<분류번호 131 : 안과용제>

베르테포르핀 단일제(주사)

(Verteporfin)

사용상의 주의사항

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 포르피린증 환자

2) 이 약의 성분에 대해 과민증이 있는 환자

3) 중증의 간 기능 장애가 있는 환자

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 중등도의 간 기능 장애 환자 또는 담도 폐색 환자

이 약은 간에서 대사되어 담즙으로 배설된다. 중등도의 간 기능 장애 환자 또는 담도 폐색 환자에 대해서는 현재까지 사용 경험이 없으므로 치료를 신중히 고려해야 한다.

2) 치료 후 1주일 이내에 심각한 시력저하(4 lines 이상)를 경험한 환자

이러한 환자의 경우에는 투여 전의 시력으로 완전히 회복되지 않는 한 이 약을 재투여 해서는 안된다. 담당 의사는 재투여에 대한 치료시의 잠재적인 위험성 대비 유익성을 신중하게 판단해야 한다.

3) 심혈관계 질환이 있는 환자에게서 심근경색의 위험성이 보고되었으므로 신중히 투여하      여야 한다.

3. 이상반응

1) 위약대조 임상시험에서 다음과 같은 이상반응이 연령관련 황반변성(AMD)으로 인한 황반하 맥락막 혈관신생(subfoveal CNV)을 보이는 환자들에게 있어 이 약의 투여와 잠재적으로 관련 있는 것으로 고려되었다. 병적 근시환자 및 눈 히스토플라스마증 환자에서 보고된 이상반응들은 AMD환자에서 보고된 것과 유사하였다. 대부분의 이상반응들은 경증~중등도이며 일시적이었다.

① 눈

흔하게(1-10%) : 시각이상 (흐리거나 뿌옇거나 희미하게 보임, 빛의 섬광화(flash of light)), 시력 저하, 시야 결함 (회색 또는 어두운 테들, 암점 및 검은 점들)

치료 후 7일 이내에 심각한 시력저하(4 lines 이상)가 위약 대조 3상 임상시험에서는 베르테포르핀 투여 환자의 2.1%에서 보고되었고, 비대조 임상시험에서는 환자의 1% 미만에서 보고되었다. 이 이상반응은 주로 AMD로 인한 잠복성 맥락막 혈관신생(occult, CNV)을 보이는 환자에서 발생하였다. 몇몇 환자들에서 시력이 부분적으로 회복되었다.

흔하지 않게(0.1-1%) : 망막박리(비열공성), 망막하/망막 출혈, 유리체 출혈

② 주사부위

흔하게(1-10%) : 통증, 부종, 염증, 혈관 외 유출

흔하지 않게(0.1-1%) : 출혈, 탈색, 과민반응

③ 전신

흔하게 (1-10%) : 주로 등의 통증으로 표현되는 정맥내 주입 관련 통증, 광 과민반응, 무력증

광 과민반응(환자의 2.2% 및 이약 처치과정의 1% 미만에서 발생)이 이 약의 주입후 24시간 이내에 햇빛에 노출되었을 때 화상의 형태로 나타났다. 이러한 반응들은 '3. 일반적 주의'항의 광 과민반응 보호지침을 잘 따름으로써 피할 수 있다.

이 약의 주입 도중 나타나는 등의 통증은 용혈 또는 알레르기 반응의 증거라고는 볼 수 없으며 대개 이 약의 주입을 종료하면 사라졌다.

흔하지 않게(0.1-1%) : 고혈압, 감각과민, 발열, 오심

2) 자발적 보고된 이상반응 또는 임상시험에서 드물게 보고된 이상반응(<0.1%)

눈의 이상반응 : 망막 또는 맥락막 혈관 비관류, 망막색소상피열공

주사부위 이상반응: 수포

전신 이상반응 : 드물게 심각해질 수 있는 혈관-미주신경 반응 및 과민반응(호흡곤란 및 발열이 동반될 수 있음), 전신증상으로 두통, 권태, 실신, 발한, 현기증, 발진, 두드러기, 소양증, 호흡곤란, 홍조, 혈압 또는 심박수의 변화, 약물 주입 관련 등의 통증 및 흉통(골반, 어깨 이음뼈 또는, 갈비뼈 외곽 등의 다른 근골격계 통증으로 퍼질 수 있다.)

3) 이 외에 임상시험에서 1-10%의 환자에서 발생한 이상반응은 다음과 같다.

