<분류번호 232 소화성궤양용제>

레바프라잔 단일제 (경구제)

(Revaprazan)

사용상 주의사항

1. 다음의 환자에는 투여하지 말 것.

1) 이 약 성분에 과민증 환자

2) 아타자나비어를 투약중인 환자. (상호작용항 참조)

2. 다음의 환자에는 신중히 투여할 것.

1) 신기능부전환자

2) 간장애 환자

3) 고령자

3. 이상반응

1) 간장 : 이 약의 투여와 관련되어 일시적이고 가역적인 AST, ALT, GGT의 상승이 나타날 수 있으므로 혈액 생화학적 검사를 실시하는 것이 바람직하다. 또한 이상이 인정된 경우에는 투여를 중지한다.

2) 십이지장궤양 환자 232명, 위염 환자 499명, 위궤양 환자 288명에 대한 무작위배정‧이중맹검 제3상 임상시험에서 보고된 이상반응은 다음과 같다.

(1) 위장관계 : 때때로 급성복통, 상복부쓰림, 식후포만감, 팽만감, 상복부불쾌감, 트림, 설사, 위내저류감, 구역, 가슴쓰림, 상복부통, 복통, 보통 분량의 식사못함. 가스성팽창, 위선종(Gastric adenoma), 묽은 변, 위산역류, 구토, 변비, 소화불량, 대장선종이 나타날 수 있다.

(2) 전신계 : 때때로 두통, 안면부종, 전신허약, 열, 피로, 무력감이 나타날 수 있다.

(3) 호흡기계 : 때때로 비루, 기관지염, 객담이 나타날 수 있다.

(4) 정신신경계 : 때때로 졸음. 불면증, 우울한 증세가 나타날 수 있다.

(5) 피부계 : 때때로 소양감, 두드러기가 나타날 수 있다.

(6) 자율신경계 : 때때로 구갈이 나타날 수 있다.

(7) 간 및 담도계 : 때때로 담낭결석이 나타날 수 있다.

(8) 시각계 : 때때로 알러지성 결막염이 나타날 수 있다.

(9) 중추/말초신경계 : 때때로 현기증, 두통이 나타날 수 있다.

(10) 혈소판, 출혈 및 응고 : 때때로 혈소판 감소증이 나타날 수 있다.

(11) 방어기전 : 때때로 상기도감염이 나타날 수 있다.

3) 시판 후 조사에서 나타난 이상반응

(1) 국내 시판 후 조사 : 국내에서 재심사를 위하여 6년동안 3425명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사 결과 이상반응의 발현율은 인과관계와 관계없이 0.38%(13명/3425명, 16건)로 보고되었고, 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 약물유해반응은 0.26%(9명/3425명, 12건)이었다. 보고된 약물유해반응은 소양증, 가슴쓰림 각 0.06%(2명/3425명, 2건), 하지무력증, 오심, 소화불량, 복통, 변비, 조갈증, 말초부종, 피로 각 0.03%(1명/3425명, 1건)로 보고되었으며, 이 중 예상하지못한 약물유해반응은 0.06%(2명/3425명, 2건)로 말초부종, 하지무력증 각 0.03%(1명/3425명, 1건)로 보고되었다.

4. 일반적 주의

1) 이 약으로 인해 악성종양의 증상이 완화되거나 진단이 지연될 수 있으므로 악성종양이 의심되는 경고 증상 (의도하지 않은 현저한 체중 감소, 재발성 구토, 부전실어증, 토혈이나 흑토증 등)이 있으면서 위궤양이 있거나 의심되는 경우 검사를 실시하여 악성종양 여부를 확인하여야 한다.

2) 위종양이 의심되는 경우에는 초기 단계에서 X-ray나 위내시경 검사 등을 실시하여야 하며, 위암으로 확인될 경우에는 이약의 투여를 중지한다.

3) 경과를 충분히 관찰하여 증상에 따라 치료에 필요한 최소량으로 사용하며 사람에게 장기간의 사용경험은 충분하지 않으므로 유지요법에는 사용하지 않는 것이 바람직하다.

4) 이 약은 임상시험에서 십이지장궤양에 최대 4주, 위염에서는 최대 2주, 위궤양에서는 최대 8주까지 투여한 경험이 있으며, 십이지장궤양시 4주, 위염치료시 2주, 위궤양시 4～8주 이내에 대부분 치유되나 간혹 환자에 따라 치료기간이 달라질 수 있으며, 위 기간동안 투여하여도 증상의 개선이 없을 경우에는 의사의 판단하에 치료상의 유익성이 위험성을 상회한다고 판단될 경우에 한하여 투약한다.

