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사용상의 주의사항

1. 경고

1)  진행성 다초점백색질뇌증 (Progressive Multifocal Leukoencephalopathy, PML) : 전문의는 류마티스 관절염 치료를 위하여 이 약을 투여 받는 환자에게 감염 위험의 증가, 진행성 다초점백색질뇌증에 관한 안전성 정보을 알려주어야 한다.

이 약의 투여는 진행성 다초점백색질뇌증(PML) 위험의 증가를 수반할 수 있다. PML과 관련된 신경학적 증상 및 징후가 새롭게 발생하였거나 악화되었는지 정기적으로 모니터해야 한다. PML이 의심되면 PML이 아닌 것으로 확인될 때 까지 투여를 중단해야 한다.

전문의는 나타난 증상이 신경학적 장애를 나타내는 것인지를 확인하고, 확인된 경우 이 증상이 PML과 관련된 것인지를 평가해야 한다. 임상적으로 필요 시 신경 전문의의 진료를 고려해야 한다.

PML이 의심될 경우, MRI scan(되도록이면 조영제를 투여하여), JC viral DNA에 대한 CSF testing, 반복 신경학적 평가가 고려되어야 한다.

전문의는 환자가 인지하지 못한 PML 관련 증상에 대해 특히 주의해야 한다(e.g. 인지, 신경계 또는 정신계 증상). 환자가 인지하지 못하는 증상을 주변사람이 인지할 수 있으므로, 환자는 주변사람에게 이 약의 치료에 대해 알려야 한다.

PML이 나타난 환자에서는 이 약의 투여를 영구적으로 중단해야 한다.

면역억제된 PML환자에서 면역계 회복 후, 안정화 또는 결과의 개선이 나타났다. PML의 조기 발견 및 이 약의 중단이 유사한 안정화 또는 결과의 개선을 나타내는지는 알려지지 않았다.

○ 림프종 및 만성 림프구성 백혈병

1) 만성 림프구성 백혈병 환자와 같이 종양부하가 높거나 혈중 종양세포수가 높은(25×109/L 초과) 환자는 중증 사이토카인 분비 증후군의 위험이 보다 크므로 매우 주의해서 투여해야 한다. 이러한 환자들은 1차 주입이 이루어지는 동안 계속 면밀히 관찰해야 한다. 이와 같은 환자들에 대해서는 첫 주입시 점적주입속도를 낮추거나 첫 주기 및 림프구수가 여전히 25×109/L를 초과하는 경우에 이후 주기에서도 이틀에 걸쳐 분할투여 하는 것이 고려되어야 한다.

2) 중증 사이토카인 분비 증후군은 중증 호흡곤란(기관지연축 및 저산소증을 수반하는 경우가 많음), 발열, 오한, 경직, 두드러기 및 혈관부종을 특징으로 한다. 이 증후군은 고요산혈증, 고칼륨혈증, 저칼슘혈증, 고인산혈증, 급성신부전, LDH 증가와 같은 종양용해증후군의 일부 증상과 급성 호흡부전 및 사망을 수반할 수 있다. 급성 호흡기부전은 간질성 폐침윤이나 부종을 수반할 수가 있는데 이는 흉부 X선 촬영으로 확인 가능하다. 이 증상은 최초 주입으로부터 1-2시간 이내에 주로 발생한다. 폐기능부전 병력이 있거나 종양의 폐침윤이 있는 환자는 예후가 좋지 않을 위험이 더 크기 때문에 치료시 주의를 기울여야 한다. 중증 사이토카인 분비 증후군이 발생한 환자는 약물주입을 즉시 중지하고, 적극적인 대증요법을 실시하여야 한다.

임상증상이 초기에는 호전되었다가 다시 악화될 수 있으므로 이러한 환자들은 종양용해증후군 및 폐침윤이 소실 또는 치유 될 때까지 면밀히 관찰해야 한다. 징후 및 증상이 완전히 소실 된 후에 치료받은 환자에서 중증 사이토카인 분비 증후군의 재발은 드물었다.

