임상시험에서 프로락틴의 증가가 나타나지 않았으나 랫트 시험에서 프로락틴이 증가하였고 랫트 에서 유선 악성종의 증가와 관련 있었다. 조직 배양 시험에 의하면 사람 유방암의 약 1/3은 in vitro에서 프로락틴에 의존성이며, 프로락틴은 이전에 유방암이 발견된 환자에서 이러한 약물의 처방 고려시 중요한 요소이다. 비록 유즙분비과다, 무월경, 여성형 유방, 발기부전과 같은 장애가 프로락틴 증가 물질에서 보고되었지만 혈청 프로락틴 증가의 임상적 중요성은 대부분의 환자에서 알려져 있지 않다. 지금까지 수행된 임상시험이나 역학조사에서도 이러한 계열 약물의 만성 투여와 사람에서의 종양 발생 관계는 나타나지 않았다. 현재로서는 결론을 내기에 증거가 부족하다.

6) 체온 조절 : 이 약에서 보고되지는 않았으나 중요 체온을 감소시킬 수 있는 신체 능력의 파괴가 항정신병 약물에 기인하여 왔다. 중요 체온 상승, 예를 들면, 심한 운동, 극도의 열에 대한 노출, 항콜린성 활성 약물의 병용투여, 탈수에 빠지기 쉬운 상태 등을 경험할 환자들에 이 약을 투여할 때 적절한 주의가 요구된다.

7) 삼킴곤란 : 식도 운동 장애 및 흡인이 항정신병 약물 사용과 관련이 있다. 흡인성 폐렴은 노인, 특히 진행성 알츠하이머 치매 환자의 이환율과 사망률의 흔한 원인이다. 흡인성 폐렴 위험이 있는 환자에서는 이 약과 다른 항정신병 약물을 신중하게 사용하여야 한다.

8) 자살

(1) 자살 시도의 가능성은 양극성 질환과 정신분열증에서 고유하므로 치료시 고위험 환자의 면밀한 관찰이 수반되어야 한다. 과용량의 위험을 줄이기 위해서 환자 관리와 일관성 있는 최소의 양을 처방하여야 한다.

(2) 주요우울증을 가진 환자(성인, 소아)는 항우울제을 복용중이더라도, 질환의 뚜렷한 호전이 있을 때까지 우울증상의 악화, 자살 충동과 행동(자살 성향), 비정상적인 행동 변화의 발현을 경험할 수 있다.

(3) 자살은 우울증 및 어떤 다른 정신과적 질환의 알려진 위험요소이며, 이러한 질환들은 그 자체가 자살의 가장 강력한 예측인자이다. 그러나 항우울제가 치료 초기 단계 동안 어떠한 환자들에 있어서는 우울증상의 악화 및 자살성향의 발현을 유도할 수도 있다는 우려가 장기간 지속되어 왔다. 항우울제(SSRI 및 기타)의 위약 대조, 단기간 임상시험의 통합 분석은 이러한 약물들이 주요 우울증 및 다른 정신과적 질환을 가진 소아, 청소년 및 젊은 성인(18～24세)에서 자살 생각 및 행동(자살성향)의 위험도를 증가시킨다는 것을 나타내었다. 단기간의 연구에서는 25세 이상의 성인에서 위약과 비교하였을 때 항우울제가 자살성향 위험 증가를 나타내지 않았다. 65세 이상의 성인에서는 위약에 비해 항우울제에서 이러한 위험이 감소하였다.

(4) 주요우울증, 강박장애 또는 다른 정신과적 질환을 가진 소아 및 청소년을 대상으로 한 위약 대조 임상시험의 통합 분석은 4,400명 이상 환자에서의 9개 항우울제에 관한 총 24건의 단기간 임상시험을 포함하였다. 주요우울증 및 다른 정신과적 질환을 가진 성인을 대상으로 한 위약 대조 임상시험 통합분석은 77,000명 이상 환자에서의 11개 항우울제에 관한 총 295건의 단기간(중앙값 : 2개월의 지속 기간) 임상시험을 포함하였다. 약물간에 자살성향의 위험도에 있어서는 상당한 차이가 있었으나, 연구된 대부분의 모든 약물에서 젊은 성인에서의 자살성향 증가 경향이 있었다. 다른 적응증들간에 자살성향의 절대적 위험도에 있어서 차이가 있었으며, 주요우울증에서 가장 발생수가 높았다. 그러나, 위험도의 차이(항우울제 vs 위약)는 연령층 내에서, 그리고 적응증 간에 상대적으로 안정하였다. 이러한 위험도의 차이(치료받은 환자 1,000명 당 자살성향 발생수에 있어서 항우울제-위약간의 차이)를 아래 [표 1]에 나타내었다.

[표 1]

연령대	치료받은 환자 1,000명 당 자살성향 발생수에 있어서 항우울제-위약간의 차이
	항우울제 관련 증가
<18	14예 많음
18～24	5예 많음
	항우울제 관련 감소
25～64	1예 적음
≥65	6예 적음

(5) 어떠한 소아 임상시험에서도 자살은 발생하지 않았다. 성인에서의 임상시험에서는 자살이 발생하였으나, 그 수는 자살에 대한 약물의 영향에 대해 어떤 결론을 내릴 만큼 충분하지 않았다. 자살성향의 위험이 약물의 장기간(즉, 여러달 이상) 사용에까지 확장될 수 있는 지에 대해서는 알려져 있지 않다. 그러나 우울증을 가진 성인을 대상으로 한 위약 대조의 지속적인 임상시험으로부터 항우울제의 사용이 우울증의 재발을 지연시킬 수 있다는 충분한 근거가 있다.

(6) 성인이나 수개월 이상의 장기 투여 환자에서도 자살성향의 증가가 있는지 알 수 없으나, 항우울제를 사용 중인 환자는 투여 초기 수개월 동안 또는 용법 변경(증량 혹은 감량)을 할 때 자살성향, 자해, 적개심 등의 발현을 주의깊게 모니터링 하여야 한다.

(7) 항우울제 사용 환자에서 불안, 초조, 공황장애, 불면, 흥분, 적대감, 공격성, 충동성, 정좌불능증, 경조증, 조증이 나타날 수 있는데, 이러한 증상과 연관성은 확실하지 않으나 자살성향 발현의 전구증상일 수 있으므로 주의한다. 그리고 가족 및 보호자에게 이러한 증상이나 자살성향에 대해 매일 모니터링 하여 증상 발현 시 즉시 의사에게 알리도록 교육한다.

(8) 우울증상의 계속적인 악화, 자살성향의 발현 또는 자살성향의 전구증상일 가능성이 있는 증상(중증이나 갑작스러운 증상, 원래의 환자에게 나타난 것이 아닌 증상)이 나타나면 이 약의 투여중단을 고려해야 한다.

(9) 양극성 장애에 대한 환자선별 : 주요 우울삽화기간은 양극성 장애의 초기 발현증상일 수 있다. 대조 임상시험에서 증명되지 않았으나 양극성 장애를 가진 환자에서 우울삽화기간에 항우울제를 사용 시 조증 또는 조울증 삽화를 촉진할 가능성이 있다. 이런 변화를 나타내는 어떠한 증상들도 알려져 있지 않으나, 항우울제 투여 전 자살, 양극성 장애 또는 우울증의 가족력을 포함한 자세한 정신과적 병력에 대해 확인하여 양극성 장애의 가능성이 있는지 선별하여야 한다. 이 약은 성인의 양극성 장애와 관련된 우울증 치료 사용에 승인되어 있다.

9) 동반 질환이 있는 환자에서의 사용 : 특정 동반 전신 질환이 있는 환자에서 이 약의 임상 경험은 제한적이다. 이 약은 심근경색이나 불안정형 심장 질환의 최근 병력을 가진 환자에서는 평가되거나 사용되지 않았다. 이런 진단을 받은 환자는 판매 전 임상 시험에서 제외되었다. 이 약으로 인한 기립저혈압의 위험 때문에 심장질환 환자에서는 주의하여야 한다.

10) 급성 금단현상 : 항정신병약을 갑자기 중단한 후에 구역, 구토, 불면을 포함하는 급성 금단현상이 매우 드물게 나타났다. 또한 정신병 증상의 재발이 나타날 수 있으며 응급의 비자발적 운동 질환(정좌불능, 이소증, 운동이상증)이 보고되었다. 따라서 이 약의 투여를 중단하는 경우 최소한 1～2주에 걸쳐 점진적으로 용량을 감량하여야 한다.

11) 백혈구감소증, 호중구감소증 및 무과립구증 : 임상시험 및/또는 시판 후 경험에 의하면 항정신병약물과 관련하여 일시적으로 백혈구감소증/호중구감소증 및 무과립구증의 사례가 보고된 바 있다. 백혈구감소증/호중구감소증의 위험인자로 임상적으로 유의한 기존의 백혈구수 감소 및 약물에 의한 백혈구감소증/호중구감소증 병력이 포함된다. 임상적으로 유의한 백혈구수 감소 또는 약물에 의한 백혈구감소증/호중구감소증 병력이 있는 환자의 경우 치료 초기 몇달간 총혈구수를 모니터링하고 다른 의심되는 요인 없이 백혈구수가 임상적으로 유의하게 감소되는 징후가 처음 관찰되면 이 약의 투여 중지를 고려해야 한다. 임상적으로 유의한 호중구감소증 환자의 경우 열이나 감염 증상 또는 징후가 나타나는 지를 주의 깊게 모니터링하고 해당 증상 또는 징후가 나타나면 즉시 치료한다. 중증의 호중구감소증 환자(절대호중구수<1000/㎣)의 경우 이 약을 중지해야 하고 회복될 때까지 백혈구수를 모니터링 한다.

12) 이 약은 주로 중추신경계에 작용하여 졸음, 주의력 감소, 각성, 반사운동 등을 유발할 수 있으므로 환자는 오토바이를 포함하여 운전이나 위험한 기계작동에 관해 주의를 하여야 한다.

13) 지질 : 쿠에티아핀 투여 임상시험에서 트리글리세리드 및 콜레스테롤의 증가가 관찰되었다. 지질 변화는 임상적으로 적절하게 관리되어야 한다.

14) 대사성 위험 : 임상시험에서 관찰된 체중, 혈당, 지질수치의 변화로 보았을 때 대사성 위험의 악화 가능성이 있으므로 임상적으로 적절히 관리해야 한다.

6. 상호작용

1) 에피네프린의 작용을 역전시켜 중증 혈압강하를 일으키므로 병용하지 않는다.

2) 쿠에티아핀의 중추신경계작용을 고려할때 이 약은 다른 중추신경계작용약물이나 알코올과 병용시 주의하여야 한다.

3) 리튬의 약물동태는 쿠에티아핀과 병용투여시 변하지 않았다.

4) 쿠에티아핀은 안티피린 대사에 관련된 간효소체계를 유도하지 않았다. 그러나 카르바마제핀(알려진 간효소 유도제)의 투여 전과 투여 동안의 쿠에티아핀의 약동학을 평가하기 위한 시험에서 카르바마제핀과의 병용투여는 쿠에티아핀의 소실률을 유의성있게 증가시켰다. 이러한 소실률의 증가로 인해 쿠에티아핀 단독 투여와 비교시 평균 13%의 전신 노출(AUC에 의한 측정)의 감소가 나타났고 몇몇 환자에서는 더 큰 효과가 나타났다. 이러한 상호작용의 결과로 낮은 혈장 농도가 나타날 수 있고, 따라서 각각의 환자에서는 임상 반응에 따라 고용량을 투여할 것을 고려하여야 한다. 최대 1일 용량은 정신분열증의 치료에 대해서는 750 mg이며 양극성 장애와 관련된 조증의 치료에 대해서는 800 mg이다. 고용량으로의 치료는 환자 개개인에 대한 이익-위험 평가를 조심스럽게 고려하여 이루어져야 한다.

5) 이 약과 페니토인(마이크로솜 효소유도제)의 병용이 쿠에티아핀의 청소율을 증가시켰다. 이 약과 페니토인 혹은 기타 간효소유도제(바르비투르산염, 리팜피신 등)를 병용하는 환자에서 정신병적 증상을 조절하기 위해 이 약 용량을 증가시킬 수 있다. 만약 페니토인이나 카르바마제핀 혹은 기타 간효소유도제가 중지되고 유도작용이 없는 제제(예 : 발프로산나트륨)로 대체한 경우에는 이 약의 용량을 감소할 수 있다.

6) 쿠에티아핀의 약물동태는 항정신병약물인 리스페리돈 혹은 할로페리돌의 병용투여에 크게 영향을 받지 않았다. 그러나 쿠에티아핀과 티오리다진의 병용투여는 쿠에티아핀의 청소율을 증가시켰으므로, 병용 시 주의한다. 티오리다진을 중지하는 경우 이 약의 감량이 필요할 수 있다.

7) CYP3A4는 쿠에티아핀의 대사매개체인 CYP-450의 주요효소이다. 쿠에티아핀의 약물동태는 항우울제인 이미프라민(CYP2D6 억제제로 알려져 있음) 혹은 시메티딘 혹은 플루옥세틴(CYP3A4 및 CYP2D6 억제제로 알려져 있음)의 병용투여에 크게 영향을 받지 않았다.

8) 쿠에티아핀(복용량 25 mg)의 약물동태를 평가하기 위해 건강한 지원자를 대상으로 한 시험에서, 케토코나졸과의 병용투여 시 쿠에티아핀의 84%의 경구 소실률 감소, 평균 Cmax 와 AUC가 각각 335%, 622% 증가를 야기하였다. 쿠에티아핀의 반감기는 2.6시간에서 6.8시간으로 증가하였다. 임상적용시 유사한 정도의 상호작용 가능성을 고려하였을 때, 쿠에티아핀과 아졸계 항진균제, 마크로라이드항생제(예 에리트로마이신, 클라리트로마이신), 단백분해효소 억제제(예 HIV-프로테아제 억제제), 네파조돈과 같은 강력한 CYP3A4 억제제와 병용하지 않는다.

9) 로라제팜(2 mg 단회투여)을 쿠에티아핀(250 mg 1일 3회 투여)과 병용투여시 로라제팜의 평균 소실율이 20% 감소하였다.

10) 발프로산세미나트륨(divalproex sodium으로도 알려져 있음)의 형태로 발프로산과 이 약을 병용투여 하였을 때, 두 약물의 약동학은 임상적으로 유의하게 변화되지 않았다. 발프로산세미나트륨은 발프로산나트륨과 발프로산 1:1의 몰 관계로 구성된 안정한 배위 화합물이다.

11) 전해질 불균형 또는 QT 간격을 연장시키는 약물과 병용투여 시 주의하여야 한다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임부를 대상으로 한 적절한 시험자료는 없다. 이 약이 임부에게 투여시 태아에게 해로운 결과를 끼칠지 또는 생식능력에 영향을 미칠지에 대해 알려진 바 없다.

2) 임신 3기에 항정신병약을 복용한 임부로부터 출생한 신생아는 추체외로장애 및/또는 금단 증상이 나타날 위험성이 있다. 이러한 신생아에게 초조, 근육긴장항진, 근육긴장저하, 진전, 졸음, 호흡곤란, 섭식장애가 보고되었으며, 이러한 증상은 그 중증도에 있어서 다양했다. 일부 경우 이러한 증상들은 스스로 조절되었으나 다른 경우의 신생아들은 장기 입원 및 중환자실에서의 치료를 요하였다. 그러므로 임부에게 이 약의 사용은 태아에게 잠재적 유익성이 위험성을 상회하는 경우에 한해서 투여한다.

3) 쿠에티아핀이 인간의 모유로 이행되는 정도는 알려져 있지 않다. 따라서 수유중인 여성은 이 약을 투여하는 동안에는 수유를 피하도록 권고되어야 한다(동물실험(랫트)에서 이 약이 유즙으로 이행된다고 보고되었다.).

8. 소아에 대한 투여

소아 및 청소년에 대한 안전성과 유효성은 확립되지 않았으므로 이 약을 투여하지 않는 것이 바람직하다(경고항 참조).

9. 고령자에 대한 투여

1) 고령자의 쿠에티아핀의 경구 소실율은 비고령자보다 30～50% 더 낮았으며 AUC가 1.5배 더 높았고 상대적으로 높은 혈장 농도를 유지하였다. 외국 임상 시험에 의하면, 비고령자에 비해 기립저혈압의 발현빈도가 증가하는 경향이 인정되었다.

2) 이 약을 고령자에게 투여시 저용량으로 시작하여야 하며, 환자의 상태를 주의깊게 모니터링하면서 점진적으로 증량하여야 한다.

10. 과량투여시의 처치

1) 임상시험에서 이 약을 과량투여한 경험은 제한된다. 30 g까지로 추정되는 용량을 투여했을 때 치명적이지 않았으며 환자는 후유증 없이 회복되었다. 시판 후 조사에서 쿠에티아핀 단독의 과량투여로 사망이나 혼수가 매우 드물게 나타났다. 일반적으로 보고된 증상 및 징후는 약물의 알려진 약리효과의 과장으로부터의 결과, 즉 졸음, 진정, 빈맥 및 저혈압이다.

2) 쿠에티아핀의 특별한 해독제는 없다. 심각한 중독의 경우 다수의 약물이 포함되었을 경우를 고려해야 하며 환자의 기도를 유지하고 적절한 산소공급 및 호흡유지, 심혈관계 관찰을 포함한 집중적인 관리가 권장된다. 저혈압 및 순환허탈은 정맥수액(intravenous fluids) 그리고/또는 교감신경 작용제와 같은 적절한 조치로 치료되어야 한다(베타 자극제는 쿠에티아핀-유도 알파 차단으로 인한 저혈압을 악화시킬 수 있으므로 에피네프린 및 도파민을 사용해서는 안 된다.). 중증 추체외로 증상의 경우, 항콜린제를 투여해야 한다. 환자가 회복될 때까지 면밀한 의학적 관찰 및 간호감독을 계속해야 한다.

11. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

12. 기타

1) 수태능 영향 :

(1) 랫트에서 프로락틴 수치의 상승(수컷의 수태율 및 거짓임신의 감소, 발정기의 연장, 성교전 기간의 증가, 임신률 감소)과 관련된 효과들이 관찰되었으나 생식과 관련된 호르몬 조절이 종별로 다르기 때문에 사람과는 직접적으로 관련되지 않는다.

(2) 쿠에티아핀을 랫트에서 200 mg/kg(AUC에 대한 최대 권장 용량에 대한 노출 이하, 토끼에서 100 mg/kg(체표면적에 대한 최대 임상노출의 2배) 투여 후 기형 발생 영향은 관찰되지 않았다.

2) 쿠에티아핀을 복용하는 환자에서 메타돈 및 삼환계 항우울제(TCA)에 대한 면역효소분석에서 위양성 결과가 보고되었으므로 적절한 크로마토그래프 기술로서 결과를 확인하는 것이 권장된다.

(서방정)

1. 경고

1) 자살성향 및 항우울제 : 주요우울증이나 다른 정신과적 질환을 가진 소아, 청소년 및 젊은 성인(18∼24세)에 대한 단기간의 연구에서 항우울제가 위약에 비해 자살 충동과 행동(자살성향)의 위험도를 증가시킨다는 보고가 있다. 소아, 청소년 또는 젊은 성인에게 이 약이나 다른 항우울제 투여를 고려중인 의사는 임상적인 필요성이 위험성보다 높은지 항상 신중하게 고려해야만 한다. 단기간의 연구에서 25세 이상의 성인에서는 위약과 비교하였을 때 항우울제가 자살성향의 위험도를 증가시키지 않았고, 65세 이상의 성인에서는 위약에 비해 항우울제에서 이러한 위험이 감소하였다. 우울증 및 다른 정신과적 질환 자체가 자살 위험 증가와 관련이 있다. 항우울제로 치료를 시작한 모든 연령의 환자는 적절히 모니터링 되어야 하며 질환의 악화, 자살성향 또는 적개심, 공격성, 분노 등 다른 비정상적인 행동의 변화가 있는지 주의 깊게 관찰되어야 한다. 환자의 가족이나 보호자 또한 환자를 주의 깊게 관찰하고 필요한 경우 의사와 연락하도록 지도한다. 이 약은 소아 및 청소년에서의 사용은 승인되지 않았다.

2) 치매 노인 환자 : 이 약은 치매 관련 정신병 환자의 치료에 사용하도록 허가되어 있지 않다. 비정형성 항정신병 약물들을 메타 분석한 결과, 치매 관련 정신병을 가진 노인 환자에서 위약보다 사망 위험성이 증가하였다. 이 약을 가지고 한 2개의 10주 위약 대조 연구에 의하면, 동일 환자군(710명, 평균 연령 83세, 연령 범위 56～99세)에서 이 약 투여 환자의 사망률은 5.5%였고 위약군의 사망률은 3.2%였다. 이러한 임상시험들의 환자들은 해당 인구군에서 예상되는 것과 동일하게 다양한 원인으로 사망하였다. 이러한 자료들에서는, 치매 노인 환자에 대해 이 약의 치료와 사망간의 인과 관계가 확립되지 않았다. 외국에서의 관찰조사에서 정형 항정신병약도 비정형 항정신병약과 마찬가지로 사망률 상승에 관여한다는 보고가 있다.

3) 고혈당 및 당뇨병: 이 약을 포함하는 비정형 항정신병약물을 투여한 환자의 일부 경우에서 케토산증이나 과삼투성 혼수나 사망과 관련된 심한 고혈당이 보고되었다. 정신분열증 환자에서 당뇨 위험 증가의 가능성이 있고 일반 인구군에서 당뇨가 증가하고 있으므로 비정형 항정신병약물과 비정상적인 혈당과의 관계를 평가하는 것은 복잡하다. 이러한 혼동 요소들로 인해 비정형 항정신병약물과 고혈당 관련 이상반응의 관계는 완전히 이해되지 않았다. 그러나 역학조사에 의하면, 비정형 항정신병 약물 투여 환자에서 치료 발현성 고혈당 관련 이상반응의 위험이 증가함을 암시한다. 비정형 항정신병약물 투여 환자에서 고혈당 관련 이상반응의 위험을 정확하게 추정한 것은 없다. 이미 당뇨 진단을 받은 비정형 항정신병약물 투여 시작 환자는 당 조절 악화에 대해 정기적으로 모니터해야 한다. 당뇨 위험 인자(예, 비만, 가족력)를 가지고 있고 비정형 항정신병약물 투여를 시작한 환자는 치료 시작시점 및 치료동안 주기적으로 공복 혈당 검사를 한다. 비정형 항정신병약물을 투여받는 환자는 다갈증, 다뇨, 다식, 허약을 포함하는 고혈당 증상에 대해 모니터링 한다. 비정형 항정신병약물로 치료하는 동안 고혈당이 발생하는 환자는 공복시 혈당 검사를 하도록 한다. 일부 경우에서, 비정형 항정신병약물 투여 중단시 고혈당이 소실되었다. 그러나 일부 환자들은 의심되는 약물의 투여 중단에도 불구하고 항당뇨 치료를 지속해야했다.

4) 신경이완제악성증후군 : 신경이완제악성증후군이 이 약을 포함한 항정신병약 투여와 연관이 있었다. 드물게 신경이완제악성증후군이 이 약에서 보고되었다. 임상증상으로는 이상 고열, 정신상태 변화, 근육경직, 자율신경 불안 증상(불규칙적인 맥박/혈압, 빈맥, 발한, 심장 부정맥)이 있으며 부가적으로 크레아틴포스포키나제 증가, 미오글로빈뇨증(횡문근융해), 급성신부전도 나타날 수 있다. 그러한 경우 이 약 투여를 중지하고 적절한 임상처치를 해야 한다.

환자가 신경이완제악성증후군에서 회복된 후 항정신병 약물의 치료가 필요하다면 약물 치료의 재도입을 주의깊게 고려하여야 한다. 신경이완제악성증후군의 재발이 보고되었으므로 환자는 주의하여 모니터링 하여야 한다.

5) 동반 질환 : 이 약은 심혈관계 질환(심근경색, 허혈성 심질환, 심부전 혹은 전도이상의 병력), 뇌혈관 질환, 다른 저혈압 요인(탈수, 혈량저하증, 항고혈압약치료)이 있는 환자에는 주의하여 사용하여야 한다. 쿠에티아핀은 특히 초기 증량 기간 동안 기립저혈압을 야기할 수 있다.

6) 추체외로증상 및 지연성운동이상증 :

다른 항정신병약과 같이 이 약을 장기간 투여한 후 지연성운동이상증을 일으킬 위험이 있다. 만약 지연성운동이상증의 징후 및 증상이 나타나면 이 약 용량을 줄이거나 투여를 중지하는 것이 고려되어야 한다. 지연성운동이상증은 약물 중단 후에 악화되거나 발생될 수도 있다.

지연성운동이상증의 발생률은 고령자, 특히 여성 고령자에서 높은 것으로 보이지만, 항정신병 약물 치료 시작 시기에 발생률 추정에 의존하여 어느 환자에서 이런 증후군이 나타날지 예측하는 것은 불가능하다. 지연성운동이상증이 나타날 위험과 비가역적으로 될 가능성은 치료기간이 늘어나고 투여한 총 축적량이 늘어남에 따라 증가하는 것으로 추측된다. 그러나 흔하지는 않지만 저용량에서 상대적으로 짧게 치료 받더라도 이러한 이상반응이 나타날 수 있다. 단기간의 위약 대조군 양극성 우울증 임상에서 추체외로증상의 발생 빈도는 위약군보다 이 약 투여군에서 더 높았다.

7) 중증 호중구감소증 : 이 약 투여 임상시험에서 중증 호중구감소증(<0.5x109/L)이 흔하지 않게 보고되었다. 중증 호중구감소증의 대부분은 투여 시작 2개월 안에 발생하였다. 용량 관계는 명백하지 않았다. 호중구감소증에 대한 가능한 위험 인자로는, 낮은 백혈구 수치의 기존재와 약물 유도성의 호중구감소증 병력을 들 수 있다. 호중구 수가 1.0x109/L미만인 환자에서는 이 약의 투여를 중단해야 한다. 이러한 환자들은 감염 증상 및 징후를 관찰하고 호중구 수가 1.5x109/L를 초과할 때까지 호중구 수를 추적한다.

8) 뇌혈관 질환 이상반응 위험 증가 : 일부 비정형 항정신병 약물을 복용하고 있는 치매환자에 대한 무작위, 위약대조 임상 시험 결과 뇌혈관 질환 발생 위험이 세 배 가량 증가하는 것으로 나타났다. 위험률이 높아지는 이유는 알려져 있지 않다. 다른 항정신병 약물을 사용하거나 다른 환자군에 사용할 경우에도 이런 현상이 나타날 가능성을 배제할 수 없다. 따라서 이 약을 뇌졸중 위험요소를 가진 환자에게 사용할 때 각별한 주의를 기울여야 한다.

9) 정맥혈전증 위험 : 항정신병 약물 사용시 이상반응으로 정맥혈전증이 보고된 바 있다. 항정신병 약물을 투여 받은 환자들에서 정맥혈전증에 대한 후천적 위험요소가 자주 나타남에 따라 이 약을 사용하기 전과 사용하는 중에 정맥혈전증을 일으킬 수 있는 모든 위험요소를 확인해야 하며 예방조치를 취해야 한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응 환자

2) 혼수상태의 환자(이 약이 혼수를 악화시킬 수 있다.)

3) 바르비투르산염 등의 중추신경억제제제의 강한 영향아래 있는 환자(중추신경억제작용이 증강될 수 있다.)

4) 에피네프린을 투여 중인 환자

5) 당뇨병 환자 또는 당뇨병 병력이 있는 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

1) 간장애 환자(이 약은 간에서 주로 대사되므로 소실율 감소에 따라 혈중 농도가 증가할 수 있다. 저용량으로 시작하여야 하며, 환자의 상태를 모니터링하면서 점차적으로 증량한다.)

2) 심혈관계 질환, 뇌혈관계 질환 혹은 저혈압이거나 저혈압의 위험이 있는 환자(초기 투여기간 동안 일시적인 저혈압이 나타날 수 있다.)

3) 간질이나 유사 질환 병력을 포함하는 경련성 질환 환자

4) 고령자

5) 자살 시도 또는 자살 관념화 환자

6) 당뇨병 가족력, 고혈당 혹은 비만 등의 당뇨병의 위험인자가 있는 환자

7) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성 및 수유부

4. 이상반응

1) 가장 흔하게 보고된 이상반응은 졸림, 어지러움, 구강건조, 경미한 무력증, 변비, 빈맥, 기립저혈압, 소화불량이다.

2) 다른 항정신병약과 마찬가지로 체중 증가, 실신, 신경이완제악성증후군, 백혈구감소증, 호중구감소증, 말초부종이 이 약 투여와 관련 있었다.

Council for International Organizations of Medical Sciences(CIOMS III Working Group ; 1995)의 추천 양식에 따른 이상반응의 빈도는 다음과 같다. 이상반응 발현빈도는 매우 자주(10%≥), 자주(≥1%～<10%), 때때로(≥0.1%～<1%), 드물게(0.01%～<0.1%), 매우 드물게(<0.01%)로 구분하였다.

기관계	빈도	이상반응
신경계	매우 자주	어지러움a, e, q, 졸림 b, q, 두통
	자주	실신a, e, q, 추체외로증상a, p , 구음장애
	때때로	발작a, 하지불안증후군(RLS), 지연성운동이상증
정신계	자주	악몽
소화기계	매우 자주	구강건조
	자주	변비, 소화불량, 복통, 설사
	때때로	삼킴곤란i
호흡기계	자주	비염
심혈관계	자주	빈맥 a, e
혈관계	자주	기립성저혈압a, e, q, 고혈압
혈액 및 림프계	자주	백혈구감소증
	때때로	호산구증가증
면역계	때때로	과민반응
	매우 드물게	아나필락시스 반응f
눈	자주	시야 흐림
근골격 및 결합조직계	자주	등의 통증, 근육통
생식기계	드물게	지속발기증(음경강직증), 젖흐름증
대사 및 영양	자주	식욕 증진
전신 및 투여부위	매우 자주	금단증상 a, j
	자주	경미한 무력증, 말초 부종, 열, 흉통, 과민성
	드물게	신경이완제악성증후군a
임상 수치	매우 자주	혈청 트리글리세리드 증가k, 총콜레스테롤 증가(주로 LDL 콜레스테롤)l,HDL콜레스테롤 감소r, 체중 증가c, 헤모글로빈 감소s
	자주	혈청 간효소(ALT, AST) 증가d, 호중구 수 감소g, 고혈당 수준으로의 혈당 증가h, 혈청 프로락틴 증가o
	때때로	γ-GT 증가d, 혈소판 감소n
	드물게	혈중 크레아틴 인산 효소 증가m

a. 일반적 주의 항 참고

b. 초기 투여 2 주간 졸림 증상이 있을 수 있으나 투약을 지속함에 따라 완화된다.

c. 기저치로부터 7% 이상의 체중증가 자료에 근거함. 성인 투여시 초기에 주로 증가된다.

d. 무증상의 혈청 트란스아미나제(AST, ALT) 혹은 γ-GT의 상승이 이 약 투여 몇몇 환자에서 관찰되었으며 이러한 상승은 이 약을 계속 투여할 경우 일반적으로 가역적이었다.

e. α1-아드레날린차단작용이 있는 다른 항정신병약과 같이 이 약은 기립저혈압(어지러움과 연관된), 빈맥 그리고 몇몇 환자에서는 실신을 유발할 수 있다. 이들은 특히 초기 용량 증량시에 발생한다.

f. 아나필라시스 반응은 시판 후 보고에 근거한다.

g. 호중구 기저값이 1.5x109/L이상인 환자 대상의 위약 대조 단독요법 임상시험에서, 적어도 한 번 1.5x109/L미만으로 감소한 경우는 이 약 투여 환자에서 1.72%, 위약 투여 환자에서 0.73%였다. 치료 발현성으로 호중구가 1.0x109/L미만으로 된 환자에게 투여를 중단하도록 하는 프로토콜 개정 이전에 수행된 임상시험에서, 호중구 수가 적어도 한 번 0.5x109/L미만으로 감소된 환자는 이 약 투여군에서 0.21%, 위약군에서 0%였고 호중구 수가 0.5x109/L이상이면서 1.0x109/L미만인 환자는 이 약 투여군에서 0.75%, 위약군에서 0.11%였다.

h. 적어도 한번 공복시 혈당이 126 mg/dL 이상이거나 비공복시 혈당이 200 mg/dL이상인 경우

i. 양극성 우울증의 임상시험에서 위약 대비 쿠에티아핀에서 삼킴곤란의 증상이 증가됨이 관찰되었다.

j. 금단증상이 평가된 급성 위약대조, 단독요법 임상시험에서 투약의 갑작스러운 중단 후 금단증상의 발병률은 쿠에티아핀에서 12.1%, 위약에서 6.7%였다. 개개인의 이상반응 증상(불면, 구역, 두통, 설사, 구토, 어지러움, 과민성)은 각 투여군에서 5.3%를 초과하지 않았고 일반적으로 투여 중단 1주 후에 해결되었다.

k. 적어도 한번 트리글리세리드 200 mg/dL(18세 이상의 환자) 이상 혹은 트리글리세리드 150 mg/dL(18세 미만의 환자)인 경우

l. 적어도 한번 콜레스테롤 240 mg/dL(18세 이상의 환자) 이상 혹은 콜레스테롤 200 mg/dL(18세 미만의 환자)인 경우

m. 임상시험의 혈중 크레아틴 인산효소에 대한 이상반응에 근거하였을 때 혈중 크레아틴 인산효소 증가는 신경이완제악성증후군과는 관련이 없다.

n. 적어도 한번 혈소판 수치가 100 x 109/L 이하인 경우

o. 18세 이상의 환자에게서 프로락틴 수치가 남성은 20 µg/L초과, 여성은 30 µg/L를 초과하는 경우

p. 경고항의 추체외로증상 참고

q. 넘어짐을 유발할 수 있음.

r. HDL 수치가 남성은 40 mg/dL 미만, 여성은 40 mg/dL 미만인 경우

s. 공개라벨연장기간을 포함한 모든 임상시험에서 헤모글로빈 수치가 적어도 한번 남성은 13 g/dL 이하, 여성은 12 g/dL 이하로 감소한 경우는 쿠에티아핀 투여 환자의 11%이었음. 단기간의 위약 대조 시험에서 적어도 한번 헤모글로빈 수치가 남성 13 g/dL 이하, 여성 12 g/dL 이하로 감소한 경우는 위약 투여군 환자의 6.2% 및 쿠에티아핀 투여군 환자의 8.3%이었음.