5) 일부 해외 역학연구에서 프로톤펌프억제제(Proton Pump Inhibitor) 치료가 고관절, 손목 및 척추 골절의 위험성 증가와 관련이 있을 가능성이 있다고 보고되었다. 골절의 위험은 권장용량을 상회하는 고용량을 투여한 환자와 1년 이상의 장기사용 환자에서 증가되었다. 이 약은 작용기전상 프로톤펌프억제제와는 차이가 있고, 이 약과 관련하여 골절의 위험성증가 가능성에 대한 보고사례는 없었다. 그러나 이 약 복용시 골절 위험성 증가와 관련한 장기 추적관찰 연구가 시행된 바는 없다.

6) 3개월 이상 프로톤펌프억제제(Proton Pump Inhibitor) 치료를 받은 환자들에게서 저마그네슘혈증이 드물게 보고되었으며, 1년 이상 치료를 받은 경우에 가장 많이 나타났다. 이 경우 저마그네슘혈증의 치료로서 마그네슘보충 및 프로톤펌프억제제(Proton Pump Inhibitor) 투여 중단이 필요하다. 프로톤펌프억제제로 장기간 치료가 필요하거나 디곡신 또는 저마그네슘혈증을 유발하는 약물(예, 이뇨제)을 프로톤펌프억제제와 병용투여하는 환자들은 치료 시작을 포함한 주기적 마그네슘 수치 모니터링이 필요하다고 한다. 저마그네슘혈증으로 인한 중대한 이상반응은 강직, 부정맥, 발작을 포함한다. 이 약은 작용기전상 프로톤펌프억제제와는 차이가 있고, 이 약과 관련하여 저마그네슘혈증이 보고된 사례는 없었다. 그러나 그 가능성에 대한 장기 추적관찰 연구가 시행된 바는 없다.

5. 상호작용

1) 위산의 pH가 생체내 이용률의 중요한 결정 요인이 되는 약물 (케토코나졸,철염,암피실린,에스테르 등)인 경우에는 이 약에 의한 정기적인 위산분비억제작용 때문에 이론적으로 약물의 흡수가 저해될 수 있다. 다른 산분비 억제제나 제산제와 마찬가지로 이 약 투여 중에는 케토코나졸과 이트라코나졸의 흡수가 감소될 수 있다.

2) 약물상호작용에 대한 자료는 없으나 이 약이 간 싸이토크롬 P450 효소계를 통해 간에서 대사되므로 이론적으로 이 효소계를 거쳐 대사되는 약물과 상호작용을 일으킬 수 있다.

3) 건강한 자원자에 아타자나비어 300mg/리토나비어100mg과 오메프라졸(40mg 1일 1회) 또는 아타자나비어 400mg 과 란소프라졸(60mg 1일 1회)의 병용투여시 아타자나비어 노출도가 실질적으로 감소하였다. 아타자나비어 흡수는 pH 의존적이다.

오메프라졸과 란소프라졸은 위산분비를 억제하는 프로톤펌프억제제 계열의 약물로서, 프로톤펌프억제제와 작용기전은 다르지만 레바프라잔 역시 위산의 분비를 억제하는 효과가 있어 아타자나비어의 혈중농도를 감소시킬 수 있으므로 동시에 투여하여서는 안된다.

6. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 동물실험 (랫드 및 토끼) 결과, 이 약은 배․태자 발생에 영향을 미치는 것이 관찰되었으므로 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성에게는 투여하지 말 것.

2) 동물실험 결과 이 약이 유즙으로 분비되는 것이 관찰되었으므로 수유 중인 여성의 경우에는 투여하지 말 것.

7. 소아에 대한 투여

소아에 대한 안전성과 유효성은 확립되어 있지 않다.

8. 임상검사치에의 영향

1) 이 약을 일일 투여용량 200mg으로 십이지장궤양 환자에게 4주간 투여하였을 때 AST와 ALT 수치가 WHO grade 1 (정상 상한치의 1.26배 이상) 이상으로 동시에 증가한 환자 수는 총 113명 중 3명 (2.7%), ALT 수치 단독으로 증가한 환자 수는 10명 (8.8%) 이었다. GGT는 113례 중 9례 (8.0%) 에서 각 시험기관 상한 참고치의 2.6배 이상 상승하였으며, 이중 다른 간 효소치 (AST 또는 ALT)가 동반 상승한 피험자가 3례 (2.6%)있었다.