① 눈 : 안검염, 백내장, 결막염/결막의 충혈, 안구건조, 안구 가려움증, 망막하 또는 유리체 출혈을 동반하거나 동반하지 않은 심각한 시야손실

② 전신 : 무력증, 등의 통증(일차적으로 약물 주입하는 동안), 발열, 인플루엔자 증상, 광과민성 반응

③ 심혈관계 : 심방 세동, 고혈압, 말초 혈관장애, 정맥류

④ 피부 : 습진

⑤ 소화기계 : 변비, 위장기계 암, 구역

⑥ 혈액 및 림프계 : 빈혈, 백혈구 수치 증가 또는 감소

⑦ 간 : 간기능 수치 증가

⑧ 대사/영양 : 알부민뇨, 크레아티닌 증가

⑨ 근골격계 : 관절통, 관절증, 근무력증

⑩ 신경계 : 지각감퇴증, 수면장애, 현기증

⑪ 호흡기계 : 기침, 인두염, 폐렴

⑫ 감각기관 : 백내장, 청력감소, 복시, 눈물분비 장애

⑬ 비뇨 생식기계 : 전립선 질환

4) 국내 시판 후 조사

국내에서 재심사를 위하여 6년동안 842명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사결과 유해사례의 발현 증례율은 1.31%(11명/842명, 17건)이고 시력저하, 망막출혈, 주사부위 출혈이 각 3건(0.36%), 유리체출혈이 2건(0.24%), 맥락막 혈관신생, 망막색소 상피 박리, 망막박리, 흉터, 등의 통증, 두통이 각 1건(0.12%) 보고되었다. 이 중 약과의 인과관계를 배제할 수 없는 약물유해사례로는 총 11건(0.95%)으로 주사부위 출혈이 3건(0.36%), 시력저하, 유리체출혈이 각 2건(0.26%), 망막출혈, 흉터, 등의 통증, 두통이 각 1건(0.12%)이 보고되었다.

보고 된 유해사례 중 망막색소 상피 박리 및 흉터는 시판 전 임상시험에서 나타나지 않았던 예상하지 못한 유해사례였다. 본 사용성적조사기간 중 중대한 유해사례는 5명에서 총 8건이 보고되었으며, 망막출혈, 유리체출혈 각 2건, 시력저하, 맥락막 혈관신생, 망막색소상피박리, 망막박리각 1건이었다.

국내 시판 후 조사기간 동안 자발적으로 보고된 ‘중대한 유해사례˙약물유해반응 및 예상하지 못한 약물유해반응’은 16명에게서 43건이며, 이중 중대한 유해사례는 35건이었다. 자발 보고된 중대한 유해사례는 시력저하 9건, 망막 출혈 5건, 맥락막 혈관신생 4건, 망막허혈 3건, 망막흉터 2건, 망막박리, 복통, 눈의 비정상감각, 상태악화, 안면부종, 눈이물감, 주사부위 홍반, 주사부위 일혈, 주사부위 부종, 안압상승, 황반원공, 통증, 망막변성, 망막이상, 망막부종, 암점, 피부병변, 시각장애, 유리체절제술이 각각 1건이다. 이는 불확실한 규모의 인구집단으로부터 보고되었으므로, 그 빈도 및 이 약의 인과관계를 확실히 추정하기가 어렵다

4. 일반적 주의

1) 이 약을 투여받은 환자는 투여 후 48시간 동안 광과민성을 나타내므로, 그 기간 동안은 직사광선이나 인공 선탠 시술소, 밝은 할로겐 불빛 또는 수술실이나 치과에서와 같은 밝은 실내 불빛에 보호되지 않은 피부, 눈 또는 기타 신체 기관을 직접적으로 노출하여서는 안된다. 또한 이 약 투여후 48시간 동안은 맥박산소포화도측정기(Pulse oximeter)와 같이 빛을 조사하는 의료기구로부터의 장기간의 빛 노출을 피해야 한다. 이 약 투여 후 48시간 이내에 응급수술이 필요한 경우에는 가능한 많은 내부 장기들을 강한 빛으로부터 보호하여야 한다.

2) 만약 치료 후 첫 48시간 이내에 실외로 나갈 경우에는, 반드시 빛을 강하게 차단하는 진한 선글라스를 착용하여 눈을 보호하고, 적절한 옷, 모자 등으로 피부를 보호해야 한다. UV 햇빛차단제는 광과민성 반응을 효과적으로 차단할 수 없다.

3) 정상적인 실내 빛은 위험을 초래하지 않는다. 환자가 어두운 곳에 있어서는 안되며, 정상적인 실내 빛은 광-표백이라고 불리우는 과정을 통해 피부로부터 이 약의 주성분인 베르테포르핀의 분해를 촉진시키므로 정상적인 일반 실내 빛에 피부를 노출시키는 것이 좋다.

4) 이 약을 정맥 내 주입을 하는 동안 혈관 밖으로 유출되지 않도록 신중하게 투여해야 한다. 이 약이 혈관 밖으로 유출되는 경우에는 (특히 빛에 노출되었을 때) 주사 부위의 심한 통증, 염증, 종창, 수포, 탈색을 유발할 수 있다. 이 통증을 경감시키기 위해 진통제를 사용할 수도 있다.

- 혈관외 유출을 피하기 위해 다음과 같은 표준적인 주의사항을 준수하여야 한다 : 이 약의 주입을 시작하기 전에 IV line이 잘 흐르는지 확인해야 하고, 주입 중 내내 신중하게 모니터링 하며, 가능한 한 가장 굵은 팔뚝 정맥 (전완부가 선호됨)에 주입하고 손등의 작은 정맥은 피하도록 한다. 만약 이 약이 혈관 밖으로 유출되면 즉시 정맥주입을 중단하고 주사 부위에 냉압 요법(cold compression)을 실시해야 한다. 혈관 외 유출부위는 심각할 수 있는 국소 화상을 예방하기 위하여 종창 및 탈색이 사라질 때까지 직사광선으로부터 철저하게 보호되어야 한다.