3) 이 약 투여가 갑상선 호르몬 농도 특히 총 T4 농도 및 비결합형 T4 농도를 용량 의존적으로 경미하게 감소시키는 것과 연관이 있었다. 총 T4 농도 및 비결합형 T4 농도 감소는 쿠에티아핀 투여 초기 2～4주내에 최대치였고 장기간 투여 시 더 이상의 감소는 없었다. TSH 농도에 임상적으로 유의한 변화의 증거는 없었다. 거의 모든 경우에 투여기간과 상관없이, 쿠에티아핀 투여를 중지하면 총 T4 농도 및 비결합형 T4농도에 대한 영향에 가역적으로 회복되었다. 단지 고용량에서만 총 T3 농도 및 가역적 T3 농도가 매우 적게 감소하였다. TBG의 수준은 변화하지 않았으며 일반적으로 TSH의 반비례적 증가는 나타나지 않았다. 이는 이 약이 임상적으로 유의한 갑상선기능저하유발을 일으키지 않음을 암시하였다.

4) 이 약의 투여기간동안 고혈당 및 기존 당뇨의 악화가 매우 드물게 보고되었다.

5) 경련이 나타날 수 있다. 이러한 증상이 나타날 경우 적절한 처치를 한다. 필요시 이 약의 투여중단을 고려하여야 한다.

6) 추체외로증상

(1) 다음의 임상시험은 서방정의 치료를 포함한다.

정신분열병에 대한 위약대조 임상시험들에서 추체외로증상과 관련이 있을 가능성이 있는 이상반응의 발생률(인과관계가 확립되지 않았음)은 서방정 300～800 mg 투여군에서 8%, 일반정에서 8% 및 위약군에서 5%였다. 이 임상시험들에서 개개 이상반응(예 : 정좌불능, 추체외로질환, 진전, 운동이상증, 근긴장이상, 불안정, 근육 경직)의 발생률은 일반적으로 낮았으며 모든 치료군에서 3%를 초과하지 않았다. 정신분열병 환자에서 서방정의 추체외로계 증상의 발생률은 일반정의 양상과 유사하였다.

양극성 우울증에 대한 위약대조 임상시험에서 추체외로증상과 관련이 있을 가능성이 있는 이상반응의 발생률은 서방정 300 mg 투여군에서 4.4%, 위약군에서 0.7%였다. 이 임상시험에서 개개 이상반응(예 : 정좌불능, 추체외로질환, 진전, 근긴장이상, 과다근긴장증)의 발생률은 각 이상반응에 대해 1.5%를 초과하지 않았다.

양극성 조증에 대한 위약대조 임상시험에서 추체외로증상과 관련이 있을 가능성이 있는 이상반응의 발생률은 서방정 400～800 mg 투여군에서 6.6%, 위약군에서 3.8%였다. 이 임상시험에서 개개 이상반응(예 : 정좌불능, 추체외로질환, 진전, 근긴장이상, 불안정, 톱니바퀴경축)의 발생률은 각 이상반응에 대해 2.0%를 초과하지 않았다.

주요우울장애가 있는 고령자를 대상으로 하는 단기간의 위약대조, 단독요법 임상시험에서 추체외로증상의 총 발생률은 서방정에서 9.0%, 위약에서 2.3%였다.

범불안장애에 대한 단기간의 위약대조, 단독요법 임상시험에서 추체외로증상의 총 발생률은 서방정에서 4.9%, 위약에서 3.2%였다. 범불안장애가 있는 고령자를 대상으로 하는 단기간의 위약대조, 단독요법 임상시험에서 추체외로증상의 총 발생률은 서방정에서 5.4%, 위약에서 2.2%였다.

(2) 다음의 임상시험(단독요법 및 병용 요법)은 쿠에티아핀 일반정과 서방정의 치료를 모두 포함한다.

정신분열병과 양극성 조증에 대한 단기간의 위약대조 임상시험에서 추체외로증상의 총 발생률은 위약과 유사하였다(정신분열병에 대한 임상시험 : 쿠에티아핀에서 7.8%, 위약에서 8.0% ; 양극성 조증에 대한 임상시험 : 쿠에티아핀에서 11.2%, 위약에서 11.4%).

양극성 우울증에 대한 단기간의 위약대조 임상시험에서 추체외로증상의 총 발생률은 쿠에티아핀군에서 8.9%, 위약에서 3.8%였으며, 개개 이상반응(예 : 정좌불능, 추체외로질환, 진전, 운동이상증, 근긴장이상, 불안정, 근육 경직, 정신운동과다활동, 불수의 근수축)의 발생률은 일반적으로 낮았으며 모든 치료군에서 4%를 초과하지 않았다.

정신분열병, 양극성장애, 주요우울장애 및 범불안장애에 대한 장기간의 임상시험에서 치료를 요하는 추체외로증상의 발생률을 노출로 보정시 쿠에티아핀과 위약에서 발생률이 유사하였다.

7) 소아, 청소년 및 젊은 성인(18～24세)에서의 자살성향의 증가

8) 마비성 장폐색 : 장관마비(식욕부진, 구역·구토, 현저한 변비, 복부팽만 또는 이완 및 장 내용물 정체 등의 증상)을 초래하여 마비성 장폐색으로 이행되는 경우가 있으므로 장관 마비가 나타난 경우에는 투여를 중지하는 등 적절한 처치를 한다.

9) 횡문근융해증 : 횡문근융해증이 나타나는 경우가 있으므로 근육통, 탈력감, CK(CPK) 상승, 혈중 및 요중 미오글로빈 상승 등이 확인된 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다. 또한 횡문근융해증에 의한 급성 신부전 발증에 주의한다.

10) 혈전색전증 : 항정신병약에서 폐혈전증, 정맥혈전증 등의 혈전색전증이 보고되었으므로 관찰을 충분히 하고 숨참, 가슴통증, 사지의 통증, 부종 등이 인정되는 경우 투약을 중지하는 등 적절한 처치를 한다.

5. 일반적 주의

1) 심혈관계 질환 : 이 약은 심혈관 질환, 뇌혈관 질환 혹은 저혈압을 유발하는 질환을 가진 환자에게 신중히 투여하여야 한다. 이 약은 특히 초기 증량 기간에 기립저혈압을 일으킬 수 있다. 이것은 젊은 환자보다 고령자에서 더욱 흔하다. 어지러움이나 기립성 어지러움과 같은 저혈압 증상이 나타나는 경우 용량 감량과 같은 적절한 처치를 취한다.

2) 체중증가 : 이 약의 투여로 체중이 증가할 수 있다. 비만에 유의하고, 비만 증상이 나타나면 음식조절이나 운동을 포함하는 적절한 처치를 한다.

3) 발작 : 임상시험에서 이 약 투여군과 위약투여군 사이에 발작 발생의 차이가 없었다. 다른 항정신병약과 마찬가지로 발작의 병력이 있거나 알츠하이머성 치매와 같이 잠재적으로 발작 역치가 낮은 환자를 치료시에는 주의하여야 한다. 발작 역치를 낮출 수 있는 조건은 65세 이상에서 더 흔할 수 있다.

4) 고프로락틴혈증 : 이 약을 이용한 임상시험에서 프로락틴의 증가가 입증되지 않았으나 랫트시험에서 프로락틴이 증가하였고 랫트에서 유선 악성종의 증가와 관련 있었다. 조직 배양 시험에 의하면 사람 유방암의 약 1/3은 in vitro에서 프로락틴에 의존성이며, 프로락틴은 이전에 유방암이 발견된 환자에서 이러한 약물의 처방 고려시 중요한 요소이다. 비록 유즙분비과다, 무월경, 여성형 유방, 발기부전과 같은 장애가 프로락틴 증가 물질에서 보고되었지만 혈청 프로락틴 증가의 임상적 유의성은 대부분의 환자에서 알려져 있지 않다. 지금까지 수행된 임상시험이나 역학조사에서도 이러한 계열 약물의 만성 투여와 사람에서의 종양 발생 관계는 나타나지 않았다. 현재로서는 결론을 내기에 증거가 부족하다.

5) 체온 조절 : 이 약에서 보고되지는 않았으나 중요 체온을 감소시킬 수 있는 신체 능력의 파괴가 항정신병 약물에 기인하여 왔다. 중요 체온 상승, 예를 들면, 심한 운동, 극도의 열에 대한 노출, 항콜린성 활성 약물의 병용투여, 탈수에 빠지기 쉬운 상태 등을 경험할 환자들에 이 약을 투여할 때 적절한 주의가 요구된다.

6) 삼킴곤란 : 식도 운동 장애 및 흡인이 항정신병 약물 사용과 관련이 있다. 흡인성 폐렴은 노인, 특히 진행성 알츠하이머 치매 환자의 이환율과 사망률의 흔한 원인이다. 흡인성 폐렴 위험이 있는 환자에서는 이 약과 다른 항정신병 약물을 신중하게 사용하여야 한다.

7) 자살 :

(1) 자살 시도의 가능성은 정신분열증에서 고유하므로 치료시 고위험 환자의 면밀한 관찰이 수반되어야 한다. 과용량의 위험을 줄이기 위해서 환자 관리와 일관성 있는 최소의 양을 처방하여야 한다.

(2) 주요우울증을 가진 환자(성인, 소아)는 항우울제를 복용중이더라도, 질환의 뚜렷한 호전이 있을 때까지 우울증상의 악화, 자살 충동과 행동(자살성향), 비정상적인 행동 변화의 발현을 경험할 수 있다.

(3) 자살은 우울증 및 어떤 다른 정신과적 질환의 알려진 위험요소이며, 이러한 질환들은 그 자체가 자살의 가장 강력한 예측인자이다. 그러나, 항우울제가 치료 초기 단계 동안 어떠한 환자들에 있어서는 우울증상의 악화 및 자살성향의 발현을 유도할 수도 있다는 우려가 장기간 지속되어 왔다. 항우울제(SSRI 및 기타)의 위약 대조, 단기간 임상시험의 통합 분석은 이러한 약물들이 주요 우울증 및 다른 정신과적 질환을 가진 소아, 청소년 및 젊은 성인(18～24세)에서 자살 생각 및 행동(자살성향)의 위험도를 증가시킨다는 것을 나타내었다. 단기간의 연구에서는 25세 이상의 성인에서 위약과 비교하였을 때 항우울제가 자살성향 위험 증가를 나타내지 않았다. 65세 이상의 성인에서는 위약에 비해 항우울제에서 이러한 위험이 감소하였다.

(4) 주요우울증, 강박장애 또는 다른 정신과적 질환을 가진 소아 및 청소년을 대상으로 한 위약 대조 임상시험의 통합 분석은 4,400명 이상 환자에서의 9개 항우울제에 관한 총 24건의 단기간 임상시험을 포함하였다. 주요우울증 및 다른 정신과적 질환을 가진 성인을 대상으로 한 위약 대조 임상시험 통합분석은 77,000명 이상 환자에서의 11개 항우울제에 관한 총 295건의 단기간(중앙값 : 2개월의 지속 기간) 임상시험을 포함하였다. 약물간에 자살성향의 위험도에 있어서는 상당한 차이가 있었으나, 연구된 대부분의 모든 약물에서 젊은 성인에서의 자살성향 증가 경향이 있었다. 다른 적응증들간에 자살성향의 절대적 위험도에 있어서 차이가 있었으며, 주요우울증에서 가장 발생수가 높았다. 그러나 위험도의 차이(항우울제 vs 위약)는 연령층 내에서, 그리고 적응증 간에 상대적으로 안정하였다. 이러한 위험도의 차이(치료받은 환자 1,000명 당 자살성향 발생수에 있어서 항우울제-위약간의 차이)를 아래 [표 1]에 나타내었다.

[표1]

연령대	치료받은 환자 1,000명 당 자살성향 발생수에 있어서 항우울제-위약간의 차이
	항우울제 관련 증가
<18	14예 많음
18～24	5예 많음
	항우울제 관련 감소
25～64	1예 적음
≥65	6예 적음

(5) 어떠한 소아 임상시험에서도 자살은 발생하지 않았다. 성인에서의 임상시험에서는 자살이 발생하였으나, 그 수는 자살에 대한 약물의 영향에 대해 어떤 결론을 내릴 만큼 충분하지 않았다. 자살성향의 위험이 약물의 장기간(즉, 여러달 이상) 사용에까지 확장될 수 있는 지에 대해서는 알려져 있지 않다. 그러나, 우울증을 가진 성인을 대상으로 한 위약 대조의 지속적인 임상시험으로부터 항우울제의 사용이 우울증의 재발을 지연시킬 수 있다는 충분한 근거가 있다.

(6) 성인이나 수개월 이상의 장기 투여 환자에서도 자살성향의 증가가 있는지 알 수 없으나, 항우울제를 사용 중인 환자는 투여 초기 수개월동안 또는 용법 변경(증량 혹은 감량)을 할 때 자살성향, 자해, 적개심 등의 발현을 주의깊게 모니터링 하여야 한다.

(7) 항우울제 사용 환자에서 불안, 초조, 공황장애, 불면, 흥분, 적대감, 공격성, 충동성, 정좌불능증, 경조증, 조증이 나타날 수 있는데, 이러한 증상과 연관성은 확실하지 않으나 자살성향 발현의 전구증상일 수 있으므로 주의한다. 그리고 가족 및 보호자에게 이러한 증상이나 자살성향에 대해 매일 모니터링 하여 증상 발현 시 즉시 의사에게 알리도록 교육한다.

(8) 우울증상의 계속적인 악화, 자살성향의 발현 또는 자살성향의 전구증상일 가능성이 있는 증상(중증이나 갑작스러운 증상, 원래의 환자에게 나타난 것이 아닌 증상)이 나타나면 이 약의 투여중단을 고려해야 한다.

(9) 양극성 장애에 대한 환자선별 : 주요 우울삽화기간은 양극성 장애의 초기 발현증상일 수 있다. 대조 임상시험에서 증명되지 않았으나 양극성 장애를 가진 환자에서 우울삽화기간에 항우울제를 사용 시 조증 또는 조울증 삽화를 촉진할 가능성이 있다. 이런 변화를 나타내는 어떠한 증상들도 알려져 있지 않으나, 항우울제 투여 전 자살, 양극성 장애 또는 우울증의 가족력을 포함한 자세한 정신과적 병력에 대해 확인하여 양극성 장애의 가능성이 있는지 선별하여야 한다. 이 약은 성인의 양극성 장애와 관련된 우울증 치료 사용에 승인되어 있다.

8) 동반 질환이 있는 환자에서의 사용 : 특정 동반 전신 질환이 있는 환자에서 이 약의 임상 경험은 제한적이다. 이 약은 심근경색이나 불안정형 심장 질환의 최근 병력을 가진 환자에서는 평가되거나 사용되지 않았다. 이런 진단을 받은 환자는 판매 전 임상시험에서 제외되었다. 이 약으로 인한 기립저혈압의 위험 때문에 심장질환 환자에서는 주의하여야 한다.

9) 급성 금단현상 : 항정신병약을 갑자기 중단한 후에 구역, 구토, 불면을 포함하는 급성 금단현상이 나타났다. 따라서 이 약의 투여를 중단하는 경우 최소한 1-2주에 걸쳐 점진적으로 용량을 감량하여야 한다.

10) 지질 : 쿠에티아핀 투여 임상시험에서 트리글리세리드 및 콜레스테롤의 증가가 관찰되었다. 지질 변화는 임상적으로 적절하게 관리되어야 한다.

11) 기립저혈압 : 쿠에티아핀은 알파 아드레날린차단제로서의 특징으로 인하여 어지러움, 빈맥 등을 동반한 기립성을 저혈압을 유발할 수 있으며 몇몇의 환자에게서 초기 용량 적응기간 중 실신을 유발할 수 있다. 실신은 흔하게 보고된다(4. 이상반응 참조). 기립저혈압, 어지러움, 실신으로 인하여 갑자기 쓰러지게 될 수 있다. 목표용량으로 조절 중 저혈압이 발생될 경우 이전의 용량조절 스케줄에서 사용하였던 용량으로 투여하는 것이 바람직하다.

12) QT 연장 : 임상시험에서 쿠에티아핀은 지속성 QT 기간연장과는 관련이 없었다. 그러나 호주의 시판후 조사에서 과량투여시 QT 연장이 보고되었다. 다른 항정신병약과 마찬가지로 심혈관 질환 혹은 QT 연장의 병력이 있는 환자들에게 쿠에티아핀을 처방할 경우 주의가 요구된다. QT 기간을 연장하는 것으로 알려진 약물 혹은 신경이완제와의 병용투여시, QT 연장의 위험성이 높은 환자, 예를 들면, 고령자, 선천적 QT 연장증후군, 울혈심부전, 심장비대, 저칼륨혈증, 저마그네슘혈증 환자의 경우 이 약 처방시 주의가 요구된다.

13) 백혈구감소증, 호중구감소증 및 무과립구증 : 임상시험 및/또는 시판 후 경험에 의하면 항정신병약물과 관련하여 일시적으로 백혈구감소증/호중구감소증 및 무과립구증의 사례가 보고된 바 있다. 백혈구감소증/호중구감소증의 위험인자로 임상적으로 유의한 기존의 백혈구수 감소 및 약물에 의한 백혈구감소증/호중구감소증 병력이 포함된다. 임상적으로 유의한 백혈구수 감소 또는 약물에 의한 백혈구감소증/호중구감소증 병력이 있는 환자의 경우 치료 초기 몇달간 총혈구수를 모니터링하고 다른 의심되는 요인 없이 백혈구수가 임상적으로 유의하게 감소되는 징후가 처음 관찰되면 이 약의 투여 중지를 고려해야 한다. 임상적으로 유의한 호중구감소증 환자의 경우 열이나 감염 증상 또는 징후가 나타나는 지를 주의 깊게 모니터링 하고 해당 증상 또는 징후가 나타나면 즉시 치료한다. 중증의 호중구감소증 환자(절대호중구수<1000/㎣)의 경우 이 약을 중지해야 하고 회복될 때까지 백혈구수를 모니터링 한다.

14) 대사성 위험 : 임상시험에서 관찰된 체중, 혈당, 지질수치의 변화로 보았을 때 대사성 위험의 악화 가능성이 있으므로 임상적으로 적절히 관리해야 한다.

15) 이 약은 주로 중추신경계에 작용하여 졸음, 주의력 감소, 각성, 반사운동 등을 유발할 수 있으므로 개개인의 감수성이 확인될 때까지는 운전 또는 기계 조작을 하지 않도록 한다.

6. 상호작용

1) 에피네프린의 작용을 역전시켜 중증 혈압강하를 일으키므로 병용하지 않는다.

2) 쿠에티아핀의 중추신경계작용을 고려할 때 이 약은 다른 중추신경계작용약물이나 알코올과 병용시 주의하여야 한다.

3) 리튬의 약물동태는 쿠에티아핀과 병용투여시 변하지 않았다.

4) 쿠에티아핀의 약물동태는 항정신병약물인 리스페리돈 혹은 할로페리돌의 병용투여에 크게 영향을 받지 않았다. 그러나 쿠에티아핀과 티오리다진의 병용투여는 쿠에티아핀의 청소율을 65%까지 증가시켰으므로, 병용시 주의한다. 티오리다진을 중지하는 경우 이 약의 감량이 필요할 수 있다.

5) 쿠에티아핀은 안티피린 대사에 관련된 간효소 체계를 유도하지 않았다. 그러나 카르바마제핀(알려진 간효소 유도제)의 투여 전과 투여 동안의 쿠에티아핀의 약동학을 평가하기 위한 시험에서 카르바마제핀과의 병용투여는 쿠에티아핀의 소실률을 유의성 있게 증가시켰다. 이러한 소실률의 증가로 인해 쿠에티아핀 단독 투여와 비교시 평균 13%의 전신 노출(AUC에 의한 측정)의 감소가 나타났고 몇몇 환자에서는 더 큰 효과가 나타났다. 이러한 상호작용의 결과로 낮은 혈장 농도가 나타날 수 있고, 따라서 각각의 환자에서는 임상 반응에 따라 고용량을 투여할 을 고려하여야 한다. 임상시험에서 1일 800 mg 초과 용량의 안전성은 확립되지 않았다.

6) 고용량으로의 치료는 환자 개개인에 대한 이익-위험 평가를 조심스럽게 고려하여 이루어져야 한다. 이 약 (1일, 250 mg 3회 투여)과 페니토인(1일, 250 mg 3회 투여; 마이크로솜 효소유도제)의 병용이 쿠에티아핀의 청소율을 증가시켰다. 이 약과 페니토인 혹은 기타 간효소유도제(바르비투르산염, 리팜피신, 글루코코르티코이드 등)를 병용하는 환자에서 정신병적 증상을 조절하기 위해 이 약 용량을 증가시킬 필요가 있다. 만약 페니토인이나 카르바마제핀 혹은 기타 간효소유도제가 중지되고 유도작용이 없는 제제(예 : 발프론산나트륨)으로 대체한 경우에는 이 약의 용량을 감소할 필요가 있다.

7) CYP3A4는 쿠에티아핀의 대사 매개체인 CYP-450의 주요효소이다. 쿠에티아핀의 약물동태는 P450 효소억제제로 알려져 있는 시메티딘의 병용투여에 영향을 받지 않았다. 쿠에티아핀의 약물동태는 항우울제인 이미프라민(CYP2D6 억제제로 알려져 있음) 혹은 플루옥세틴(CYP3A4 및 CYP2D6 억제제로 알려져 있음)의 병용투여에 유의하게 영향을 받지 않았다.

8) 케토코나졸 치료 이전과 치료 중의 쿠에티아핀의 약물동태를 평가하기 위해 건강한 지원자를 대상으로 한 다용량 시험에서, 케토코나졸과의 병용투여 시 84%의 경구 소실률 감소, 쿠에티아핀의 평균 Cmax와 AUC가 각각 235%, 522% 증가를 야기하였다. 쿠에티아핀의 반감기는 2.6시간에서 6.8시간으로 증가하였다. 임상적용시 유사한 정도의 상호작용 가능성을 고려하였을 때, 쿠에티아핀과 아졸계 항진균제, 마크로라이드 항생제(예, 에리트로마이신, 클라리트로마이신), 단백분해효소 억제제(예 HIV-프로테아제 억제제), 네파조돈과 같은 강력한 CYP3A4 억제제와 병용하지 않는다. 자몽쥬스와 함께 이 약을 투약하는 것은 권장되지 않는다.

9) 발프로산나트륨과 쿠에티아핀의 약물동태는 병용투여 시 임상적으로 유의하게 변화되지 않았다.

10) 쿠에티아핀을 1일 3회 250 mg 투여하였을 때 로라제팜(2 mg 단회투여)의 평균 경구 청소율이 20%까지 감소하였다.

11) 실험실적으로 도파민 길항효과가 보여졌으므로 이 약은 레보도파 및 도파민 항진제에 대한 길항작용을 보일 수 있다.

12) 전해질 불균형 혹은 QT시간 연장을 일으키는 약물과 함께 이 약이 병용투여 될 경우 주의가 요구된다. 이 약이 저혈압을 유발할 수 있으므로, 몇몇 항고혈압제의 효과를 증가시킬 수 있다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임부를 대상으로 한 적절한 시험자료는 없다. 이 약이 임부에게 투여시 태아에게 해로운 결과를 끼칠지 또는 생식능력에 영향을 미칠지에 대해 알려진 바 없다.

2) 임신 3기에 항정신병약을 복용한 임부로부터 출생한 신생아는 추체외로장애 및/또는 금단 증상이 나타날 위험성이 있다. 이러한 신생아에게 초조, 근육긴장항진, 근육긴장저하, 진전, 졸음, 호흡곤란, 섭식장애가 보고되었으며, 이러한 증상은 그 중증도에 있어서 다양했다. 일부 경우 이러한 증상들은 스스로 조절되었으나 다른 경우의 신생아들은 장기 입원 및 중환자실에서의 치료를 요하였다. 그러므로 임부에게 이 약의 사용은 태아에게 잠재적 유익성이 위험성을 상회하는 경우에 한해서 투여한다.

3) 쿠에티아핀이 인간의 모유로 이행되는 정도는 알려져 있지 않다. 따라서 수유중인 여성은 이 약을 투여하는 동안에는 수유를 피하도록 권고되어야 한다(동물실험(랫트)에서 이 약이 유즙으로 이행된다고 보고되었다.).

8. 소아에 대한 투여

18세 이하 소아 및 청소년에 대한 안전성과 유효성은 확립되지 않았으므로 투여를 권장하지 않는다.

9. 고령자에 대한 투여

일반적으로 노인 환자와 젊은 환자에서 내약성의 차이는 없었다. 그럼에도 불구하고 약물 청소율을 감소시키거나 이 약에 대한 약력학 반응을 증가시키거나 좋지 않은 내약성이나 기립성을 일으킬 요인이 존재하면 저용량으로 시작하고 서서히 증량하며 초기 투여기간 동안 주의깊게 모니터링 하여야 한다. 젊은 환자와 비교하였을 때 고령자에서 쿠에티아핀의 혈장 청소율을 30～50%만큼 감소하였다.

10. 과량투여시의 처치

1) 임상시험에서 쿠에티아핀 30 g까지 급성 과량투여 하였을 때 생존한 것으로 보고되었다. 과량투여한 대부분의 환자는 이상반응을 보고하지 않았으며 보고된 반응으로부터 완전히 회복되었다. 임상시험에서 쿠에티아핀 단독 13.6 g을 과량투여한 후에 사망한 건이 있다. 시판 후 조사에서 쿠에티아핀 단독의 과량투여로 사망이나 혼수가 매우 드물게 나타났다. 중증 심혈관 질환 환자는 과량투여 효과의 위험이 증가할 수 있다. 일반적으로 보고된 증상 및 징후는 약물의 알려진 약리효과의 과도로 인한 결과, 즉 졸림, 진정, 빈맥 및 저혈압이다.

2) 쿠에티아핀의 특별한 해독제는 없다. 심각한 중독의 경우 다수의 약물이 포함되었을 경우를 고려해야 하며 환자의 기도를 유지하고 적절한 산소공급 및 호흡유지, 심혈관계 관찰을 포함한 집중적인 관리가 권장된다. 환자가 회복될 때까지 면밀한 의학적 관찰 및 간호감독을 계속해야 한다.

11. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

12. 기타

1) 수태능 영향

(1) 랫트에서 프로락틴 수치의 상승(수컷의 수태율 및 거짓임신의 감소, 발정기의 연장, 성교전 기간의 증가, 임신률 감소)과 관련된 효과들이 관찰되었으나 생식과 관련된 호르몬 조절이 종별로 다르기 때문에 사람과는 직접적으로 관련되지 않는다.

(2) 쿠에티아핀을 랫트에서 200 mg/kg(AUC에 대한 최대 권장 용량에 대한 노출 이하, 토끼에서 100 mg/kg(체표면적에 대한 최대 임상노출의 2배) 투여 후 기형 발생 영향은 관찰되지 않았다.

2) 쿠에티아핀을 복용하는 환자에서 메타돈 및 삼환계 항우울제(TCA)에 대한 면역효소분석에서 위양성 결과가 보고되었으므로 적절한 크로마토그래프 기술로서 결과를 확인하는 것이 권장된다.

<분류번호 114>

클로닉신리시네이트(Clonixin Lysinate)

▶효능‧효과

(정제)

다음의 경증 또는 중등도 통증의 완화 : 근육통, 신경통, 외상후 및 수술후 통증, 두통, 치통, 귀통증

▶용법‧용량

(정제)

○ 성인 : 클로닉신리시네이트로서 1회 125∼250 mg을 1일 3회 경구투여한다.

▶사용상의 주의사항

1. 경고

1) 매일 세잔 이상 정기적으로 술을 마시는 사람이 이 약이나 다른 해열진통제를 복용해야 할 경우 반드시 의사 또는 약사와 상의해야 한다. 이러한 사람이 이 약을 복용하면 위장출혈이 유발될 수 있다.

2) 심혈관계 위험 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 중대한 심혈관계 혈전 반응, 심근경색증 및 뇌졸중의 위험을 증가시킬 수 있으며, 이는 치명적일 수 있다. 투여 기간에 따라 이러한 위험이 증가될 수 있다. 심혈관계 질환 또는 심혈관계 질환의 위험 인자가 있는 환자에서는 더 위험할 수도 있다.

의사와 환자는 이러한 심혈관계 증상의 발현에 대하여 신중히 모니터링하여야 하며, 이는 심혈관계 질환의 병력이 없는 경우에도 마찬가지로 적용된다. 환자는 중대한 심혈관계 독성의 징후 및/또는 증상 및 이러한 증상이 발현되는 경우 취할 처치에 대하여 사전에 알고 있어야 한다.

3) 위장관계 위험 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 위 또는 장관의 출혈, 궤양 및 천공을 포함한 중대한 위장관계 이상반응의 위험을 증가시킬 수 있으며, 이는 치명적일 수 있다. 이러한 이상반응은 투여 기간 동안에 경고 증상 없이 발생할 수 있다. 고령자는 중대한 위장관계 이상반응의 위험이 더 클 수 있다.

투여 기간이 길어질수록 중대한 위장관계 이상반응의 발생 가능성이 증가될 수 있으나 단기 투여 시 이러한 위험이 완전히 배제되는 것은 아니다.

이 약을 투여하는 동안 위장관계 궤양 또는 출혈의 증상 및 징후에 대하여 신중히 모니터링 하여야 하며, 중증의 위장관계 이상반응이 의심되는 경우 즉시 추가적인 평가 및 치료를 실시하여야 한다. 비스테로이드성 소염진통제를 중증의 위장관계 이상반응이 완전히 배제될 때까지 투여 중단하는 것도 치료법이 될 수 있다. 고위험군의 환자에게는 비스테로이드성 소염진통제와 관련 없는 다른 대체 치료제를 고려하여야 한다.

2. 다음과 같은 사람(경우)은 이 약을 복용하지 말 것.

1) 소화성궤양 환자

2) 약물에 기인하여 위·십이지장에 동요 발현시

3) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응이 있는 환자

4) 아스피린이나 다른 비스테로이드성 소염진통제(COX-2 억제제 포함)에 대하여 천식, 두드러기 또는 알레르기 반응 병력이 있는 환자(이러한 환자에서 비스테로이드성 소염진통제 투여후 치명적인 중증의 아나필락시스모양 반응이 드물게 보고되었다.)

5) 관상동맥 우회로술(CABG) 전후에 발생하는 통증의 치료

6) 임부(동물실험에서 태자독성이 보고되어 있고 임부에 대한 안전성을 확립되어 있지 않으므로 투여하지 않는다.) 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성

7) 심한 간장애 환자

8) 심한 신장애 환자

9) 심한 심부전 환자

10) 크론병 또는 궤양성 대장염과 같은 염증성 장질환 환자

3. 이 약을 복용하는 동안 다음의 약을 복용하지 말 것.