모든 종류의 주입관련 이상반응은 이 약을 투여한 77%의 환자에서 나타났다(저혈압 및 기관지연축을 수반한 사이토카인 분비 증후군 등의 주입관련 반응이 이 약을 투여 받은 환자의 10%에서 나타났다). 이 증상들은 보통 이 약 주입의 중단, 해열제, 항히스타민제, 때때로 산소, 식염수주사, 기관지확장제, 필요한 경우 글루코코르티코이드 투여시 가역적이다.

3) 단백제제의 정맥투여 후에는 아나필락시스 및 기타 과민반응이 발생할 수 있다. 사이토카인 분비 증후군과 달리 순수 과민반응은 통상적으로 주입개시 후 수분 내에 발생한다.

아나필락시스의 임상증상은 상기 사이토카인 분비 증후군의 임상증상과 비슷할 수 있다. 과민반응에 속하는 반응은 사이토카인 분비로 인한 것보다 덜 빈번하게 보고되었다.

4) 심근경색, 심방세동, 폐부종 및 가역적 혈소판감소증이 일부 환자에서 보고되었다.

5) 이 약 주입 중 저혈압이 발생할 수 있으므로 이 약 주입 12시간 전에 항고혈압 약물 투여 중단을 고려하여야 한다.

6) 협심증, 심방조세동과 같은 심부정맥, 심부전, 심근경색이 이 약 투여 환자에서 발생하였다. 따라서 심장 질환 병력이 있거나 심장독성 화학요법을 받은 경험이 있는 환자는 면밀히 모니터해야 한다.

7) 이 약 단독요법 시 골수억제작용이 없지만, 호중구수 1.5x109/L 미만이거나 혈소판수가 75x109/L 미만인 경우 임상 경험이 제한적이므로 주의가 필요하다. 자가 골수이식을 받은 환자 21명 및 골수독성은 없으나 골수기능 저하가 추정되는 기타 위험군 환자들에 이 약을 사용한 경험이 있다. 이 약을 투여하는 동안 호중구 및 혈소판 수치를 포함하는 전혈구수를 정기적으로 측정해야 한다.

8) 치명적인 경우를 포함한 중대한 감염이 이 약 치료중 발생할 수 있다. 활동성 및/또는 중증 감염(e.g. 결핵, 패혈증, 기회감염)이 있는 환자에게는 이 약을 투여하지 말아야 한다. 재발성, 만성 감염 또는 중대한 감염을 일으킬 수 있는 기저질환이 있는 환자의 경우 이 약의 투여시 주의를 기울여야 한다.

9) 전격성 간염과 관련된 B형 간염 재활성화

① 이 약을 투여 받은 일부 혈액종양 환자에서 일부 치명적인 전격성 간염, 간기능 부전, 사망 등과 관련된 B형 간염바이러스의 재활성화가 보고되었다. 대다수 환자는 화학요법과 병용하여 이 약을 투여 받았고, 간염진단시기는 이 약 투여 시작 후 약 4개월, 마지막 투여 후 약 1개월이었다. 이 보고는 기존 질환 및 세포독성 화학요법에 의한 것이 모두 포함되어 있다.

② HBV 감염의 위험이 높은 환자는 이 약을 투여하기 전에 선별되어야 하고, B형 간염 보균자는 이 약 투여 중 및 투여 후 몇 개월간(7개월 까지) 활성 HBV 감염의 임상적, 실험실적 증후와 간염증후를 면밀히 조사하여야 한다.

③ 바이러스성 간염이 발생한 환자는 이 약과 병용하는 화학요법 사용을 중단하고 항바이러스 치료를 포함한 적절한 치료가 시작되어야 한다. HBV 재활성화로 간염이 발생한 환자에서 이 약 치료재개에 대하여는 안전성 자료가 충분하지 않다.

10) 비호지킨성 림프종 및 만성 림프구성 백혈병에 대한 이 약의 시판 후 조사에서 매우 드물게 진행성 다초점 백색질뇌증(PML)이 보고되었다. 대부분의 환자는 이 약을 화학요법과 병용하거나 조혈모세포이식의 일부로 투여 받았다.