5) 드물게 심각할 수 있는 흉통, 혈관-미주신경 반응 및 과민반응이 보고되었다. 혈관-미주신경 반응 및 과민반응은 실신, 발한, 현기증, 발진, 호흡곤란, 홍조, 혈압 및 심박수의 변화와 같은 전신적 증상들과 관련이 있다. 환자들은 이 약을 투여받는 동안 면밀한 의학적인 감독을 받아야 한다.

6) 주로(전체 병변의 50% 이상) 잠복성 황반변성(occult macular degeneration)이 있는 환자의 경우, 제 3상 임상시험의 중간 분석 결과, 치료의 유익성을 보이지 않았다.

7) 이 약을 마취상태의 환자에게 투여한 임상 자료는 없다. 진정시키거나 마취시킨 피그에게 환자의 추천 용량의 10배가 넘는 용량의 약을 bolus 주사로 투여했을 때 사망 등을 포함한 심각한 혈액학적 이상을 나타내었는데 이는 보체 활성에 기인한 결과로 짐작된다. 미리 항히스타민제을 투여했을 때 이러한 작용이 감소되는 것으로 보아 히스타민이 이 과정에 역할을 하는 것으로 판단된다. 이 작용은 의식이 있는 진정시키지 않은 피그와 인간을 포함한 다른 종에서는 관찰되지 않았다.

베르테포르핀은 투여환자의 최대 예상 혈중농도의 5배 이상을 투여했을 때 in vitro상의 인간의 혈중에서 낮은 수준의 보체 활성을 유발하였다. 임상시험에서는 임상적으로 유의한 보체 활성이 보고되지 않았으나 이로 인한 아나필락시스 반응의 위험은 배제할 수 없었다.

8) 임상시험에서는 환자당 1개 눈만 치료가 허용되었다. 그러나 2번째 눈의 치료가 필요하다고 판단되면 1번째 눈에 빛을 조사한 뒤 바로 2번째 눈에 빛을 조사하는데, 이 때 처음 약물 주입 시점으로부터 20분이 경과하여서는 안된다.

9) 이 약의 광활성화에 요구되는 성질의 빛을 제공하지 못하는 부적절한 레이저를 사용할 경우 약의 광활성화가 부족하여 불완전한 치료결과를 보이거나 또는 광활성화가 과도하여 과도한 치료결과 또는 주변 정상조직의 손상이 나타날 수 있다.

10) 병리적 근시에 의한 황반하 맥락막 신생혈관의 치료에 대한 임상시험 결과(1차유효성 평가변수:시력저하가 3 lines 이하의 환자비율) 치료 후 1년에서 베르테포르핀 투여군은 위약군에 비해 통계학적으로 유의한 효과(베르테포르핀 86%, 위약 67%)를 나타내었으나, 2년에서는 더 이상 유의한 차이가 없었다.(베르테포르핀 79%, 위약72%)

5. 상호작용

1) 이 약은 주로 간 에스테라제에 의해 대사된다. Microsomal P450 대사는 활동적인 간 에스테라제가 존재할 때 이 약의 대사에 영향을 미치지 않는 것으로 보인다. 그러므로 P450와의 일반적인 약물상호작용은 없다. 덧붙여, 베르테포르핀과 그 대사체 벤조포르피린 유도체 2염기산(BPD-DA), 모두 in-vitro 시험 결과 글루타치온,  글루쿠로니드 와 뚜렷한 정도로 결합하지 않았다.

2) 다른 광과민성 약물(테트라싸이클린, 술폰아미드, 페노싸이아진, 술포닐우레아, 혈당강하제, 치아지드 이뇨제, 그리세오풀빈)과의 동시투여는 광과민반응의 가능성을 증가시킬 수 있다.

3) 활성화산소 또는 디메틸 설포자이드, 베타카로틴, 에탄올, 포름산, 만니톨등은 이 약의 효과를 감소시키는 것으로 나타났다.

4) 응고저해제, 혈관수축제, 또는 트롬복산 A2 저해제와 같은 혈소판 응고제 등은 이 약의 효과를 감소시키는 것으로 나타났다.

5) 칼슘채널 차단제, 폴리믹신 B 또는 자외선치료는 혈관내피세포의 베르테포르핀 흡수정도를 증가시키고 신생혈관구조 에 대한 선택성을 감소시킨다.

6) 미리 메토트렉세이트 또는 플루나리진을 투여한 쥐를 대상으로 시험했을 때 플루나리진 은 이 약의 광과민반응을 감소시킬 수 있음을 알 수 있으며 메토트렉세이트 투여군은 아무런 영향을 받지 않았다.

6. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임부를 대상으로 한 시험결과는 없다. 랫드를 대상으로 한 최기형성 시험에서 사람에 대한 권장용량의 약 70배 이상의 용량(AUC 근거)을 투여하였을 때, 무안구증/소안구증, 휜 늑골, 태아변형의 발생 가능성이 증가하였다. 이 약을 모체독성을 일으키는 용량으로 투여하였을 때 한 종(랫드)에서 최기형성을 나타냈다. 사람에 대한 잠재적인 위험성은 알려지지 않았으나 유익성이 태아에 대한 잠재적인 위험성을 상회하는 경우에만 임부에게 이 약을 투여한다.