1) 다른 비스테로이드성 소염진통제와 병용할 경우 이상반응의 위험이 증가할 수 있으므로 병용하지 않는다.

2) ACE 억제제 또는 안지오텐신Ⅱ 수용체 길항제 : 비스테로이드성 소염진통제에 의해 ACE 억제제 또는 안지오텐신Ⅱ 수용체 길항제의 항고혈압효과가 감소될 수 있다는 보고가 있으므로 이 약과 ACE 억제제 또는 안지오텐신Ⅱ 수용체 길항제를 병용투여하는 경우 이러한 상호작용을 염두에 두어야 한다.

3) 아스피린 : 아스피린과의 병용이 비스테로이드성 소염진통제의 사용과 관련된 중대한 심혈관계 혈전반응의 위험을 감소시킬 수 있다는 일관된 증거는 없다. 다른 비스테로이드성 소염진통제와 마찬가지로 이 약과 아스피린의 병용에 의해 중증의 위장관계 이상반응의 발생 위험이 증가될 수 있으므로 두 약물의 병용은 일반적으로 권장되지 않는다.

4) 이뇨제 : 임상시험 및 시판후 조사 결과 이 약의 신장에서의 프로스타글란딘 합성 억제에 의해 일부 환자에서 푸로세미드 및 티아지드계 이뇨제의 나트륨뇨배설 효과가 감소할 수 있음이 확인되었다. 이들 약물과 비스테로이드성 소염진통제를 병용투여하는 동안 신부전 징후를 면밀히 관찰해야 한다.

5) 리튬 : 비스테로이드성 소염진통제는 신장에서의 프로스타글란딘 합성 억제에 의해 혈청 리튬의 농도를 증가시키고 리튬의 신청소율을 감소시킬 수 있다. 따라서 비스테로이드성 소염진통제와 리튬의 병용 투여 시 리튬의 독성 징후를 주의깊게 관찰해야 한다.

6) 메토트렉세이트 : 비스테로이드성 소염진통제와의 병용투여로 신세뇨관에서 메토트렉세이트의 배설이 지연되어 치명적인 메토트렉세이트의 혈액학적 독성이 증가될 수 있으므로 항암요법으로 사용하는 고용량(15 mg/주 이상)의 메토트렉세이트와는 병용투여하지 않으며, 저용량의 메토트렉세이트와 병용투여 시 신중히 투여되어야 한다.

7) 쿠마린계 항응고제(와르파린 등) : 위장관계 출혈에 대하여 와르파린과 비스테로이드성 소염진통제는 상승작용을 나타낼 수 있으므로 두 약물을 함께 사용하는 환자는 단독으로 투여하는 경우에 비해 중증의 위장관계 출혈의 위험이 높아질 수 있으므로 관찰을 충분히 하여 신중히 투여한다.

8) 이 약은 혈액응고에 영향을 주지 않으므로 혈액응고와 관련한 용량조절은 필요하지 않다.

9) 시클로스포린 및 타크로리무스 : 비스테로이드성 소염진통제과 병용 투여로 신독성이 증가할 수 있다.

10) 항혈소판제 및 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) : 이 약과 병용 시 위장관 출혈의 위험이 증가할 수 있다.

11) 코르티코스테로이드 : 이 약과 병용 시 위장관 궤양 또는 출혈의 위험이 증가할 수 있다.

4. 다음과 같은 사람은 이 약을 복용하기 전에 의사, 치과의사, 약사와 상의할 것.

1) 소화성궤양의 병력이 있는 환자

2) 소아 및 고령자

3) 고혈압 환자

4) 체액저류 또는 심부전 환자

5) 이뇨제 또는 ACE 억제제를 투여 중인 환자

6) 기관지천식 환자

7) 간장애 또는 그 병력이 있는 환자

8) 신장애 또는 그 병력이 있는 환자

9) 과거 비스테로이드성 소염진통제의 장기투여로 인한 소화관 궤양이 있는 환자로서, 이 약의 장기투여가 필요하여 미소프로스톨 등으로 소화성궤양 치료를 병행하고 있는 환자(미소프로스톨에 의한 치료에 저항성을 나타내는 소화성궤양도 있으므로 이 약을 투여하는 중 충분히 경과를 관찰한다.)

5. 이 약을 복용하는 동안 다음의 행위를 하지 말 것.

이 약이 사람의 모유로 분비되는지는 알려져 있지 않다. 그러나 많은 약물들이 모유 중으로 이행될 뿐만 아니라 이행될 경우 영아에서 심각한 이상반응의 발생이 우려되므로, 수유부에 대한 약물 투여의 중요성을 고려하여 수유를 중단하거나 약물 투여를 중단할 것.

6. 다음과 같은 경우 이 약의 복용을 즉시 중지하고 의사, 치과의사, 약사와 상의할 것. 상담시 가능한 한 이 첨부문서를 소지할 것.

1) 소화기계 : 구역, 구토, 설사, 변비, 복통, 위장출혈, 소화성궤양 및 천공이 나타날 수 있으므로 이러한 증상이 나타날 경우에는 투여를 중지할 것.

2) 쇼크 : 드물게 쇼크를 일으킬 수 있으므로 충분히 관찰하고, 이상반응이 확인되면 투여를 중지할 것.

3) 피부 : 발진, 가려움

4) 혈액 : 빈혈

5) 간장 : AST, ALT의 상승

6) 정신신경계 : 졸음, 두통

7) 기타 : 때때로 구역, 구토, 어지러움, 졸음, 두통, 식은땀, 한기, 이상황홀감이 나타날 수 있다.

7. 기타 이 약의 복용시 주의할 사항

1) 이 약을 투여하기 전에 이 약 및 다른 대체 치료법의 잠재적인 위험성과 유익성을 고려해야 한다. 이 약은 각 환자의 치료 목적과 일치하도록 가능한 최단 기간동안 최소 유효용량으로 투여할 것.

2) 소염진통제에 의한 치료는 원인요법이 아닌 대증요법임에 유의할 것.

3) 만성질환에 사용하는 경우에는 다음 사항을 고려할 것.

(1) 이 약을 장기간 투여하는 환자는 정기적으로 임상검사(요검사, 전혈구 검사(CBC) 및 이화학적 검사 등 혈액 검사, 간기능 검사 등)를 실시하고 이상반응이 나타나는 경우에는 감량, 휴약 등의 적절한 처치를 한다. 간질환 또는 신질환과 관련된 임상 증상이나 전신적인 징후(예: 호산구증가증, 발진)가 발현되거나 비정상적인 간기능 검사 또는 신기능 검사 결과가 지속되거나 악화되면, 이 약의 투여를 중단해야 한다.

(2) 약물요법 이외의 치료법도 고려한다.

4) 급성질환에 사용하는 경우에는 다음 사항을 고려한다.

(1) 급성염증, 통증 및 발열의 정도를 고려하여 투여한다.

(2) 원칙적으로 동일한 약물의 장기투여는 피한다.

(3) 원인요법이 있으면 그것을 실시한다.

5) 환자의 상태를 충분히 관찰하고 이상반응의 발현에 유의할 것.

6) 이 약의 약리학적 특성상 염증의 다른 증상과 징후를 불현성화하여 통증성 및 비감염성 조건하에서 감염성 합병증의 진단을 지연시킬 수 있다. 이 약을 감염에 의한 염증에 대해 사용할 경우에는 적절한 항균제를 병용하고 관찰을 충분히 하여 신중히 투여할 것.

7) 위장관계 이상반응 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제를 궤양성 질환 또는 위장관 출혈의 병력이 있는 환자에게 처방시 극심한 주의를 기울여야 한다. 소화성 궤양 질환 및/또는 위장관 출혈의 병력이 있는 환자의 경우 이러한 위험인자가 없는 환자에 비해 비스테로이드성 소염진통제 투여 시 위장관 출혈의 발생 위험이 10배 이상 증가하였다. 위장관계 출혈을 증가시키는 다른 위험인자로는 경구용 코르티코스테로이드 또는 항응고제 병용, 비스테로이드성 소염진통제의 장기 사용 알콜 섭취, 고령, 허약한 건강상태 등이 있다. 치명적인 위장관계 이상반응에 대한 자발적 보고의 대부분은 고령자 및 허약자에 대한 것이므로, 이러한 환자에게 이 약을 투여 시 특별히 주의할 것.

8) 고혈압 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 고혈압을 일으키거나, 기존의 고혈압을 악화시킬 수 있으며, 이로 인해 심혈관계 유해사례의 발생률이 증가될 수도 있다. 티아지드계 이뇨제 또는 루프계 이뇨제를 복용중인 환자가 비스테로이드성 소염진통제 복용시 이들 요법에 대한 반응이 감소될 수 있다. 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 고혈압 환자에서 신중히 투여해야 한다. 이 약의 투여 초기와 투여기간 동안에 혈압을 면밀히 모니터링할 것.

9) 울혈심부전 및 부종: 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제를 복용하는 일부 환자에서 체액 저류 및 부종이 관찰되었다. 이 약은 체액저류 또는 심부전이 있는 환자에서 신중히 투여할 것.

10) 비스테로이드성 소염진통제를 장기간 복용시 신장유두괴사나 기타 신장 손상이 일어날 수 있다. 또한, 신혈류를 유지하는데 프로스타글란딘의 역할이 중요하므로, 심부전 환자, 신부전 환자, 간부전 환자, 이뇨제나 ACE 억제제를 투여 중인 환자, 고령자 등에서는 특별한 주의가 필요하다. 투약을 중단하면 대부분 치료 전 상태로 회복된다.

11) 진행된 신질환: 진행된 신질환 환자에서 이 약 사용에 대한 통제된 임상 시험은 실시된 바 없다. 따라서, 진행된 신질환 환자에 대해서는 이 약의 투여가 권장되지 않는다. 이 약의 투여를 개시해야 한다면, 환자의 신장 기능에 대해서 면밀히 관찰할 것.

12) 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제의 투여로 간기능 수치의 상승이 나타날 수 있다. 이러한 비정상적인 검사수치는 치료가 지속됨에 따라 악화되거나 변화가 없거나 또는 일시적일 수 있다. 또한 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제 투여로, 황달, 치명적 전격성 간염, 간괴사, 간부전(일부는 치명적임)을 포함한 중증의 간 관련 이상반응이 드물게 보고되었다.

간기능 이상을 암시하는 증상 및/또는 징후가 있는 환자 또는 간기능 시험 결과 비정상인 환자에 있어서는 투여기간 동안 주의깊게 간기능의 악화 여부를 관찰하고, 간질환과 관련된 임상 증상이나 전신적인 징후(예, 호산구증가증, 발진)가 발현되는 경우에는 이 약의 투여를 중지할 것.

13) 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제의 투여로 빈혈이 나타날 수 있으므로 이 약의 장기 투여에 의해 빈혈의 증상 또는 징후가 나타나는 경우에는 헤모글로빈치 또는 헤마토크리트치 검사를 할 것.

비스테로이드성 소염진통제는 혈소판 응집을 억제하며, 일부 환자에서는 출혈 시간을 연장시키는 것이 확인되었다. 아스피린과 달리 이 약의 혈소판 기능에 대한 영향은 상대적으로 작고 지속기간이 짧으며 가역적이다. 응고 관련 질환이 있거나 항응고제를 투여하고 있는 경우와 같이 혈소판 기능 변경에 의해 부정적인 영향을 받을 수 있는 환자는 이 약 투여 시 신중히 모니터링 할 것.

14) 아나필락시스모양 반응 : 다른 비스테로이드성 소염진통제와 마찬가지로 아나필락시스모양 반응은 약물에 노출된 경험이 없는 환자에서도 일어날 수 있다. 이러한 복합 증상은 아스피린이나 다른 비스테로이드성 소염진통제 투여 후 비측 폴립을 동반하거나 동반하지 않거나 또는 잠재적으로 치명적인 중증의 기관지경련을 나타내는 천식 환자에게 전형적으로 발생한다. 이러한 아나필락시스모양 반응이 나타나는 경우 응급처치를 실시할 것.

15) 피부반응 : 이 약은 박탈피부염, 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군) 및 독성표피괴사용해(리엘증후군) 같은 중대한 피부 이상반응을 일으킬 수 있으며, 이는 치명적일 수 있다. 이들 중대한 이상반응은 경고 증상 없이 발생할 수 있다. 대부분의 경우 이러한 이상반응은 투여 초기 1개월 이내에 발생한다. 환자는 중대한 피부 발현 증상 및 증후에 대해 알고 있어야 하며 피부 발진 또는 다른 과민반응의 최초 증상 및 징후가 나타날 때 약물 투여를 중단할 것.

16) 천식 환자 중 일부는 아스피린에 민감하게 반응할 수 있다. 아스피린 민감성 천식 환자에게 아스피린을 사용하는 경우 치명적일 수 있는 중증의 기관지경련과 관련될 수 있다. 이러한 아스피린 민감성 환자에게서 아스피린과 다른 비스테로이드성 소염진통제 간의 기관지경련을 포함하는 교차반응이 보고되었다. 그러므로 이 약은 이러한 아스피린 민감성 환자에게는 투여하지 않도록 하며, 천식 환자에게는 주의깊게 사용할 것.

17) 이 약은 코르티코이드 제제를 대체하거나 코르티코이드 결핍증을 치료하기 위한 약물로 사용될 수 없다. 코르티코스테로이드의 갑작스러운 투여 중단은 코르티코스테로이드 반응성 질환의 악화를 초래할 수 있다. 장기간 코르티코스테로이드를 복용해 온 환자에게 이 약을 투여하고자 할 경우에는 서서히 용량을 감소시킬 것.

18) 비스테로이드성소염진통제를 장기간 복용하는 여성에서 일시적인 불임이 보고되었다.

19) 소염진통제에 의한 치료는 원인요법이 아닌 대증요법임에 유의할 것.

20) 환자상태를 충분히 관찰하여 이상반응의 발현에 유의할 것.

8. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

<분류번호 117>

클로자핀(Clozapine)

▶효능‧효과

(정제)

1. 약제내성 정신분열병 환자 또는 심한 추체외로계 이상반응(특히, 지연이상운동)을 일으키는 정신분열병환자의 치료

2. 병력과 최근 임상 상태로 미루어 보아, 자살 행동 위험이 있는 정신분열병 또는 분열정동장애 환자의 자살 행동 위험 감소

▶용법‧용량

(정제)

이 약의 치료 용량은 환자의 임상 상태에 따라 조절되어져야 하며, 가능한 최소 유효량을 투여해야 한다.

1. 성인

1) 초기용량

제 1일에는 클로자핀으로서 12.5 mg(25 mg 정제1/2)을 1∼2회 투여한 다음, 제 2일에는 25 mg을 1∼2회 투여한다. 내약성이 좋은 경우에는 1일 용량을 25∼50 mg씩 증량하여 2∼3주째에 1일 300 mg까지 투여할 수 있다. 필요한 경우에는 주 1회 또는 2회(주 1회 증량이 바람직함)로 1일 용량을 50∼100 mg씩 더 증량할 수 있다.

2) 유효 용량 범위

대부분의 환자에서는 1일 200∼450 mg을 2∼4회 분할 투여하여 항정신병 효과를 기대 할 수 있으나 환자에 따라 1일 용량이 더 낮거나 600 mg까지 필요한 경우도 있다. 1일 총 투여량이 균등하게 나누어지지 않을 경우에는 취침시에 최대량을 복용하도록 한다.

3) 최대 용량

어떤 경우에는 적정 효과를 얻기 위해 1일 900 mg까지 용량을 증가시켜야 할 경우도 있는데 이때 최대 개인별 증량은 100 mg으로 한다(1일 용량이 450 mg을 초과하는 경우에는 이들 용량에서 발생할 수 있는 이상반응, 특히 발작 증가 가능성이 반드시 고려되어야 한다.).

4) 유지 용량

최고 치료효과를 달성한 후 대부분의 환자들은 좀더 낮은 용량으로 치료를 계속할 수 있고, 1일 용량은 조심스럽게 감량해야 한다. 치료는 최소한 6개월 동안 계속되어야 한다. 1일 용량이 200 mg을 초과하지 않는다면, 저녁시간에 1회 투여하는 것도 가능하다.

5) 치료 종료

이 약 치료를 끝내려는 경우에는 1∼2주에 걸쳐서 점진적으로 감량해야 한다. 갑작스러운 치료 중단이 필요한 경우(예, 백혈구 감소증)에는 환자의 정신상태와 금단증상에 대한 세심한 관찰이 뒤따라야 한다.

6) 치료 재개

이전의 이 약 투여 이래 그 기간이 2일 이상 경과되었다면, 제 1일에 12.5mg (25 mg 정제1/2)을 1회 또는 2회 투여하면서 치료가 재개 되어야 한다. 이용량에서 내약성이 좋은 경우에는 초기 치료시에 권장되었던 것보다 더 빠르게 치료용량까지 조정하는 것이 가능하다. 하지만 처음 사용시에 호흡정지나 심박동정지를 일으켰던 환자들에게는 비록 이들이 지속적이고 성공적으로 관리되고 있다 하더라도 상당한 주의가 요구된다.

7) 기존의 항정신병약제에서 이 약으로의 전환

일반적으로 이 약은 기존의 항전신병약제와 병용투여되어서는 안된다. 현재 다른 경구용 항정신병약제 치료 중인 환자에게 이 약 치료를 개시해야 할 경우에는, 다른 항정신병약제를 서서히 감량하여 중단해야 한다.

2. 특이집단에서의 투여

1) 고령자

고령자에 대한 치료는 특히 저용량(제 1일에 이 약으로서 12.5 mg)으로 시작되어야 하고 그 후 증량은 1일 25 mg을 초과해서는 안된다.

2) 경련의 병력이 있는 환자 또는 신장, 심혈관계 장애 환자

경련의 병력이 있는 환자, 또는 신장, 심혈관계 장애 환자(주의: 중증 신장, 심혈관계 장애 환자는 금기 참고)에는 초기용량으로 제 1일에 12.5 mg으로 1회 투여하고, 소량씩 서서히 증량해야 한다.

3) 간장애 환자

간장애 환자에게는 낮은 초기용량과 느린 용량조정이 추천된다.

4) 소아

소아에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

▶사용상의 주의사항

(정제)

1. 경고

1) 무과립구증

이 약은 생명을 위협하는 과립구감소증/무과립구증을 일으킬 수 있다. 그러므로 처방하는 의사, 지명된 약사 및 환자들은 반드시 CPMS(Clozapine Patient Monitoring System)에 등록해야 한다. 이 약은 다음의 조건을 만족하는 정신분열병 환자에게만 제한되어 사용되어야 한다.

(1) 표준 항정신병약물요법에 반응이 없거나 불내성인 환자

(2) 자살행동을 다시 일으킬 위험이 있다고 판단되는 정신분열병 또는 분열정동장애환자

(3) 이 약 투여전에 백혈구와 감별 백혈구 측정에서 정상(3500/㎣ 이상)이며 호중구 수치가 정상(2000/㎣ 이상)인 환자

(4) 치료 전기간 동안 정기적인 백혈구수와 호중구 수치 측정이 가능한 환자여야 한다(처음 18주 동안은 매주 마다, 그 후에는 적어도 4주마다 측정, 이 약 투여 완전 중단 후 4주 동안 측정).

이 약을 처방하는 의사는 필요한 안전성 검사를 준수해야 한다. 매 검진 때마다 환자에게 모든 종류의 감염에 대해 발생 즉시 담당의사에게 알려야 함을 주지시켜야 한다. 특히 인후통이나 발열같은 독감 유사증상이나 그 외 감염의 증상에 대해서는 특히 주의를 기울여야 한다. 이런 증상은 호중구 감소증을 나타내는 증상일 수도 있다.

2) 발작

이 약은 발작과 연관성이 있다. 용량은 발작을 예측하는 중요한 인자로 보이며 용량이 높을수록 더 많이 나타날 수 있다. 발작의 경험이 있거나 발작을 일으킬 다른 소인이 있는 환자에게 이 약을 투여할 때 주의해야 한다. 의식을 잃었을때 환자 자신이나 타인에게 중대한 위험을 야기시킬 수 있는 활동에 참여하지 않도록 환자를 지도해야 한다.

3) 심근염

시판 후 안전성 자료 분석결과에 따르면 이 약은 치명적인 심근염 위험 증가와 관련이 있으며 한정되지는 않지만 특히 치료 후 첫 1개월 동안에 그러하였다. 심근염이 의심되는 환자에서 이 약의 사용은 즉시 중단되어야 한다.

4) 기타 심혈관계 및 호흡기계 이상반응

실신이 나타나거나 나타나지 않는 기립성 저혈압이 발생할 수 있다. 드물게, 허탈이 심해질 수 있으며 호흡 및/또는 심정지가 동반될 수 있다. 기립성 저혈압은 빠른 증량과 연관된 초기 용량적정 기간 동안 발생하는 경향이 있다. 마지막 투여 이후 짧게 투약을 중단한 환자(예, 2일 이상)는 12.5mg 1일 1회 또는 1일 2회로 투여를 시작해야 한다. 투여 초기에 허탈, 호흡정지 및 심장정지가 벤조디아제핀 또는 다른 항정신병 약물을 투여받고 있는 환자에서 발생하였기 때문에 벤조디아제핀이나 다른 항정신병 약물을 복용하는 환자에게 이 약의 투여를 시작할 때 주의해야 한다.

5) 치매 연관 정신질환 동반 고령 환자에서의 사망률 증가

비정형 항정신병 약물을 복용하고 있는 치매 연관 정신질환 동반 고령 환자에서 이 약은 위약대비 사망위험을 증가시킨다. 이 환자군을 대상으로 실시한 17개의 위약 대조 임상시험분석(시험기간 최빈값 : 10주) 결과, 비정형 항정신병 약물 투여 환자에서 이 약 투여 환자군의 사망 위험이 위약 투여 환자에 비해 1.6∼1.7배 높았다. 10주 동안 진행된 이들 임상시험기간 동안, 이 약 투여 환자군에서의 사망률은 약 4.5%였고 위약 투여 환자군에서는 약 2.6%였다. 사망 원인은 다양하였지만 사실상 대부분은 심혈관계(예, 심장발작, 급사)나 감염(예, 폐렴)인 것으로 나타났다. 이 약은 치매 연관 정신병 치료제로 사용승인 받지 않았다.

6) 정맥혈전증 위험

항정신병 약물 사용시 이상반응으로 정맥혈전증이 보고된 바 있다. 항정신병 약물을 투여 받은 환자들에서 정맥혈전증에 대한 후천적 위험요소가 자주 나타남에 따라 이 약을 사용하기 전과 사용하는 중에 정맥혈전증을 일으킬 수 있는 모든 위험요소를 확인해야 하며 예방 처치를 해야 한다.

2. 다음 환자에게는 투여하지 말 것.

1) 이 약 및 이 약의 구성성분에 과민반응이 있는 환자

2) 중독성 또는 특이체질에 의한 과립구감소증/무과립구증의 병력이 있는 환자(이전의 화학요법에 의한 병력은 제외)

3) 골수 기능이 손상된 환자

4) 알코올 및 다른 중독성 정신질환, 약물중독, 혼수상태 환자

5) 모든 형태의 순환성 부전 및 중추신경억제 환자

6) 중증의 신장, 심장 장애 환자(예, 심근염)

7) 난치성 간질 환자

8) 구역, 식욕감퇴 또는 황달과 관련된 활동성 간질환 환자 : 진행성 간질환, 간부전 환자

9) 정기적인 혈액 검사가 불가능한 환자

10) 마비성 장폐색 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

1) 1차 골수기능이상의 병력을 가진 환자

2) 경련의 병력이 있는 환자

3) 경증에서 중등도의 신장, 심혈관계 장애 환자(중증의 신장, 심장 장애환자는 금기 참고)

4) 벤조디아제핀이나 다른 항정신병 약물을 복용하는 환자

5) 좁은앞방각녹내장 환자

6) 고령자

7) 중증 뇌기능장애 환자

8) 전립선비대 환자

4. 이상반응

1) 이 약의 이상반응은 무과립구증을 제외하고는 그 약리작용에 근거, 대부분 예측가능하다.

이상반응은 다음과 같이 정의된 빈도에 따라 나열되었다 ; 매우 자주≥1/10), 자주(≥1/100, <1/10), 때때로(≥1/1,000, <1/100), 드물게(≥1/10,000, <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000), 및 빈도 불명

혈액계
자주	백혈구감소증/백혈구수 감소/호중구감소증, 호산구증가증, 백혈구증가증
때때로	무과립구증
드물게	빈혈
매우 드물게	혈소판 감소증, 혈소판 증가증
대사 및 영양
자주	체중 증가
드물게	당내성 저하, 당뇨병의 발병, 당뇨병 악화
매우 드물게	케톤산증, 고삼투압성 혼수, 중증의 고혈당, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증
정신계
자주	구음장애(dysarthria), 우울
때때로	말더듬증(dysphemia)
드물게	안절부절, 초조
신경계
매우 자주	졸음/진정, 어지러움
자주	시야 흐림, 두통, 진전, 강직, 정좌불능, 추체외로 증상, 발작/경련/간대성 근경련, 수면장애/악몽, 불면, 운동과다증, 불분명발음
드물게	혼동, 헛소리
매우 드물게	지연이상운동, 강박반응성 증상
심장계
매우 자주	빈맥
자주	심전도 변화, 흉통/협심증, ECG변화
드물게	순환기계 허탈, 부정맥, 심근염, 심장막염/심낭삼출,
매우 드물게	심근병증, 심장정지
혈관계
자주	고혈압, 기립성 저혈압, 실신
드물게	혈전색전증(폐색전증과 심부정맥혈전증 포함)
호흡기계
드물게	섭취한 음식의 폐흡입, 폐렴과 치명적일 수 있는 하기도 감염
매우 드물게	호흡억제, 호흡정지
위장관계
매우 자주	변비, 과다침분비
자주	구역, 구토, 구강건조, 식욕부진, 설사
드물게	삼킴곤란
매우 드물게	이하선 비대, 장폐쇄증/장폐색/대변막힘
간·담도계
자주	간효소 수치 증가
드물게	간염, 담즙울체성 황달, 췌장염
매우 드물게	전격성 간괴사
피부 및 피하조직
자주	발진
매우 드물게	피부 반응
신장 및 비뇨기계
자주	요실금, 요저류
매우 드물게	사이질신장염
생식기계
매우 드물게	지속 발기증
일반적장애
자주	피로, 열, 양성 고열, 발한/체온 조절의 이상
때때로	신경이완제 악성증후군(NMS)
매우 드물게	설명되지 않은 갑작스러운 사망
검사치에 대한 영향
매우 드물게	Creatine Phosphokinase 수치 증가

Torsades de pointes와 연관된 것으로 보이는 심실성빈맥, 심장정지, QT 간격연장이 매우 드물게 관찰되었으나, 이 약과의 결정적인 인과관계를 나타나지 않았다.

2) 국내 시판 후 조사결과(총증례수 : 609례) 보고된 이상반응

(1) 국내 시판 후 조사결과 보고된 이상반응 다음과 같으며, 이 약과의 관련 여부는 확실하지 않다. 감각감퇴증, 구음장애, 발기불능, 발진, 배뇨곤란, 범혈구감소증, 불면, 설사, 성기능부전, 소화불량증, 신경과민반응, 신경증(강박반응), 심계항진, 얼굴홍조, 안구운동발작(oculogyric crisis)

(2) 의약품 이상반응력이 있는 환자군에서의 타액증가 등 이상반응 발현율이 의약품 이상반응 반응력이 없는 환자군에서 보다 통계적으로 유의하게 높게 나타났다.

4. 일반적 주의

1) 호산구 증가가 나타나고 호산구의 수치가 3,000/mm3 이상이면 투약을 중단하고, 1,000/mm3 이하가 된 후에 재투약을 할 수 있다.

2) 혈소판 감소증의 경우, 혈소판이 50,000/mm3 이하가 되면 이 약의 투여 중단이 권장된다.

3) 실신을 동반하거나 동반하지 않는 기립성 저혈압이 발생할 수 있다. 드물게(이 약을 투여 받은 약 3,000명 중 1명) 허탈이 심할 수 있고 심장박동 정지나 호흡 정지가 동반될 수 있다. 이런 현상들은 벤조다이아제핀이나 다른 정신작용 약물을 함께 투여 할 때와 이 약의 빠른 용량 증가와 관련하여 초기 용량 조절 중에 잘 발생한다. 아주 드문 경우지만, 이런 현상이 1회 투약 후에 발생할 수도 있다. 그러므로 이 약의 투여를 시작하는 환자에 대해 면밀한 의료 감독이 요구된다.

파킨슨병 환자에게 이약을 투여하는 첫주에는 서있는 상태 및 바로 누운 상태에서의 혈압 관찰이 필요하다.

4) 휴식 중에도 빈맥이 계속될 수 있으며, 부정맥, 숨가쁨, 가슴통증, 심부전의 증상이나 징후를 동반한다. 이런 현상은 투약 첫 달에는 드물게 나타나며 그 후에는 매우 드물게 나타난다. 이런 증상이나 징후가 발생하면, 재빨리 심근염의 여부를 진단할 필요가 있다(특히 용량 조절 시기동안). 만일 심근염 진단이 확실하다면 이 약의 투여를 중단해야 한다. 치료 후에, 같은 증상과 징후가 아주 드물게 발생할 수 있고 이것은 심근병증과 관련이 있을 수 있다. 추가의 조사가 수행되어야 하고, 만일 진단이 확인된 경우 치료상의 유익성이 위험성을 상회하는 것이 확실한 경우를 제외하고는 치료를 중단하여야 한다.

5) 안정적인 기존의 간장 이상 질환 환자는 이 약을 투여 받을 수 있다. 그러나 정기적인 간기능 검사가 필요하다. 이런 환자가 이 약을 복용하는 동안 구역, 구토, 식욕감퇴와 같이 간기능 이상의 증상이 발생하는 경우는 즉시 간기능 검사가 행해져야 한다. 만일 이런 검사값의 수치가 임상적으로 유의한 수준까지 증가한다거나 황달 증상이 나타나면 즉시 투약을 중단해야 한다. 간 기능 검사치가 정상 값으로 회복되어야만 치료가 다시 시작될 수 있다. 이런 경우에는 간 기능은 약을 새로 투여 받기 시작한 후에 세심하게 모니터링 되어야 한다.

6) 이 약은 항콜린성 작용이 있으므로 몸에 이상반응이 나타날 수 있다. 전립선 비대, 좁은앞방각녹내장이 나타날 경우 신중한 의료 감독이 요구된다. 다양한 정도의 장연동장애(변비, 장폐쇄, 대변막힘, 마비성장폐색)가 이 약이 관련되어 있었고, 이런 이상반응은 아마도 이 약이 항콜린성 성질 때문에 나타나는 것 같다(이상반응항). 드문 경우지만, 이런 경우가 치명적인 경우도 있었다. 결장질환의 병력을 갖고 있거나 아랫배에 수술 받은 적이 있는 환자와, 변비 유발 작용을 갖고 있는 약물(특히, 신경이완제, 우울증 치료제 및 파킨슨병치료제 등과 같은 항콜린성 작용약물)을 투여 받고 있는 환자는 이 상황이 더 악화될 수 있으므로 특히 더 주의를 기울일 필요가 있다. 변비를 확인하고 적극적 치료를 하는 것이 중요하다.

7) 이 약을 투여 받는 환자는 특히 초기 3주 동안 가장 높은 빈도로 38°C 이상 일시적인 체온상승이 나타날 수 있다. 이것은 일반적으로 양호한 편이다. 때때로 이 증상은 백혈구의 증감과 관련이 있을 수 있으므로 열이 있는 환자는 감염 가능성이나 무과립구증의 발생 가능성을 배제하기 위해 신중하게 평가되어야 한다. 고열이 나는 경우에는 신경이완제악성증후군(NMS)의 가능성도 고려되어야 한다.

8) 드문 경우로 고혈당 병력이 없던 환자에게 이 약을 투약하는 동안 중증의 고혈당 증상이(가끔은 케토산증/고삼투압성 혼수로 발전되기도 함)보고된 적이 있다. 이 약의 사용과 인과관계가 명확하지 않지만, 이 약을 중단한 많은 환자에게서 포도당의 농도가 정상으로 돌아왔고, 몇몇 환자에게서는 이 약의 재투여 후, 고혈당증이 다시 발생하였다. 당뇨병 환자의 당대사에 대한 이 약의 영향은 연구된 바 없다. 고혈당 병력이 없는 환자들에서 내당능 장애, 중증의 고혈당증, 케톤산증 및 삼투압성 혼수가 보고된 적이 있다. 다음, 다뇨, 다식, 무력감 같은 고혈당증의 증상을 나타내는 투약환자에서는 악화 가능성이 고려되어야 한다. 약의 투여에 의해 유의성 있는 정도로 고혈당이 발생하는 환자는 이 약의 투여 중단이 고려되어야 한다. 대사 균형을 변화시켜 당 항상성을 약간 저해하거나 당뇨병전증을 드러내거나 기존의 당뇨병을 악화시킬 가능성이 있다.

