<분류번호 399 : 따로 분류되지 않는 대사성 의약품>

졸레드론산 단일제 (주사)

(Zoledronic acid)

□ 사용상의 주의사항

1. 경고

앰플주사제(첨부용제)는 용기 절단 시 유리파편이 혼입되어, 부작용을 초래할 수 있으므로 사용 시 유리파편 혼입이 최소화 될 수 있도록 신중하게 절단 사용하고, 특히 어린이, 노약자 사용 시에는 각별히 주의한다.(앰플 주사제에 한함)

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약 및 이 약의 다른 성분에 과민증이 있는 환자

2) 다른 비스포스포네이트 계열의 약에 과민증이 있는 환자

3) 임부 및 수유부

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 이 약을 포함한 비스포스포네이트가 신기능에 미치는 영향을 고려할 때, 중증의 신손상 환자(악성 종양으로 인한 과칼슘혈증 환자에서 혈청 크레아티닌치 ≥400μmol/L 또는 ≥4.5mg/dL, 암/골전이 환자에서 혈청 크레아티닌치 ≥265μmol/L 또는 ≥3.0mg/dL로 임상시험에서 정의됨)에서의 광범위한 임상 안전성 자료가 부족하고, 중증의 신손상 환자(크레아티닌 클리어런스<30mL/분)에 대한 약동학적 자료가 제한되어 있다는 점에서, 치료의 유익성이 위험성을 상회하지 않는 한 이 약을 투여하지 않으며 중증 신손상이 있는 환자에게 이 약의 사용은 권장되지 않는다.

2) 중증의 간기능 저하 환자에 대한 임상 자료가 제한적이므로 이 환자군 에는 이 약을 특별히 권장 할 수 없다.

3) 이 약을 포함하여 주로 비스포스포네이트 투여를 포함하여 치료를 받은 암환자에서 턱의 골괴사가 보고되었다. 이 중 많은 환자들이 화학요법제와 부신피질호르몬제도 투여 받고 있었다. 많은 수는 골수염 등의 국소 감염 증상을 보였다. 시판 후 조사와 문헌 조사 결과, 암종(진전된 유방암, 다발성골수종)과 치아상태(발치, 치주질환, 잘 맞지 않는 의치를 포함한 국소외상)에 근거한 턱의 골괴사 보고 빈도 증가가 나타났다. 암 환자는 비스포스포네이트 치료 전에 구강 위생을 좋게 유지하고 적절한 예방적 치과 검진을 받아야 한다. 이러한 환자들은 가능한 한 치료 중에 치과 수술을 피해야 한다. 비스포스포네이트 치료 중 턱의 골괴사가 일어난 환자들에 대해서는 치과 수술이 상황을 악화시킬 수 있다. 치과 치료가 필요한 환자들에게 비스포스포네이트의 투여 중단이 턱의 골괴사의 위험을 감소시킨다는 자료는 없다. 개인적 유익성/유해성 평가에 근거하여 담당 의사가 각 환자의 치료계획에 대하여 임상적 판단을 해야 한다.

4. 이상반응

1) 이 약의 이상반응 빈도는 주로 만성 치료로부터 수집된 자료에 근거한다. 이 약의 이상반응은 일반적으로 경증이고 일시적이며, 다른 비스포스포네이트 제제에서 보고된 것들과 유사하다. 이 약 혹은 파미드로네이트 90mg을 투여받은 환자의 약 1/3에서 반응이 일어날 것으로 예측된다. 이 약의 정맥 내 투여로 체온 상승이 빈번하였고, 환자의 약 9%에서는 골통증, 발열, 피로, 경직, 오한을 포함하는 인플루엔자양 증상이 나타났으며, 약 3%의 환자에서는 종종 관절통과 근육통이 나타났다.

2) 약 20%의 환자에서 신장 칼슘 배출의 감소가 흔히 혈청 인산염 수치의 감소를 동반하는데, 자각 증상이 없으며 치료를 필요로 하지 않는다. 약 3%의 환자들에서 혈청 칼슘이 무증상적인 저칼슘혈증 수치까지 떨어질 수도 있다.

3) 구역(5.8%), 구토(2.6%)와 같은 위장관계 반응이 이 약의 정맥주입 후 나타났다.

4) 홍반이나 종창, 통증과 같은 주사 부위의 국소 반응도 1% 미만의 환자에서 종종 관찰되었다.

5) 이 약 투여 후 1.5%의 환자에서 식욕부진이 나타났다.