2) 베르테포르핀과 그 2염기산 대사체는 사람의 모유에서 발견되었다. 한 환자에게 이 약을 6mg/m2 용량으로 주입한 후 모유 내 약물농도는 혈중 농도의 최대 66%까지 나타났으며, 24 시간내에 정량한계(2ng/mL)밑으로 감소하였다. 2염기산 대사체는 더 낮은 농도를 나타냈으나 적어도 48시간까지 검출되었다. 투여 후 2일째(예, 투여 후 24~48시간까지) 모유로 분비된 2염기산 대사체의 양은 7.5μg에 불과했으며 이는 임부에 투여한 용량의 약 0.075%이다. 따라서, 모유로 매일 분비되는 2염기산 대사체의 양은 하루당 적어도 50%씩 감소하는 것으로 추정된다.

3) 모유를 수유받는 유아에 대해, 이 약으로 인한 이상반응의 잠재성이 있으므로 수유부에 대한 이 약의 투여는 연기되거나 수유부는 모유 수유를 중단해야한다. 투여 후 적어도 48시간 동안 모유를 빼내고 버린다. 치료를 연기하거나 모유수유의 중지를 연장하는것에 대한 결정은 어머니에 대한 이 약의 중요성 및 아기 및 어머니에 대한 모유 수유 중지의 결과를 고려하여 결정지어져야 한다.

7. 소아에 대한 투여

소아에 대한 안전성과 유효성이 확립되어 있지 않다.

8. 고령자에 대한 투여

1) 임상시험 대상자 중 약 90%가 65세 이상이고 연령이 증가함에 따라 치료효과가 감소되었다.

2) 노인 환자는 정맥혈관 벽이 약할 수 있으므로 가장 굵은 팔 정맥, 가급적 전완전부에 주입하는 것을 권장한다.

9. 과량투여시의 주의

1) 이 약을 과량투여하거나 처치된 눈에 빛을 과도하게 조사한 경우 정상적인 망막혈관의 비-선택적 비관류를 초래하며 심각한 시력저하를 일으킬 수도 있다.

2) 이 약의 과량투여시 환자가 광과민 상태에 있는 기간을 연장시킬 수 있다. 이러한 경우, 환자는 과량 투여한 양에 비례하여 직사광선 또는 밝은 실내 불빛으로부터 피부 및 눈을 더 오랫동안 연장하여 보호하여야 한다.

10. 운전 및 기계조작에 미치는 영향

이 약의 투여 후 진한 선글라스를 착용하도록 권하고 있으므로 투여 후 5일간은 운전이나 기계조작을 하지 않도록 한다.

이 약의 투여 후, 환자들은 운전이나 기계조작 능력을 방해할 수 있는 시각이상, 시력감퇴, 시야 손상과 같은 일시적 시각 장애를 나타낼 수 있다. 이러한 시각장애가 지속되는 한 운전이나 기계조작을 하지 않는다.

11. 적용상의 주의

1) 이 약을 엎지른 경우에 축축히 젖은 수건을 이용하여 닦아내야 한다. 이 약이 피부와 눈에 닿지 않도록 하고, 장갑과 기타 눈을 보호할 수 있는 장비를 착용하는 것이 좋다.

2) 이 약을 용제에 희석할 때 다른 약물과 혼합하여 사용하지 말아야 하며, 이 용액을 밝은 빛으로부터 차단하여 보호한다.

3) 이 약을 용제에 희석한 후 4시간 이내에 사용하는 것이 좋다.

4) 이 약을 용제에 희석한 후 투여전에 변색 및 미립자에 대한 육안 검사가 추천된다.

5) 이 약은 식염수에서 침전되므로 식염수를 사용하지 않는다.

6) 표준 주입용 필터의 사용이 추천된다(임상시험에서 1.2μm크기의 구멍이 있는 주입용 필터가 사용되었다).

7) 1회 사용 후 남은 약은 버린다.

사용상의 주의사항 변경 대비표

베르테포르핀 단일제(주사)