11) 비호지킨성 림프종 및 만성 림프구성 백혈병 환자에서 이 약 치료 후 백신 접종, 특히 생바이러스 백신 접종에 대한 안전성은 연구된 바 없다.

백신에 대한 일차 또는 이차 체액성 면역반응도 연구된 바 없다.

12) 이 약 투여 환자의 약 50%에서 점적주입과 관련한 이상반응이 발생하며 이러한 반응들은 대체로 경미하고 인플루엔자양 반응과 유사하지만 환자의 10% 정도에서 저혈압, 호흡곤란 및 기관지경축으로 인해 중증으로 진행될 수 있다. 이 약 점적주입을 중지하고 해열제 및 항히스타민제를 투여하면 회복될 수 있다. 때때로 산소, 생리식염수 점적투여, 기관지확장제 및 코르티코스테로이드가 필요할 수 있다.

13) 중증 점액피부반응이 이 약을 투여한 특정군의 환자에서 보고되었는데 일부는 치명적인 결과를 일으켰다. 이러한 반응은 치료개시 후 1∼13주 사이에 발생하였다. 이러한 반응이 발생한 환자는 이 약의 투여를 중지하고, 즉시 검사를 받아야 한다. 다른 피부반응과 구분하고 후속치료법을 결정하기 위해 피부생검이 유용하다. 점액피부반응으로 보고된 이상반응으로는 방종양성 천포창, 스티븐스-존슨 증후군, 태선성 피부염, 대소수포성 피부염 및 중독성 표피괴사증이 있다. 이 중 이 약 재투여시 안전성과 관련된 사항은 없다.

○ 류마티스 관절염

1) 주입관련 반응

이 약의 투여 시 주입관련 반응이 수반될 수 있으며 이는 사이토카인 및/또는 다른 화학 전달물질 방출과 관련이 있을 수 있다. 정맥 글루코코르티코이드 전투약으로 이러한 반응의 빈도 및 정도가 유의하게 감소했다.

보고된 대부분의 주입관련 반응은 경증에서 중등도였다. 주입관련 반응을 경험한 환자의 비율은 이후 주입에 따라 감소하였다. 보고된 이상반응은 일반적으로 이 약의 주입속도 감소 또는 주입 중단 및 해열제, 항히스타민제의 투여, 때때로 산소, 정맥용 생리식염수, 기관지확장제 투여 그리고 필요한 경우 글루코코르티코이드 투여에 따라 가역적이었다. 대부분의 경우 증상이 완전히 소실되었을 때 속도를 절반으로 감소시켜(e.g. 100mg/h에서 50mg/h) 주입을 재개할 수 있다.

이 약 등과 같이 단백질의 정맥 투여 후에 아나필락시스 및 다른 과민반응이 보고된 바 있다. 이 약 투여 중 알러지 반응 발생 시, 신속한 치료를 위해 에피네프린(아드레날린), 항히스타민, 글루코코르티코이드와 같은 과민반응 치료제가 구비되어 있어야 한다. HACA는 이후 코스의 이차 주입 후 주입관련 반응 또는 알러지 반응의 악화와 관련이 있을 수 있다.

임상시험에서 이 약을 초회 투여 받은 990명의 류마티스 관절염 환자 중 10명(1%)의 환자가 주입 중 중대한 주입관련 반응을 경험하였다.

중등도 심장질환(NYHA class III) 또는 중증의, 조절되지 않는 심혈관 질환을 가진 환자에 대한 이 약의 안전성 자료는 없다. 이 약으로 치료받은 환자에서 기존의 허혈성 심장질환이 협심증 또는 심방조세동과 같은 증후성으로 발현되는 것이 관찰되었다. 그러므로 기지의 심장병력이 있는 환자는 이 약 투여 전 주입관련 반응으로 인한 심혈관계 합병증의 위험을 고려해야 하며 투여 중 주의 깊게 모니터해야 한다. 이 약 주입 중 저혈압이 발생할 수 있으므로 이 약 주입 12시간 이전에는 항고혈압 약물의 투여 중단을 고려해야 한다.