6) 발진이나 가려움은 드물게 관찰되었다.(1% 미만)

7) 다른 비스포스포네이트 제제와 마찬가지로, 결막염(약 1%) 및 저마그네슘혈증이 나타났다.

8) 골전이 환자군에서 신기능 손상에 관한 몇몇 보고(2.3%)도 있었다. 그러나 이 환자군 에서 다른 위험 요인도 기여했을 수 있다.

9) 위약 대조시험의 분석 결과 심각한 빈혈(Hb<8.0g/dL)이 이 약을 투여 받은 환자에서는 5.2%, 위약에서는 4.2%가 나타났다.

10) 주로 이 약의 만성 치료에 의한 임상시험으로부터 축적된 이상반응을 발현 빈도에 따라 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100, <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000, <1/100), 드물게(≥1/10,000, <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000)로 구분하여 아래에 나타내었다.

혈액 및 림프계

흔하게 : 빈혈

흔하지 않게 : 혈소판감소증, 백혈구감소증

드물게 : 범혈구 감소증

신경계

흔하게 : 두통

흔하지 않게 : 졸음, 감각이상, 미각장애, 지각감퇴, 감각과민, 진전

정신계

흔하지 않게 : 불안, 수면장애

드물게 : 혼돈

눈

흔하게 : 결막염

흔하지 않게 : 시야혼탁

매우 드물게 : 포도막염, 상공막염

위장관계

흔하게 : 구역, 구토, 식욕부진

흔하지 않게 : 설사, 변비, 복통, 소화불량, 구내염, 구갈

호흡기계, 흉부 및 종격

흔하지 않게 : 호흡곤란, 기침

피부 및 피하조직

흔하지 않게 : 가려움, 발진(홍반/반점 발진 포함), 발한/발한증가

근골격계, 결합조직 및 뼈

흔하게 : 골통증, 근육통, 관절통, 일반적 통증

흔하지 않게 : 근육경련

심혈관계

흔하지 않게 : 고혈압, 저혈압

드물게 : 서맥

신장 및 비뇨기계

흔하게 : 신장애

흔하지 않게 : 급성 신부전, 혈뇨, 단백뇨

면역계

흔하지 않게 : 과민반응

드물게 : 혈관신경성 부종

전신장애와 주사 부위

흔하게 : 발열, 인플루엔자양 증상(피로, 경직, 권태, 홍조)

흔하지 않게 : 무력증, 말초 부종, 주사부위 국소반응(통증, 자극, 종창, 경화), 흉통, 체중 증가

임상검사치

매우 흔하게 : 저인산혈증

흔하게 : 혈중 크레아티닌 증가, 혈중 요소 증가, 저칼슘혈증

흔하지 않게 : 저마그네슘혈증, 저칼륨혈증

드물게 : 고칼륨혈증, 고나트륨혈증

감염증

모닐리아증, 요로감염증, 상기도감염증, 비특이적 감염

11) 이 약에서는 보고되지 않았으나, 비스포스포네이트는 아세틸살리실산-과민성 천식환자에서 기관지 수축과 관련이 있다고 보고되고 있다.

12) 폐경 후 골다공증 치료에 졸레드론산 5mg 또는 위약을 연 1회 투여하여 유효성 및 안전성을 관찰한 3년간의 무작위, 이중맹검 통제시험 1편에서 심방세동의 전체 발생률은 졸레드론산 투여군에서 2.5%(3,862명 중 96명), 위약 투여군 에서 1.9%(3,852명 중 75명)였다. 심방세동의 중증 이상반응 비율은 졸레드론산 투여군 에서 1.3%(3,862명 중 51명), 위약 투여군 에서 0.6%(3,852명 중 22명)였다. 이 시험에서 관찰된 불균형은 암 환자에게 이 약을 3-4주 마다 4mg 투여한 다른 임상시험들에서는 관찰되지 않았다. 이 단일 임상 시험 상에서 심방세동 발생률이 증가한 기전은 알려지지 않았다.