기허가사항 (2008.1.3)	변경사항	비고
1. 변경사항 없음 2. 1) ～ 2) 변경사항 없음. 3. 이상반응 1) 위약대조 임상시험에서 다음과 같은 이상반응이 연령관련 황반변성(AMD)으로 인한 황반하 맥락막 혈관신생(subfoveal CNV)을 보이는 환자들에게 있어 이 약의 투여와 잠재적으로 관련 있는 것으로 고려되었다. 병적 근시환자 및 눈 히스토플라스마증 환자에서 보고된 이상반응들은 AMD환자에서 보고된 것과 유사하였다. 대부분의 이상반응들은 경증~중등도이며 일시적이었다. ① 눈의 이상반응 흔하게(≥1/100, <1/10) : 시각이상 (흐리거나 뿌옇거나 희미하게 보임, 빛의 섬광화(flash of light)), 시력 저하, 시야 결함 (회색 또는 어두운 테들, 암점 및 검은 점들) 치료 후 7일 이내에 심각한 시력저하(4 lines 이상)가 위약 대조 3상 임상시험에서는 베르테포르핀 투여 환자의 2.1%에서 보고되었고, 비대조 임상시험에서는 환자의 1% 미만에서 보고되었다. 이 이상반응은 주로 AMD로 인한 잠복성 맥락막 혈관신생(occult, CNV)을 보이는 환자에서 발생하였다. 몇몇 환자들에서 시력이 부분적으로 회복되었다. 흔하지 않게(≥1/1,000, <1/100) : 망막박리(비열공성), 망막하/망막 출혈, 유리체 출혈 ② 주사부위의 이상반응 흔하게(≥1/100, <1/10) : 통증, 부종, 염증, 혈관 외 유출 흔하지 않게(≥1/1,000, <1/100) : 출혈, 탈색, 과민반응 ③ 전신 이상반응 흔하게 (≥1/100, <1/10) : 주로 등의 통증으로 표현되는 정맥내 주입 관련 통증, 광 과민반응, 무력증 광 과민반응(환자의 2.2% 및 이약 처치과정의 1% 미만에서 발생)이 이 약의 주입후 24시간 이내에 햇빛에 노출되었을 때 화상의 형태로 나타났다. 이러한 반응들은 '3. 일반적 주의'항의 광 과민반응 보호지침을 잘 따름으로써 피할 수 있다. 이 약의 주입 도중 나타나는 등의 통증은 용혈 또는 알레르기 반응의 증거라고는 볼 수 없으며 대개 이 약의 주입을 종료하면 사라졌다. 흔하지 않게(≥1/1,000, <1/100) : 고혈압, 감각과민, 발열, 오심 2) 자발적 보고된 이상반응 또는 임상시험에서 드물게 보고된 이상반응(<0.1%) 눈의 이상반응 : 망막 또는 맥락막 혈관 비관류, 망막색소상피열공 주사부위 이상반응: 수포 전신 이상반응 : 드물게 심각해질 수 있는 혈관-미주신경 반응 및 과민반응(호흡곤란 및 발열이 동반될 수 있음), 전신증상으로 두통, 권태, 실신, 발한, 현기증, 발진, 두드러기, 소양증, 호흡곤란, 홍조, 혈압 또는 심박수의 변화, 약물 주입 관련 등의 통증 및 흉통(골반, 어깨 이음뼈 또는, 갈비뼈 외곽 등의 다른 근골격계 통증으로 퍼질 수 있다.) 3) 이 외에 임상시험에서 1-10%의 환자에서 발생한 이상반응은 다음과 같다. ① 눈 : 안검염, 백내장, 결막염/결막의 충혈, 안구건조, 안구 가려움증, 망막하 또는 유리체 출혈을 동반하거나 동반하지 않은 심각한 시야손실 ② 전신 : 무력증, 등의 통증(일차적으로 약물 주입하는 동안), 발열, 인플루엔자 증상, 광과민성 반응 ③ 심혈관계 : 심방 세동, 고혈압, 말초 혈관장애, 정맥류 ④ 피부 : 습진 ⑤ 소화기계 : 변비, 위장기계 암, 구역 ⑥ 혈액 및 림프계 : 빈혈, 백혈구 수치 증가 또는 감소 ⑦ 간 : 간기능 수치 증가 ⑧ 대사/영양 : 알부민뇨, 크레아티닌 증가 ⑨ 근골격계 : 관절통, 관절증, 근무력증 ⑩ 신경계 : 지각감퇴증, 수면장애, 현기증 ⑪ 호흡기계 : 기침, 인두염, 폐렴 ⑫ 감각기관 : 백내장, 청력감소, 복시, 눈물분비 장애 ⑬ 비뇨 생식기계 : 전립선 질환 4. 일반적주의 1) ～ 6) 변경사항 없음. 7) 이 약을 마취상태의 환자에게 투여한 임상 자료는 없다. 진정시키거나 마취시킨 피그에게 환자의 추천 용량의 10배가 넘는 용량의 약을 bolus 주사로 투여했을 때 사망 등을 포함한 심각한 혈액학적 이상을 나타내었는데 이는 보체 활성에 기인한 결과로 짐작된다. 미리 diphenhydramine을 투여했을 때 이러한 작용이 감소되는 것으로 보아 히스타민이 이 과정에 역할을 하는 것으로 판단된다. 이 작용은 의식이 있는 진정시키지 않은 피그와 인간을 포함한 다른 종에서는 관찰되지 않았다. 8) ～ 10) 변경사항 없음. 5. 상호작용 1) 이 약은 주로 간 에스테라제에 의해 대사된다. Microsomal P450 대사는 활동적인 간 에스테라제가 존재할 때 이 약의 대사에 영향을 미치지 않는 것으로 보인다. 