9) 이 약은 진정, 체중 증가를 일으킬 수 있고, 이로 인해 혈전색전증의 위험도가 증가할 수 있기 때문에 환자를 고정시켜두는 것은 피해야 한다.

10) 이 약은 진정작용과 간질발작의 역치를 낮추는 작용이 있기 때문에 운전이나 기계 조작은 피해야 하며 특히 투약 첫 몇 주간은 주의를 요한다.

11) 몇몇 비정형적 항정신병약제를 복용한 치매환자 군에서 뇌혈관 부작용의 위험 증가가 나타났다. 위험 증가의 매커니즘은 알려지지 않았다. 다른 항정신병약제나 다른 질병군 환자에서의 위험 증가가 배제되는 것은 아니다. 이 약을 투여할 때 뇌졸중의 위험증가에 대해 주의해야 한다.

12) 이 약의 투여를 갑자기 중단한 후 급성 금단 증상이 보고된 바 있으므로 점진적으로 중단을 하는 것이 권고 된다. 갑작스런 치료 중단이 필요한 경우(예, 백혈구 감소증)에는 환자에 대해 정신 질환 재발 및 심한 땀, 두통, 구역, 구토 및 설사 등과 같은 콜린성 반동으로 인한 증상의 출현을 주의깊게 관찰해야 한다.

13) 다른 항정신병 약제와 같이, 알려진 심혈관계 질환을 가지고 있거나 QT 간격 연장의 가족력을 가진 환자에서 주의가 요구된다. 또한 다른 항정신병 약제와 같이, QTc간격을 증가시키는 것으로 알려진 약물과의 병용투여 시 주의가 요구된다.

5. 상호작용

1) 골수 기능을 저하시킬 수 있는 소지가 있는 약물과는 병용되어서는 안된다.

2) 이 약은 알코올, MAO 억제제의 중추효과 및 마취제, 항히스타민제, 벤조디아제핀류와 같은 CNS 억제제의 중추에 대한 효과를 증강시킬 수 있다.

3) 벤조디아제핀이나 다른 정신병 치료제를 병용하는 환자(최근에 이 약물들을 투여받은 환자)에서 이 약을 개시할 때 순환허탈의 위험이 증가하며 드문 경우로 심박동 정지나 호흡정지가 유발될 수도 있으므로 특별한 주의가 요구된다.

4) 상가 작용의 가능성 때문에 항콜린성 약물, 혈압강하제, 호흡억제성 약물과의 병용투여 시에는 주의가 요구된다.

5) 리튬이나 다른 중추신경계에 작용하는 약과의 병용투여는 신경이완제악성증후군(NMS)의 발병 위험을 증가 시킬 수 있다.

6) anti-α-adrenergic 성질 때문에 이 약은 노르에피네프린 또는 주로 다른 α-adrenergic 약물의 혈압증가 작용을 감소시키거나, 에피네프린의 혈압상승을 역행시킬 수도 있다.

7) 비간질 환자에게서 간질발작을 시작시키는 것을 포함하는 그런 간질 발작에 대한 심각한 보고가 드물게 있었고, 발프론산과 같이 이 약을 병용투여한 환자에게서 드물게 헛소리 증상이 보고된 바 있다. 이런 효과는 약력학적인 상호작용에서 기인했을 가능성이 있으며, 이 메커니즘은 아직 밝혀지지 않았다.

8) 다른 항정신병약제에서와 같이, QT 간격을 증가시키거나 전해질 불균형을 야기 시키는 것으로 알려진 약물과의 병용투여 시 주의가 요구된다.

9) 이 약은 많은 CYP-450(특히 1A2, 3A4)의 기질이다. 그러므로 개개의 동위효소에 대한 효과에 의해 발생하는 대사적인 상호작용에 대한 위험은 감소된다. 그럼에도 불구하고 이런 효소의 억제제나 유도제인 약물을 환자에게 병용투여 하는 것은 주의가 요구된다.

10) CYP450 2D6에 결합하는 것으로 알려진 삼환계 항우울제, 페노티아진, Ic 타입의 항부정맥제에서는 임상적으로 연관된 상호작용이 지금까지 밝혀진 바가 없다.

11) CYP-450을 유도하는 것으로 알려진 약물과의 병용투여는 이 약의 혈장 중 농도를 감소시킬 수 있다.

(1) CYP3A4를 유도하는 것으로 알려진 약물(카르바마제핀, 페니토인, 리팜피신) : 이 약과의 상호작용이 보고되었다.

(2) 1A2의 유도체로 알려진 약물(오메프라졸, 흡연(니코틴)) : 흡연을 갑자기 중단하면, 혈장 중의 이 약물의 농도가 상승할 수 있고, 이로 인하여 이상반응이 증가할 수 있다.

12) CYP-450의 작용을 억제하는 것으로 알려진 약물과의 병용투여는 이 약의 혈장 중 농도를 상승시킬 수 있다.

(1) 이 약의 대사에 연관된 주 동위 효소를 억제하는 것으로 알려진 약물(시메티딘, 에리트로마이신(3A4), 플루복사민과 시프로플록사신(1A2))

(2) 아졸계 항진균제, 프로테아제 억제제 같은 CYP3A의 강력한 억제제는 이 약의 혈장 중 농도를 상승시킬 가능성이 있다. 그러나 상호작용은 아직까지 보고된 바 없다.

(3) 카페인(IA2) 섭취에 의해 약의 혈장 중 농도가 상승할 수 있고, 연이어 5일간 카페인을 섭취하지 않으면 거의 50%까지는 감소한다. 그러므로 카페인 섭취습관이 바뀌면 이 약의 용량 조절이 필요할 수 있다.

(4) 파록세틴(IA2), 설트랄린, 플루옥세틴, 시탈로프람 같은 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제를 병용 투여한 환자에게서와 이 약의 혈장 중에서의 농도 상승이 보고된 바 있다.

(5) 높은 단백질 결합을 갖고 있는 약물(예를 들어 와르파린 및 디곡신)은 혈장 단백질로부터 이동을 하기 때문에 클로자핀은 이러한 약물의 혈장 내 함량을 더 높일 수 있다. 필요 시 단백질 결합이 높은 약물의 투여 용량을 조절해야 한다.

6. 소아에 대한 투여

18세 미만의 소아와 청소년에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

7. 고령자에 대한 투여

1) 치료 개시시 낮은 용량(제1일에 12.5 mg, 1회)으로 투여하고, 연이은 증량은 1일 25 mg을 초과하지 않는 것이 권고된다.

2) 이 약의 임상시험은 65세 이상에 대해서는, 그들의 약에 대한 반응이 나이가 더 적은 피험자들의 반응과 같은지의 여부를 판단 할 만큼 충분한 수의 피험자 수를 포함하지 않았다.

3) 이 약의 투여로 인해 기립성 저혈압이 나타날 수 있으며, 이 약을 투여 받은 환자 중에는 빈맥도 드물게 보고된 바 있으며 이것은 지속적일 수도 있다. 특히 심혈관계 기능이 손상된 고령자가 이런 영향을 더 쉽게 받을 수 있다.

4) 고령자에서는 특히 요저류나 변비같은 이 약의 항콜린 작용이 쉽게 나타날 수 있다.

5) 치매 관련 정신병인 고령 환자에서 이 약의 유효성 및 안전성에 대한 연구를 진행하지 않았다. 관찰 연구에서 항정신병약제로 치료한 치매 관련 정신병 고령 환자에서 사망이 증가하는 것으로 나타났다. 발표된 논문에 따르면 항정신병약제 치료에 따른 진정이 나타나거나, 심장이상(예, 심부정맥) 또는 폐이상(예, 흡인이 있거나 없는 경우의 폐렴)이 있을 때 치료한 경우 이 환자군에서 사망의 위험이 증가하는 경향이 있을 수 있다. 고령의 치매 환자군에 이 약 투여 시 주의해야 한다.

8. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 동물에 대한 생식 독성 실험에서 이 약은 수태장애 또는 태자에 대한 유해성을 시사하지는 않았다. 그러나 임부에 대한 이 약 사용의 안전성은 확립되어 있지 않으므로, 이 약은 치료상의 유익성이 위험성을 상회하는 경우에만 임부에 투여하도록 한다.

2) 이 약 외 다른 항정신병 약물로 치료 받고 있는 환자는 무월경이 될 수 있다. 다른 항정신병 약물에서 이 약으로 전환할 경우, 정상 월경이 돌아올 수 있다. 그러므로 임신의 가능성이 있는 여성의 경우 적절한 피임 처치를 취해야 한다.

3) 동물에 대한 실험에서 이 약은 모유로 이행된다는 것이 밝혀졌으므로 이 약 투여 중인 수유부는 수유를 중지해야 한다.

9. 과량 투여 시의 처치

우발적이든 고의적이든 간에 과량 복용은 치사율이 12%에 이른다. 대부분의 치사는 심장마비 또는 폐흡입에 의한 폐렴과 관련되어 나타나며, 이런 치사는 2,000mg 이상을 복용한 경우에 나타났다. 10,000mg이상을 투여 받고서도 회복한 환자에 대한 보고도 있다. 그러나 주로 이전에 이 약을 복용한 적이 없는 몇몇 성인 중에는 400mg의 낮은 용량을 투여 받고서도 생명을 위협하는 혼수상태에 빠진 환자가 있으며, 그 중 한 명은 사망하였다. 소아의 경우 50 mg에서 200 mg까지의 투여에 의해서도 심한 진정 또는 치사하지 않는 혼수상태가 초래되었다.

1) 증상 또는 징후 : 졸음, 무기력, 무반응증, 혼수상태, 혼란, 환각, 격앙, 헛소리, 추체외로계 증상, 과도한 반사작용, 경련, 타액분비과다, 동공산대, 시야몽롱, 열민감성(심한체온저하를 야기할 수 있다.), 저혈압, 허탈, 빈맥, 심부정맥, 폐흡입성 폐렴, 호흡곤란, 호흡억제 또는 호흡중지

2) 처치

(1) 복용 첫 6시간 내에 위세척과 활성탄 투여를 행한다(복막 투석과 혈액 투석은 효과가 없는 것 같다). 심장 모니터링, 호흡 관찰, 전해질과 산염기 평형 모니터링을 계속하면서 대증 요법을 행한다. 에피네프린을 사용하는 것은 에피네프린 반동 효과의 가능성 때문에 저혈압에 대한 처치요법에서 제외해야 한다.

(2) 지연성 반응이 일어날 가능성이 있으므로 최소 5일 동안의 면밀한 의료감독이 필요하다

10. 적용상의 주의(특별예방대책)

이 약과 무과립구증과의 연관 때문에 다음의 예방적 측정이 필수적이다.

1) 골수 기능을 저하시키는 작용을 가진 약물을 이 약과 같이 투여해서는 안된다. 작용시간이 긴 데포 정신병 치료제와의 병용을 피해야 한다. 병용은 잠재적으로 골수억제 작용이 있을 수 있고, 이들 약물은 필요한 경우(과립구 감소증) 신체로부터 신속하게 제거하는 것이 불가능하기 때문이다.

2) 1차 골수 기능 이상의 병력을 가진 환자는 이 약의 사용으로 얻는 유익성이 위험성을 상회할 때만 사용되어져야 한다. 이런 환자는 이 약을 투여하기 전에 혈액학자에 의해 주의깊게 관찰되어야 한다.

3) 양성의 민족성 호중구감소증 때문에 낮은 백혈구 수치를 나타내는 환자는 특별히 주의깊게 관찰되어야 하며, 혈액학자의 동의하에 이 약을 투여하여야 한다.

4) 백혈구수치와 호중구 수치(ANC)가 정상인 환자에게만 이 약이 투여 될 수 있게 하기 위하여 이 약을 투여 개시하기 전 10일 내에 총 백혈구 수치와 감별혈액수치 검사가 이루어져야 한다(백혈구 3,500/mm3이상, ANC 2,000/mm3 이상). 이 약을 투여한 후, 백혈구 수치(가능하다면, ANC도 같이)는 18주 동안은 매주 모니터링 되어야 하고, 전체 투여기간동안은 적어도 4주에 한 번씩은 모니터링 되어야 한다. 이 약의 복용이 완전히 중지된 후, 4주 동안은 모니터링 되어야 한다. 매번 환자 상담 때마다 환자에게 감염, 열, 목 따가움, 그 외 다른 감기 유사 증상이 나타나는 경우 즉시 담당하고 있는 의사에게 연락하라는 사실을 상기시켜야 하다. 어떤 감염의 증상이나 징후가 나타나는 경우에는 즉각 감별혈액수치검사가 이루어져야 한다.

5) 이 약을 투여한 후 첫 18주 동안 백혈구가 3,500/mm3에서 3,000/mm3 사이, ANC이 2,000/mm3 에서 1,500/mm3 사이로 떨어지게 되면 적어도 일주일에 2회 이상 혈액학적 평가가 필요하다. 18주 후에는 백혈구가 3,000/mm3에서 2,500/mm3사이, ANC이 1,500/mm3에서 1,000/mm3으로 떨어지게 되면 일주일에 2회 이상 혈액학적 평가가 필요하다.

6) 이 약을 투여하는 동안 백혈구 수치가 기본값에서 많이 떨어진 경우에는 백혈구와 각각의 감별 혈액수치를 한 번 더 측정해야 한다. 백혈구 수치가 많이 떨어졌다는 표현은 백혈구가 한번에 3,000/mm3 이상 떨어지거나, 3주 동안에 전체 감소한 합이 3,000/mm3 이상임을 의미한다.

7) 만일 첫 투여 후 18주 동안 백혈구가 3,000/mm3, ANC가 1,500/mm3이하로 감소하거나, 18주 후에 백혈구가 2,500/mm3, ANC 1,000/mm3이하로 내려가면 즉각 투여를 중지해야 한다. 이후 백혈구와 감별 혈액수치를 매일 측정해야 하며, 환자는 감기 유사 증상이나 다른 감염을 암시하는 증상이 나타나는지 주의깊게 모니터링 되어야 한다. 이 약을 투여 중지한 후에도 혈액학적인 회복이 될 때까지 혈액학적 평가가 요구된다.

8) 이 약 투여를 중단한 후에도 백혈구 수치가 2,000/mm3, 호중구 수치(ANC)가 1,000/mm3 이하로 감소하게 되면 이런 상황은 숙련된 혈액학자에 의해 관리되어야 한다. 가능하다면, 이런 환자는 특수 혈액기관에 입원시켜 예방적 격리를 시키고, GM-CSF 또는 G-CSF의 투여를 지시할 수도 있다. 호중구 수치가 1,000/mm3 이상으로 회복되면 이런 CSF 치료 중단이 권장된다.

9) 백혈구 감소에 의한 결과로 이 약을 투여 중단한 환자는 이 약에 다시 노출되어서는 안된다.

10) 혈액학적인 값의 확인은 이틀 연속된 날에, 2개의 혈액 수치를 측정하는 방법이 권장된다. 그러나 첫 번째 혈액수치 측정 후에 약의 투여는 중단되어야 한다.

11) 18주 이상동안 이 약을 투여 받은 환자로서, 3일 이상 4주 이하의 기간동안 투약을 중단했던 환자도 백혈구 수치를 측정해야 하며 ANC도 매주 1회씩 6주 동안은 추가로 모니터링 되어야 한다. 만일 혈액학적인 이상이 발생하지 않으면 4주를 넘지 않는 간격으로 모니터링이 다시 시작될 수 있다. 만일 이 약의 복용이 4주 이상 중단되었다면, 다음에 투약하는 18주 동안 매주 1회의 모니터링이 필요하다.

<표 1> 첫 투여 후 18주간 동안의 혈액 모니터링

혈구수 측정		필요한 처치
백혈구 수/㎣(/L)	ANC/㎣(/L)
≥3,500(≥3.5x109)	≥2,000(≥2.0x109)	이 약 투여를 지속한다.
3,000-3,500 (3.0x109∼3.5x109)	1,500-2,000 (1.5x109∼2.0x109)	이 약 투여를 지속하되, 혈구수치가 안정화하거나 증가할 때까지 1주에 2회씩 혈액검사를 시행한다.
<3,000 (<3.0x109)	<1,500 (<1.5x109)	즉각 이 약 투여를 중단하고 혈액학적 이상이 정상화될 때까지 매일 혈액검사를 시행하고 감염 여부를 모니터링한다. 환자에게 이 약을 다시 투약하지 않는다.

<표 2> 첫 투여 18주 이후의 혈액 모니터링

혈구수 측정		필요한 처치
백혈구 수/mm3(/L)	ANC/mm3(/L)
≥3,000(≥3.5x109)	≥1,500(≥1.5x109)	이 약 투여를 지속한다.
2,500-3,000 (2.5x109∼3.0x109)	1,000-1,500 (1.0x109∼1.5x109)	이 약 투여를 지속하되, 혈구수치가 안정화하거나 증가할 때까지 1주에 2회씩 혈액검사를 시행한다.
<2,500 (<2.5x109)	<1,000 (<1.0x109)	즉각 이 약 투여를 중단하고 혈액학적 이상이 정상화될 때까지 매일 혈액검사를 시행하고 감염 여부를 모니터링한다. 환자에게 이 약을 다시 투약하지 않는다.

11. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

<분류번호 117>

티아넵틴나트륨(Tianeptine Sodium)

▶효능‧효과

(정제)

주요우울증

▶용법‧용량

(정제)

○ 성인 : 티아넵틴나트륨으로서 1회 12.5 mg을 1일 3회 식전에 경구투여한다.

○ 70세 이상의 고령 환자 또는 신부전 환자는 1일 2회로 제한한다.

○ 증상에 따라 적절히 증감한다.

▶사용상의 주의사항

(정제)

1. 경고

자살/자살관념 및 임상적 악화

우울증은 자살관념, 자해, 자살 성향(행동)의 위험증가와 관련이 있다. 이러한 위험은 우울증상이 관해 될 때까지 지속된다. 치료시작 후 몇 주 동안은 임상적 개선이 없을 수 있으므로 개선이 있을 때까지 환자를 주의 깊게 관찰해야 한다. 임상 경험은 자살 위험이 회복의 매우 초기단계에서 증가할 수 있음을 보여준다.

치료를 시작하기 전에 자살시도를 했거나 자살관념을 보였던 환자는 자살관념이나 자살 시도의 위험성이 높으므로 치료기간 동안 주의 깊게 관찰되어야 한다. 정신 질환이 있는 성인에게 항우울제를 투여한 위약대조 임상시험의 메타분석은 위약군에 비하여 항우울제를 투여 받은 25세 이하의 환자에서 자살 시도의 위험이 증가하였음을 보여주었다. 이 약을 사용하는 동안 환자, 특히 고위험군의 환자는 주의 깊게 관찰해야 하며, 치료를 시작할 때와 용량을 변화시킬 때 더욱 주의가 요구된다.

환자 및 환자의 보호자(가족, 친구)는 임상적인 악화나 자살관념/시도, 혹은 비정상적인 행동의 변화가 있는지 주의 깊게 관찰하고, 이러한 증상이 나타날 때에는 즉시 의사와 연락하도록 한다.

2. 다음 환자에게는 투여하지 말 것.

1) 15세 미만의 소아

2) MAO 억제제 투여 중인 환자(MAO 억제제 투여중인 환자에게 이 약을 투여하게 될 경우에는 반드시 2주 이상의 약물 제거기간이 필요하다. 이와 반대로 이 약을 투여중인 환자에게 MAO 억제제로 대체 투여할 경우에는 24시간 정도의 약물 제거기간으로 충분하다.)

3) 과당 불내성(fructose intolerance), 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption syndrome) 또는 백당분해효소결핍증(sucrase-isomaltase deficiency) 등의 희귀유전질환을 가진 환자(자당(sucrose) 함유제제에 한함.)

3. 이상반응

드물게 다음 이상반응들이 발생할 수 있다.

1) 정신신경계 : 불면증, 졸음, 악몽, 무력증, 어지러움, 두통, 실신, 진전

2) 소화기계 : 상복부 통증, 복부 통증, 구갈, 식욕부진, 구역, 구토, 변비, 방귀

3) 순환기계 : 빈맥, 기외수축, 흉통

4) 호흡기계 : 호흡곤란, 목이 막힘

5) 근골격계 : 근육통, 요통, 흉골후방(胸骨後方) 통증, 골절(주로 50세 이상의 환자를 대상으로 한 외국 역학연구에서 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) 및 삼환계 항우울제(TCA)를 투여받은 환자에게서 골절 위험이 증가하였음이 보고되었고, 작용기전은 밝혀지지 않았다.)

6) 기타 : 얼굴홍조

7) 국내 시판후 조사결과(조사증례수 : 900명) 나타난 이상반응은 다음과 같으며, 이 약과의 관련 여부는 확실하지 않다.

요실금, 소화불량, 전신권태, 언어장애, 체중증가, 설사, 얼굴부종, 열, 통증, 허약, 빈혈, 우울증, 진정, 천식

8) 특히 약물 또는 알코올 의존 병력이 있는 50세 이하의 환자에서 남용 및 의존성이 나타났다.

9) 이 약으로 치료시 혹은 투여중단 직후 자살관념 및 자살행동이 보고된 바 있다(1. ‘경고’항 참조).

4. 일반적 주의

1) 전신마취의 경우 마취의사에게 미리 정보를 제공해야 하며, 수술 전 24시간 또는 48시간에 투약을 중단해야 한다. 다만, 응급사항에서는 미리 약물을 중단하지 않은 상태에서도 수술이 가능하다. 이 경우 반드시 수술 전에 주의깊게 모니터링 해야 한다.

2) 의사의 조언 없이 임의로 중단하지 않으며, 투약을 중단하고자 할 때에는 다른 정신과 약물들처럼 7～14일 동안 서서히 용량을 감량하면서 중단한다.

3) 어떤 환자들에게서는 약물복용에 따른 경각심 손상이 발생할 수도 있다. 따라서 운전중인 환자나 기계조작중인 자에서는 이 약의 사용과 관련된 졸음발생의 위험성에 주의해야 한다.

4) 약물이나 알코올 의존병력이 있는 환자의 경우 약물 과다사용을 피하기 위해 주의 깊게 관찰되어야한다.

5) 권장용량을 초과하지 않아야한다.

6) 간부전 환자는 이 약의 반감기가 1시간 연장되는 것으로 나타났으므로 1일 2회로 제한한다.

5. 상호작용

1) 비선택적인 MAO 억제제와 병용투여하지 않는다(허탈, 발작성 고혈압, 체온 상승, 경련, 사망이 나타날 수 있다.).

2) 미안세린과 병용투여하지 않는다. : 실험적 모델에서 길항효과가 있었다.

6. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 동물시험에서 생식기능에 대한 어떤 영향도 확인되지 않았다. 태반이행은 매우 경미한 것으로 나타났고, 태자내 축적도 확인되지 않았다.

2) 임부에 대한 투여 임상자료가 없어 위험성을 알 수 없으므로 임신중 이 약의 사용을 피하는 것이 바람직하다.

3) 삼환계 항우울약은 모유로 분비되므로 치료기간 중에는 수유를 피하는 것이 바람직하다.

7. 고령자에 대한 투여

70세 이상의 고령자를 장기간 치료하면서 약물동태학 연구를 실시한 결과 이 약의 반감기가 1시간 연장되는 것으로 나타났으므로 이 연령의 환자군에서는 1일 2회로 제한한다.

8. 과량투여시의 처치

모든 경우에 투약을 중단하고 주의깊게 모니터링하며 다음과 같은 처치를 취할 수 있다.

1) 위세척

2) 심장과 호흡기계, 대사계, 신장 모니터링

3) 대사계와 신장의 장애를 교정하고, 나타날 수 있는 장애들에 대해서 인공호흡 등을 통해 처치한다.

9. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

<분류번호 117>

파록세틴염산염(Paroxetine Hydrochloride)

▶효능‧효과

(정제)

1. 주요우울증

2. 강박장애

3. 공황장애

4. 범불안장애(GAD)

5. 외상후 스트레스장애(PTSD)

6. 사회불안장애/사회공포증

(장용정)

1. 주요우울증

2. 광장공포증을 수반하거나 하지 않는 공황장애

3. 사회불안장애/사회공포증

4. 월경전 불괘장애

▶용법‧용량

(정제)

용법 :

이 약은 1일 1회 아침식사 중에 복용하는 것이 좋으며 씹지 말고 삼켜서 복용해야 한다. 일반적으로 증상이 소실될 수 있도록 충분한 기간 동안 치료하는 것이 권장된다. 투여시작 후 최초로 만족할 만한 반응이 나타난 후에는 투여를 지속함으로써 재발을 막을 수 있다. 우울성 질환의 경우에는 증상 소실 이후 최소 4～6개월 동안 투여하여야 하며 강박장애와 공황장애의 경우에는 더 장기간 투여할 수 있다. 다른 정신작용약물과 마찬가지로 투여를 갑자기 중단하여서는 안된다(이상반응 참조). 다른 항우울제와 마찬가지로 치료시작 후 2～3주 이내에 용량을 검토하여 필요시 적절히 조절해주고 이후에는 임상적으로 적절하다고 판단되는 만큼 조절해 주어야 한다.

이 약을 장기간 사용하는 경우 개별 환자에 대해 이 약의 장기사용에 대한 정기적 재평가를 하여야 한다.

용량 :

○ 성인 :

1. 주요우울증

경구투여시 권장투여량은 파록세틴으로서 1일 20 mg이다. 환자에 따라 증량이 필요할 수도 있는데 이때에는 환자의 반응에 따라 단계적으로 10 mg씩 증량하며 1일 최대용량은 50 mg이다.

2. 강박장애

경구투여시 권장투여량은 파록세틴으로서 1일 40 mg이다. 1일 20 mg으로 치료를 시작하고 매주 10 mg씩 증량할 수 있다. 1일 최대용량은 60 mg이다.

3. 공황장애

경구투여시 권장투여량은 파록세틴으로서 1일 40 mg이다. 1일 10 mg으로 치료를 시작하고 환자의 반응에 따라 매주 10 mg씩 증량할 수 있다. 환자에 따라서는 1일 투여량을 최대 50 mg까지 증량하여야 한다. 일반적으로 공황장애는 치료초기에 증상이 악화될 가능성이 있다고 알려져 있으므로 초기 용량은 저용량으로 할 것을 권장하고 있다.

4. 범불안장애(GAD)

경구투여시 권장 투여량은 파록세틴으로서 1일 20 mg이다.

5. 외상후 스트레스장애(PTSD)

경구투여시 권장 투여량은 파록세틴으로서 1일 20 mg이다. 이 용량에 반응을 보이지 않는 환자는 필요에 따라 10 mg식 증량하여 최대 50 mg까지 증량 할 수 있다. 외상후 스트레스장애에 대한 위약대조 시험에서 이 약의 효과는 12주 이상에서는 평가되지 않았다.

6. 사회불안장애/사회공포증

경구투여시 권장투여량은 파록세틴으로서 1일 20 mg이다. 최소한 2주가 지나도 이 용량에 반응을 보이지 않는 환자는 1일 투여량을 최대 50 mg까지 증량할 수 있다. 용량 변경은 환자의 반응에 따라 적어도 1주일의 간격을 두고 10 mg씩 증량한다. 이 약은 12주간의 위약 대조 시험에서 사회불안장애/사회공포증에 대한 유효성이 입증되었으나12주 이상 복용에 대한 자료는 제한적이다.

○ 고령자 : 고령자에서는 이 약의 혈중농도가 높게 나타날 수 있다. 성인의 초기투여량으로 치료를 시작해야 하며 환자의 반응에 따라 단계적으로 주당 10 mg씩 증량하며 1일 최대용량은 40 mg이다.

○ 소아 : 소아에서는 유효성 및 안전성이 확립되어 있지 않으므로 이 약의 사용은 권장되지 않는다.

○ 신부전 및 간부전 환자 : 중증 신부전 환자(크레아티닌 청소율 30 mL/min 미만)나 간부전 환자에서는 이 약의 혈중농도가 높게 나타날 수 있다. 권장량은 1일 20 mg이다. 필요할 경우 증량용량은 최저용량으로 제한해야 한다.

(장용정)

용법 :

이 약은 식사와 관계없이 1일 1회 주로 오전에 복용해야 한다.

이 약은 씹거나 분쇄하지 말고 그대로 삼켜서 복용해야 한다.

용량 :

1. 주요우울증

1) 시작용량 :

초기 권장용량은 파록세틴으로서 1일 25 mg이며, 주요우울증 치료에 대한 이 약의 효과를 증명하기 위한 임상시험에서, 피험자에게 25～62.5 mg을 투여하였다. 다른 주요우울증 치료제와 마찬가지로, 충분한 효과는 지연되어 나타날 수 있다. 25 mg에 반응하지 않는 일부 환자에게는 12.5 mg씩 증량하며 최대 1일 62.5 mg까지 투여할 수 있다. 투여용량을 변경할 때는 최소 1주 간격을 두어야 한다.

2) 유지요법 :

주요우울증의 급성 발현에는 수개월 혹은 그 이상의 지속적인 약리학적 치료기간이 필요하다. 증상 경감을 위해 필요한 항우울제의 용량과 안정상태를 유지하는데 필요한 용량이 동일한지는 알려져 있지 않다. 파록세틴 일반정제의 효능에 대한 체계적인 평가는 평균 30 mg(상대 생물학적 이용율에 기초하였을 때 이 약 37.5 mg에 해당)을 1년간 투여했을 때, 효과가 유지된다는 것을 보여주었다.

2. 공황장애

1) 시작용량 :

시작 용량은 파록세틴으로서 1일 12.5 mg으로 하며, 매주 12.5 mg씩 증량한다. 이 약의 효능을 증명하기 위한 임상시험에서는 1일 12.5～75 mg을 환자에게 투여하였다. 1일 투여량은 75 mg을 초과하지 않도록 한다.

2) 유지요법 :

파록세틴 일반정제의 효능이 장기간 유지되는 것은 재발 방지를 위한 3개월 임상에서 증명되었다. 이 임상에서, 파록세틴 일반정제를 복용한 공황장애 환자들의 재발율은 위약복용 환자에 비해 낮았다. 공황장애는 만성 질환이므로 효과가 있는 환자에 대해서는 치료를 지속하는 것이 바람직하다. 이 약으로서 용량은 환자에 대한 최소 유효 용량이 되도록 조절해야 하며, 환자들을 주기적으로 재평가 하여 지속적인 치료의 필요성을 결정해야 한다.

3. 사회불안장애/사회공포증

1) 시작용량 :

권장 시작 용량은 파록세틴으로서 1일 12.5 mg이다. 사회 불안 장애 치료에 대한 이 약의 효과를 증명하기 위한 임상시험에서는 1일 12.5～37.5 mg을 환자에게 투여하였다. 만약 용량을 증량한다면, 7일 이상의 간격을 두고 12.5 mg씩 증량하며 최대 용량은 1일 37.5 mg이다.

2) 유지요법 :

이 약을 얼마나 장기간 복용해야 하는지에 대한 유용한 근거는 없다. 사회불안 장애에 대한 위약대조 임상시험에서 이 약의 효과는 12주 이상에서는 평가되지 않았지만, 사회 불안 장애는 만성 질환으로 인식되고 있으므로, 반응이 있는 환자에 대해서는 치료를 지속하는 것이 바람직하다. 용량은 환자에 대한 최소 유효 용량이 되도록 조절해야 하며, 환자들을 주기적으로 재평가 하여 지속적인 치료의 필요성을 결정하여야 한다.

4. 월경전 불쾌장애

1) 시작용량 :

이 약은 의사의 평가에 따라 월경 주기 전체 동안 또는 월경 주기의 황체기에만 제한적으로 투여 할 수 있다. 권장 시작 용량은 파록세틴으로서 1일 12.5 mg이다. 임상 시험에서, 1일 12.5 mg과 25 mg 모두 효과가 있었다. 용량 변경은 최소 1주일의 간격을 두어야 한다.

2) 유지요법 :

위약 대조시험에서 이 약의 효과는 3회의 월경 주기를 초과한 기간에 대해서는 체계적으로 평가되지 않았다. 그러나 폐경이 시작되어 증상이 없어지기 전까지는 나이가 들어감에 따라 증상이 악화된다는 것이 일반적인 보고이다. 그러므로 반응이 있는 환자에 대해서는 치료를 지속하는 것이 바람직하다. 환자들을 주기적으로 재평가하여 지속적인 치료의 필요성을 결정해야 한다.