13) 시판 후 조사

다음의 이상반응은 이 약의 승인 후 사용 과정에서 보고된 것이다. 이 보고들은 불분명한 크기의 인구집단으로부터 얻어졌으며 교란변수의 영향을 받기 때문에 그 빈도를 신뢰성 있게 측정하거나 약물 노출에 대한 인과 관계를 설립하는 것은 가능하지 않다,

① 이 약을 포함하여 주로 비스포스포네이트를 투여 받은 암 환자에서 골괴사(주로 턱)가 보고되었다(흔하지 않게). 이  환자들 중 많은 수는 골수염을 포함한 국소 감염증상이 나타났다. 보고된 대다수의 경우는 발치나 다른 치과 수술을 시행한 암환자였다. 턱의 골괴사의 위험인자로 암의 진단, 그에 수반하는 치료(화학요법, 방사선요법, 부신피질호르몬제 투여)와 병적상태(빈혈, 응고병, 감염, 기존재하는 구강질환)등 여러 가지가 입증되어 있다. 인과성이 명확하지는 않지만, 회복을 지연시킬 수 있기 때문에 치과 수술은 피하는 것이 좋다. 자료에 따르면 암종(진전된 유방암, 다발성골수종)에 근거한 턱의 골괴사 빈도 증가가 나타났다.

② 시판 후 사용경험에서 비스포스포네이트를 투여 받은 환자에서 중증이고 때때로 무기력적인 골, 관절 그리고/또는 근육의 통증이 드물게 보고되었다. 비스포스포네이트 약물에는 이 약도 포함된다. 증상 발현까지의 시간은 치료 개시 후 1일부터 몇 개월까지 다양하였다. 대부분의 환자는 치료 중단 후 증상이 경감되었다. 이 환자들 중 일부에서는 동일한 또는 다른 비스포스포네이트를 재투여했을 때 증상이 재발하였다.

③ 매우 드물게 기저 위험요소를 가진 환자에서 기절 또는 순환허탈을 일으키는 저혈압, 심방세동, 졸음, 기관지수축, 아나필락시스 반응/쇼크, 두드러기, 공막염, 눈 주위 염증이 보고된 바가 있다.

14) 국내 시판 후 조사

국내에서 재심사를 위하여 944명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사결과 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 24.26%(230명/944명, 527건)으로 보고되었다. 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 약물유해반응 발현율은 16.31%(154명/944명, 278건)으로 조사되었으며, 발열 2.54%(24명/944명, 24건), 혈중 알칼리포스파타제 상승 1.69%(16명/944명, 16건),  근육통 1.59%(15명/944명, 15건), 구역 1.48%(14명/944명, 14건), 저칼슘혈증 1.17%(11명/944명, 13건), 빈혈 1.17%(11명/944명, 11건), 변비 1.06%(10명/944명, 10건)등이 나타났다.
중대한 유해사례의 발현율은  인과관계와 상관없이  4.98%(47명/944명, 79건)으로 보고되었으며, 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물유해반응 발현율은 0.85%(8명/866명,11건)으로 발열  0.21% (2명/944명, 2건), 전립선특이항원 상승  0.21% (2명/944명, 2건), 질환의 진행, 등통증, 골통증, 혈중 알칼리포스파타제 상승, 폐렴, 폐부종, 혈뇨가 각 1건 보고되었다.
시판 전 임상시험에서 나타나지 않았던 새로운 유해사례의 발현율은  인과관계와 상관없이 11.23%(106명/944명, 153건)으로 보고되었으며, 이 중 이 약과의 인과관계를 배제할 수 없는 약물유해반응 발현율은 4.98%(47명/944명, 53건)으로  혈중 알칼리포스파타제 상승 1.69%(16명/944명, 16건),  말초 신경병증 0.64%(6명/944명, 6건), 저알부민증 0.42%(4명/944명, 5건), 골반 통증, 직장 통증, 가래증가 각 0.32%(3명/944명, 3건), 전립선특이항원 상승, 어지럼증 각 0.21%(2명/944명, 2건), 간기능 검사 비정상, 고요산혈증, 구인두 통증, 복부팽만, 안면마비, 간효소수치상승 (AST, ALT), 옆구리 통증, 탄수화물 항원 19-9 상승, 치통, 콧물, 폐렴, 폐부종, 피부건조, 코울혈, 혈중 요산 저하, 혈중 크레아티닌 저하가 각 1건으로 보고되었다.(재심사 결과 반영).

5. 일반적 주의

1) 이 약의 투여 전후에 환자들에게 충분한 수분을 공급해야 한다. 그러나 심부전의 위험이 있는 환자에게는 과다 수분보충을 피해야 한다.

2) 이 약은 아클라스타와 동일한 주성분을 함유한다. 따라서 이 약을 투여 받는 환자는 아클라스타와 병용 투여하지 않는다.