그러므로 P450와의 일반적인 약물상호작용은 없다. 덧붙여, verteporfin과 그 대사체 benzoporphyrin derivative diacid(BPD-DA), 모두 in-vitro 시험 결과 glutathion, gluculonide와 뚜렷한 정도로 결합하지 않았다. 2) 다른 photosensitizing 약물(tetracyclines, sulfonamides, phenothiazines, sulfonylurea, hypoglycemic agents, thiazide diuretics, griseofulvin)과의 동시투여는 광과민반응의 가능성을 증가시킬 수 있다. 3) 활성화산소 또는 dimethyl sulfozide, beta carotene, ethanol, formate, mannitol등은 이 약의 효과를 감소시키는 것으로 나타났다. 4) 응고저해제, 혈관수축제, 또는 thromboxane A2 저해제와 같은 혈소판 응고제 등은 이 약의 효과를 감소시키는 것으로 나타났다. 5) 칼슘채널 차단제, polymixin B 또는 자외선치료는 혈관내피세포의 verteporfin 흡수정도를 증가시키고 neovasculature에 대한 선택성을 감소시킨다. 6) 미리 methotrexate 또는 flunarizine을 투여한 쥐를 대상으로 시험했을 때 flunarizine은 이 약의 광과민반응을 감소시킬 수 있음을 알 수 있으며 methotrexate 투여군은 아무런 영향을 받지 않았다. 6. 임부 및 수유부에 대한 투여 1) 임부를 대상으로 한 시험결과는 없다. 랫드를 대상으로 한 최기형성 시험에서 사람에 대한 권장용량의 약 70배 이상의 용량(AUC 근거)을 투여하였을 때, 무안구증/소안구증, 휜 늑골, 태아변형의 발생 가능성이 증가하였다. 이 약을 모체독성을 일으키는 용량으로 투여하였을 때 한 종(랫드)에서 최기형성을 나타냈다. 사람에 대한 잠재적인 위험성은 알려지지 않았으나 유익성이 태아에 대한 잠재적인 위험성을 상회하는 경우에만 임부에게 이 약을 투여한다. 2) 베르테포르핀과 그 diacid 대사체는 사람의 모유에서 발견되었다. 한 환자에게 이 약을 6mg/m2 용량으로 주입한 후 모유 내 약물농도는 혈중 농도의 최대 66%까지 나타났으며, 24 시간내에 정량한계(2ng/mL)밑으로 감소하였다. Diacid 대사체는 더 낮은 농도를 나타냈으나 적어도 48시간까지 검출되었다. 투여 후 2일째(예, 투여 후 24~48시간까지) 모유로 분비된 Diacid 대사체의 양은 7.5μg에 불과했으며 이는 임부에 투여한 용량의 약 0.075%이다. 따라서, 모유로 매일 분비되는 diacid 대사체의 양은 하루당 적어도 50%씩 감소하는 것으로 추정된다. 3) 모유를 수유받는 유아에 대해, 이 약으로 인한 이상반응의 잠재성이 있으므로 수유부에 대한 이 약의 투여는 연기되거나 수유부는 모유 수유를 중단해야한다. 투여 후 적어도 48시간 동안 모유를 빼내고 버린다. 치료를 연기하거나 모유수유의 중지를 연장하는것에 대한 결정은 어머니에 대한 이 약의 중요성 및 아기 및 어머니에 대한 모유 수유 중지의 결과를 고려하여 결정지어져야 한다. 7. ～ 11. 변경사항 없음.	1. 상동 2 .1) ～ 2) 상동 3) 심혈관계 질환이 있는 환자에게서 심근경색의 위험성이 보고되었으므로 신중히 투여하여야 한다. 3. 이상반응 1) 위약대조 임상시험에서 다음과 같은 이상반응이 연령관련 황반변성(AMD)으로 인한 황반하 맥락막 혈관신생(subfoveal CNV)을 보이는 환자들에게 있어 이 약의 투여와 잠재적으로 관련 있는 것으로 고려되었다. 병적 근시환자 및 눈 히스토플라스마증 환자에서 보고된 이상반응들은 AMD환자에서 보고된 것과 유사하였다. 대부분의 이상반응들은 경증~중등도이며 일시적이었다. ① 눈의 이상반응 흔하게(1-10%) : 시각이상 (흐리거나 뿌옇거나 희미하게 보임, 빛의 섬광화(flash of light)), 시력 저하, 시야 결함 (회색 또는 어두운 테들, 암점 및 검은 점들) 치료 후 7일 이내에 심각한 시력저하(4 lines 이상)가 위약 대조 3상 임상시험에서는 베르테포르핀 투여 환자의 2.1%에서 보고되었고, 비대조 임상시험에서는 환자의 1% 미만에서 보고되었다. 이 이상반응은 주로 AMD로 인한 잠복성 맥락막 혈관신생(occult, CNV)을 보이는 환자에서 발생하였다. 몇몇 환자들에서 시력이 부분적으로 회복되었다. 