○ 고령자 및 중증 신/간부전 환자 : 고령자 및 중증 신/간부전 환자에 대한 이 약의 권장 시작용량은 파록세틴으로서 1일 12.5 mg이다. 필요시 증량 가능하며, 1일 50 mg을 초과하지 않도록 한다.

○ 이 약에서 MAO 억제제로 바꾸려는 환자 또는 MAO 억제제에서 이 약으로 바꾸려는 환자

MAO 억제제의 복용을 중지하고 이 약으로 바꾸려면 최소 14일간의 기간을 두어야 한다. 이와 마찬가지로 이 약의 복용을 중지하고 MAO 억제제를 시작하기 전까지 최소 14일의 기간을 두어야 한다.

○ 이 약의 투약 중지

파록세틴 일반정제의 투약 중지와 관련된 증상들이 보고되었다. 투여를 중지할 때는 어떤 적응증에 대해 처방되었는지에 관계없이 이들 증상들을 모니터링 해야 한다. 갑작스런 중단보다는 점차적인 감량이 권장된다. 만약 이 약의 감량이나 투약 중지로 제어할 수 없는 증상들이 나타난다면 이전에 복용하던 용량을 재투여하는 것을 고려하여야 한다. 그 후에, 의사는 더 점차적인 비율로 용량 감소를 지속할 수 있다.

▶사용상의 주의사항

(정제)(장용정)

1. 경고

- 자살성향 및 항우울제

주요우울증이나 다른 정신과적 질환을 가진 소아, 청소년 및 젊은 성인(18～24세)에 대한 단기간의 연구에서 항우울제가 위약에 비해 자살 충동과 행동(자살성향)의 위험도를 증가시킨다는 보고가 있다. 소아, 청소년 또는 젊은 성인에게 이 약이나 다른 항우울제 투여를 고려중인 의사는 임상적인 필요성이 위험성보다 높은지 항상 신중하게 고려해야만 한다. 단기간의 연구에서 25세 이상의 성인에서는 위약과 비교하였을 때 항우울제가 자살성향의 위험도를 증가시키지 않았고, 65세 이상의 성인에서는 위약에 비해 항우울제에서 이러한 위험이 감소하였다.  우울증 및 다른 정신과적 질환 자체가 자살 위험 증가와 관련이 있다. 항우울제로 치료를 시작한 모든 연령의 환자는 적절히 모니터링 되어야 하며 질환의 악화, 자살성향 또는 적개심, 공격성, 분노 등 다른 비정상적인 행동의 변화가 있는지 주의 깊게 관찰되어야 한다.  환자의 가족이나 보호자 또한 환자를 주의 깊게 관찰하고 필요한 경우 의사와 연락하도록 지도한다. 이 약은 소아 및 청소년에서의 사용은 승인되지 않았다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응 환자

2) MAO 억제제 복용 환자

3) 티오리다진 복용 환자

4) 피모지드 복용 환자

5) 세로토닌 전구체(L-트립토판, 트립탄 계열) 복용 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

1) 신경이완제를 복용하고 있는 환자(신경이완제악성증후군이 나타날 수 있다.)

2) 경구용 항응고제를 복용하고 있는 환자

3) 간질 환자

4) 심장질환자

5) 당뇨병 환자(당뇨병 환자에게 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)를 투여할 때는 우울증의 개선으로 기인할 수 있는 혈당 조절 변화가 나타날 수 있으므로 인슐린이나 경구용 혈당 저하약의 용량 조절이 필요할 수 있다.)

6) 조증 또는 그 병력이 있는 환자(조증 상태에 있는 환자는 이 약의 투여를 중지해야 한다.)

7) 출혈의 경향이 있는 환자, 출혈성 질환의 병력이 있거나 소인을 가진 환자 및 출혈의 위험성을 높일 수 있는 약물(예. 클로자핀과 같은 비정형의 항정신병약, 페노치아진, 대부분의 삼환계 항우울약, 아스피린, 비스테로이드성 항염증약(NSAIDs), COX-2 억제제)을 병용투여 받는 환자

8) 협각 녹내장 환자(동공확대를 일으킬 수 있다.)

9) 중증 간장애 및 신장애 환자

10) 자살충동 또는 자살기도의 병력이 있거나, 자살충동이 있는 환자(자살염려, 자살기도가 나타날 수 있다.)

11) 뇌의 기질적장애 또는 정신질환의 요인이 있는 환자(정신증상을 악화시킬 수 있다.)

12) 충동성이 높은 병존장애 환자(정신증상을 악화시킬 수 있다.)

13) 고령자

4. 이상반응

1) 아래 기록된 이상반응 중 일부는 치료를 계속할 경우 이상반응의 강도와 빈도가 감소할 수 있으며, 일반적으로 투여를 중단해야 할 정도에까지 이르지는 않는다.

빈도 평가 : 매우 자주(≥1/10), 자주(≥1/100. <1/10), 때때로(≥1/1,000, <1/100), 드물게(≥1/10,000 및 <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000)

순환기계

- 때때로 : 동성빈맥, 고혈압이나 불안장애 환자에서 이 약 투여 후 혈압의 일시적인 상승 또는 감소, 기립저혈압

- 드물게 : 서맥

대사 및 영양

- 자주 : 콜레스테롤 수치 증가, 식욕감소

- 드물게 : 저나트륨혈증

저나트륨혈증은 주로 고령자에서 보고되었는데 때때로 항이뇨호르몬분비이상증후군(SIADH)에서 기인되기도 한다. 저나트륨혈증은 이 약의 투여를 중지하면 일반적으로 원상태로 돌아온다.

눈

- 자주 : 흐린 시력

- 때때로 : 동공확대

-매우 드물게 : 급성 녹내장

소화기계

- 매우 자주 : 구역

- 자주 : 변비, 설사, 구토, 구갈

- 매우 드물게 : 위장관 출혈

전신 및 투여부위

- 자주 : 체중 증가, 무력증

- 매우 드물게 : 말초부종

간-담도계

- 드물게 : 간효소의 증가

- 매우 드물게 : 간질환(간염, 때때로 황달 또는 간부전과 관련이 있음)에 대한 시판 후 보고가 있었다. 만약 간기능 검사 결과 지속적인 증가가 관찰된다면 파록세틴의 투여 중지를 고려하여야 한다.

신경계

- 자주 : 어지러움, 진전, 두통

- 때때로 : 추체외로장애(운동장애 이상이 있는 환자나 신경이완제를 복용하는 환자에서 구강-안면 근육긴장 이상 포함)

- 드물게 : 정좌불능증, 경련 및 하지불안증후군(RLS)

- 매우 드물게 : 세로토닌 증후군(초조, 혼돈, 발한, 환각, 과다반사, 간대성 근경련, 진전성 빈맥 및 진전을 포함)

정신계

- 자주 : 졸림, 불면, 초조, 비정상적인 꿈(악몽 포함)

- 때때로 : 혼돈, 환각

- 드물게 : 조증, 불안, 이인증, 공황발작

- 빈도불명 : 자살 관념 및 자살 행동, 청소년 및 젊은 성인(18～24세)에서의 자살성향 증가

신장 및 비뇨기계

- 때때로 : 요저류, 요실금

생식기계 및 유방

- 매우 자주 : 성기능 장애

- 드물게 : 고프로락틴혈증/유즙분비과다

- 매우 드물게 : 지속 발기증

피부 및 피하조직

- 자주 : 발한

- 때때로 : 피부 발진, 가려움

- 매우 드물게 : 중증 피부 이상반응(다형홍반, 피부점막안증후군(스티븐스-존슨증후군), 중독성 표피괴사용해(리엘증후군) 포함), 광민감반응

혈액 및 림프계

- 때때로 : 피부 및 점막(대부분 반상출혈)의 비정상적 출혈

- 매우 드물게 : 혈소판 감소증

면역계

- 매우 드물게 : 알레르기 반응(두드러기, 혈관부종 포함)

내분비계

- 매우 드물게 : 항이뇨호르몬부적절분비증후군

호흡기계

- 자주 : 하품

귀 및 미로

- 빈도불명 : 귀울림

근골격계

- 드물게 : 관절통, 근육통

2) 파록세틴 투여 중단시 나타나는 증상들

(1) 성인 : 성인을 대상으로 한 임상시험에서 치료 중단시 위약 투여환자의 20%에서, 이 약 투여환자의 30%에서 이상반응이 발생하였다. 투여중지에 따른 증상은 약물 남용이 유발하는 중독성 또는 의존성과 같지 않다. 파록세틴의 투여중단시 어지러움, 감각장애(감각이상과 전기충격 감각, 귀울림 포함), 수면장애(격렬한 꿈 포함), 초조 또는 불안, 구역, 진전, 혼돈, 발한, 두통, 설사, 심계항진, 감정적 불안정, 과민성, 시력장애 등의 증상이 때때로 보고되었다. 대부분의 환자에서 이러한 증상은 경증내지 중등도이지만 일부 환자에서는 그 정도가 중증일 수 있다. 이러한 이상반응들은 대개 투여 중단 후 초기 몇일 이내에 발생하지만 부주의하게 1회 복용을 놓친 일부 환자들에서 이와 같은 증상이 매우 드물게 보고되었다. 일반적으로 이러한 증상은 자기제한적이며 대개 2주 이내에 소실되지만 일부 환자에서 연장될 수 있다(2～3개월 이상).

(2) 소아 및 청소년 : 소아 및 청소년을 대상으로 한 임상시험에서 치료 중단시 위약 투여환자의 24%에서, 이 약 투여환자의 32%에서 이상반응이 보고되었다. 이 약의 투여중지 후 최소 2% 이상의 피험자에서 발생하였고 위약에 비해 최소 2배 이상 발생한 이상반응은 다음과 같다 : 감정적 불안정(자살 생각 및 자살 시도, 감정의 기복, 울음), 신경질, 어지러움, 구역, 복통

3) 소아를 대상으로 한 임상연구에서 최소2% 이상의 피험자에서 발생하였고 위약에 비해 최소 2배 이상 발생한 이상반응은 다음과 같다 : 식욕감소, 진전, 발한, 운동과다증, 적개심, 초조, 감정적 불안정(울음, 감정의 기복, 자해, 자살 생각 및 자살 시도 등을 포함. 자살 생각 및 자살 시도 등은 주요 우울증을 갖고 있는 청소년에 대한 임상시험에서 주로 관찰되었다.). 적개심은 주로 강박장애를 갖고 있는 소아에서 나타났으며 특히 12세 이하의 소아에서 발생하였다.

4) 단계적 감량 요법(1일 용량을 매주 10 mg/day씩 감량하여 1주에 10 mg/일 용량이 될 때까지)을 사용한 파록세틴 임상연구에서, 파록세틴의 감량기간 또는 중단시 최소 2% 이상의 피험자에서 발생하였고 위약에 비해 최소 2배 이상 발생한 이상반응은 다음과 같다 : 신경질, 어지러움, 구역, 감정적 불안정 및 복통

5) 파록세틴 일반정제의 국내 시판 후 조사결과(조사증례수 : 7,641명)

(1) 국내 시판 후 조사 결과 보고된 이상반응(이 약과의 관련 여부는 확실하지 않다) : 경직, 두통, 배뇨곤란, 배뇨장애, 부종, 성욕감소, 소화불량증, 이명, 얼굴부종, 신경증, 위장관장애, 조홍, 체중감소, 체중증가, 피로, 흉통

(2) 이 약 투여 전 합병증이 있거나 항불안제, 항우울제, 항정신용제 등 병용약물이 있거나 간장애가 있는 환자군에서의 이상반응 발현 증례율이 그렇지 않은 환자군에서 보다 통계적으로 유의하게 높게 나타났다.

5. 일반적 주의

1) 발작 : 파록세틴을 복용한 환자의 0.1% 미만에서 발작이 나타났다.  환자에게 발작이 나타나는 경우에는 이 약의 투여를 중지해야 한다.

2) 전기경련요법(ECT) : 전기경련요법과 병행하여 이 약을 투여한 임상경험은 거의 없다. 그러나 SSRI 투여 환자에서 지연된 전기경련요법-유발 발작 및 2차 발작이 드물게 보고되었다.

3) 자살/자살관념 및 정신과 질환

(1) 주요우울증 환자(성인, 소아)는 항우울제의 투여 여부와 관계없이 질환의 뚜렷한 호전이 있을 때까지 우울증상의 악화 및/또는 자살 충동 및 행동(자살성향), 비정상적인 행동변화의 발현을 경험할 수 있다.

(2) 자살은 우울증 및 어떤 다른 정신과적 질환의 알려진 위험요소이며, 이러한 질환들은 그 자체가 자살의 가장 강력한 예측인자이다. 그러나 항우울제가 치료 초기 단계 동안 어떠한 환자들에 있어서는 우울증상의 악화 및 자살성향의 발현을 유도할 수도 있다는 우려가 장기간 지속되어 왔다. 항우울제(SSRI 및 기타)의 위약 대조, 단기간 임상시험의 통합 분석은 이러한 약물들이 주요 우울증 및 다른 정신과적 질환을 가진 소아, 청소년 및 젊은 성인(18～24세)에서 자살 생각 및 행동(자살성향)의 위험도를 증가시킨다는 것을 나타내었다. 단기간의 연구에서는 25세 이상의 성인에서 위약과 비교하였을 때 항우울제가 자살성향 위험 증가를 나타내지 않았다. 65세 이상의 성인에서는 위약에 비해 항우울제에서 이러한 위험이 감소하였다.

(3) 주요우울증, 강박장애 또는 다른 정신과적 질환을 가진 소아 및 청소년을 대상으로 한 위약 대조 임상시험의 통합 분석은 4,400명 이상 환자에서의 9개 항우울제에 관한 총 24건의 단기간 임상시험을 포함하였다. 주요우울증 및 다른 정신과적 질환을 가진 성인을 대상으로 한 위약 대조 임상시험 통합분석은 77,000명 이상 환자에서의 11개 항우울제에 관한 총 295건의 단기간(시험 기간의 중앙값: 2개월) 임상시험을 포함하였다. 약물간에 자살성향의 위험도에 있어서는 상당한 차이가 있었으나, 연구된 대부분의 모든 약물에서 젊은 성인에서의 자살성향 증가 경향이 있었다. 다른 적응증들간에 자살성향의 절대적 위험도에 있어서 차이가 있었으며, 주요우울증에서 가장 발생수가 높았다. 그러나 위험도의 차이(항우울제 vs. 위약)는 연령층 내에서, 그리고 적응증 간에 상대적으로 안정하였다. 이러한 위험도의 차이(치료받은 환자 1,000명 당 자살성향 발생수에 있어서 항우울제-위약간의 차이)를 아래 표 1에 나타내었다.

표 1.

연령대	치료받은 환자 1,000명 당 자살성향 발생수에 있어서 항우울제-위약간의 차이
	위약에 비해 증가
<18	14예 많음
18～24	5예 많음
	위약에 비해 감소
25～64	1예 적음
≥65	6예 적음

(4) 어떠한 소아 임상시험에서도 자살은 발생하지 않았다. 성인에서의 임상시험에서는 자살이 발생하였으나, 그 수는 자살에 대한 약물의 영향에 대해 어떤 결론을 내릴 만큼 충분하지 않았다. 자살성향의 위험이 약물의 장기간(즉, 여러달 이상) 사용에까지 확장될 수 있는 지에 대해서는 알려져 있지 않다. 그러나 우울증을 가진 성인을 대상으로 한 위약 대조의 지속적인 임상시험으로부터 항우울제의 사용이 우울증의 재발을 지연시킬 수 있다는 충분한 근거가 있다.

(5) 모든 환자들은 이 약의 투여기간 동안, 특히 투여 초기 혹은 용량의 변경(증량 또는 감량)시 임상적 악화(새로운 증상의 발생 포함) 및 자살성향, 자해, 적개심 등의 발현에 대하여 관찰되어야 한다. 환자들(및 보호자들)은 환자 상태의 악화(새로운 증상의 발생 포함) 및/또는 자살성향/행동 의 발현 또는 자해 생각의 모니터링 필요성 및 이러한 증상의 발현시 의학적 자문의 필요성을 주지하여야 한다. 자살의 위험성이 회복의 초기단계에서 증가할 수 있다는 것은 모든 항우울제 치료법의 일반적인 임상 경험이다.

(6) 항우울제 사용 환자에서 불안, 초조, 공황 발작, 불면, 흥분, 적대감, 공격성, 충동성, 정좌불능증(정신운동성 안절부절증), 경조증, 조증이 나타날 수 있는데, 이러한 증상과 우울증 악화 및 자살 충동발현의 연관성은 확실하지 않으나 자살성향 발현의 전구증상일 수 있으므로 주의한다. 그리고 가족 및 보호자에게 이러한 증상이나 자살성향에 대해 매일 모니터링 하여 증상 발현시 즉시 의사에게 알리도록 지도한다. 특히 자살 충동 또는 자살 행동의 병력이 있는 젊은 성인 환자와 투여 개시 전에 자살성향이 유의하게 나타났던 환자들은 자살 충동 또는 자살 시도의 위험성이 더 크므로 투여기간 동안 주의 깊게 모니터링 하여야 한다. 초조, 정좌불능증 또는 조증과 같은 일부 증상들의 발현은 원질환의 상태 또는 약물요법과 관련될 수 있다는 것이 인지되어야 한다.

(7) 우울증상의 임상적인 악화(새로운 증상의 발생 포함), 자살 충동/행동의 발현 또는 우울증의 악화 및 자살성향의 전구증상일 가능성이 있는 증상(중증이거나 갑작스러운 증상, 환자에게 원래 나타난 것이 아닌 증상)이 나타나면 이 약의 투여중단을 포함한 투여 계획의 변경을 고려해야 한다.

(8) 이 약이 처방될 수 있는 다른 정신과적 상태 역시 자살적 행동의 위험 증가와 연관될 수 있다. 또한 이러한 상태는 주요우울증의 동반질환일 수 있다. 다른 정신질환을 가진 환자를 치료할 때에도 주요 우울증 환자를 치료할 때와 동일한 예방조치가 취해져야 한다.

4) 정좌불능증 : 드물게 이 약 또는 다른 SSRIs의 투여는 불안증 및 대개 주관적 고통과 관련되어 앉아 있거나 서 있을 수 없는 상태와 같은 정신운동 초조 및 안절부절증의 내적 감각의 특성을 나타내는 정좌불능증의 발생과 관련이 있다. 이는 대부분 투여 초기 몇 주 이내에 발생하는 경향이 있다.

5) 양극성 장애 : 주요 우울삽화는 양극성 장애의 최초 징후일 수 있다. 대조 임상시험에서 증명되지는 않았으나 양극성 장애의 위험이 있는 환자에서 우울 삽화기간에 항우울제를 단독 사용 시 혼재 또는 조증 삽화를 촉진할 가능성을 증가시킬 수 있다. 따라서 항우울제 투여 전 자살, 양극성 장애 또는 우울증의 가족력을 포함한 자세한 정신과적 병력에 대해 확인하여 양극성 장애의 위험성이 있는지 적절히 선별하여야 한다. 이 약은 양극성 우울증 치료에 대한 사용은 승인되지 않았음을 주지해야 한다.

6) 골절 : SSRIs를 포함한 일부 항우울제의 노출에 따른 골절 위험에 관한 역학 연구에서 골절과의 연관성이 보고되었다. 이 위험은 투여 도중에 발생하며, 치료 초기 단계에서 가장 크다. 이 약을 투여 받고 있는 환자의 간호 시 골절의 가능성이 고려되어야 한다.

7) MAO 억제제 : 이 약의 투여는 MAO 억제제 투여 종료 후 최소 2주가 경과한 시점에서 주의하여 개시하여야 하며 이 약의 용량은 최적 용량에 도달할 때까지 점차적으로 증량해야 한다.

8) 갑작스러운 투여중단으로 어지러움, 수면장애, 불안 등과 같은 금단증상을 경험할 위험이 있으므로 처방의사와의 상담 없이 환자나 보호자가 일방적으로 이 약의 투여를 중단해서는 안된다. 투여를 중단하는 경우에는 수주나 수개월에 거쳐 점진적으로 용량을 감량할 것이 권장된다.

9) 임상경험에 의하면 파록세틴은 인지기능이나 정신운동 기능의 손상과는 관련이 없는 것으로 나타났다. 그러나 모든 정신작용 약물과 마찬가지로 환자들에게 운전 능력이나 기계조작능력에 대한 주의를 주어야 한다.

10) 파록세틴의 투여로 인해 피부와 점막 출혈(반상출혈, 자반, 위장관 출혈 포함)이 보고되었다.

6. 상호작용

1) MAO 억제제 : 이 약을 MAO 억제제(가역적 비선택성 MAO 억제제이면서 항생제인 리네졸리드, 또는 메틸티오니늄염화물(메틸렌블루) 포함)와 함께 또는 MAO 억제제 투약 종료 후 2주 이내에 투약해서는 안된다. 마찬가지로, 이 약 투여 종료 후 2주 이내에 MAO 억제제의 투약을 시작해서는 안된다. 세로토닌재흡수억제제와 MAO 억제제를 병용투여한 환자에서 심각하고 때때로 치명적인 이상반응이 보고된 바 있다. MAO 억제제와의 상호작용으로 인한 증상으로 세로토닌 증후군과 같은 유사한 사례들이 보고되었다. 고열, 경직, 간대성 근경련, 활력 징후(vital sign)의 빠른 변동을 동반한 자율신경계의 불안정과 헛소리 및 혼수상태로 진행될 수 있는 극심한 초조 상태를 포함한 정신상태의 변화가 나타났다. 이런 이상반응들은 최근 이 약들을 중단하고 MAO 억제제의 복용을 시작한 환자들에게서도 보고되었다. 어떤 경우에는 신경이완제악성증후군과 유사한 특징을 나타내기도 한다.

2) 알코올 : 비록 이 약이 알코올에 의한 정신 및 운동 기능 손상을 증가시키지 않는다 할지라도, 이 약과 알코올의 병용은 바람직하지 않다.

3) 세로토닌 유사약물 : 다른 SSRIs와 마찬가지로 세로토닌 유사약물과의 병용은 세로토닌 관련 작용의 발생을 유도할 수 있다. 세로토닌 유사약물(트라마돌, 리네졸리드, 다른 SSRIs, 리튬, 펜타닐, St. John's Wort제제(Hypericum Perforatum))과 이 약의 병용투여시 주의하여야 하며 더욱 면밀한 임상적 모니터링이 이루어져야 한다. 고열, 경직, 간대성 근경련, 활력징후(vital signs)의 빠른 변동 가능성과 같은 자율신경 불안정, 착란, 자극과민성, 헛소리 및 혼수로까지 발전하는 극심한 초조를 포함한 정신상태 변동이 병용투여 시 보고 되었다. 그 외에 발한, 환각, 반사이상항진, 빈맥 및 진전도 보고 되었다. 이 약은 세로토닌 증구군의 위험으으로 인해 세로토닌 전구체(예를 들면, L-트립토판, 옥시트립탄)와 병용하여 사용하지 않는다.

4) 리튬 : 리튬으로 안정된 우울증 환자를 대상으로 한 임상시험에서 이 약과 리튬간의 약동학적 상호작용은 증명되지 않았으나, 사용경험이 제한적이므로, 이 약과 리튬을 병용투여 시 특별한 주의를 기울여야 한다. 리튬의 농도를 모니터링 하여야 한다.

5) 약물대사효소 유도제/억제제 : 이 약의 대사와 약물동태는 약물대사효소 억제제나 유도제에 의해 영향을 받을 수 있다. 예를 들어, 약물대사효소 억제제로 알려진 시메티딘은 파록세틴의 생물학적 이용율을 증가시킬 수 있다. 파록세틴을 약물대사효소 억제제와 함께 투여하는 경우에는 더 적은 용량의 투여를 고려해 보아야 한다. 약물대사 효소 유도제(카르바마제핀, 리팜피신, 페노바르비탈, 페니토인)와 함께 투여하는 경우에는 용량의 조절이 필요하지 않다. 이 후의 용량 조절은 임상효과(내약성 및 유효성)에 따라 이루어져야 한다.

6) 할로페리돌/아밀로바르비톤/옥사제팜 : 한정된 수의 건강한 피험자를 대상으로 한 임상시험에서 이 약은 병용투여 한 할로페리돌, 아밀로바르비톤, 또는 옥사제팜에 의해 유발된 진정작용과 졸음을 증가시키지 않았다.

7) 항경련제(페니토인, 카르바마제핀, 발프로산나트륨) : 이 약과 페니토인의 병용투여로 이 약의 혈중농도가 감소되고 이상반응이 증가될 수 있다. 이들 약물을 복용하고 있을 때 이 약의 초기 용량 조절은 필요하지 않고 이 후 투여량은 임상효과에 따라 조절한다. 이 약을 다른 항경련제와 병용투여 할 경우 이상반응의 발생이 증가될 수 있다. 병용투여는 간질 환자에서의 약동학 및 약력학 프로파일에 어떠한 영향을 미치지 않는 것으로 보인다.

8) 와르파린(warfarin)/경구용 항응고제 : 이 약과 와파린 사이의 약물동력학적 상호작용에 의해 프로트롬빈 시간이 변하지 않은 경우에도 출혈이 증가될 수 있다. 그러므로 경구용 항응고제를 복용하는 환자에게는 이 약을 매우 신중히 투여해야 한다.

9) 프로시클리딘 : 이 약을 매일 복용하면 프로시클리딘의 혈장농도가 유의성 있게 증가된다. 만약 항콜린 효과가 나타나면 프로시클리딘의 용량을 감소하여야 한다.

10) CYP2D6에 의해 대사되는 약물 : 다른 SSRIs를 포함한 다른 항우울제와 마찬가지로 이 약은 간의 CYP450 효소 CYP2D6를 저해하므로 이 효소에 의해 대사되는 삼환계 항우울제(아미트립틸린, 노르트립틸린, 이미프라민, 데시프라민, 클로미프라민), 페노티아진계 신경이완제(페르페나진, 티오리다진), 리스페리돈, 아토목세틴, type 1C 항부정맥제(프로파페논, 플레카이니드), 베타 아드레날린성 차단제인 메토프로롤과 병용시 이 약물들의 혈중농도가 증가할 수 있다.

특히, 이 약은 티오리다진의 혈장 농도를 높일 수 있으므로, 티오리다진과 함께 투여해서는 안된다. 티오리다진의 단독 투여는 토르사드 드 포인트(torsades de points)와 같은 심각한 심실 부정맥과 관련된 QT간격 연장 또는 돌연사를 유발할 수 있다. 또한, 단회 저용량 피모지드(2 mg)를 이 약과 병용투여한 연구에서 피모지드의 농도 증가가 관찰되었다. 이는 알려진 파록세틴의 CYP2D6 억제 특성에 의한 것이다. 피모지드의 좁은 치료지수 및 QT 간격 연장 유발 가능성으로 인해, 이 약은 피모지드와 병용투여해서는 안된다.

11) CYP3A4에 의해 대사되는 약물 : 파록세틴과 CYP3A4의 기질인 테르페나딘의 항정상태에서의 병용투여와 관련된 in vivo 상호작용 연구에서 파록세틴이 테르페나딘의 약동학에 영향을 주지 않는다는 것이 증명되었다. 유사한 in vivo 상호작용 연구에서는 파록세틴이 알프라졸람의 약동학에 영향을 주지 않으며, 알프라졸람도 파록세틴의 약동학에 영향을 주지 않는다는 것이 증명되었다. 따라서 파록세틴과 테르페나딘, 알프라졸람 및 CYP3A4의 기질인 다른 약물들의 병용투여가 위험을 초래할 것으로 예상되지 않는다.

12) 삼환계 항우울제 : 이 약과 삼환계 항우울제의 병용투여에 대한 영향은 연구되지 않았다. 그러므로 이 약과의 병용투여는 주의하여 접근하여야 한다.

13) St. John's Wort : 다른 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)와 마찬가지로, 이 약과 약초치료법 St. John's Wort 함유제제를 병용투여하는 경우 약물동력학적 상호작용에 의해 이상반응이 증가될 수 있다.

14) 음식/제산제/디곡신/프로프라놀롤 : 음식물, 제산제, 디곡신 및 프로프라놀롤은 이 약의 흡수와 약동학에 영향을 미치지 않거나 (투여 용량 계획에서의 변화를 초래하지 않는 정도로) 미약한 영향을 미치는 것으로 나타났다.

15) 포삼프레나비어/리토나비어 : 이 약과 포삼프레나비어/리토나비어의 병용투여는 이 약의 혈장 농도를 유의하게 감소시켰다. 용량 조절은 임상 효과(내약성 및 유효성)에 따라 이루어져야 한다.

16) 타목시펜은 CYP2D6에 의해 중요한 활성 대사체인 엔독시펜으로 대사되며, 엔독시펜은 타목시펜의 유효성에 유의하게 기여한다. 파록세틴에 의한 CYP2D6의 비가역적 억제는 엔독시펜의 혈장 농도 감소를 유발한다. 타목시펜을 투여할 때에는, CYP2D6 억제 작용이 없거나 적은 항우울제로의 대체 투여를 고려해야 한다.

17) 비스테로이드성 항염증약, 아스피린 및 다른 항혈소판제 : 이 약과 비스테로이드성 항염증약/아스피린 사이의 약동학적 상호작용이 일어날 수 있다. 이 약과 비스테로이드성 항염증약/아스피린의 병용은 출혈 위험을 증가시킬 수 있다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임부 :

(1) 임신 초기 3개월 이내에 항우울제에 노출된 임부 3,581명에 대한 최근의 역학조사에서 다른 항우울제에 비하여 이 약의 복용과 관련된 선천성 기형발생의 위험성이 2.2배 높게 나타났다. 이 약에 의한 심혈관계 기형발생 위험성(심실 및 심방중격결손 등)은 다른 항우울제에 비해 2.08배 높았으며, 심혈관계 기형을 일으킨 신생아 14명 중 10명은 심실 중격 결손을 나타냈다. 이러한 자료는 전체 인구에서 이러한 결함이 있는 신생아의 예상비율이 약 1/100인데 비해 임부에서의 이 약의 노출에 따른 신생아의 심혈관계 결함의 위험성은 약 1/50임을 제시한다.

(2) 역학조사에서 임신 중에, 특히 임신 후기에 임부에게 이 약을 포함한 SSRIs의 투여는 신생아폐동맥고혈압존속증의 위험성 증가와 관련 있는 것으로 나타났다. 임신 후기에 SSRIs를 복용한 임부에서 태어난 영아에서의 위험성 증가가 전체 인구에서 관찰된 것보다 4～5배 더 큰 것으로 보고되었다(임부 1,000명당 1～2명의 비율).

(3) 약물요법과의 인과적 관계성은 확립되지 않았으나 이 약 또는 다른 SSRIs에 노출된 임부에서 조산이 보고되었다. 의사는 임부 또는 임신할 계획이 있는 여성에 대해서는 대체 치료를 고려할 필요가 있으며, 기대되는 유익성이 잠재적 위험성을 상회하지 않는다면 이 약을 투여해서는 안된다. 임부에게 이 약을 투여중지하는 경우 의사는 사용상의 주의사항에 기재된 성인에서 이 약의 투여중지시 나타나는 증상들을 참고하여야 한다.

(4) 임신 마지막 3개월의 말기에 이 약 또는 다른 SSRIs에 노출된 신생아에서 합병증이 보고된 바 있으므로, 임신 후기에 임부에게 이 약을 계속 투여하는 경우에는 신생아를 주의깊게 관찰해야 한다. 보고된 임상소견은 다음과 같다. : 호흡곤란, 청색증, 무호흡, 발작, 체온불안정, 식이 곤란, 구토, 저혈당, 과다근육긴장증, 근육긴장저하, 과다반사, 진전, 신경과민, 과민성, 졸음증, 지속적인 울음, 졸림

이 중 일부 사례에서 보고된 증상들은 신생아의 금단 증상으로 기술되었다. 이러한 증상은 세로토닌 효과 또는 금단증상에 기인할 수 있다. 대부분의 경우 합병증은 출생 즉시 또는 곧(< 24시간) 발생하였다.

(5) 동물실험에서는 기형발생이나 선택적 태자독성이 나타나지 않았다.

2) 수유부

(1) 이 약의 소량이 모유로 분비된다. 따라서 모체에 대하여 기대되는 유익성이 신생아에 대한 잠재적인 위험성을 정당화하지 않는다면 수유기간 동안 이 약을 투여해서는 안된다. 이 약의 투여가 필요한 경우에는 수유 중지를 고려한다.