3) 비스포스포네이트가 신기능 장애와 관련되어 있다는 보고가 있었다. 신기능을 악화시킬 수 있는 잠재적인 요인들로는 탈수(dehydration), 기존재하는 신손상, 이 약 또는 다른 비스포스포네이트의 수회 반복 투여, 신독성 약물의 사용, 현재 권장되는 것보다 더 짧은 시간 내에 이 약을 주입하는 것이 있다. 15분 이상에 걸쳐 이 약을 투여하면 위험성은 줄어드나 여전히 신기능 손상은 발생할 수 있다. 이 약을 초회 투여 또는 단회 투여한 환자에서 신기능 악화, 신부전으로의 진행, 투석이 보고되었다. 비록 자주 일어나지는 않지만, 골관련 합병증을 예방하기 위하여 권장용량으로 이 약을 장기 투여한 몇몇 환자에게서 혈청 크레아티닌치의 증가가 나타났다.

4) 이 약의 반복투여가 필요한 환자의 경우 다른 비스포스포네이트와 마찬가지로 이 약을 투여할 때마다 투여하기 전에 항상 혈청 크레아티닌치 측정과 같은 신기능 모니터링을 수행하여야 한다. 악성 종양으로 인한 과칼슘혈증 환자를 포함하여 환자의 신장 기능이 악화되는 경우 이에 대한 적절한 평가가 필요하며, 이 약으로 치료를 지속하는 것에 대한 잠재적인 유익성이 위험성을 상회하는지에 대하여 고려하여야 한다.

5) 경미하거나 중등도의 신기능 부전을 가진 골전이 환자의 치료를 시작할 때, 낮은 용량의 투여가 권고된다. 신기능 손상의 증거가 보이는 환자들은 처음 혈청 크레아티닌 수치의 10% 이내로 회복되었을 때에만 이 약 투여를 재개한다.

6) 이 약으로 치료를 시작한 후에는 혈청 크레아티닌치 뿐 아니라, 과칼슘혈증과 관련된 대사지표인 혈청 칼슘, 인산 및 마그네슘치를 주의 깊게 모니터해야 한다. 저칼슘혈증, 저인산혈증, 저마그네슘혈증이 일어나는 경우, 단기 보충 치료가 필요할 수 있다. 치료받지 않은 과칼슘혈증 환자들은 대체로 어느 정도 신기능 손상을 나타냈다. 따라서 신중한 신기능 모니터링이 고려되어야 한다.

7) 악성 종양으로 인한 과칼슘혈증 환자 치료에서 혈청 칼슘이 다시 증가하여 재치료하는 환자에 대한 경험은 제한적이며, 최소한 7-10일이 경과된 후에 재치료하여야 한다.

8) 골전이 환자에서 골 관련 합병증의 치료를 결정할 때 치료 효과의 발현이 2～3개월 후에 나타난다는 것을 고려해야 한다.

9) 갑상선 수술 후에는 상대적인 갑상선 기능 저하증으로 인해 저칼슘혈증이 되기 쉽다.

10) 이 약이 운전이나 기계조작에 미치는 영향에 관한 자료는 없다.

6. 상호작용

1) 임상시험에서 이 약은 일반적으로 동시에 투여되는 항암제(세포증식 억제제)뿐만 아니라 이뇨제, 항생제 및 진통제와도 병용 투여되었으나 임상적으로 명백한 상호작용은 관찰되지 않았다.

2) 공식적인 임상 상호작용에 대한 연구는 없었으나, 이 약과 같은 비스포스포네이트 제제는 아미노글리코사이드와 병용 투여되었을 때 혈청 칼슘을 낮추는데 상가작용이 있어 필요 기간 이상 혈청 칼슘 저하를 유발하므로 혈청 칼슘을 주의 깊게 모니터링해야 한다. 치료 기간 중 저마그네슘혈증이 나타날 가능성이 있으므로 주의해야 한다.

3) 이 약을 다른 신독성 가능성이 있는 약물과 병용 투여하는 경우 주의가 필요하다.

4) 다발성 골수종 환자에서 이 약과 같은 비스포스포네이트 정맥 주사제를 탈리도마이드와 병용 투여할 경우 신기능 이상의 위험성이 증가될 수 있다.

5) 이 약에서는 유의할 만한 혈장 단백 결합이 나타나지 않으며, in vitro에서 인간 P450 효소를 저해하지 않으나, 공식적으로 임상에서 약물 상호작용연구는 수행되지 않았다.

6) Loop 이뇨제와 배합 시 저칼슘혈증에 주의를 기울여야 한다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 이 약은 임신 중에 사용하여서는 안 된다. 동물실험에서 랫트에 대한 최기형성이 관찰되었다. 동물 생식실험에서 이 약은 랫트와 토끼에 피하주사 되었다. 랫트에서는 0.2mg/kg이상의 용량에서 기형이 발생되었다. 토끼에서는 최기형성이나 태자독성은 없었으나, 모체에 대한 독성이 나타났다.