2) 감염

치명적인 경우를 포함한 중대한 감염이 이 약 치료중 발생할 수 있다. 활동성 및/또는 중증 감염(e.g. 결핵, 패혈증, 기회감염)이나 중증 면역 장애 환자(e.g. 저감마글로불린혈증 또는 CD4 또는 CD8 수치가 매우 낮은 경우)에게는 이 약을 투여하지 않는다. 재발성 또는 만성 감염이 있거나 중대한 감염을 일으킬 수 있는 기저질환이 있는 환자의 경우 이 약의 투여시 주의를 기울여야 한다.

이 약 투여 후 감염의 증상 및 징후가 보고된 환자는 즉시 평가 및 적절한 치료를 받아야 한다. 이 약의 다음 코스 투여 전, 감염에 대한 잠재 위험에 대해 재평가해야 한다.

류마티스 관절염 및 전신 홍반성 루푸스, 혈관염 등의 자가면역 질환 치료를 위해 이 약 투여시 매우 드물게 치명적인 진행성 다초점 백색질뇌증(PML)이 보고되었다. 여기에는 기저 질환, 장기간의 면역억제요법 실시 또는 화학요법 등 PML에 대한 여러 가지 위험인자를 지닌 환자들이 포함되었다.

세포독성 화학요법과 병용하여 이 약을 투여 받은 비호지킨림프종 환자에서, 치명적인 B형 간염 재활성화가 보고되었다.

3) 예방접종

이 약 투여 후 B 세포가 고갈된 상태의 환자에서 백신의 사용에 대한 자료는 없다. 전문의는 이 약으로 치료받을 환자의 예방접종 상태를 점검하고 감염성 질환에 대한 국내 성인 예방접종 지침을 따라야 한다. 예방접종은 이 약의 초회 투여 최소 4주 전에 완료되어야 한다. 생바이러스 백신은 B 세포가 고갈된 환자에게 권장되지 않는다.

4) 다른 DMARD와의 병용/연속 투여

이 약과 류마티스 관절염 적응증 및 용법에 명시되지 않은 항 류마티스 약물과의 병용은 권장되지 않는다.

임상시험 자료는 이 약 투여 후 다른 DMARD(TNF 저해제 포함)의 사용에 대한 안전성을 평가하기에는 불충분하다. 이 약 투여 후 생물학적 제제 및/또는 DMARD 사용 시 감염 징후에 대해 면밀히 관찰해야 한다.

5) 악성종양

면역조절약물은 악성종양의 위험을 증가시킬 수 있다. 비록 현재까지의 자료를 근거로 할 때 어떠한 위험의 증가도 예상되지 않지만, 류마티스 관절염 환자에서 이 약의 사용경험이 제한적이므로 현재 시점에서 고형 종양 발생의 위험 가능성을 배제할 수는 없다.

2. 다음 환자에는 사용하지 말 것

1) 이 약의 구성성분이나 설치동물유래 단백에 대한 과민증이 있는 환자

2) 활동성, 중증 감염 환자

3) 중증 면역장애 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 감염증(폐혈증, 폐렴, 바이러스감염 등)을 동반하고 있는 환자(면역억제작용에 의해 상태가 악화될 수 있다. HBs 항체양성환자에게 이 약을 투여한 후 HBs 항체가 음성인 급성 B형 간염이 발병한 예가 보고되어 있다)

2) 심질환(예 : 협심증, 부정맥 또는 심부전)의 병력이 있는 환자(투여 중 또는 투여 후에 부정맥, 협심증 등이 악화 또는 재발될 수 있다)

3) 폐침윤, 폐기능장애 환자 또는 그 병력이 있는 환자(투여 중 또는 투여직후에 기관지경련이나 저산소증을 수반하는 급성호흡기장해가 나타나고 폐기능이 악화될 수 있다)