흔하지 않게(0.1-1%) : 망막박리(비열공성), 망막하/망막 출혈, 유리체 출혈 ② 주사부위의 이상반응 흔하게(1-10%) : 통증, 부종, 염증, 혈관 외 유출 흔하지 않게(0.1-1%) : 출혈, 탈색, 과민반응 ③ 전신 이상반응 흔하게 (1-10%) : 주로 등의 통증으로 표현되는 정맥내 주입 관련 통증, 광 과민반응, 무력증 광 과민반응(환자의 2.2% 및 이약 처치과정의 1% 미만에서 발생)이 이 약의 주입후 24시간 이내에 햇빛에 노출되었을 때 화상의 형태로 나타났다. 이러한 반응들은 '3. 일반적 주의'항의 광 과민반응 보호지침을 잘 따름으로써 피할 수 있다. 이 약의 주입 도중 나타나는 등의 통증은 용혈 또는 알레르기 반응의 증거라고는 볼 수 없으며 대개 이 약의 주입을 종료하면 사라졌다. 흔하지 않게(0.1-1%) : 고혈압, 감각과민, 발열, 오심 2) 자발적 보고된 이상반응 또는 임상시험에서 드물게 보고된 이상반응(<0.1%) 눈의 이상반응 : 망막 또는 맥락막 혈관 비관류, 망막색소상피열공 주사부위 이상반응: 수포 전신 이상반응 : 드물게 심각해질 수 있는 혈관-미주신경 반응 및 과민반응(호흡곤란 및 발열이 동반될 수 있음), 전신증상으로 두통, 권태, 실신, 발한, 현기증, 발진, 두드러기, 소양증, 호흡곤란, 홍조, 혈압 또는 심박수의 변화, 약물 주입 관련 등의 통증 및 흉통(골반, 어깨 이음뼈 또는, 갈비뼈 외곽 등의 다른 근골격계 통증으로 퍼질 수 있다.) 3) 이 외에 임상시험에서 1-10%의 환자에서 발생한 이상반응은 다음과 같다. ① 눈 : 안검염, 백내장, 결막염/결막의 충혈, 안구건조, 안구 가려움증, 망막하 또는 유리체 출혈을 동반하거나 동반하지 않은 심각한 시야손실 ② 전신 : 무력증 등의 통증(일차적으로 약물 주입하는 동안), 발열, 인플루엔자 증상, 광과민성 반응 ③ 심혈관계 : 심방 세동, 고혈압, 말초 혈관장애, 정맥류 ④ 피부 : 습진 ⑤ 소화기계 : 변비, 위장기계 암, 구역 ⑥ 혈액 및 림프계 : 빈혈, 백혈구 수치 증가 또는 감소 ⑦ 간 : 간기능 수치 증가 ⑧ 대사/영양 : 알부민뇨, 크레아티닌 증가 ⑨ 근골격계 : 관절통, 관절증, 근무력증 ⑩ 신경계 : 지각감퇴증, 수면장애, 현기증 ⑪ 호흡기계 : 기침, 인두염, 폐렴 ⑫ 감각기관 : 백내장, 청력감소, 복시, 눈물분비 장애 ⑬ 비뇨 생식기계 : 전립선 질환 4) 국내 시판 후 조사 국내에서 재심사를 위하여 6년동안 842명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사결과 유해사례의 발현 증례율은 1.31%(11명/842명, 17건)이고 시력저하, 망막출혈, 주사부위 출혈이 각 3건(0.36%), 유리체출혈이 2건(0.24%), 맥락막 혈관신생, 망막색소 상피 박리, 망막박리, 흉터, 등의 통증, 두통이 각 1건(0.12%) 보고되었다. 이 중 약과의 인과관계를 배제할 수 없는 약물유해사례로는 총 11건(0.95%)으로 주사부위 출혈이 3건(0.36%), 시력저하, 유리체출혈이 각 2건(0.26%), 망막출혈, 흉터, 등의 통증, 두통이 각 1건(0.12%)이 보고되었다. 보고 된 유해사례 중 망막색소 상피 박리 및 흉터는 시판 전 임상시험에서 나타나지 않았던 예상하지 못한 유해사례였다. 본 사용성적조사기간 중 중대한 유해사례는 5명에서 총 8건이 보고되었으며, 망막출혈, 유리체출혈 각 2건, 시력저하, 맥락막 혈관신생, 망막색소상피박리, 망막박리각 1건이었다. 국내 시판 후 조사기간 동안 자발적으로 보고된 ‘중대한 유해사례˙약물유해반응 및 예상하지 못한 약물유해반응’은 16명에게서 43건이며, 이중 중대한 유해사례는 35건이었다. 자발보고된 중대한 유해사례는 시력저하 9건, 망막 출혈 5건, 맥락막 혈관신생 4건, 망막허혈 3건, 망막흉터 2건, 망막박리, 복통, 눈의 비정상감각, 상태악화, 안면부종, 눈이물감, 주사부위 홍반, 주사부위 일혈, 주사부위 부종, 안압상승, 황반원공, 통증, 망막변성, 망막이상, 망막부종, 암점, 피부병변, 시각장애, 유리체절제술이 각각 1건이다. 이는 불확실한 규모의 인구집단으로부터 보고되었으므로, 그 빈도 및 이 약의 인과관계를 확실히 추정하기가 어렵다 4. 일반적주의 1) ～ 6) 상동 7) 이 약을 마취상태의 환자에게 투여한 임상 자료는 없다. 진정시키거나 마취시킨 피그에게 환자의 추천 용량의 10배가 넘는 용량의 약을 bolus 주사로 투여했을 때 사망 등을 포함한 심각한 혈액학적 이상을 나타내었는데 이는 보체 활성에 기인한 결과로 짐작된다. 