2) 이 약이 인간의 모유로 분비되는지는 알려지지 않았다. 이 약은 수유중인 여성에게 사용되어서는 안 된다.

8. 소아에 대한 투여

소아에 대한 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

9. 과량투여시의 처치

이 약을 급성으로 과량 투여한 임상 경험은 제한적이다. 신 기능 장애(신부전 등) 및 혈청 전해질(칼슘, 인산, 마그네슘 등) 이상이 관찰되었기 때문에 추천용량보다 이 약이 과량 투여된 환자는 주의 깊게 모니터해야 한다. 임상적으로 유의한 저칼슘혈증이 나타난 경우, 지시된 바에 따라 글루콘산칼슘을 점적 주입해야 한다.

10. 적용상의 주의

1) 이 약을 용매에 녹여 만든 점적주입 용액은 정맥용으로만 사용해야 한다.

2) 먼저 앰플에 들어 있는 주사용수 5mL를 분말이 들어있는 바이알 안에 넣고 분말을 녹여야 한다. 이 약액은 사용하기 전에 완전히 용해되어야 한다.(분말주사제에 한함)

3) 투여 전에 무칼슘 점적주입 용액(0.9% 염화나트륨 용액 또는 5% 포도당 용액) 100mL로 희석한다. 이 약은 락트산을 가한 링거액 등과 같이 칼슘 또는 2가 양이온이 함유된 점적용액과 섞여서는 안되며 다른 약들과 주입선을 분리하여 단독 정맥 주입으로 투여하여야 한다.

4) 무균적 조제 후에 즉시 사용하는 것이 좋다. 만약 즉시 사용하지 않는 경우, 냉장보관(2-8℃)하도록 한다. 이 약을 냉장고에 보관한 경우에는 사용하기 전 약액이 실온에 도달한 후 투여한다. 조제 및 냉장보관(2-8℃) 그리고 투약까지의 총 시간이 24시간을 초과해서는 안 된다. 조제된 점적정맥 용액은 2-8℃에서 적어도 24시간 동안 투명한 상태로 화학적으로 안정하다.

11. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관할 것

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의할 것

3) 조제하기 이전 약물은 30℃ 이상에서 보관하지 말 것.

12. 기타

1) 시험 약물을 마우스에 0.1, 0.5, 2.0mg/kg/day의 용량으로 104주간 투여한 발암성시험 결과, 모든 투여군에서 Harderian gland(인간에는 없는 retro-orbital gland) 선종이 증가하였다. 이 용량은 체표면적당 용량으로 환산 시 임상 용량의 약 0.002배 이상에 해당한다. 시험 약물을 랫트에 0.1, 0.5, 2.0mg/kg/day의 용량으로 104주간 투여한 발암성시험 결과, 발암성이 없었다. 이 용량은 체표면적당 용량으로 환산 시 약 0.2배 이하에 해당한다.

2) 생체 외 시험인 미생물을 이용한 복귀 돌연변이 시험, 포유류 배양세포를 이용한 염색체 이상 시험 및 유전자 돌연변이 시험(직접법 및 대사 활성법), 생체 내 시험인 설치류를 이용한 소핵시험 모두에서 시험 약물은 음성의 결과를 나타내었다.

3) 교미 전 15일전부터 임신까지 0.01, 0.03, 0.1mg/kg/day으로 피하 투여된 암컷 랫트를 이용한 수태능시험 결과, 고용량군[혈중농도 시간곡선 하 면적(AUC, Area under the concentration-time curve) 비교에 기초한 임상 전신 노출의 약 1.2배]에서 배란이 억제되었고, 임신 랫트의 수가 감소되었다. 중용량군 및 고용량군[혈중농도 시간곡선 하 면적 비교에 기초한 임상 전신 노출의 약 0.2배 및 약 1.2배]에서 착상 전 손실, 착상 수 및 생존 태자수의 감소가 관찰되었다.