(2) 임상시험에서 수유한 신생아에서의 이 약의 혈청 농도는 검출한계 미만(<2 ng/mL) 또는 매우 낮은 정도였다(<4 ng/mL). 이러한 신생아에서 약물 효과의 징후는 관찰되지 않았다.

3) 수태능 : 일부 임상시험에서 이 약을 포함한 SSRIs가 정자의 질에 영향을 미칠 수 있는 것으로 나타났다. 이러한 영향은 치료 중단 이후 회복됨을 보인다. 정자 질의 변화는 일부 남성에서 수태능에 영향을 미칠 수 있다.

8. 소아에 대한 투여

우울증에 대한 임상시험에서 효능이 입증되지 않는 등 18세 미만의 소아 및 청소년에 대한 이 약의 안전성 및 유효성이 확립되지 않았으므로 이 약을 투여하지 않는 것이 바람직하다(경고항 참조).

9. 과량투여시의 처치

1) 여러 근거자료에 의거하여 이 약은 안전역이 넓은 것으로 입증 되어 있다.

2) 이 약을 단독 또는 알코올을 포함한 다른 약물과 함께 2,000 mg까지 과량 복용한 사례들이 보고되었다. 2,000 mg까지의 용량을 단독 복용한 환자들은 일반적으로 중증의 후유증 없이 회복되었다. 이 약의 과량투여로 나타나는 증상들로는 구역, 동공확대, 진전, 구갈, 과민, 발한, 졸음, 발열, 혈압 변화, 두통, 불수의근 수축, 초조, 불안, 빈맥이 나타났으나, 경련은 나타나지 않았다. 혼수나 심전도 변화와 같은 이상반응들이 때때로 보고되었으며 아주 드물게 사망이 보고되었으나, 일반적으로 다른 정신작용 약물과 병용투여 한 경우였다. 알코올은 병용투여 한 경우도 있고 아닌 경우도 있었다.

3) 특별한 해독제는 알려져 있지 않다. 이러한 경우에는 다른 항우울제의 과량투여에 대한 치료시 시행되는 일반적인 방법을 사용한다. 활력징후의 빈번한 모니터링과 같은 지지요법과 관리와 관찰이 필요하다. 환자들의 처치는 임상의의 판단에 따라 이루어져야 한다.

10. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

11. 기타

1) 동물(랫트)에 대한 수태능력시험결과 고용량투여군(50 mg/kg)의 수컷 동물에 대한 무정자 현상, 총흡수 태자의 증가 및 태자체중의 감소 등이, 암컷 동물에 있어서는 불규칙적인 발정주기, 기임신 암컷수의 증가 등 수태능력에 미치는 영향이 보고된 바 있으며 병리조직학적으로 고용량투여군(50 mg/kg)의 수컷동물에 있어서 고환 내 육아종 형성, 고환위축, 고환무게 감소, 부고환세관상피의 공포형성 등이 보고된 바 있다.

2) 붉은털원숭이와 알비노 랫트에서 독성연구가 수행되었다 ; 삼환계 항우울제를 포함한 친지질성 아민류에서 예상되었듯이 랫트에서 인지질증이 나타났다. 인지질증은 권장 임상 용량범위보다 6배 높은 용량에서 1년 기간까지 영장류에서는 관찰되지 않았다.

3) 발암성 : 마우스와 랫트의 2년 동안의 연구에서 종양형성 효과는 나타나지 않았다.

<분류번호 117>

페르페나진(염산염)(Perphenazine Hydrochloride)

▶효능‧효과

(정제)(주사제)

정신분열병, 수술전·후의 구토, 메니에르증후군에 의한 어지러움, 이명

▶용법‧용량

(정제)

○ 성인 : 페르페나진으로서 1일 6～24 mg을 3회 분할 경구투여한다.

증상에 따라 적절히 증감한다.

(주사제)

○ 성인 : 페르페나진으로서 1회 2～5 mg을 근육 주사한다.

연령, 증상에 따라 적절히 증감한다.

○ 고령자 : 고령자에게 권고 성인 용량의 1/4 또는 1/2을 주의하여 투여한다.

○ 소아 : 14세 이하의 소아에게 투여해서는 안된다.

▶사용상의 주의사항

(정제)(주사제)

1. 경고

1) 외국에서 실시된 인지증에 관련된 정신병증상(승인 외 효능·효과)을 지닌 고령의 환자를 대상으로 한 17가지 임상 시험에서 비정형 항정신병약 투여군은 위약(placebo) 투여군과 비교하여 사망률이 1.6～1.7배 높았다는 보고가 있다. 또한 외국에서의 관찰조사에서 정형 항정신병약도 비정형 항정신병약과 마찬가지로 사망률 상승에 관여한다는 보고가 있다.

뇌혈관 질환 이상반응 위험 증가 : 일부 비정형 항정신병 약물을 복용하고 있는 치매환자에 대한 무작위, 위약대조 임상 시험 결과 뇌혈관 질환 발생 위험이 3배가량 증가하는 것으로 나타났다. 위험률이 높아지는 이유는 알려져 있지 않다. 다른 항정신병 약물을 사용하거나 다른 환자군에 사용할 경우에도 이런 현상이 나타날 가능성을 배제할 수 없다. 따라서 이 약을 뇌졸중 위험요소를 가진 환자에게 사용할 때 각별한 주의를 기울여야 한다.

정맥혈전증 위험 : 항정신병 약물 사용시 이상반응으로 정맥혈전증이 보고된 바 있다. 항정신병 약물을 투여 받은 환자들에서 정맥혈전증에 대한 후천적 위험요소가 자주 나타남에 따라 이 약을 사용하기 전과 사용하는 중에 정맥혈전증을 일으킬 수 있는 모든 위험요소를 확인해야 하며 예방조치를 취해야 한다.

2) 앰플주사제는 용기 절단시 유리파편이 혼입되어 이상반응을 초래할 수 있으므로 사용시 유리파편 혼입이 최소화 될 수 있도록 신중하게 절단 사용하되, 특히, 어린이, 노약자 사용시에는 각별히 주의할 것(앰플주사제에 한함.).

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 혼수 또는 순환허탈 상태 환자

2) 바르비탈계 약물, 마취제 등 중추신경 억제제의 강한 영향하에 있는 환자

3) 이 약 또는 이 약의 구성성분, 페노티아진계 약물 및 그 유사화합물에 과민반응 환자

4) 급성 알코올중독 환자

5) 에피네프린을 투여중인 환자

6) 백혈병, 혈액질환 환자

7) 골수억제 환자

8) 간장애 환자

9) 14세 이하의 소아

10) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성 및 수유부

11) 피질하부의 뇌장애(뇌염, 뇌종양, 두부외상후유증 등)가 의심되는 환자(고열반응이 나타날 수 있으므로 이러한 경우에는 전신을 얼음으로 차게 하거나 해열제를 투여하는 등 적절한 처치를 한다.)

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

1) 신장애 환자(증상이 악화될 수 있다.)

2) 피부질환 환자

3) 크롬친화세포종, 동맥경화증 또는 심혈관계 질환 환자(혈압의 급격한 변동이 나타날 수 있다.)

4) 중증의 천식, 폐기종, 호흡기 감염증 등의 환자(호흡억제가 나타날 수 있다.)

5) 간질 등의 경련성 질환 또는 그 병력이 있는 환자(경련역치를 저하시킬 수 있다.)

6) 고온 환경에 있는 자(체온조절중추를 억제하여 환경온도에 영향을 받을 수 있다.)

7) 탈수·영양불량상태 등을 수반하는 신체적 피폐가 있는 환자(신경이완제악성증후군이 나타날 수 있다.)

8) 고령자

9) 우울증 환자

10) 파킨슨병 환자

11) 프롤락틴의존성 종양 환자

12) 협우각형 녹내장 환자

13) 중증 근무력증 환자

14) 요도전립선 장애 환자

15) 갑상선기능 항진증·저하증 환자

16) 기립저혈압 환자

4. 이상반응

1) 순환기계 : 기립저혈압, 혈압저하, 빈맥, 부정맥 또는 심질환 악화가 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 하고 신중히 투여한다. 혈압저하, 심전도이상(QT간격연장, T파의 평저하와 역전, 이봉성 T파 또는 U파의 출현 등)에 이어 돌연사가 보고된 바 있으므로 특히 QT부분에 변화가 나타나면 투여를 중지한다. 혈전색전증(폐색전증과 심부정맥혈전증 포함, 빈도불명)이 나타날 수 있다. 또한 페노티아진계 약물(클로르프로틱센, 티오틱센, 플루페나진염산염) 투여 중 심전도이상은, 대량 투여되고 있던 례에서 많았다는 보고가 있다.

2) 혈액 : 백혈구증가증/감소증, 호산구증가증, 용혈성 빈혈, 범혈구감소증, 무과립구증, 과립구감소증, 혈소판감소성 자반병 등이 나타날 수 있고 다른 페노티아진계 약물(클로르프로마진 등)에서 재생불량성 빈혈이 나타났다는 보고가 있으므로 관찰을 충분히 하고 이상이 인정되는 경우에는 감량 또는 투여를 중지한다.

3) 소화기계 : 식욕항진, 식욕부진, 구갈, 구역, 구토, 변비 등이 나타날 수 있다. 드물게 장관마비(식욕부진, 구역, 구토, 현저한 변비, 복부팽만 또는 이완 및 장내용물의 울체 등)를 초래하여 마비성 장폐색으로 이행될 수 있으므로 관찰을 충분히 하고 장관마비가 나타나는 경우에는 투여를 중지한다.

4) 간장 : 드물게 간장애, 담즙울체, 황달 등이 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 하고 이상이 인정되는 경우에는 감량 또는 투여를 중지한다.

5) 신경이완제악성증후군 : 운동마비, 중증의 근육강직, 삼킴곤란, 빈맥, 혈압변화, 발한 등이 나타나고 이러한 증상과 함께 발열이 나타나는 경우에는 투여를 중지하고 신체냉각과 수분보급 등의 전신적 치료와 함께 적절한 처치를 한다. 이 증상의 발현시에는 백혈구 증가, 혈청 CPK의 상승이 자주 나타나고 미오글로빈뇨증을 수반한 신기능저하가 나타날 수 있다. 또한 고열이 지속되고 의식장애, 호흡곤란, 순환허탈과 탈수증상, 급성 신부전으로 발전해서 사망했다는 보고가 있다.

6) 추체외로증상 : 급성 근긴장이상(안구운동발작 등), 사경(torticollis), 개구불능, 삼킴곤란, 파킨슨증후성 강직, 진전, 운동불능, 정좌불능 등의 증상이 보고되어 있고 보통 치료초기에 나타나지만 장기투여시에도 나타난다. 중증의 경우에는 항파킨슨제를 투여하는 등 적절한 처치를 한다(항파킨슨제는 중독성 착란상태의 발현 및 항콜린성 이상반응을 증가시키므로 신중히 투여한다.).

7) 지연이상운동 : 항정신병약의 장기투여시 나타나는 비가역적 불수의적인 상동성 운동장애증후군으로서 저용량으로 단기간 투여시에도 나타나고 투여중지후에도 지속될 수 있다. 고령자(특히 여자)와 뇌손상 환자, 기분장애가 있을때 발생위험도가 높지만 모든 연령층에서 나타나고 만일 지연이상운동이 나타나면 투여를 중지한다. 항파킨슨제의 투여로 상태가 악화될 수 있고 확립된 치료법이 알려져 있지 않으므로 정확한 진단하에 최저유효량을 단기간 투여하도록 고려한다. 또한 항파킨슨제를 갑자기 투여중지하면 단기간의 운동장애가 나타날 수 있다.

8) 눈 : 축동, 산동, 안내압 항진, 시력불선명 등 시각장애가 나타날 수 있다. 또한 장기 또는 대량 투여에 의해 각막·수정체의 혼탁, 망막·각막의 색소침착이 나타날 수 있다.

9) 내분비계 : 고프롤락틴혈증, 여성유방화, 유즙분비, 월경이상, 위양성 임신반응, 발기부전, 사정불능, 성욕의 변화, 고혈당, 저혈당, 당뇨, 체중증가 및 감소 등이 나타날 수 있다. 또 유사화합물(티오틱센, 티오리다진염산염 등)에서 저나트륨혈증, 저침투압혈증, 요중나트륨 배설량의 증가, 고장뇨, 경련, 의식장애 등을 수반하는 항이뇨호르몬부적절분비증후군이 나타났다는 보고가 있으므로 이러한 경우에는 투여를 중지하고 수분섭취제한 등 적절한 처치를 한다.

10) 정신신경계 : 수면장애(불면, 졸음 등), 어지러움, 두통, 초조, 불안, 흥분, 발작, 역설적 반응, 뇌부종, 뇌척수액이상 등이 나타날 수 있다.

11) 과민반응 : 광선과민증, 홍반, 피부염, 가려움, 두드러기, 습진, 아나필락시스 반응, 후두부종, 혈관신경부종, 박탈피부염, 접촉피부염이 나타날 수 있으므로 이러한 경우에는 투여를 중지한다.

12) 기타 : 발한, 요폐, 요실금, 무뇨, 빈뇨, 다뇨, 피부의 색소침착, 전신홍반루푸스(SLE)양 증상, 코막힘, 단백결합요오드(PBI)증가, 이하선종창, 초고열, 다식, 식욕부진, 체중증가 또는 감소, 권태감, 부종 등이 나타날 수 있다.

5. 일반적 주의

1) 장기 연용시 환자를 주의하여 관찰하고 간·신기능검사, 혈액검사 등을 주기적으로 실시한다.

2) 졸음, 주의력·집중력·반사운동능력 등의 저하가 나타날 수 있으므로 이 약을 투여중인 환자는 자동차운전 등 위험을 수반하는 기계조작을 하지 않도록 주의한다.

3) 이 약을 갑자기 투여중지하면 구역, 구토, 불면 등의 급성 금단증상이 나타날 수 있으므로 점차적으로 감량한다.

4) 이 약은 진토작용이 있어 다른 약물에 기인한 중독, 장폐색, 뇌종양 등에 의한 구토증상을 은폐할 수 있으므로 주의한다.

5) 치료초기에서 기립저혈압이 나타날 수 있으므로 이와 같은 증상이 나타난 경우에는 감량하는 등 적절한 처치를 한다.

6) 백혈구감소증, 호중구감소증 및 무과립구증 : 임상시험 및/또는 시판 후 경험에 의하면 항정신병약물과 관련하여 일시적으로 백혈구감소증/호중구감소증 및 무과립구증의 사례가 보고된 바 있다. 백혈구감소증/호중구감소증의 위험인자로 임상적으로 유의한 기존의 백혈구수 감소 및 약물에 의한 백혈구감소증/호중구감소증 병력이 포함된다. 임상적으로 유의한 백혈구수 감소 또는 약물에 의한 백혈구감소증/호중구감소증 병력이 있는 환자의 경우 치료 초기 몇달간 총혈구수를 모니터링하고 다른 의심되는 요인 없이 백혈구수가 임상적으로 유의하게 감소되는 징후가 처음 관찰되면 이 약의 투여 중지를 고려해야 한다. 임상적으로 유의한 호중구감소증 환자의 경우 열이나 감염 증상 또는 징후가 나타나는 지를 주의 깊게 모니터링 하고 해당 증상 또는 징후가 나타나면 즉시 치료한다. 중증의 호중구감소증 환자(절대호중구수<1000/㎣)의 경우 이 약을 중지해야 하고 회복될 때까지 백혈구수를 모니터링 한다.

7) 페노티아진계 약물에서 광과민반응이 보고되었으므로, 이러한 약물로 치료 받는 환자는 햇빛의 과도한 노출을 피해야 한다.

8) 페노티아진계 약물은 신장 기능이 감소된 환자, 급성 폐감염 위험 때문에 호흡부전이 있는 환자, 천식 또는 폐기종과 같은 만성 호흡기장애 환자에게 신중히 사용하여야 한다.

9) 장기 치료 시 간손상, 각막 및 수정체 혼탁, 망막변화, 비가역적 운동이상의 발생 가능성을 고려하여야 한다.

6. 상호작용

1) 바르비탈계 약물, 마취제 등의 중추신경 억제제, 혈압강하제 또는 항콜린작용을 갖는 약물과의 병용에 의하여 상호작용이 증가될 수 있으므로 감량하는 등 신중히 투여한다.

2) 에피네프린과 기타 교감신경흥분제의 작용에 길항하여 혈압강하효과를 일으킬 수 있고 구아네티딘, 클로니딘 등의 교감신경차단제의 혈압강하효과를 역전시키므로 이들약물과 병용투여하지 않는다.

3) 도파민 효능제(레보도파, 브로모크립틴, 아만타딘)의 효과를 저해한다.

4) 도파민 길항제(돔페리돈, 메토클로프라미드)과 병용하는 경우 내분비기능조절이상 또는 추체외로 이상반응이 증가될 수 있다.

5) 페노티아진계 약물은 경련역치를 저하시킬 수 있으므로 항경련약의 투여량을 조절할 필요가 있다. 또한 페니토인의 대사를 저해하여 독성을 증가시킬 수 있다.

6) 삼환계 항우울약의 대사 및 당뇨병 조절을 저해할 수 있다.

7) 신경근차단제의 작용을 연장시킬 수 있다.

8) 항파킨슨제와 병용시 이 약의 항콜린작용이 증가되어 지연이상운동이 촉진될 수 있다.

9) 이 약과 테르페나딘, 아스테미졸을 병용투여시 QT연장, 심실성 부정맥을 일으킬 수 있으므로 병용투여하지 않는다.

10) 이 약은 퀴니딘의 심억제효과, 코르티코스테로이드제제 및 디곡신의 흡수를 증가시킬 수 있다.

11) 리튬과 병용투여시 심전도변화, 중증 추체외로증상, 지연이상운동, 신경이완제악성증후군, 비가역적 뇌장애가 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 하고, 증상이 나타나는 경우 투여를 중지한다.

12) 이 약은 제산제, 카페인에 의해 흡수가 저하되어 치료효과가 감소될 수 있다.

13) 알코올 섭취는 졸음, 정신운동기능저하 등이 나타날 수 있다. 또한 저혈압을 포함한 잠재적 약물효과가 있으므로 섭취를 하지 않아야 한다. 알코올 섭취가 많았던 환자에서 과량복용 및 자살 위험이 증가될 수 있다.

14) 파록세틴염산염과의 병용시 페르페나진의 작용을 증강하여 과진정 및 추체외로증상이 나타났다는 보고가 있으므로 감량 등 신중히 투여한다.

15) 유기인살충제와 접촉에 의해 동공수축, 서맥 등의 증상이 나타날 수 있다. 이 약은 유기인 살충제의 항콜린에스테라아제 작용을 증강하여 독성을 강하게 하므로 유기인살충제와의 접촉에 주의하여야 한다.

16) 메만틴은 이 약의 효과를 감소시킬 수 있다.

17) 골수 억제제와 병용시 독성의 위험이 증가된다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임신중의 투여에 대한 안전성이 확립되어 있지 않고 동물실험에서 기형발생(구개열증)이 보고되어 있으므로 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성에는 투여하지 않는 것이 바람직하다.

2) 임신 3기에 항정신병약을 복용한 임부로부터 출생한 신생아는 추체외로장애 및/또는 금단 증상이 나타날 위험성이 있다. 이러한 신생아에게 초조, 근육긴장항진, 근육긴장저하, 진전, 졸음, 호흡곤란, 섭식장애가 보고되었으며, 이러한 증상은 그 중증도에 있어서 다양했다. 일부 경우 이러한 증상들은 스스로 조절되었으나 다른 경우의 신생아들은 장기 입원 및 중환자실에서의 치료를 요하였다.

3) 모유중으로 이행하므로 투여중에는 수유를 중단한다.

8. 소아에 대한 투여

유·소아에서는 추체외로증상 특히 운동장애가 나타나기 쉬우므로 투여하지 않는다.

9. 고령자에 대한 투여

1) 고령자에서는 기립저혈압, 추체외로증상, 무력감, 운동실조, 배설장애 등이 나타나기 쉬우므로 환자의 상태를 관찰하면서 신중히 투여한다.

2) 치매가 있는 고령자에서 사망률이 증가하였다.

10. 적용상의 주의

1) 경구투여가 곤란한 경우나 긴급한 경우 또한 경구투여로 불충분하다고 판단되는 경우에만 사용하고 경구투여가 가능해져서 효과가 충분하다고 판단되는 경우에는 신속하게 경구투여로 전환한다(주사제에 한함.).

2) 근육주사시 국소의 발적, 발열, 종창, 괴사, 화농, 경화 등이 나타날 수 있다(주사제에 한함.).

3) 투여속도 : 기립저혈압이 나타날 수 있으므로 주사방법에 대해서 충분히 주의하고 되도록 천천히 주사한다(주사제에 한함.).

4) 치료초기에 기립성저혈압이 나타날 수 있으므로 증상이 나타나는 경우 감량 등 적절한 처치를 한다(정제에 한함.).

11. 과량투여시의 처치

1) 증후 및 증상 : 졸음부터 혼수까지 중추신경억제, 혈압저하, 추체외로증상이 나타날 수 있다. 기타 격정, 정서불안, 경련, 구갈, 장폐색, 심전도 변화 및 부정맥 등이 나타날 수 있다.

2) 치료 : 특별한 해독제는 없고 일반적으로 대증요법과 동시에 보조요법이다. 경구투여 시 초기 위세척은 유효하다.

12. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

3) 다량 또는 상용하여 취급시에는 때때로 두드러기 같은 과민반응이 나타날 수 있으므로 이러한 경우에는 고무장갑을 사용하고 자주 손과 얼굴 등을 씻는 등 노출 피부면에 대한 일반적 보호수단을 강구한다.

13. 기타

이 약에 의한 치료 중 원인불명의 돌연사가 보고된 바 있다.

<분류번호 119>

프로시클리딘염산염(Procyclidine Hydrochloride)

▶효능‧효과

(정제)

1. 뇌염후·동맥경화성·특발성 파킨슨병 : 진전, 강직, 피로, 무력증, 나태 등

2. 항정신병약(페노티아진, 레세르핀 등)으로 인한 추체외로증상 : 근긴장이상, 운동이상, 정좌불능 등

▶용법‧용량

(정제)

1. 파킨슨병

환자에 따라 최적용량이 다르므로 용법·용량을 정한다. 젊은 성인 환자 및 뇌염 후 파킨슨병 환자는 고령자 및 동맥경화성 파킨슨병 환자보다 고용량이 필요할 수 있다.

1) 다른 약물 요법을 받지 않은 경우 :

초기에는 프로시클리딘염산염으로서 1회 2.5 mg을 1일 3회 식후 경구투여한다. 만약 환자 순응도가 좋으면 이 약으로서 1회 5 mg까지 1일 3회 점차적으로 증량하거나 또는 마지막 투여시에만 5 mg을 투여할 수도 있다. 적은 용량이 더 좋은 치료효과를 나타내는 경우도 있다. 때때로 취침시 복용에 순응하지 못하는 환자의 경우 취침시에 투여하지 말고 주간에 1일 투여량을 균등하게 나누어서 투여하는 것이 바람직하다. 이상반응의 발현을 최소화하기 위해서는 식사도중 또는 식후에 복용하는 것이 바람직하다.

2) 다른 약물요법에서 프로시클리딘염산염 요법으로 전환하는 경우

다른 악물을 계속 투여받아 왔던 환자는 다른 약물의 전체 또는 일부를 이 약으로서 1회 2.5 mg을 1일 3회 요법으로 점차적으로 전환한다. 이 약의 용량은 필요량까지 점차 증량하는 반면, 다른 약물용량은 이에 대응하여 감량하거나 또는 투약을 하지 않으므로 완전히 전환시킨다.

2. 항정신병약(페노티아진, 레세르핀 등)으로 인한 추체외로증상

정신질환자 치료과정 중에 항정신병약으로 인한 추체외로증상 치료시에는 항정신병약과 관련된 이상반응의 심각성 정도에 따라 조절한다. 일반적으로 항정신병약의 용량이 클수록 강직, 진전 등의 증상은 더욱 심각해진다. 따라서 약물의 용량을 개개환자의 필요성에 맞도록 조정하여 증상을 최대한 경감시켜야 한다.

이 약의 1일 용량을 설정하기 위해서 1회 2.5 mg을 1일 3회 투여하기 시작하여 증상이 경감될 때까지 1일 2.5 mg까지 추가로 더 증량할 수 있다.

대부분의 경우 이 약으로서 1일 10～20 mg을 투여하면 우수한 효과가 나타난다.

▶사용상의 주의사항

(정제)

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 이 약 및 이 약의 구성성분에 과민반응 환자

2) 폐쇄각녹내장 환자

3) 치료되지 않은 요폐 환자 또는 폐쇄요로병증 환자

4) 위장관폐쇄 환자

5) 중증 근육무력증 환자

6) 중증 궤양대장염 또는 궤양대장염에 합병된 독성거대결장 환자

7) 지연운동이상 환자

8) 초기 치매증상 환자 또는 치매 환자

9) 장이완증 환자

10) 알코올 또는 약물(수면제, 삼환계 항우울제, 항경련제, 항히스타민제, 진정제) 중독 환자

2. 다음 환자(경우)에는 신중히 투여할 것.

1) 심혈관질환 환자(부정맥, 울혈심부전, 허혈심장병, 고혈압 또는 저혈압 환자)

2) 간부전 또는 신부전 환자

3) 빈맥 : 요저류(현저한 전립성비대증과 함께 나타날 수도 있음.)와 같은 부교감 신경계 억제증상이 나타날 수 있으므로 투여 시 각별한 주의를 요한다.

4) 때때로 특히 고령 환자에서 정신착란, 방향감상실 증상이 동요, 환각 등의 정신병 증상과 함께 나타날 수 있다.

5) 페노티아진 및 레세르핀 유도체에 의한 추체외로계 이상반응을 저지하기 위해 항파킨슨 약물의 용량을 증량할 경우 정신질환 환자들은 때때로 정신병의 급격한 촉진을 경험할 수 있다.

3. 이상반응

1) 구순건조, 동공산대, 시야흐림, 어지러움, 몽롱감과 구역, 구토, 상복부통, 변비 등의 위장관 장애와 같은 항콜린효과가 치료량에서 나타날 수 있지만 용량을 주의 깊게 조절하면 최소화하거나 제거할 수 있다.

2) 정신계 : 때때로 초조, 불안, 신경질, 혼란, 방향감각장애, 환각, 드물게 정신병

3) 신경계 : 때때로 어지러움, 기억력장애, 인지장애

4) 눈 : 자주 시야흐림, 동공산대

5) 소화기계 : 자주 입안건조, 변비, 때때로 구역, 구토, 잇몸염

6) 피부 : 두드러기, 땀감소, 때때로 발진

7) 비뇨기계 : 자주 요저류

8) 심혈관계 : 빈맥, 심계항진, 기립저혈압

9) 내분비 및 대사 : 고열 후 2차적으로 땀감소

10) 근무력감이 나타날 수 있다.

11) 구순건조증의 합병증으로 급성 화농성 이하전암이 보고되었다.

4. 일반적 주의

1) 이 약 사용으로 시야흐림, 어지러움, 혼란 및 방향감각장애와 같은 신경계 증상의 이상반응이 보고되었으므로 이러한 영향을 받는 환자들은 운전 또는 기계 운전을 하지 않도록 권고하여야 한다.

2) 신경이완 치료를 한 일정 비율의 환자에서 지연 운동이상증이 나타날 수 있다. 항콜린제가 이러한 증상의 원인은 아니지만, 신경이완제와 병용하였을 때 지연운동이상 증상을 악화시키거나 이런 증상이 나타나기 쉬운 환자에게 그 역치를 감소시킬 수 있다. 이러한 환자의 경우 신경이완제의 조정 또는 항콜린제의 감량을 고려해야 한다.

3) 이 약이 간부전 또는 신부전 환자에게 사용에 대한 정보는 없지만, 이 약은 간에서 대사되고 요를 통해 배설되므로, 간장 또는 신장기능 장애가 있는 환자에게 이 약을 투여할 경우 주의하여야 한다.

4) 이 약은 반동 파킨슨 증상이 나타날 수 있으므로 갑자기 중단해서는 안된다.

5) 다른 항콜린제와 함께, 이 약은 잠재적으로 남용의 위험성이 있으므로 주의가 요구된다.

5. 상호작용

1) 알코올 : 중추신경 억제 효과를 증가시킨다.

2) 아만타딘 : 이 약과 다른 항콜린제는 아만타딘의 중추신경 이상반응을 증가시킬 수 있다. 이 효과에 대하여 환자를 모니터링하고 필요하다면 한쪽 또는 두 개 약물 모두 감량한다.

3) 항콜린제 :

(1) 이 약과 항콜린효과를 갖는 다른 약물과 병용투여 하였을 때 부가적 항콜린효과가 나타날 수 있다(예를 들면 아만타딘, 약간의 항히스타민제, 페노티아진, 삼환계 항우울제)

(2) 항콜린제는 침분비를 감소시켜 입안건조의 원인이 될 수 있으므로, 이론적으로 흡수를 감소시킬 수 있으며, 설하정 또는 구강 질산염 정제의 치료효과를 감소시킬 수 있다.

(3) 항콜린제는 케토코나졸의 흡수를 감소시킬 수 있다.

4) 콜린에스테라아제 억제제 : 이론적으로 이 약과 다른 항콜린제는 쉽게 뇌-혈과 장벽을 통과하여 콜린에스테라아제 억제제의 작용을 간섭할 수 있다(예를 들면 도네페질, 갈란타민, 리바스타그민). 또한, 콜린에테라아제 억제제는 항콜린제의 작용에 간섭할 가능성이 있다.

5) 중추신경 억제제 : 이 약은 알코올을 포함하여 항경련제, 바르비투르염류, 벤조디아제핀류, MAO 억제제, 아편유사제, 페노티아진류 및 삼환계 항우울제의 중추신경 억제효과를 증강시킬 수 있다.

6) 레보도파 : 레보도파의 효과가 감소될 수 있다. 이것은 레보도파가 위의 비활성화를 증가시켜 위운동성을 감소시켜 흡수를 감소시킨다고 생각된다. 레보도파 치료에 항콜린제를 추가할 경우 이 효과에 대하여 모니터링을 해야 한다. 레보도파 용량의 증량이 필요하거나 항콜린제 용량의 감량이 필요할 수 있다.

7) 이 약과 같은 항콜린제의 효과가 시사프리드, 돔페리돈 및 메토클로프라미드의 위장효과를 상쇄할 수 있다.

8) 이 약은 퀴니딘의 미주신경억제 효과를 증가시킬 수 있다.

9) 페노티아진/항콜린제 치료와 관련하여 고온 다습한 환경의 노출은 드물게 고열증의 결과를 보였다.

10) 매일 파록세틴 복용은 이 약의 혈장 농도를 현저히 증가시킨다. 항콜린 효과가 나타난다면, 이 약의 용량을 감량해야 한다.

11) 항콜린제의 흡수를 저하시킬 수 있으므로 이 약을 제산제 복용 최소 1시간 전에 복용해야 한다.

6. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임부에 대한 안전성이 확립되지 않았으므로 임부 또는 임신 하고 있을 가능성이 있는 여성에게는 치료상의 유익성이 위험성을 상회하는 경우에만 투여한다.

2) 이 약이 모유로 분비되는지는 밝혀지지 않았지만 이 약을 수유부에게 투여할 경우에는 수유를 중단시킨다.

7. 소아에 대한 투여

소아에 대해서 안전성 및 유효성이 확립되지 않았다. 소아는 항콜린제 효과에 특히 민감하므로 치료상의 유익성이 위험성을 상회하는 경우에만 투여한다.

8. 고령자에 대한 투여

고령자는 이 약을 포함하여 항콜린제 이상반응에 특히 민감하다. 이러한 환자의 경우 치료 시작 시 저용량이 필요할 수 있으며 젊은 성인보다 시간 간격을 두고 용량적정을 해야한다.

9. 과량투여시의 처치

1) 증상 : 과량투여시 증상은 주로 이 약의 항콜린작용의 확장이다. 빈맥, 홍조, 열감, 피부건조, 점막건조, 동공산대 및 시야흐림이 일반적이다. 특히 소아와 고령자에서 졸음, 어지러움 및 신경질이 진행되고 또는 교대로 초조, 혼란, 헛소리, 환각으로 진행될 수 있다. 요저류, 고혈압, 고열, 눈부심, 갈증 및 위장관 운동 감소가 나타났다. 동공이 고정될 수 있다. 중증 중독 환자는 혼수 또는 발작이 나타날 수 있다. 정신병, 발적, 긴장이상반응, 실조, 쇠약, 호흡억제, 심장부정맥 및 횡문근융해가 보고되었다.