미리 항히스타민제 diphenhydramine을 투여했을 때 이러한 작용이 감소되는 것으로 보아 히스타민이 이 과정에 역할을 하는 것으로 판단된다. 이 작용은 의식이 있는 진정시키지 않은 피그와 인간을 포함한 다른 종에서는 관찰되지 않았다. 8) ～ 10) 상동. 5. 상호작용 1) 이 약은 주로 간 에스테라제에 의해 대사된다. Microsomal P450 대사는 활동적인 간 에스테라제가 존재할 때 이 약의 대사에 영향을 미치지 않는 것으로 보인다. 그러므로 P450와의 일반적인 약물상호작용은 없다. 덧붙여, 베르테포르핀 verteporfin과 그 대사체 벤조포르피린 유도체 2염기산 benzoporphyrin derivative diacid(BPD-DA), 모두 in-vitro 시험 결과 글루타치온 glutathion, 글루쿠로니드 gluculonide와 뚜렷한 정도로 결합하지 않았다. 2) 다른 광과민성 photosensitizing 약물(테트라싸이클린 tetracyclines, 술폰아미드sulfonamides, 페노싸이아진 phenothiazines, 술포닐우레아 sulfonylurea, 혈당강하제 hypoglycemic agents, 치아지드 이뇨제 thiazide diuretics, 그리세오풀빈 griseofulvin)과의 동시투여는 광과민반응의 가능성을 증가시킬 수 있다. 3) 활성화산소 또는 디메틸 설포자이드 dimethyl sulfozide, 베타카로틴 beta carotene, 에탄올 ethanol, 포름산 formate, 만니톨 mannitol등은 이 약의 효과를 감소시키는 것으로 나타났다. 4) 응고저해제, 혈관수축제, 또는 트롬복산 thromboxane A2 저해제와 같은 혈소판 응고제 등은 이 약의 효과를 감소시키는 것으로 나타났다. 5) 칼슘채널 차단제, 폴리믹신 polymixin B 또는 자외선치료는 혈관내피세포의 베르테포르핀 verteporfin 흡수정도를 증가시키고 신생혈관구조 neovasculature에 대한 선택성을 감소시킨다. 6) 미리 메토트렉세이트 methotrexate 또는 플루나리진 flunarizine을 투여한 쥐를 대상으로 시험했을 때 플루나리진 flunarizine은 이 약의 광과민반응을 감소시킬 수 있음을 알 수 있으며 메토트렉세이트 methotrexate 투여군은 아무런 영향을 받지 않았다. 6. 임부 및 수유부에 대한 투여 1) 임부를 대상으로 한 시험결과는 없다. 랫드를 대상으로 한 최기형성 시험에서 사람에 대한 권장용량의 약 70배 이상의 용량(AUC 근거)을 투여하였을 때, 무안구증/소안구증, 휜 늑골, 태아변형의 발생 가능성이 증가하였다. 이 약을 모체독성을 일으키는 용량으로 투여하였을 때 한 종(랫드)에서 최기형성을 나타냈다. 사람에 대한 잠재적인 위험성은 알려지지 않았으나 유익성이 태아에 대한 잠재적인 위험성을 상회하는 경우에만 임부에게 이 약을 투여한다. 2) 베르테포르핀과 그 2염기산 diacid 대사체는 사람의 모유에서 발견되었다. 한 환자에게 이 약을 6mg/m2 용량으로 주입한 후 모유 내 약물농도는 혈중 농도의 최대 66%까지 나타났으며, 24 시간내에 정량한계(2ng/mL)밑으로 감소하였다. 2염기산 diacid 대사체는 더 낮은 농도를 나타냈으나 적어도 48시간까지 검출되었다. 투여 후 2일째(예, 투여 후 24~48시간까지) 모유로 분비된 2염기산 diacid 대사체의 양은 7.5μg에 불과했으며 이는 임부에 투여한 용량의 약 0.075%이다. 따라서, 모유로 매일 분비되는 2염기산 diacid 대사체의 양은 하루당 적어도 50%씩 감소하는 것으로 추정된다. 3) 모유를 수유받는 유아에 대해, 이 약으로 인한 이상반응의 잠재성이 있으므로 수유부에 대한 이 약의 투여는 연기되거나 수유부는 모유 수유를 중단해야한다. 투여 후 적어도 48시간 동안 모유를 빼내고 버린다. 치료를 연기하거나 모유수유의 중지를 연장하는것에 대한 결정은 어머니에 대한 이 약의 중요성 및 아기 및 어머니에 대한 모유 수유 중지의 결과를 고려하여 결정지어져야 한다. 7. ～ 11. 상동	영국 허가사항 반영 - 표기방법의 변경 - 표기방법의 변경 - 표기방법의 변경 - 표기방법의 변경 - 표기방법의 변경 - 국내 시판 후 조사결과 반영(보완 내용 변경) - 용어 수정 - 용어 수정 - 용어 수정 - 용어 수정 - 용어 수정 - 용어 수정 - 용어 수정 - 용어 수정 - 용어 수정