변경 대비표

졸레드론산 단일제 (주사)

	기허가사항 (2008.8.14.)	변경사항
사용상의 주의사항	1. 경고 앰플주사제(첨부용제)는 용기 절단 시 유리파편이 혼입되어, 부작용을 초래할 수 있으므로 사용시 유리파편 혼입이 최소화 될 수 있도록 신중하게 절단 사용하되, 특히 어린이, 노약자 사용시에는 각별히 주의한다.(앰플 주사제에 한함) 2. 생략 3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것 1) ~ 2) 생략. 3) 이 약을 포함하여 주로 비스포스포네이트 투여를 포함하여 치료를 받은 암환자에서 턱의 골괴사가 보고되었다. 이 중 많은 환자들이 화학요법제와 부신피질호르몬제도 투여받고 있었다. 많은 수는 골수염 등의 국소 감염 증상을 보였다. 시판 후 조사와 문헌 조사 결과, 암종(진전된 유방암, 다발성골수종)과 치아상태(발작, 치주질환, 잘 맞지 않는 의치를 포함한 국소외상)에 근거한 턱의 골괴사 보고 빈도 증가가 나타났다. 암 환자는 비스포스포네이트 치료 전에 구강 위생을 좋게 유지하고 적절한 예방적 치과 검진을 받아야 한다. 이러한 환자들은 가능한 한 치료중에 치과 수술을 피해야 한다. 비스포스포네이트 치료중 턱의 골괴사가 일어난 환자들에 대해서는 치과 수술이 상황을 악화시킬 수 있다. 치과 치료가 필요한 환자들에게 비스포스포네이트의 투여 중단이 턱의 골괴사의 위험을 감소시킨다는 자료는 없다. 개인적 유익성/유해성 평가에 근거하여 담당 의사가 각 환자의 치료계획에 대하여 임상적 판단을 해야 한다. 4. 이상반응 1) 이 약의 이상반응 빈도는 주로 만성 치료로부터 수집된 자료에 근거한다. 이 약의 이상반응은 일반적으로 경증이고 일시적이며, 다른 비스포스네이트 제제에서 보고된 것들과 유사하다. 이 약 혹은 파미드로네이트 90mg을 투여받은 환자의 약 1/3에서 그러한 반응이 일어날 것으로 예측된다. 이 약의 정맥내 투여로 체온 상승이 빈번하였으며, 환자의 약 9%에서는 골통증, 발열, 피로, 경직, 오한을 포함하는 인플루엔자양 증상과 관련이 있었다. 약 3%의 환자에서는 종종 관절통과 근육통이 나타났다. 2) ~ 11) 생략. 12) 폐경 후 골다공증 치료에 졸레드론산 5mg 또는 위약을 연 1회 투여하여 유효성 및 안전성을 관찰한 3년간의 무작위, 이중맹검 통제시험 1편에서 심방세동의 전체 발생률은 졸레드론산 투여군에서 2.5%(3,852명 중 96명), 위약 투여군에서 1.9%(3,862명 중 75명)였다. 심장세동의 중증 이상반응 비율은 졸레드론산 투여군에서 1.3%(3,862명 중 51명), 위약투여군에서 0.6%(3,852명 중 22명)였다. 이 시험에서 관찰된 불균형은 암 환자에게 이 약을 3-4주 마다 4mg 투여한 다른 임상시험들에서는 관찰되지 않았다. 이 단일 임상시험상에서 심방세동 발생률이 증가한 기전은 알려지지 않았다. 13) 시판후 조사 다음의 이상반응은 이 약의 승인 후 사용 과정에서 보고된 것이다. 이 보고들은 불분명한 크기의 인구집단으로부터 얻어졌으며 교란변수의 영향을 받기 때문에 그 빈도를 신뢰성있게 측정하거나 약물 노출에 대한 인과 관계를 설립하는 것은 가능하지 않다, ① ~ ② 생략. ③ 매우 드물게 기저 위험요소를 가진 환자에서 기절 또는 순환허탈을 일으키는 저혈압, 심방세동, 졸음, 기관지수축, 아나필락시스 반응/쇼크, 두드러기가 보고된 바가 있다. 5. 생략. 6. 상호작용 1) ~ 5) 생략. 7. ~ 11. 생략. 12. 기타 1) 시험 약물을 마우스에 0.1, 0.5, 2.0mg/kg/day의 용량으로 104주간 투여한 발암성시험 결과, 모든 투여군에서 Harderian gland(인간에는 없는 retro-orbital gland) 선종이 증가하였다. 이 용량은 체표면적당 용량으로 환산시 임상 용량의 약 0.002배 이상에 해당한다. 시험 약물을 랫드에 0.1, 0.5, 2.0mg/kg/day의 용량으로 104주간 투여한 발암성시험 결과, 발암성이 없었다. 