2) 처치 : 처치는 대증적 및 지지요법이다. 이 약 과량복용 1～2시간 이내에는 재흡수를 방지하기 위해 활성탄 사용해야 한다. 중추신경계와 심혈관 증상의 빠른 발현 가능성이 있으므로 구토를 유도하지 않는다. 환자의 요배출량, 활력징후, 모음 소리를 모니터링 한다.  중독이 중증이라면, ECG를 모니터링 한다. 환자의 체약과 전해질 평형을 유지한다. 동공산대와 조절마비는 필로카르핀과 같은 국소축동제로 치료할 수 있다. 신체적으로 초조하면서 고열의 환자는 고열 및 횡문근융해의 위험에 근거하여 관리한다. 항정신병약 및 다른 항콜린 효과를 갖는 약물은 피해야 한다. AV 확장 또는 차단의 근거 없이 중증 중추신경계 증상이 있는 환자는, 특히 삼환계 항우울제와 같은 다른 약물을 복용하지 않았다고 확신한다면, 소량의 피소스티그민을 천천히 주입할 수 있다.

10. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

<분류번호 114>

프로파세타몰염산염(Propacetamol Hydrochloride)

▶효능‧효과

(주사제)

통증이나 고열로 인하여 신속하게 투여할 필요가 있거나 다른 경로로 투여할 수 없는 경우

1. 외과 수술 후 통증

2. 발열의 단기간 치료

▶용법‧용량

(주사제)

○ 성인 : 1회 1∼2 g을 4시간 간격으로 2∼4회 투여한다.

1일 8 g을 초과해서는 안된다.

사용 직전 용해액으로 용해시킨후 1∼2분내 근육주사, 정맥주사하거나 정맥 내 점적주입한다.

정맥내 주입의 경우 5% 포도당 주사액 또는 생리식염 주사액 125 mL를 이용하여 15분내에 점적주입한다. 일단 재구성한 제품은 2시간 이내에 사용해야 한다.

정맥내 주입시 불용의 파라세타몰로 가수분해될 수 있으므로 이때 점적주입병의 생성물은 투여하지 말아야 한다.

○ 중증 신장애 환자의 경우(크레아티닌청소율이 분당 10 mL이하), 투여간격을 적어도 8시간 이상으로 한다.

▶사용상의 주의사항

(주사제)

1. 경고

1) 소아에 대한 안전성이 확립되어 있지 않으므로 소아에게 사용하지 말 것.

2) 매일 세잔 이상 정기적으로 술을 마시는 사람이 이 약이나 다른 해열진통제를 복용해야 할 경우 반드시 의사 또는 약사와 상의해야 한다. 이러한 사람이 이 약을 복용하면 간손상이 유발될 수 있다.

3) 앰플주사제는 용기 절단시 유리파편이 혼입되어, 이상반응을 추래할 수 있으므로 사용시 유리파편 혼입을 최소화 될 수 있도록 신중하게 절단사용하되, 특히 어린이, 노약자 사용시에는 각별히 주의할 것

4) 이전에 전달 기구(transfer device)를 사용하지 않고 프로파세타몰을 다루어서 감작(접촉피부염)된 의료인이 이 약을 투여받을 때 과민반응(드물게 아나필락시스쇼크)이 나타났다. 즉, 이 약을 투여받는 환자(의료인 포함)는 이전에 프로파세타몰에 감작된 적이 있는지 확인해야 한다.

5) 이 약은 감작될 위험이 있기 때문에 전달 기구 또는 보호장갑을 사용해야 하며, 보호장갑을 착용해서 혼합하여 재구성해야 한다.

6) 간부전 : 치료용량을 투여받은 알코올 중독 환자에게서 간독성 및 중증 간부전이 나타났다. 간독성은 간효소의 유도에 의한 독성 대사물이 증가하거나 독성 대사물과 포합하는 글루타티온이 감소해서 발생한다고 보여진다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 이 약 및 이 약의 구성성분 또는 파라세타몰에 대해 과민반응이 있는 환자

2) 간부전 환자

3) 중증 용혈성 빈혈환자

4) 프로파세타몰에 감작되어 프로파세타몰에 과민반응이 있을 거라고 의심되는 환자(의료인 포함) 및 현재 접촉피부염이 있는 환자

5) 소아

6) 임신 초기의 임부

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

1) 만성 알코올 중독 환자

2) 만성 영양실조(간 글루타티온의 낮은 보유량) 환자

3) 탈수 환자

4) 임신 중기, 말기의 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성

5) 항전간제를 복용중인 환자

4. 이상반응

1) 홍반이나 두드러기 같은 알레르기 반응이 일어나는 경우 투여를 중지한다.

2) 이전에 전달 기구(transfer device)를 사용하지 않고 프로파세타몰을 다루어서 감작(접촉피부염)된 의료인이 이 약을 투여받을 때 중증의 과민반응이 나타날 수 있다.

3) 정맥주사 후 일시적인 구토, 어지러움, 권태, 완화한 혈압강하, 국소통증과 근육주사 후 국소통증

4) 혈액계 : 매우 드물게 혈소판 감소증

5. 일반적주의

1) 효소 유도체인 바르비탈계는 과량투여의 경우 독성을 증가시킬 수 있다.

2) 정상인에게서는 파라세타몰에 의해 유도된 신독성이 보고된 적이 없으나 신장애환자, 장기투여환자에게서는 신장기능을 주의깊게 관찰해야 한다.

6. 상호작용

1) 간효소 유도약물(바르비탈계, 카르바마제핀, 히단토인계, 리팜핀, 설핀피라존 등) : 과량을 장기간 병용시에 간독성을 유발할 수 있으므로 주의해야 한다.

2) 지도부딘 : 비스테로이드성 소염진통제와 병용 투여 시 혈액학적 독성이 증가할 수 있다.

3) 알코올 : 만성적으로 과량 섭취하는 사람에게 이 약의 치료용량을 늘리거나 과량 투여했을 때 독성이 증가할 수 있다.

7. 임부에 대한 투여

동물실험에서 프로파세타몰의 태자독성이 나타났다. 임상시험에서 임신 초기에 투여했을 때 프로파세타몰이 기형작용을 나타내는지에 대한 충분한 연구결과가 없다. 임신 중기에 투여했을 때 태아독성은 보고되지 않았다. 그러나 이 약은 임신 중기, 말기의 임부 및 임신하고 있을 가능성이 있는 여성에게는 위험성을 배제할 수 없으므로 투여하지 않는 것이 바람직하며, 임신 초기의 임부에는 투여하지 않는다.

8. 과량투여 시의 처치

1) 증상 : 급성중독의 증세로 구역, 구토, 식욕부진, 창백, 복부통증이 24시간이내에 나타나며 과량(파라세타몰로서 10 g이상) 투여 시는 간부전, 대사성산증, 혼수상태 또는 사망에 이르는 뇌질환 등이 나타나고 특히 간의 트랜스아미나제, 락토스데히드로게나제, 빌리루빈을 활성화시켜 간괴사가 일어난다.

2) 처치 : N-아세틸시스테인을 해독제로 정맥주사하거나 경구투여로 가능한한 10시간 내에 빨리 투여해야 한다.

9. 적용상의 주의

1) 프로파세타몰의 가수분해로 불용성의 파라세타몰이 생성될 위험이 있으므로 infusion병을 사용하지 말 것.

2) Incompatibility 위험이 일어날 수 있으므로 같은 주사기내에서 다른 약물과 혼합하지 말 것.

10. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 25°C 이상에서 보관하지 않는다.

<분류번호 117>

플루복사민말레산염(Fluvoxamine Maleate)

▶효능‧효과

(정제)

우울증, 강박장애

▶용법‧용량

(정제)

1. 우울증 : 플루복사민말레산염으로서 1일 100～200 mg을 2～3회로 나누어 복용하며 증상에 따라 1일 300 mg까지 증량할 수 있다. 초기용량은 통상 1일 100 mg이며, 이 경우 필요하다면 1일 1회 저녁에 복용할 수 있다. 치료 시작 후 2～4주간의 적량치료로 개선을 기대할 수 있으며 치료는 4～6개월간 환자의 증상이 완전히 없어질 때까지 계속하는 것이 바람직하다.

2. 강박장애 : 이 약으로서 초기 용량은 50 mg을 1주 이상 투여한다. 그 이후에 1일 100～200 mg의 유효용량에 도달할 때까지 용량을 점차 증량하며, 1일 최대 300 mg까지 2～3회로 나누어 복용할 수 있다. 적절한 치료효과를 얻은 경우 10주 후에도 치료를 계속할 수 있으며 이때의 용량은 환자의 반응을 고려하여 최소유효량으로 한다. 치료에 대한 필요는 정기적으로 평가되어야 한다. 약물치료에 잘 반응하는 환자의 경우 행동치료를 동시에 하는 것을 고려할 수 있다.

▶사용상의 주의사항

(정제)

1. 경고

자살성향 및 항우울제 : 주요우울증이나 다른 정신과적 질환을 가진 소아, 청소년 및 젊은 성인(18～24세)에 대한 단기간의 연구에서 항우울제가 위약에 비해 자살 충동과 행동(자살성향)의 위험도를 증가시킨다는 보고가 있다. 소아, 청소년 또는 젊은 성인에게 이 약이나 다른 항우울제 투여를 고려중인 의사는 임상적인 필요성이 위험성보다 높은지 항상 신중하게 고려해야만 한다. 단기간의 연구에서 25세 이상의 성인에서는 위약과 비교하였을 때 항우울제가 자살성향의 위험도를 증가시키지 않았고, 65세 이상의 성인에서는 위약에 비해 항우울제에서 이러한 위험이 감소하였다. 우울장애 및 다른 정신과적 질환 자체가 자살 위험 증가와 관련이 있다. 항우울제로 치료를 시작한 모든 연령의 환자는 적절히 모니터링 되어야 하며 질환의 악화, 자살성향 또는 적개심, 공격성, 분노 등 다른 비정상적인 행동의 변화가 있는지 주의 깊게 관찰되어야 한다. 환자의 가족이나 보호자 또한 환자를 주의 깊게 관찰하고 필요한 경우 의사와 연락하도록 지도한다. 이 약은 강박장애 환자를 제외한 소아 및 청소년에서의 사용은 승인되지 않았다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) MAO 억제제를 투여 중인 환자

2) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응 환자

3) 티오리다진, 메소리다진, 피모지드, 티자니딘염산염, 테르페나딘, 아스테미졸 또는 시사프리드를 투여 중인 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

1) 간장애 환자(이 약의 AUC증가되어 반감기가 연장된다. 저용량으로 치료를 시작하고 주의 깊게 모니터링하여야 한다.)

2) 신장애 환자(배설이 지연될 수 있으므로 저용량으로 치료를 시작하고 주의 깊게 모니터링하여야 한다.)

3) 간질 등 경련성질환 또는 그 병력 환자(경련이 일어날 수 있다. 경련이 일어나는 경우 이 약의 투약을 중지한다.)

4) 자살충동 또는 자살기도의 병력이 있거나, 자살충동이 있는 환자(자살염려, 자살기도가 나타날 수 있다.)

5) 조증 또는 그 병력이 있는 환자(조증 상태에 있는 환자는 이 약의 투여를 중지해야 한다.)

6) 뇌의 기질적장애 또는 정신질환의 요인이 있는 환자(정신증상을 악화시킬 수 있다.)

7) 충동성이 높은 병존장애 환자(정신증상을 악화시킬 수 있다.)

8) 심장질환 환자(방실차단, 심실빈박 등이 나타났다는 보고가 있다.)

9) 출혈성질환 병력 또는 출혈성요인이 있는 환자(출혈경향이 증대될 수 있다.)

10) 고령자

11) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성 및 수유부

12) 당뇨병 환자(특히 치료 시작 시 당뇨병약물의 투여량 조절이 필요할 수 있다.)

4. 이상반응

1) 우울증 환자는 병의 상태에 의존하거나, 연결되어 많은 증상을 보인다. 어떤 경우는 병에 의해 발생된 증상인지, 이 약의 이상반응에 의한 것인지 확인하기 힘들다.

2) 가장 일반적으로 관찰되는 이상반응은 구역, 식욕감퇴, 변비, 설사, 소화불량, 구갈, 복통, 구토, 심계항진, 초조(agitation), 불안(anxiety), 어지러움, 불면증, 신경과민, 졸음, 진전, 두통, 과다발한, 무기력증, 불쾌감이다.

다음 부수적인 이상반응도 관찰되었다.

(1) 심혈관계 : 기립성저혈압

(2) 근골격계 : 관절통, 근육통

(3) 신경계 : 소아, 청소년 및 젊은 성인(18～24세)에서의 자살성향 증가, 운동실조, 혼미, 추체외로증, 환각, 경련, 조증

(4) 비뇨생식기계: 비정상적 사정

(5) 피부 : 발진, 광과민, 가려움

(6) 소화기계 : 간기능 장애

(7) 내분비계 : 유즙분비과다

(8) 기지의 간질환이 없는 환자 중 소수에서 보통 증상과 결부된 간효소치의 증가가 보고되었다. 이 약과의 인과관계는 배제되지는 않았다. 간효소치는 치료를 중단함과 동시에 회복되었다.

3) 시판 후 6년 동안 국내에서 622명의 환자를 대상으로 이 약의 재심사를 위한 사용성적조사를 실시한 결과, 발현된 이상반응은 76명에서 102건(16.4%)이며, 시판후 새로이 나타난 이상반응 중 이 약과 인과관계가 있을 수 있는 것으로는 이상성감증-여성(1건)이 있다

4) 이 약에 대한 외국의 임상시험 및 시판 후 조사에서 다음의 이상반응들이 보고되었으며, 이상반응 발현빈도는 자주(1%≤, <10%), 때때로(0.1%≤, <1%), 드물게(0.01%≤, <0.1%)로 구분하였다.

(1) 혈액 및 림프계 : 출혈(예 : 위장관 출혈, 출혈반, 자색반), 백혈구감소, 혈소판감소

(2) 내분비계 : 저나트륨혈증, 저삼투압혈증, 요중 나트륨 증가, 고장뇨, 의식장애 등을 동반한 항이뇨호르몬부적절분비증후군이 나타날 수 있으므로, 식욕부진, 두통, 구역, 구토, 전신권태감 등이 나타나는 경우 전해질 측정을 하고 이상이 인정되는 경우 투약을 중지하고 수분섭취 제한 등 적절한 처치를 한다.

(3) 대사 및 영양관계 : 저나트륨혈증, 체중증가, 체중감소, 자주 식욕부진

(4) 신경계 : 세로토닌증후군, 신경이완제악성증후군 유사사례, 정좌불능증/정신운동 안절부절증, 감각이상, 미각이상, 자주 초조 신경질, 불안, 불면, 졸음, 진전, 두통, 어지러움, 때때로 추체외로장애, 실조 드물게 경련

(5) 정신계 : 플루복사민 치료기간 또는 치료중단 초기에 자살관념 및 자살행동 사례가 보고되었다. 때때로 환각, 혼동, 드물게 조증

(6) 심혈관계 : 자주 심계항진, 빈맥

(7) 말초혈관계 : 때때로 (기립성)저혈압

(8) 위장관계 : 자주 복통, 변비, 설사, 구강건조, 소화불량, 구역, 구토

(9) 간장 : AST, ALT, γ-GTP, 총빌리루빈 등의 상승을 동반한 간기능장애, 황달이 나타날 수 있으므로 간기능검사 등을 실시하고 이상이 인정되는 경우 투약을 중지하고 적절한 처치를 한다.

(10) 신장 및 비뇨기계 : 배뇨장애(요폐, 요실금, 빈뇨, 야간뇨 및 유뇨증 포함)

(11) 생식기계 : 성감이상증, 월경이상(무월경, 월경과소, 자궁출혈, 월경과다), 때때로 이상(지연)사정, 드물게 젖분비과다

(12) 피부 : 자주 땀과다증, 발한, 때때로 피부 과민반응(혈관신경성부종, 발진, 가려움 포함), 드물게 광과민반응

(13) 골격근 및 결합조직 : 때때로 관절통, 근육통

(14) 일반 장애 및 투여부위 : 약물금단증후군(신생아 약물금단증후군 포함), 자주 무력, 권태감

(15) 경련, 헛소리, 혼란, 환각, 망상, 의식장애, 쇼크, 아나필락시스 증상, 세로토닌증후군(착란, 발열, 진전, 발한 등이 발현)이 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 하고 이상이 인정되는 경우 투약을 중지하고 적절한 처치를 한다.

(16) 항정신약(항정신병약, 항우울약 등)의 병용으로 신경이완제악성증후군이 나타날 수 있으므로, 운동마비, 중증의 근육강직, 삼킴곤란, 빈맥, 혈압변화, 발한 등이 나타나고 이러한 증상과 함께 발열이 나타나는 경우 투여를 중지하고 신체냉각, 수분보급 등 전신적 관리와 함께 적절한 처치를 한다. 이 증상의 발현시에는 백혈구 증가, 혈청 CPK의 상승이 자주 나타나고 미오글로빈뇨증을 동반한 신기능저하가 나타날 수 있다. 또한 고열이 지속되고 의식장애, 호흡곤란, 순환허탈과 탈수증상, 급성 신부전으로 발전해서 사망했다는 보고가 있다.

5. 일반적 주의

1) 건강한 지원자에게 1일 150 mg 용량까지 투여했을 때 이 약은 운전능력이나 기계조작에 영향을 미치지 않았다. 졸음, 의식레벨저하·의식소실 등의 의식장애가 일어날 수 있으므로 이 약을 투여중인 환자는 자동차 운전 등 위험을 동반한 기계의 조작시 주의해야 한다.

2) 주요우울증을 가진 환자(성인, 소아)는 항우울제를 복용중이더라도, 질환의 뚜렷한 호전이 있을 때까지 우울증상의 악화, 자살 충동과 행동(자살성향), 비정상적인 행동 변화의 발현을 경험할 수 있다.

3) 자살은 우울증 및 어떤 다른 정신과적 질환의 알려진 위험요소이며, 이러한 질환들은 그 자체가 자살의 가장 강력한 예측인자이다. 그러나 항우울제가 치료 초기 단계 동안 어떠한 환자들에 있어서는 우울증상의 악화 및 자살성향의 발현을 유도할 수도 있다는 우려가 장기간 지속되어 왔다. 항우울제(SSRI 및 기타)의 위약 대조, 단기간 임상시험의 통합 분석은 이러한 약물들이 주요 우울증 및 다른 정신과적 질환을 가진 소아, 청소년 및 젊은 성인(18～24세)에서 자살 생각 및 행동(자살성향)의 위험도를 증가시킨다는 것을 나타내었다. 단기간의 연구에서는 25세 이상의 성인에서 위약과 비교하였을 때 항우울제가 자살성향 위험 증가를 나타내지 않았다. 65세 이상의 성인에서는 위약에 비해 항우울제에서 이러한 위험이 감소하였다.

4) 주요우울증, 강박장애 또는 다른 정신과적 질환을 가진 소아 및 청소년을 대상으로 한 위약 대조 임상시험의 통합 분석은 4,400명 이상 환자에서의 9개 항우울제에 관한 총 24건의 단기간 임상시험을 포함하였다. 주요우울증 및 다른 정신과적 질환을 가진 성인을 대상으로 한 위약 대조 임상시험 통합분석은 77,000명 이상 환자에서의 11개 항우울제에 관한 총 295건의 단기간(중앙값 : 2개월의 지속 기간) 임상시험을 포함하였다. 약물간에 자살성향의 위험도에 있어서는 상당한 차이가 있었으나, 연구된 대부분의 모든 약물에서 젊은 성인에서의 자살성향 증가 경향이 있었다. 다른 적응증들간에 자살성향의 절대적 위험도에 있어서 차이가 있었으며, 주요우울증에서 가장 발생수가 높았다. 그러나 위험도의 차이(항우울제 vs. 위약)는 연령층 내에서, 그리고 적응증 간에 상대적으로 안정하였다. 이러한 위험도의 차이(치료받은 환자 1,000명 당 자살성향 발생수에 있어서 항우울제-위약간의 차이)를 아래 표 1.에 나타내었다.

표 1.

연령대	치료받은 환자 1,000명 당 자살성향 발생수에 있어서 항우울제-위약간의 차이
	항우울제 관련 증가
<18	14예 많음
18～24	5예 많음
	항우울제 관련 감소
25～64	1예 적음
≥65	6예 적음

5) 어떠한 소아 임상시험에서도 자살은 발생하지 않았다. 성인에서의 임상시험에서는 자살이 발생하였으나, 그 수는 자살에 대한 약물의 영향에 대해 어떤 결론을 내릴 만큼 충분하지 않았다. 자살성향의 위험이 약물의 장기간(즉, 여러달 이상) 사용에까지 확장될 수 있는 지에 대해서는 알려져 있지 않다. 그러나, 우울증을 가진 성인을 대상으로 한 위약 대조의 지속적인 임상시험으로부터 항우울제의 사용이 우울증의 재발을 지연시킬 수 있다는 충분한 근거가 있다.

6) 성인이나 수개월 이상의 장기 투여 환자에서도 자살성향의 증가가 있는지 알 수 없으나, 항우울제를 사용 중인 환자는 투여 초기 수개월동안 또는 용량 변경(증량 혹은 감량)을 할 때 자살성향, 자해, 적개심 등의 발현을 주의 깊게 모니터링 하여야 한다.

7) 항우울제 사용 환자에서 불안, 초조, 공황장애, 불면, 흥분, 적대감, 공격성, 충동성, 정좌불능증, 경조증, 조증이 나타날 수 있는데, 이러한 증상과 연관성은 확실하지 않으나 자살성향 발현의 전구증상일 수 있으므로 주의한다. 그리고 가족 및 보호자에게 이러한 증상이나 자살성향에 대해 매일 모니터링하여 증상 발현시 즉시 의사에게 알리도록 지도한다.

8) 우울증상의 계속적인 악화, 자살성향의 발현 또는 자살성향의 전구증상일 가능성이 있는 증상(중증이나 갑작스러운 증상, 원래의 환자에게 나타난 것이 아닌 증상)이 나타나면 이 약의 투여중단을 고려해야 한다.

9) 대조 임상시험에서 증명되지는 않았으나 양극성 장애를 가진 환자에서 우울삽화기간에 항우울제를 사용시 조증 또는 조울증 삽화를 촉진할 가능성이 있다. 따라서 항우울제 투여 전 자살, 양극성 장애 또는 우울증의 가족력을 포함한 자세한 정신과적 병력에 대해 확인하여 양극성 장애의 가능성이 있는지 선별하여야 한다.

10) 갑작스러운 투여중단으로 어지러움, 수면장애, 불안, 두통, 구역, 집중력저하 등과 같은 금단증상을 경험할 위험이 있으므로 처방의사와의 상담 없이 환자나 보호자가 일방적으로 이 약의 투여를 중단해서는 안된다. 투여를 중단하는 경우에는 수주나 수개월에 거쳐 점진적으로 용량을 감량할 것이 권장된다.

11) 이 약의 사용은 정좌불능증의 발생과 관련되어왔다. 이 증상은 치료시작 후 처음 몇 주내에 발생할 수도 있으며, 발생된 환자들에 대해서는 용량의 증가가 해로울 수 있다.

12) 자살목적으로 과량복용을 막기 위해, 자살 경향이 인정되는 환자에게 처방하는 경우 1회 처방일수를 최소한으로 설정한다.

13) 이 약을 간장 또는 신장질환이 있는 환자 및 임부·수유부에게 투여할 경우, 저용량으로 주의하여 관찰하며 개시되어야 한다.

6. 상호작용

1) 이 약은 간약물대사효소 중 CYP1A2의 강한 억제제이고, CYP2C, CYP3A4를 저해한다. 이 약은 간에서 산화되어 대사되는 약물의 분해를 늦출 수 있다. 이 약으로 치료개시 또는 종료시에 임상적으로 중대한 상호작용의 가능성이 있는 협소한 치료계수를 가진 약물(예 : 와르파린, 페니토인, 테오필린, 카르바마제핀, 클로자핀)을 병용할 경우 용량을 조절할 필요가 있다. 이 약을 디곡신이나 아테놀롤과 병용할 경우 상호작용은 관찰되지 않았다.

2) 병용금기 약물

(1) MAO 억제제 : 선택적 MAO-B 억제제(셀레길린염산염 포함)와의 병용시 이 약과 MAO 억제제의 작용이 증강되므로, MAO 억제제 중지 후 이 약을 투여하는 경우에는 2주 이상의 간격을 둔다. 이 약 투여 후 MAO 억제제로 전환하는 경우에는 최소한 1주일 이상의 간격을 둔다. 이 약의 유사 약물과 MAO 억제제와 병용시 세로토닌증후군이 나타났다는 보고가 있다.

(2) 티오리다진, 피모지드 : 병용으로 티오리다진, 피모지드의 혈중농도가 상승 또는 반감기가 연장되어 QT연장, 심실성부정맥(torsases de pointes를 포함) 등의 심혈관계의 이상반응이 나타날 수 있다.

(3) 티자니딘염산염 : 병용으로 티자니딘염산염의 혈중농도가 상승 또는 반감기가 연장되어 현저한 혈압저하 등의 이상반응이 나타날 수 있다.

(4) 시사프리드 : 병용으로 시사프리드의 혈중농도 상승 가능성이 있어 QT연장, 심실성부정맥 등이 나타날 수 있다.

3) 병용주의 약물

(1) 리튬 : 심한 우울증 환자에 이 약을 리튬과 조합하여 사용할 경우 리튬으로 인하여 이 약의 이상반응을 강화시킬 수 있다. 이 약을 다른 세로토닌약과 함께 사용하면, 세로토닌 효과를 증가시킬 수 있다.

(2) L-트립토판을 함유하는 제제 : 세로토닌증후군이 나타날 수 있다.

(3) 세로토닌작용약, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 트라마돌염산염 : 세로토닌 작용이 증강될 수 있으므로 주의하여 투여한다. 세로토닌증후군이 나타날 수 있다. 세로토닌작용약과 병용 시 혼수상태, 급성신부전으로 진행되어 사망한 사례가 보고되었다.

(4) 항전간제, 삼환계 항우울약, 벤조디아제핀계 약물, 올란자핀, 멕실레틴염산염 : 이러한 약물의 혈중농도를 상승시킬 수 있으므로, 병용시 이러한 약물을 감량하는 등 주의하여 투여한다.

(5) 베타-차단약(프로프라노놀염산염) : 프로프라노놀의 혈중농도 상승으로 생각되는 서맥, 저혈압 등이 보고되고 있으므로 주의하여 투여한다.

(6) 잔틴계 기관지확장제(테오필린 등) : 테오필린의 청소율을 1/3로 저하하는 경우가 있으므로, 테오필린의 용량을 1/3로 감량하는 등 주의하여 투여한다. 병용하는 경우 어지러움, 졸음, 부정맥 등이 나타났다는 보고가 있다.

(7) 시클로스포린 : 시클로스포린의 혈중농도 상승이 보고되었으므로 주의하여 투여한다.

(8) 쿠마린계 항혈액응고제(와르파린칼륨) : 와르파린의 혈중농독 상승하였다는 보고가 있으므로 프로트롬빈시간을 측정하고 와르파린의 용량을 조절하는 등 주의하여 투여한다.

(9) 출혈경향이 증강되는 약물(항정신병약, 페노티아진계 약물, 삼환계 항우울약, 아스피린 등 NSAID류, 와르파린 등) : 피부의 이상출혈(구상출혈, 자반 등), 출혈증상(위장출혈 등)이 보고되었으므로 주의하여 투여한다.

(10) 알코올 : 이 약 복용중 알코올 복용은 피해야 한다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 이 약이 임부에게 투여시 태아에게 해로운 결과를 끼칠지 또는 생식능력에 영향을 미칠지에 대해 알려진 바 없다. 임신 말기에 이 약을 투여한 임부로부터 출생한 신생아에서 호흡곤란, 진전, 근긴장이상, 경련, 쉽게 자극받음, 졸음경향, 의식장애, 구토, 수유곤란, 지속적인 울음의 증상이 나타났다는 보고가 있다. 외국의 역학조사에서 임신 20주 이후에 다른 SSRI를 투여한 신생아에서 신생아 지속성폐동맥고혈압(persistent pulmonary hypertension in the newborn, PPHN)의 리스크가 증가하였다는 보고가 있다. 관찰된 리스크는 1,000명 임부에서 대략 5례이었고, 일반 인구 1,000명 임부당 PPHN은 1～2례가 발생한다. 그러므로 임부에게 이 약의 사용은 태아에게 잠재적 유익성이 위험성을 상회하는 경우에 한해서 투여한다.

동물의 생식독성시험에서 사람에게 추천되는 최대용량을 초과한 용량을 투여했을 때 생식력손상(사람에게 추천되는 최대 용량의 4배를 초과한 용량), 배태자 사망, 태자 체중 감소, 태자 눈 이상(접힌 망막) 발생빈도 증가가 보고되었다.

2) 이 약은 모유를 통해 매우 잘 분비되므 이 약을 투여 받는 환자는 수유를 중지하거나 약물 투여를 중단해야 한다.

8. 소아에 대한 투여

1) 이 약은 강박장애 환자를 제외한 소아 및 청소년에 대한 안전성 및 유효성이 확립되지 않았으므로 강박장애 환자를 제외한 소아 및 청소년에게 이 약을 투여하지 않는 것이 바람직하다(경고항 참조).

2) 외국에서 강박장애 소아에게 SSRI를 투여시 식욕저하, 체중감소·증가가 나타났다는 보고가 있으므로 소아에게 장기간 이 약을 투여하는 경우 신장, 체중의 변화를 관찰하여야 한다.

9. 고령자에 대한 투여

이 약은 주로 간에서 대사되고, 고령자는 간기능이 저하된 경우가 많으므로 높은 혈중농도가 지속되어 출혈경향 증강 등이 일어날 수 있으므로 증량시 용량 등에 주의하하여 신중히 투여한다. 한편, 항이뇨호르몬부적절분비증후군은 주로 고령자에서 보고되었으므로 주의해야 한다. 인과관계는 명확하지 않으나 심장질환이 있는 고령자에서는 방실차단, 심실빈박 등이 나타났다는 보고가 있다.

10. 과량투여시의 처치

1) 증상 : 가장 일반적 증상은 위장관계 증상(구역, 구토 , 설사) 졸음, 어지러움이고, 일부에서 심장증상(빈맥, 서맥, 저혈압), 간기능 장애, 경련, 혼수가 관찰되었다.

2) 치료 : 이 약에 대한 해독제는 알려져 있지 않다. 과량투여시 가능한 빨리 위세척을 한다(구토를 유도하고 양이 많다면 12시간 안에 위세척을 한다.). 활성탄 및 삼투성완하제가 추천된다. 설사가 있는 경우 완화제는 사용하지 않는다. 추가적으로 대증요법을 한다. 강제적인 이뇨 또는 투석이 효과를 나타내지는 않는다. 현재까지 300건 이상의 이 약의 과량투여가 보고되었다. 이 약 12.0 g 과량투여한 1례는 대증요법으로 완전히 회복되었다. 다른 약과 함께 이 약을 의도적으로 과량복용한 경우 심각한 합병증이 발생되었다.

11. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

<분류번호 114>

피록시캄칼륨(Piroxicam Potassium)

▶효능‧효과

(주사제)

이 약은 다른 비스테로이드 소염제에 불응성이거나 효과가 불충분한 다음의 경우에만 투여한다.

1. 류마티스관절염, 골관절염(퇴행관절염), 강직척추염

2. 만성에 한함 : 요통, 견관절주위염, 경견완증후군

▶용법‧용량

(주사제)

○ 성인 : 피록시캄으로서 1일 1회, 1회 20 mg을 근육주사한다.

1일 최대 권장용량은 피록시캄으로서 20 mg이며, 이상반응의 발생위험을 줄이기 위해 최소 유효용량으로 최단 기간동안 사용해야 한다.

이 약 투여 후 14일 내에 치료효과와 내약성(tolerability)이 검토되어야 하며, 만약 지속적인 치료가 필요하다고 판단되는 경우에는 보다 빈번한 검토가 이루어져야 한다.

이 약의 경구제나 좌제를 병용 투여할 수 있으나, 두 경로의 투여총량이 1일 최대 권장용량을 초과하지 않는다.

▶사용상의 주의사항

(주사제)

1. 경고

1) 매일 세잔 이상 정기적으로 술을 마시는 사람이 이 약이나 다른 해열진통제를 복용해야할 경우 반드시 의사 또는 약사와 상의해야 한다. 이러한 사람이 이 약을 복용하면 위장 출혈이 유발될 수 있다.