4) 중증의 골수기능저하가 있는 환자 또는 종양세포의 골수침윤이 있는 환자(호중구감소 및 혈소판감소를 더욱 악화시켜 증세가 더 악화될 수 있다)

5) 혈압강하제를 복용중인 환자(이 약 투여 중에 일과성 저혈압이 나타날 수 있다)

6) 약물과민증의 병력이 있는 환자

7) 알레르기의 소인이 있는 환자

8) 호중구수가 1.5 x109/L 미만 및/또는 혈소판수 75 x 109/L 미만인 환자

4. 이상반응

○ 림프종 및 만성 림프구성 백혈병

비호지킨 림프종 및 만성 림프구성 백혈병에 대한 이 약의 전체 안전성 양상은 임상시험 및 시판 후 조사를 근거로 한다. 이 환자들은 주로 이 약 단독요법(유도요법 또는 유도 후 유지요법) 또는 화학요법과 병용하여 치료를 받았다.

이 약을 투여한 환자에서 가장 빈번하게 발생된 이상반응은 주입 관련 반응으로 대부분이 초회 주입 중 발생하였다. 주입관련증상의 발생률은 이후 주입시 훨씬 감소했으며 이 약의 8회 투여 후 1% 미만이었다.

감염(주로 세균 및 바이러스)은 비호지킨림프종 환자에 대한 임상시험 중 약 30～55 % 및 만성 림프구성 백혈병 환자에 대한 임상시험 중 약 30～50%의 환자에서 발생했다.

가장 빈번하게 발생된 중대한 이상반응은 다음과 같다.

주입관련반응(사이토카인 분비 증후군, 종양용해 증후군)

감염

심혈관계 이상반응

보고된 기타 중대한 이상반응으로는 B형 간염 재활성화 및 PML이 있었다. 이 약 단독 또는 화학요법과 병용투여 시 보고된 이상반응의 발생빈도가 다음 표에 요약되어 있다. 발생빈도별 그룹 내에서 이상반응은 중대한 순서대로 나열되었다. 발생빈도는 매우 흔함(≥ 1/10), 흔함(≥1/100 - < 1/10), 흔하지 않음(≥ 1/1,000 - < 1/100)으로 정의되었다. 시판 후 조사에서만 보고되었거나 그 빈도가 불명확한 경우에는 ‘빈도불명’항에 포함되었다.

표 1. 이 약 단독요법 또는 유지요법을 받은 비호지킨성 림프종 및 만성 림프구성 백혈병 환자에서 임상시험 및 시판 후 조사 중 보고된 이상반응

	매우 흔함	흔함	흔하지 않음	빈도불명
감염	세균 감염, 바이러스 감염, +기관지염	패혈증, +폐렴, +열성감염, +대상포진, +호흡기감염, 진균감염, 미지의 원인에 의한 감염 +급성 기관지염, +부비강염, B형 간염1		중대한 바이러스 감염2,
혈액 및 림프계	호중구감소증, 백혈구감소증, +열성 호중구감소증, +혈소판감소증	빈혈, +범혈구감소증 +과립구감소증	응고장애, 재생불량성 빈혈, 용혈성 빈혈, 림프절병증	지연형 호중구감소증3, 일시적인 혈청 IgM치 상승3
면역계	주입관련반응, 혈관부종	과민반응		종양용해증후군4, 사이토카인 분비 증후군4, 혈청병, 아나필락시스
대사 및 영양		고혈당증, 체중감소, 말초부종, 안면부종 LDH 증가, 저칼슘혈증
정신계			우울증, 신경과민
신경계		감각이상, 감각저하, 초조, 불면, 혈관확장, 현기증, 불안	미각이상	뇌신경병증, 말초신경병증, 안면신경마비5, 기타 감각 상실4
눈		유루장애, 결막염		중증 시력 상실5
귀 및 미로		이명, 귀의 통증		청력 상실5
심장		+심근경색4,6, 부정맥, +심방세동, 빈맥, +심장 장애	+좌심실부전, +심실위빈맥, +심실빈맥, +협심증, +심근허혈, 서맥	심부전4,6, 중증 심장 이상반응4,6
혈관		고혈압, 기립성저혈압, 저혈압		혈관염(주로 피부), 백혈구파괴 혈관염
호흡기, 흉부 및 종격		기관지연축4, 호흡기 질환, 흉통, 호흡곤란, 기침 증가, 비염	천식, 폐쇄세기관지염, 폐장애, 저산소증	호흡부전4, 폐침윤, 간질성 폐렴
위장관계	오심	구토, 설사, 복통, 연하곤란, 구내염, 변비, 소화불량, 식욕부진, 후두 자극	복부비대	위장관천공7
피부 및 피하조직	소양증, 발진, +탈모	두드러기, 발한, 야간발한, +피부장애		중증 수포성 피부반응, 독성 표피 괴사7
근골격계, 결합조직, 뼈		긴장항진, 근육통, 관절통, 요통, 경부통, 통증,
신장 및 비뇨기계				신부전4
전신 및 주입부위상태	발열, 오한, 무력, 두통	종양통, 홍조, 권태, 감기 증후군, +피로, +떨림, +다기관부전3	주입부위 통증
연구	IgG 수치 감소