이 용량은 체표면적당 용량으로 환산시 약 0.2배 이하에 해당한다. 2) 생체외 시험인 미생물을 이용한 복귀 돌연변이 시험, 포유류 배양세포를 이용한 염색체 이상 시험 및 유전자 돌연변이 시험(직접법 및 대사활성법), 생체내 시험인 설치류를 이용한 소핵시험 모두에서 시험 약물은 음성의 결과를 나타내었다. 3) 교미전 15일전부터 임신까지 0.01, 0.03, 0.1mg/kg/day으로 피하투여된 암컷 랫드를 이용한 수태능시험 결과, 고용량군[혈중농도 시간곡선하 면적(AUC, Area under the concentration-time curve) 비교에 기초한 임상 전신 노출의 약 1.2배]에서 배란이 억제되었고, 임신 랫드의 수가 감소되었다. 중용량군 및 고용량군[혈중농도 시간곡선하 면적 비교에 기초한 임상 전신 노출의 약 0.2배 및 약 1.2배]에서 착상전 손실, 착상수 및 생존 태자수의 감소가 관찰되었다.	1. 경고 앰플주사제(첨부용제)는 용기 절단 시 유리파편이 혼입되어, 부작용을 초래할 수 있으므로 사용 시 유리파편 혼입이 최소화 될 수 있도록 신중하게 절단 사용하고, 특히 어린이, 노약자 사용 시에는 각별히 주의한다.(앰플 주사제에 한함) 2. 상동 3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것 1) ~ 2) 상동. 3) 이 약을 포함하여 주로 비스포스포네이트 투여를 포함하여 치료를 받은 암환자에서 턱의 골괴사가 보고되었다. 이 중 많은 환자들이 화학요법제와 부신피질호르몬제도 투여 받고 있었다. 많은 수는 골수염 등의 국소 감염 증상을 보였다. 시판 후 조사와 문헌 조사 결과, 암종(진전된 유방암, 다발성골수종)과 치아상태(발치, 치주질환, 잘 맞지 않는 의치를 포함한 국소외상)에 근거한 턱의 골괴사 보고 빈도 증가가 나타났다. 암 환자는 비스포스포네이트 치료 전에 구강 위생을 좋게 유지하고 적절한 예방적 치과 검진을 받아야 한다. 이러한 환자들은 가능한 한 치료 중에 치과 수술을 피해야 한다. 비스포스포네이트 치료 중 턱의 골괴사가 일어난 환자들에 대해서는 치과 수술이 상황을 악화시킬 수 있다. 치과 치료가 필요한 환자들에게 비스포스포네이트의 투여 중단이 턱의 골괴사의 위험을 감소시킨다는 자료는 없다. 개인적 유익성/유해성 평가에 근거하여 담당 의사가 각 환자의 치료계획에 대하여 임상적 판단을 해야 한다. 4. 이상반응 1) 이 약의 이상반응 빈도는 주로 만성 치료로부터 수집된 자료에 근거한다. 이 약의 이상반응은 일반적으로 경증이고 일시적이며, 다른 비스포스포네이트 제제에서 보고된 것들과 유사하다. 이 약 혹은 파미드로네이트 90mg을 투여받은 환자의 약 1/3에서 반응이 일어날 것으로 예측된다. 이 약의 정맥 내 투여로 체온 상승이 빈번하였고, 환자의 약 9%에서는 골통증, 발열, 피로, 경직, 오한을 포함하는 인플루엔자양 증상이 나타났으며, 약 3%의 환자에서는 종종 관절통과 근육통이 나타났다. 2) ~ 11) 상동. 12) 폐경 후 골다공증 치료에 졸레드론산 5mg 또는 위약을 연 1회 투여하여 유효성 및 안전성을 관찰한 3년간의 무작위, 이중맹검 통제시험 1편에서 심방세동의 전체 발생률은 졸레드론산 투여군에서 2.5%(3,862명 중 96명), 위약 투여군 에서 1.9%(3,852명 중 75명)였다. 심방세동의 중증 이상반응 비율은 졸레드론산 투여군 에서 1.3%(3,862명 중 51명), 위약 투여군 에서 0.6%(3,852명 중 22명)였다. 이 시험에서 관찰된 불균형은 암 환자에게 이 약을 3-4주 마다 4mg 투여한 다른 임상시험들에서는 관찰되지 않았다. 이 단일 임상 시험 상에서 심방세동 발생률이 증가한 기전은 알려지지 않았다. 13) 시판 후 조사 다음의 이상반응은 이 약의 승인 후 사용 과정에서 보고된 것이다. 이 보고들은 불분명한 크기의 인구집단으로부터 얻어졌으며 교란변수의 영향을 받기 때문에 그 빈도를 신뢰성 있게 측정하거나 약물 노출에 대한 인과 관계를 설립하는 것은 가능하지 않다, ① ~ ② 상동. ③ 매우 드물게 기저 위험요소를 가진 환자에서 기절 또는 순환허탈을 일으키는 저혈압, 심방세동, 졸음, 기관지수축, 아나필락시스 반응/쇼크, 두드러기, 공막염, 눈 주위 염증이 보고된 바가 있다. 14) 국내 시판 후 조사 국내에서 재심사를 위하여 944명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사결과 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 24.26%(230명/944명, 527건)으로 보고되었다. 