2) 이 약을 일일 투여용량 200mg으로 위염환자에게 2주간 투여하였을 때 AST와 ALT 수치가 WHO grade 1 (정상 상한치의 1.26배 이상) 이상으로 동시에 증가한 환자 수는 총 251명 중 4명 (1.6%), AST 수치 단독으로 증가한 환자 수는 5명(2.0%), ALT 수치 단독으로 증가한 환자 수는 15명 (6.0%)이었다. GGT는 251례 중 5례 (2.0%)에서 WHO grade 2 (정상 상한 참고치의 2.6배 이상) 이상으로 상승하였다.

3) 이 약을 일일 투여용량 200mg으로 위궤양환자에게 4～8주간 투여하였을 때 AST와 ALT 수치가 WHO grade 1 (정상 상한치의 1.26배 이상) 이상으로 동시에 증가한 환자 수는 총 144명 중 7명 (4.9%), AST 수치 단독으로 증가한 환자 수는 7명 (4.9%), ALT 수치 단독으로 증가한 환자 수는 26명 (18.1%) 이었다. GGT는 144례 중 27례 (18.8%) 에서 WHO grade 2 (정상 상한치의 2.6배 이상) 이상으로 상승하였으며, 이 중 WHO grade 3 (정상 상한치의 5.1배 이상) 이상으로 증가한 피험자가 4례 (2.8%), 다른 간 효소치(AST 또는 ALT)가 동반 상승한 피험자가 14례 (9.7%) 있었다. 그러나, 추적관찰 결과 검사치가 아무런 처치없이 grade 0 이내 또는 grade 0 변연부로 떨어졌다.

4) 때때로 이 약 투여 시 creatinine phosphokinase, 콜레스테롤, 트리글리세라이드의 일시적인 상승이 나타난 바 있다.

9. 과량투여시의 처치

사람을 대상으로 한 과량복용시의 증상에 대하여는 알려진 바가 없다.

10. 기타

1) 랫드를 이용한 수태능 및 초기배 발생시험결과, 10mg/kg/day 용량이상에서 암컷의 성주기 (oestrus cycle)의 연장이 관찰되었다.

2) 랫드를 이용한 배태자 발생시험결과, 480mg/kg/day 용량에서 중족골의 골화지연이 관찰되었으며, 토끼를 이용한 배태자 발생시험결과, 60mg/kg/day의 용량에서 골화지연에 따른 경미한 골격이상이 관찰되었다.

3) 랫드를 이용한 출생전후발생 및 모체기능시험결과, 5mg/kg/day 용량이상에서 유즙으로의 이행에 의해 차산자에 대한 독성이 관찰되었다.

4) 랫드를 이용한 발암성시험결과, 5mg/kg/day 용량이상에서 위장내 신경내분비 세포종양 (neuroendocrine cell tumor)이 관찰되었다. 그 외 수컷 15mg/kg/day 이상 투여군과 암컷 300mg/kg/day 투여군에서 갑상선 소포세포 선종의 발생이 대조군에 비해 증가하였으며, 암컷 300mg/kg/day 투여군에서 간세포암종의 발생이 대조군에 비해 증가하였다. 비종양성 병변으로는 위장의 신경 내분비세포 과형성, 선위부 상피세포 과형성 및 갑상선의 낭성 소포세포 과형성이 관찰되었다.

변경 대비표

레바프라잔 단일제 (경구제)

(Revaprazan)