2) 심혈관계 위험 : 이 약을 포함한 비스테로이드 소염제는 중대한 심혈관계 혈전 반응, 심근경색증 및 뇌졸중의 위험을 증가시킬 수 있으며, 이는 치명적일 수 있다. 투여 기간에 따라 이러한 위험이 증가될 수 있다. 심혈관계 질환 또는 심혈관계 질환의 위험 인자가 있는 환자에서는 더 위험할 수도 있다.

의사와 환자는 이러한 심혈관계 증상의 발현에 대하여 신중히 모니터링하여야 하며, 이는 심혈관계 질환의 병력이 없는 경우에도 마찬가지로 적용된다. 환자는 중대한 심혈관계 독성의 징후 및/또는 증상 및 이러한 증상이 발현되는 경우 취할 처치에 대하여 사전에 알고 있어야 한다.

3) 위장관계 위험 : 이 약을 포함한 비스테로이드 소염제는 위 또는 장관의 출혈, 궤양 및 천공을 포함한 중대한 위장관계 이상반응의 위험을 증가시킬 수 있으며, 이는 치명적일 수 있다. 이러한 이상반응은 투여 기간 동안에 경고 증상 없이 발생할 수 있다. 고령자는 중대한 위장관계 이상반응의 위험이 더 클 수 있다.

투여 기간이 길어질수록 중대한 위장관계 이상반응의 발생 가능성이 증가될 수 있으나 단기 투여 시 이러한 위험이 완전히 배제되는 것은 아니다.

이 약을 투여하는 동안 위장관계 궤양 또는 출혈의 증상 및 징후에 대하여 신중히 모니터링 하여야 하며, 중증의 위장관계 이상반응이 의심되는 경우 즉시 이 약의 투여를 중단하고, 치료를 실시하여야 한다. 비스테로이드 소염제를 중증의 위장관계 이상반응이 완전히 배제될 때까지 투여 중단하는 것도 치료법이 될 수 있다. 고위험군의 환자에게는 비스테로이드 소염제와 관련 없는 다른 대체 치료제를 고려하여야 한다.

경구용 코르티코이드 제제나 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 또는 저용량의 아세틸살리실산과 같은 항혈소판 제제를 병용하는 환자들은 중증의 위장관계 이상반응 위험이 증가한다. 다른 비스테로이드 소염제와 마찬가지로, 이러한 위험성이 있는 환자는 이 약과 위장관 보호제제(예, 미소프로스톨이나 프로톤펌프억제제)의 병용을 고려해야 한다.

4) 피부 이상반응 위험 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 치명적인 박탈피부염, 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군), 독성표피괴사용해(리엘증후군)와 같은 중대한 피부 이상반응을 일으킬 수 있다. 이 약은 다른 비-옥시캄계 비스테로이드 소염진통제 보다 중대한 피부 이상반응의 위험이 높다. 치료 초기에 이러한 이상반응 위험이 가장 높으며, 이상반응 발생 시기는 주로 치료 시작 첫 달 안에 발생한다. 환자는 중대한 피부 발현 증상 및 증후에 대해 알고 있어야 하며 피부 발진 또는 다른 과민반응의 최초 증상 및 징후가 나타나면 즉각 약물 투여를 중단해야 한다.

2. 다음 환자(경우)에는 투여하지 말 것.

1) 위장관궤양, 출혈 또는 천공의 병력이 있는 환자

2) 궤양성대장염, 크론병, 위장관계 암 또는 게실염과 같은 출혈성 장애가 예상되는 위장관계 질환의 병력이 있는 환자

3) 소화성궤양이나 염증성 위장관계 장애 또는 위장관계 출혈이 있는 환자

4) 중증 혈액이상 환자

5) 중증 간장애 환자

6) 중증 신장애 환자

7) 중등도 또는 중증 심부전 환자

8) 중증 고혈압 환자

9) 이 약 및 이 약의 구성성분에 대한 과민반응 또는 그 병력이 있는 환자

10) 아스피린이나 다른 비스테로이드 소염제(COX-2 억제제 포함)에 의하여 천식, 비염, 혈관부종, 두드러기 또는 알레르기 반응 병력이 있는 환자(이러한 환자에서 비스테로이드 소염제 투여 후 치명적인 중증의 아나필락시스모양 반응이 드물게 보고되었다.)

11) 모든 형태의 심각한 약물 알레르기 반응 병력이 있는 환자. 특히 다형홍반, 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군), 독성 표피괴사용해(리엘증후군)와 같은 피부 이상반응 병력이 있는 환자

12) 관상동맥 우회로술(CABG) 전후에 발생하는 통증의 치료

13) 지혈 장애가 있거나 항응고제를 투여 받고 있는 환자

14) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성, 수유부

15) 소아

16) 80세 이상의 고령자

17) COX-2 억제제나 진통 용량으로 사용하는 아세틸살리실산(아스피린)을 포함하는 다른 비스테로이드 소염제를 투여받고 있는 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

1) 소화성궤양의 병력이 있는 환자

2) 혈액이상 또는 그 병력이 있는 환자

3) 간장애 또는 그 병력이 있는 환자

4) 신장애 또는 그 병력이 있는 환자

5) 체액저류 또는 심부전 환자

6) 고혈압 환자

7) 과민반응의 병력이 있는 환자

8) 기관지 천식 환자

9) 고령자

10) 출혈경향이 있는 환자

11) 경구용 코르티코이드 제제나 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 또는 저용량의 아세틸살리실산(아스피린)과 같은 항혈소판 제제를 병용하는 환자

12) 과거 비스테로이드성 소염진통제의 장기투여로 인한 소화관 궤양이 있는 환자로서, 이 약의 장기투여가 필요하여 미소프로스톨 등으로 소화성궤양 치료를 병행하고 있는 환자(미소프로스톨에 의한 치료에 저항성을 나타내는 소화성궤양도 있으므로 이 약을 투여하는 중 충분히 경과를 관찰한다.)

13) 이뇨제 또는 ACE 억제제를 투여 중인 환자

4. 이상반응

1) 소화기계 : 때때로 소화성궤양(천공을 수반할 수 있다) 드물게 토혈, 하혈 등의 위장출혈이 나타날 수 있으므로 이러한 경우에는 투여를 중지한다. 또한 위·복부통, 위부불쾌감, 식욕부진, 구역, 구토, 설사, 묽은 변, 구내염, 소화불량, 복부팽만감, 변비 드물게 췌장염, 혀염, 위염 등이 나타날 수 있다.

2) 쇼크 : 드물게 쇼크를 일으킬 수 있으므로 관찰을 충분히 하여 증상이 나타날 경우에는 즉시 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

3) 피부 : 드물게 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군), 독성표피괴사용해(리엘증후군), 광민감반응 등이 나타날 수 있으므로 이러한 증상이 나타날 경우에는 투여를 중지한다. 또한 드물게 손발톱박리, 발톱의 이상성장, 탈모, 대소수포성 반응이 나타날 수 있다.

4) 혈액계 : 위장관출혈과 관계없는 혈색소와 헤마토크리트 감소, 빈혈, 혈소판감소, 혈소판비감소성 자반병(Henoch-Schonlein), 백혈구감소, 호산구증가, 드물게 과립구감소, 재생불량빈혈, 골수기능억제, 자반, 범혈구감소, 혈소판기능저하(출혈기간의 연장), 백혈구증가, 적혈구감소, 용혈빈혈, 코피 등이 나타날 수 있다.

5) 순환기계 : 고혈압 드물게 울혈심부전, 급성심장질환이 나타날 수 있다.

6) 간장 : 드물게 황달, 간염 때때로 AST/ALT, ALP, LDH의 상승 등이 나타날 수 있다.

7) 신장 : 드물게 급성신부전, 수분저류, 간질신장염, 신증후군, 신유두괴사를 일으킬 수 있으므로 핍뇨, 혈뇨, 요단백, BUN, 혈청크레아티닌 상승, 고칼륨혈증, 저알부민혈증 등이 나타날 경우에는 즉시 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

8) 과민반응 : 때때로 발진, 가려움 등이 나타날 수 있으므로 이러한 증상이 나타날 경우에는 투여를 중지한다. 드물게 , 아나필락시스모양 증상(두드러기, 홍조, 혈관부종, 호흡곤란 등), 아나필락시, 기관지경련, 두드러기, 혈관신경성부종, 혈관염, 혈청병, 습진, 발적이 나타날 수 있으므로 이러한 증상이 나타나는 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

9) 중추신경계 : 때때로 졸음, 어지러움, 두통, 이명 드물게 손발의 저림, 우울, 신경질, 환각, 감정변화, 정신혼란, 악몽, 불면, 감각이상 등이 나타날 수 있다.

10) 기타 : 전신권태감이 나타날 수 있다. 눈의 부종, 시야흐림, 눈의 자극감이 보고된 바 있다. 때때로 얼굴 및 손의 알레르기성 부종, 구갈, 드물게 어깨결림, 발열, 심계항진, 호흡곤란, 청각이상, 저혈당증과 같은 대사이상, 고혈당증, 체중증가 또는 감소, 양성 ANA(항핵항체), 얼굴 화끈거림 등이 나타날 수 있다.

5. 일반적 주의

1) 이 약을 투여하기 전에 이 약 및 다른 대체 치료법의 잠재적인 위험성과 유익성을 고려해야 한다. 이 약은 각 환자의 치료 목적과 일치하도록 가능한 최단 기간동안 최소 유효용량으로 투여한다.

2) 소염진통제에 의한 치료는 원인요법이 아닌 대증요법임에 유의한다.

3) 만성질환에 사용하는 경우에는 다음 사항을 고려한다.

(1) 이 약을 장기간 투여하는 환자는 정기적으로 임상검사(요검사, 전혈구 검사(CBC) 및 이화학적 검사 등 혈액 검사, 간기능 검사, 변잠혈 검사 등)를 실시하고 이상이 확인되는 경우 감량, 휴약 등의 적절한 처치를 한다. 간질환 또는 신질환과 관련된 임상 증상이나 전신적인 징후(예, 호산구증가증, 발진)가 발현되거나 비정상적인 간기능 검사 또는 신기능 검사 결과가 지속되거나 악화되면, 이 약의 투여를 중단해야 한다.

(2) 약물요법 이외의 치료법도 고려한다.

4) 환자의 상태를 충분히 관찰하고 이상반응의 발현에 유의한다.

5) 이 약의 약리학적 특성상, 염증의 다른 증상과 징후를 나타나지 않게 하여 감염성 합병증의 진단을 지연시킬 수 있다. 이 약을 감염에 의한 염증에 대해 사용할 경우에는 적절한 항균제 또는 항진균제를 병용하고 관찰을 충분히 하여 신중히 투여한다.

6) 이 약은 혈소판 응집을 감소시키며 출혈시간을 연장시키므로 출혈시간을 결정할 필요가 있을 경우에는 주의한다.

7) 위장관계 이상반응 : 이 약을 포함한 비스테로이드 소염제를 궤양성 질환 또는 위장관 출혈의 병력이 있는 환자에게 처방시 극심한 주의를 기울여야 한다. 소화성 궤양 질환 및/또는 위장관 출혈의 병력이 있는 환자의 경우 이러한 위험인자가 없는 환자에 비해 비스테로이드 소염제 투여 시 위장관 출혈의 발생 위험이 10배 이상 증가하였다. 위장관계 출혈을 증가시키는 다른 위험인자로는 경구용 코르티코스테로이드 또는 항응고제 병용, 비스테로이드 소염제의 장기 사용 알코올 섭취, 고령, 허약한 건강상태 등이 있다. 치명적인 위장관계 이상반응에 대한 자발적 보고의 대부분은 고령자 및 허약자에 대한 것이므로, 이러한 환자에게 이 약을 투여 시 특별히 주의하여야 한다.

8) 고혈압 : 이 약을 포함한 비스테로이드 소염제는 고혈압을 일으키거나, 기존의 고혈압을 악화시킬 수 있으며, 이로 인해 심혈관계 유해사례의 발생률이 증가될 수도 있다. 티아지드계 이뇨제 또는 루프계 이뇨제를 복용중인 환자가 비스테로이드 소염제 복용 시 이들 요법에 대한 반응이 감소될 수 있다. 이 약을 포함한 비스테로이드 소염제는 고혈압 환자에서 신중히 투여해야 한다. 이 약의 투여 초기와 투여기간 동안에 혈압을 면밀히 모니터링해야 한다.

9) 울혈심부전 및 부종 : 이 약을 포함한 비스테로이드 소염제를 복용하는 일부 환자에서 체액 저류 및 부종이 관찰되었다. 이 약은 체액 저류 또는 심부전이 있는 환자에서 신중히 투여해야 한다.

10) 비스테로이드 소염제를 장기간 복용 시 신장유두괴사나 기타 신장 손상이 일어날 수 있다. 또한, 신혈류를 유지하는데 프로스타글란딘의 역할이 중요하므로, 심부전 환자, 신부전 환자, 간부전 환자, 이뇨제나 ACE 억제제를 투여 중인 환자, 고령자 등에서는 특별한 주의가 필요하다. 투약을 중단하면 대부분 치료 전 상태로 회복된다.

11) 진행된 신질환 : 진행된 신질환 환자에서 이 약 사용에 대한 통제된 임상 시험은 실시된 바 없다. 따라서, 진행된 신질환 환자에 대해서는 이 약의 투여가 권장되지 않는다. 이 약의 투여를 개시해야 한다면, 환자의 신장 기능에 대해서 면밀히 관찰해야 한다.

12) 이 약을 포함한 비스테로이드 소염제의 투여로 간기능 수치의 상승이 나타날 수 있다. 이러한 비정상적인 검사수치는 치료가 지속됨에 따라 악화되거나 변화가 없거나 또는 일시적일 수 있다. 또한 이 약을 포함한 비스테로이드 소염제 투여로, 황달, 치명적 전격성 간염, 간괴사, 간부전(일부는 치명적임)을 포함한 중증의 간 관련 이상반응이 드물게 보고되었다.

간기능 이상을 암시하는 증상 및/또는 징후가 있는 환자 또는 간기능 시험 결과 비정상인 환자에 있어서는 투여기간 동안 주의깊게 간기능의 악화 여부를 관찰하고, 간질환과 관련된 임상 증상이나 전신적인 징후(예, 호산구증가증, 발진)가 발현되는 경우에는 이 약의 투여를 중지한다.

13) 이 약을 포함한 비스테로이드 소염제의 투여로 빈혈이 나타날 수 있으므로 이 약의 장기 투여에 의해 빈혈의 증상 또는 징후가 나타나는 경우에는 헤모글로빈치 또는 헤마토크리트치 검사를 해야 한다.

비스테로이드 소염제는 혈소판 응집을 억제하며, 일부 환자에서는 출혈 시간을 연장시키는 것이 확인되었다. 아스피린과 달리 이 약의 혈소판 기능에 대한 영향은 상대적으로 작고 지속기간이 짧으며 가역적이다. 응고 관련 질환이 있거나 항응고제를 투여하고 있는 경우와 같이 혈소판 기능 변경에 의해 부정적인 영향을 받을 수 있는 환자는 이 약 투여 시 신중히 모니터링 하여야 한다.

14) 아나필락시스모양 반응 : 다른 비스테로이드 소염제와 마찬가지로 아나필락시스모양 반응은 약물에 노출된 경험이 없는 환자에서도 일어날 수 있다. 이러한 복합 증상은 아스피린이나 다른 비스테로이드 소염제 투여 후 비측 폴립을 동반하거나 동반하지 않거나 또는 잠재적으로 치명적인 중증의 기관지경련을 나타내는 천식 환자에게 전형적으로 발생한다. 이러한 아나필락시스모양 반응이 나타나는 경우 응급처치를 실시하여야 한다.

15) 천식 환자 중 일부는 아스피린에 민감하게 반응할 수 있다. 아스피린 민감성 천식 환자에게 아스피린을 사용하는 경우 치명적일 수 있는 중증의 기관지경련과 관련될 수 있다. 이러한 아스피린 민감성 환자에게서 아스피린과 다른 비스테로이드 소염제 간의 기관지경련을 포함하는 교차반응이 보고되었다. 그러므로 이 약은 이러한 아스피린 민감성 환자에게는 투여하지 않도록 하며, 천식 환자에게는 주의깊게 사용하여야 한다.

16) 이 약은 코르티코이드 제제를 대체하거나 코르티코이드 결핍증을 치료하기 위한 약물로 사용될 수 없다. 코르티코이드의 갑작스러운 투여 중단은 코르티코이드 - 반응성 질환의 악화를 초래할 수 있다. 장기간 코르티코스테로이드를 복용해 온 환자에게 이 약을 투여하고자 할 경우에는 서서히 용량을 감소시켜야 한다.

17) 비스테로이드 소염제 투여로 일부 환자에서 눈의 이상반응이 보고되었으므로, 이 약의 치료기간 중 눈의 불편감을 호소하는 환자는 안과적인 검진을 받는 것을 추천한다.

18) 이 약의 긴 반감기로 인하여 (약 50 시간), 대부분의 환자에서 혈중 항정상상태 (steady-state)는 7∼12일에 도달하였다.

19) 어지러움 혹은 기타 중추신경계의 장애(졸음, 피로, 시각이상)를 느끼는 환자는 운전을 하거나 위험한 기계를 다루는 일을 해서는 안되며, 특별한 주의가 필요한 환경을 피한다.

20) 비스테로이드성 소염진통제를 장기간 복용하고 있는 여성에서 일시적인 불임이 나타날 수 있으므로 임신을 원하는 여성은 이 약을 복용하지 않는다.

21) 비스테로이드성 소염진통제를 장기간 투여하는 환자는 정기적으로 전혈구 검사(CBC) 및 이화학적 검사를 실시해야 한다. 간질환 또는 신질환과 관련된 임상 증상이나 전신적인 징후(예, 호산구증가증, 발진)가 발현되거나 비정상적인 간기능 검사 또는 신기능 검사 결과가 지속되거나 악화되면, 이 약의 투여를 중단해야 한다.

6. 상호작용

1) 다른 비스테로이드성 소염진통제와 이 약을 병용할 경우 이 약 단독투여 보다 치료상 효과가 있다는 자료가 불충분하며, 이상반응의 위험이 증가할 수 있으므로 병용하지 않는다.

2) 높은 단백결합 약물 : 이 약은 높은 단백결합을 나타내므로 다른 단백결합제를 치환시킬 수 있다. 단백결합이 높은 약물과 병용 투여 시 주의하여 용량을 조절한다.

3) 설폰아미드계 혈당강하제 : 이 약과 병용투여 시 그 작용을 증강시킬 수 있으므로 감량하는 등 신중히 투여한다.

4) ACE 억제제 또는 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제 등) : 비스테로이드 소염제에 의해 ACE 억제제 또는 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제 효과가 감소될 수 있다는 보고가 있으므로 이 약과 ACE 억제제 또는 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제를 병용투여 하는 경우 이러한 상호작용을 염두에 두어야 한다.

5) 이뇨제 : 임상시험 및 시판 후 조사 결과 이 약의 신장에서의 프로스타글란딘 합성 억제에 의해 일부 환자에서 푸로세미드 및 티아지드계 이뇨제의 나트륨 뇨배설 효과가 감소할 수 있음이 확인되었다. 이들 약물과 비스테로이드 소염제를 병용 투여하는 동안 신부전 징후를 면밀히 관찰해야 한다. 칼륨보존이뇨제(스피로노락톤 등) 또는 칼륨제제, 에프레레논과 동시에 병용 투여할 경우, 고칼륨혈증이 나타날 수 있다.

6) 아세틸살리실산(아스피린) : 아스피린과의 병용이 비스테로이드 소염제의 사용과 관련된 중대한 심혈관계 혈전반응의 위험을 감소시킬 수 있다는 일관된 증거는 없다. 다른 비스테로이드 소염제와 마찬가지로 이 약과 아스피린의 병용에 의해 중증의 위장관계 이상반응의 발생 위험이 증가될 수 있으며 양쪽 또는 한쪽 의약품의 이상반응 발현정도가 증가될 수 있으므로 두 약물은 병용투여하지 않는 것이 바람직하며, 특히 이 약과 진통 용량으로 사용하는 아세틸살리실산 (아스피린)과의 병용투여는 금한다.

7) 리튬 : 비스테로이드 소염제는 신장에서의 프로스타글란딘 합성 억제에 의해 혈청 리튬의 농도를 증가시키고 리튬의 신청소율을 감소시킬 수 있다. 따라서 비스테로이드 소염제와 리튬의 병용 투여 시 리튬의 독성 징후를 주의깊게 관찰해야 한다.

8) 메토트렉세이트 : 비스테로이드 소염제와의 병용투여로 신세뇨관와의 병용투여로 신세뇨관에서 메토트렉세이트의 배설이 지연되어 치명적인 메토트렉세이트의 혈액학적 독성이 증가될 수 있으므로 항암요법으로 사용하는 고용량(15 mg/주 이상)의 메토트렉세이트와는 병용투여하지 않으며, 저용량의 메토트렉세이트와 병용투여 시 신중히 투여하여야 한다.

8) 항응고제(헤파린, 쿠마린계)

(1) 위장관계 출혈에 대하여 와르파린과 비스테로이드 소염제는 상승작용을 나타낼 수 있으므로 두 약물을 함께 사용하는 환자는 단독으로 투여하는 경우에 비해 중증의 위장관계 출혈의 위험이 높아질 수 있다.

(2) 헤파린, 쿠마린계 항응고제와 병용투여 시 그 작용을 증강시킬 수 있으므로 감량하는 등 신중히 투여한다.

9) 강심배당체(디곡신, 디기톡신 등) : 비스테로이드성 소염진통제는 사구체 여과율을 감소시키고 배당체의 혈중 농도를 증가시켜 심부전을 악화시킬 수 있다.

10) 시메티딘 : 이 약의 흡수가 상승해서 혈장농도가 증가하나, 제거상수 및 반감기는 변화 없다. 흡수의 상승은 임상적으로 중요하지 않다. 그밖에 제산제 병용투여 시 이 약의 혈장농도에 대한 영향은 없다.

11) 리토나비어 : 리토나비어는 in vitro 시험에서 CYP-450에 의한 대사를 억제하는 것으로 나타났다. 이 약과 리토나비어 병용투여 시 이 약의 혈중농도가 현저히 상승되어 부정맥, 혈액장애, 발작 또는 기타 다른 심각한 이상반응이 나타날 수 있으므로 병용투여하지 않는다.

12) 항혈소판제 및 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) : 이 약과 병용 시 위장관 출혈의 위험이 증가할 수 있다.

13) 시클로스포린, 타크로리무스 : 비스테로이드성 소염진통제과 병용 투여로 신독성이 증가할 수 있다.

14) 퀴놀론계 항생제 : 비스테로이드성 소염진통제와 병용 투여 시 경련이 발생할 위험이 증가할 수 있다는 동물실험 데이터가 있으므로 주의한다.

15) 미페프리스톤 : 비스테로이드성 소염진통제는 미페프리스톤의 효과를 감소시키기 때문에 미페프리스톤 복용 후 8～12일 동안 투여해서는 안된다.

16) 알코올 : 특히 위장관이나 중추신경계와 관련된 이상반응의 발생 위험을 증가시킨다.

17) 페메트렉시드 : 신기능이 정상인 환자(크레아티닌 청소율 80 mL/min 이상)에게는 고용량의 비스테로이드성 항염증제(예를 들면 이부프로펜 1일 1600 mg 이상)와 고용량의 아스피린(매일 1.3 g 이상)이 페메트렉시드의 배설을 감소시켜 결과적으로 이상 반응을 증가시킬 수 있다.

18) 콜레스티라민 : 콜레스티라민과의 병용 투여 시 위장관내에서 이 약과 흡착하여 제거율을 증가시키므로 이 약의 작용이 감소할 수 있다.

19) 코르티코스테로이드 : 이 약과 병용 시 위장관 궤양 또는 출혈의 위험이 증가할 수 있다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 다른 비스테로이드 소염제와 마찬가지로 임신 말기에 이 약을 투여 시 태아의 동맥관을 조기 폐쇄시킬 수 있다. 이 약을 임부에게 투여한 임상자료가 없어, 임부에 대한 안전성이 확립되어 있지 않으므로 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성에게 투여하지 않는다.

2) 랫트에 대한 실험에서 비스테로이드 소염제는 프로스타글란딘 합성을 저해하는 다른 약물과 마찬가지로 난산의 발생 빈도를 증가시키고, 분만을 지연시키며 태자의 생존율을 감소시켰다.

3) 이 약은 모체 혈청 농도의 1∼3 %의 농도로 모유로 이행됨이 보고되었다. 수유부에 대한 안전성이 확립되어 있지 않으므로 수유부에게는 투여하지 않는다.

8. 소아에 대한 투여

이 약은 소아에 대한 안전성 및 유효성이 확립되어 있지 않으므로 투여하지 않는다.

9. 고령자에 대한 투여

중증의 위장관계 이상반응을 일으킬 위험은 연령에 따라 증가한다. 따라서, 고령자의 경우 이 약과 위장관 보호제제(예, 미소프로스톨이나 프로톤펌프 억제제)의 병용을 고려해야 한다. 70세 이상의 고령자에서는 이상반응 위험이 높다. 고령자에서 천공을 수반한 소화성궤양, 위장출혈 등이 나타날 수 있으므로 필요한 최소량으로 신중히 투여하고 이상반응의 발현에 특히 유의한다. 80세 이상의 고령 환자에게 이 약을 투여하지 않는다.

10. 과량투여 시의 처치

1) 증상 :  비스테로이드 소염제의 과량투여로 인한 급성 증상은 보통 졸음, 구역, 구토, 상복부통 등에 국한되며 보조요법로 회복된다. 위장관 출혈이 발생할 수 있다. 고혈압, 급성 신부전, 호흡억제 및 혼수상태가 드물게 나타날 수 있다. 치료용량 또는 고용량의 비스테로이드 소염제 투여에 의해 아나필락시스모양 반응이 나타날 수 있다.

2) 처치 : 과량투여에 의한 이상반응이 발생한 경우 대증요법 또는 보조요법을 사용해야 한다. 구토 및/또는 활성탄 (성인 체중 kg당 60∼100 g, 소아 체중 kg당 1∼2 g) 및/또는 삼투성 설사, 활성탄투여를 실시하여 이 약의 흡수 및 생체활성농도를 낮출 수 있다.

11. 적용상의 주의

근육주사 시 때때로 일시적 통증이 보고되었다. 때때로 주사부위에서 국소적 이상반응(작열감) 또는 조직손상(무균농양형태, 지방조직괴사)이 나타날 수 있다.

12. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

【 첨가제 사용상의 주의사항 】

첨가제 사용상의 주의사항

(아래의 첨가제를 함유하는 제제는 다음 사항을 해당 항에 추가한다.)

1. 대두유                                (의약품관리과-9691호, 2009. 10.7)

○ 다음 환자에는 투여하지 말 것. (모든 제제)

1) 대두유에 과민하거나 알레르기 병력이 있는 환자

2) 콩 또는 땅콩에 과민증이 있는 환자

○ 다음 환자에는 신중히 투여할 것. (경구제, 주사제 및 질연질캡슐제에 한함)

고지단백혈증, 당뇨병성고지질혈증 및 췌장염 등 지방대사 이상 환자 또는 지질성 유제를 신중히 투여해야 하는 환자

○ 일반적 주의 (경구제, 주사제 및 질연질캡슐제에 한함)

지방과부하로 특별한 위험이 예상되는 환자에게 이 약을 투여할 때 혈장지질치를 점검할 것을 권장한다. 이 점검을 통해 지방의 체외배설이 불충분하다고 판단될 경우에는 이 약의 투여를 적절히 조절한다. 환자가 다른 정주용 지질제를 동시에 투여받고 있다면 이 약 중의 부형제로 혼재되어 있는 지질의 양을 고려하여 그 지질제의 투여량을 감소해야 한다.

2. 벤질알코올 (주사제에 한함)

○ 경고

벤질알코올은 조숙아에게서 치명적인 가쁜 호흡증상과 연관이 있는 것으로 보고되었다.

○ 다음 환자에는 투여하지 말 것.

신생아, 미숙아 (벤질알코올을 함유하고 있다.)

3. 삭카린나트륨 (경구제에 한함)            (의안 65600-7380호, 1999. 7.28)

○ 기타

동물실험에서 발암성이 있는 것으로 나타난 삭카린을 함유하고 있어 건강에 해로울 수 있다. (감미제로서 삭카린이 함유되어 있다.)

4. 아스파탐 (경구제에 한함)

□ 1일 허용량제한

아스파탐 함량을 WHO권장량(40mg/kg/1일)이하로 조정(가능한한 최소량 사용)할 것.

60kg 성인 : 1일 최대복용량 2.4g

□ 사용상의 주의사항

○ 경고

이 약에 함유되어 있는 인공감미제 아스파탐은 체내에서 분해되어 페닐알라닌으로 대사되므로, 페닐알라닌의 섭취를 규제할 필요가 있는 유전성질환인 페닐케톤뇨증 환자에는 투여하지 말 것.

5. 아황산수소나트륨

○ 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

아황산수소나트륨이 함유되어 있으므로 아황산 아나필락시와 같은 알레르기를 일으킬 수 있으며, 일부 감수성 환자에서는 생명을 위협할 정도 또는 이보다 약한 천식발작을 일으킬 수 있다. 일반 사람에서의 아황산감수성에 대한 총괄적인 빈도는 알려지지 않았으나 낮은 것으로 보이며 아황산감수성은 비천식환자보다 천식환자에서 빈번한 것으로 나타났다.

6. 안식향산 및 안식향산 나트륨          (의약품관리팀-9744호, 2007. 7.27)

○ 일반적 주의

(외용제) 이 약은 안식향산(나트륨)을 포함하고 있어 피부, 눈, 점막에 경미한 자극이 될 수 있다.

(주사제) 이 약은 안식향산(나트륨)을 포함하고 있어 신생아에게 황달의 위험을 증가시킬 수 있다.

7. 알코올 (경구제로서 1회 최대용량이 에탄올로서 3g 이상되는 제품에 한함)

※ 비경구제 삭제

○ 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 간염, 알코올중독, 간질 또는 두뇌손상 환자

2) 임부, 수유부 및 소아

○ 일반적 주의

1) 다른 약물의 효과를 감소시키거나 증가시킬 수 있으며, 반응속도가 감소될 수 있다.

2) 운전자와 기계조작자는 특히 주의할 것.

8. 월견초종자유(달맞이꽃종자유) (경구제에 한함)

○ 부작용

이 약은 월견초종자유를 함유하고 있으므로 발진 등의 알레르기 반응과 복통이 나타날 수 있다.

9. 유당(무수유당 및 유당수화물 등) (경구제 및 주사제에 한함)

(의약품관리과-9691호, 2009. 10.7)

○ 다음 환자에는 투여하지 말 것.

이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.

10. 치메로살 (체외진단용 시약 제외)        (의관 65623-2264호, 2000.10.11)

○ 다음 환자에는 투여하지 말 것.

치메로살에 과민증 환자

○ 부작용

이 약은 치메로살(유기수은제제)을 함유하고 있어 과민반응이 일어날 수 있다.

11. 카라멜 (경구제에 한함)

○ 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

이 약은 카라멜을 함유하고 있으므로 이 성분에 과민하거나 알레르기 병력이 있는 환자에는 신중히 투여한다.

12. 카제인 또는 그 염류 (주성분 및 첨가제 모두 포함. 단, 체외진단용 시약 제외)

(의관 65623-10125호, 2001. 4.18)

○ 다음 환자에는 투여하지 말 것.

우유에 과민하거나 알레르기 병력이 있는 환자 (이 약은 우유단백질을 함유한다.)

13. 캄파 (주성분 및 첨가제 모두 포함)

□ 효능 및 효과 (소아에 대한 효능·효과가 있는 경우에 한함)

소아에 대한 효능·효과 삭제

□ 사용상의 주의사항

○ 다음 환자에는 투여하지 말 것.

30개월 이하의 유아

○ 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

소아 (경련을 유발할 수 있다.)

14. 프로필렌글리콜 (외용제·안과용제에 한함)

○ 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

이 약은 프로필렌글리콜을 함유하고 있으므로 이 성분에 과민하거나 알레르기 병력이 있는 환자에는 신중히 투여한다.

15. 황색4호(타르트라진) (경구제에 한함)

○ 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

이 약은 황색4호(타르트라진)를 함유하고 있으므로 이 성분에 과민하거나 알레르기 병력이 있는 환자에는 신중히 투여한다.

16. 엘-아르기닌 (주성분 및 첨가제 모두 포함)

(의약품관리팀-14723호, 2006. 6.7)

○ 다음 환자에는 투여하지 말 것.(또는 다음과 같은 사람은 이 약을 복용하지 말 것.)

심근경색 및 그 병력이 있는 환자