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 약물유해반응 발현율은 16.31%(154명/944명, 278건)으로 조사되었으며, 발열 2.54%(24명/944명, 24건), 혈중 알칼리포스파타제 상승 1.69%(16명/944명, 16건), 근육통 1.59%(15명/944명, 15건), 구역 1.48%(14명/944명, 14건), 저칼슘혈증 1.17%(11명/944명, 13건), 빈혈 1.17%(11명/944명, 11건), 변비 1.06%(10명/944명, 10건)등이 나타났다. 중대한 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 4.98%(47명/944명, 79건)으로 보고되었으며, 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물유해반응 발현율은 0.85%(8명/866명,11건)으로 발열 0.21% (2명/944명, 2건), 전립선특이항원 상승 0.21% (2명/944명, 2건), 질환의 진행, 등통증, 골통증, 혈중 알칼리포스파타제 상승, 폐렴, 폐부종, 혈뇨가 각 1건 보고되었다. 시판 전 임상시험에서 나타나지 않았던 새로운 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 11.23%(106명/944명, 153건)으로 보고되었으며, 이 중 이 약과의 인과관계를 배제할 수 없는 약물유해반응 발현율은 4.98%(47명/944명, 53건)으로 혈중 알칼리포스파타제 상승 1.69%(16명/944명, 16건), 말초 신경병증 0.64%(6명/944명, 6건), 저알부민증 0.42%(4명/944명, 5건), 골반 통증, 직장 통증, 가래증가 각 0.32%(3명/944명, 3건), 전립선특이항원 상승, 어지럼증 각 0.21%(2명/944명, 2건), 간기능 검사 비정상, 고요산혈증, 구인두 통증, 복부팽만, 안면마비, 간효소수치상승 (AST, ALT), 옆구리 통증, 탄수화물 항원 19-9 상승, 치통, 콧물, 폐렴, 폐부종, 피부건조, 코울혈, 혈중 요산 저하, 혈중 크레아티닌 저하가 각 1건으로 보고되었다.(재심사 결과 반영). 5. 상동. 6. 상호작용 1) ~ 5) 상동. 6) Loop 이뇨제와 배합 시 저칼슘혈증에 주의를 기울여야 한다. 7. ~ 11. 상동. 12. 기타 1) 시험 약물을 마우스에 0.1, 0.5, 2.0mg/kg/day의 용량으로 104주간 투여한 발암성시험 결과, 모든 투여군에서 Harderian gland(인간에는 없는 retro-orbital gland) 선종이 증가하였다. 이 용량은 체표면적당 용량으로 환산 시 임상 용량의 약 0.002배 이상에 해당한다. 시험 약물을 랫트에 0.1, 0.5, 2.0mg/kg/day의 용량으로 104주간 투여한 발암성시험 결과, 발암성이 없었다. 이 용량은 체표면적당 용량으로 환산 시 약 0.2배 이하에 해당한다. 2) 생체 외 시험인 미생물을 이용한 복귀 돌연변이 시험, 포유류 배양세포를 이용한 염색체 이상 시험 및 유전자 돌연변이 시험(직접법 및 대사 활성법), 생체 내 시험인 설치류를 이용한 소핵시험 모두에서 시험 약물은 음성의 결과를 나타내었다. 3) 교미 전 15일전부터 임신까지 0.01, 0.03, 0.1mg/kg/day으로 피하 투여된 암컷 랫트를 이용한 수태능시험 결과, 고용량군[혈중농도 시간곡선 하 면적(AUC, Area under the concentration-time curve) 비교에 기초한 임상 전신 노출의 약 1.2배]에서 배란이 억제되었고, 임신 랫트의 수가 감소되었다. 중용량군 및 고용량군[혈중농도 시간곡선 하 면적 비교에 기초한 임상 전신 노출의 약 0.2배 및 약 1.2배]에서 착상 전 손실, 착상 수 및 생존 태자수의 감소가 관찰되었다.