기허가사항	변경사항
1.~2. (생략)	1.~2. (기허가사항과 동일)
3. 이상반응 1) ~ 2) (생략) 3) 시판 후 조사에서 나타난 이상반응 (1) 대사 및 영양계 빈도불명 : 저마그네슘혈증 <신설>	3. 이상반응 1)~2) (기허가사항과 동일) 3)시판 후 조사에서 나타난 이상반응 <삭제> (1) 국내 시판 후 조사 : 국내에서 재심사를 위하여 6년동안 3425명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사 결과 이상반응의 발현율은 인과관계와 관계없이 0.38%(13명/3425명, 16건)로 보고되었고, 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 약물유해반응은 0.26%(9명/3425명, 12건)이었다. 보고된 약물유해반응은 소양증, 가슴쓰림 각 0.06%(2명/3425명, 2건), 하지무력증, 오심, 소화불량, 복통, 변비, 조갈증, 말초부종, 피로 각 0.03%(1명/3425명, 1건)로 보고되었으며, 이 중 예상하지못한 약물유해반응은 0.06%(2명/3425명, 2건)로 말초부종, 하지무력증 각 0.03%(1명/3425명, 1건)로 보고되었다.
4. 일반적주의 1)~4) (생략) 5) 일부 해외 역학연구에서 프로톤펌프억제제(Proton Pump Inhibitor) 치료가 고관절, 손목 및 척추 골절의 위험성 증가와 관련이 있을 가능성이 있다고 보고되었다. 골절의 위험은 권장용량을 상회하는 고용량을 투여한 환자와 1년 이상의 장기사용 환자에서 증가되었다. <신설> 6) 3개월 이상 프로톤펌프억제제(Proton Pump Inhibitor) 치료를 받은 환자들에게서 저마그네슘혈증이 드물게 보고되었으며, 1년 이상 치료를 받은 경우에 가장 많이 나타났다. 대부분의 환자들에게 저마그네슘혈증의 치료로서 마그네슘보충 및 프로톤펌프억제제(Proton Pump Inhibitor) 투여 중단이 필요하다. <신설> 장기간 치료가 필요하거나 디곡신 또는 저마그네슘혈증을 유발하는 약물(예, 이뇨제)을 <신설> 병용투여하는 환자들은 치료 시작을 포함한 주기적 마그네슘 수치 모니터링이 필요하다. <신설> 중대한 이상반응은 강직, 부정맥, 발작을 포함한다. <신설>	4. 일반적주의 1)~4) (생략) 5) 일부 해외 역학연구에서 프로톤펌프억제제(Proton Pump Inhibitor) 치료가 고관절, 손목 및 척추 골절의 위험성 증가와 관련이 있을 가능성이 있다고 보고되었다. 골절의 위험은 권장용량을 상회하는 고용량을 투여한 환자와 1년 이상의 장기사용 환자에서 증가되었다. 이 약은 작용기전상 프로톤펌프억제제와는 차이가 있고, 이 약과 관련하여 골절의 위험성증가 가능성에 대한 보고사례는 없었다. 그러나 이 약 복용시 골절 위험성 증가와 관련한 장기 추적관찰 연구가 시행된 바는 없다. 6) 3개월 이상 프로톤펌프억제제(Proton Pump Inhibitor) 치료를 받은 환자들에게서 저마그네슘혈증이 드물게 보고되었으며, 1년 이상 치료를 받은 경우에 가장 많이 나타났다. 이 경우 저마그네슘혈증의 치료로서 마그네슘보충 및 프로톤펌프억제제(Proton Pump Inhibitor) 투여 중단이 필요하다. 프로톤펌프억제제로 장기간 치료가 필요하거나 디곡신 또는 저마그네슘혈증을 유발하는 약물(예, 이뇨제)을 프로톤펌프억제제와 병용투여하는 환자들은 치료 시작을 포함한 주기적 마그네슘 수치 모니터링이 필요하다고 한다. 저마그네슘혈증으로 인한 중대한 이상반응은 강직, 부정맥, 발작을 포함한다. 이 약은 작용기전상 프로톤펌프억제제와는 차이가 있고, 이 약과 관련하여 저마그네슘혈증이 보고된 사례는 없었다. 그러나 그 가능성에 대한 장기 추적관찰 연구가 시행된 바는 없다.
5. 상호작용 1) ~ 2) (생략) 3) 건강한 자원자에 아타자나비어300mg/리토나비어100mg과 오메프라졸(40mg 1일 1회) 또는 아타자나비어400mg과 란소프라졸(60mg 1일 1회)의 병용투여시 아타자나비어 노출도가 실질적으로 감소하였다. 아타자나비어 흡수는 pH 의존적이이다. <신설> 이 약은 아타자나비어의 혈중 농도를 감소시킬 수 있으므로 동시에 투여하여서는 안 된다.	5. 상호작용 1) ~ 2) (생략) 3) 건강한 자원자에 아타자나비어 300mg/리토나비어100mg과 오메프라졸(40mg 1일 1회) 또는 아타자나비어 400mg 과 란소프라졸(60mg 1일 1회)의 병용투여시 아타자나비어 노출도가 실질적으로 감소하였다. 아타자나비어 흡수는 pH 의존적이다. 오메프라졸과 란소프라졸은 위산분비를 억제하는 프로톤펌프억제제 계열의 약물로서, 프로톤펌프억제제와 작용기전은 다르지만 레바프라잔 역시 위산의 분비를 억제하는 효과가 있어 아타자나비어의 혈중농도를 감소시킬 수 있으므로 동시에 투여하여서는 안된다.
6.~10. (생략)	6.~10. (기허가사항과 동일)