“+” 표시는 중증반응(NCI 일반 독성 기준 3 이상)만을 근거 한 것이며, 이외에는 모든 등급의 이상반응 발생률을 나타낸 것이다(경증에서 중증). 각 시험에서 가장 높은 발생률이 보고되었다.

1 재활성화 및 일차 감염 포함 : 재발성/불응성 만성 림프구성 백혈병 환자에 대한 R-FC요법에서의 빈도

2 2) 감염 참조

3 3) 혈액학적 이상반응 참조

4 1) 주입관련 반응 참조. 드물게 치명적 사례가 보고됨.

5 뇌신경병증의 징후 및 증상이 이 약 치료 종료 후 수개월까지 발생됨

6 이전에 심장질환이 있었거나 심장독성 화학요법을 받았던 환자에서 주로 발생되었으며 대부분이 주입 관련 반응과 연관되어 있었다.

7 치명적인 사례 포함

임상시험 중 이 약 투여군에서 대조군과 비슷하거나 더 낮은 비율로 보고된 이상반응으로는 혈액독성, 호중구감소성 감염, 요로감염, 감각 장애, 발열이 있다.

1) 주입관련 반응

임상시험에서 주입관련 반응의 증상 및 징후가 50% 이상의 환자에서 보고되었으며 주로 초회 주입 후 1～2시간 내에 나타났다. 이 증상은 주로 발열, 오한 및 경직이었다. 이외에 홍조, 혈관부종, 기관지경축, 구토, 오심, 두드러기/발진, 피로, 두통, 인후자극, 비염, 소양증, 통증, 빈맥, 고혈압, 저혈압, 호흡곤란, 소화불량, 무력, 종양 용해 증후군 양상을 포함한다. 중증 주입관련반응(기관지경축, 저혈압)이 최대 12%의 환자에서 나타났다. 일부의 환자에서 심근경색, 심방세동, 폐부종, 급성 가역성 혈소판 감소증이 보고되었다. 협심증, 울혈성 심부전 또는 중증 심장 반응(심부전, 심근경색, 심방세동)과 같은 기존의 심장 상태 악화, 폐부종, 다기관부전, 종양용해증후군, 사이토카인 분비 증후군, 신부전, 호흡부전이 낮은 빈도 또는 빈도 불명으로 보고되었다. 주입관련반응의 발생률은 이후 주입시  점차 감소되었으며 이 약의 8차 주입시 1% 미만이었다.

2) 감염

이 약은 환자의 70-80%에서 B세포 고갈을 유발하지만 소수의 환자에서만 혈청 면역글로불린의 감소를 초래하였다. 대상포진, 국소성 칸디다 감염증이 이 약 투여군에서 더 높은 발생률을 나타내었다. 이 약 단독 요법시 중증 감염이 약 4%의 환자에서 보고되었다. 2년간 이 약 유지요법 시 3-4등급 감염을 포함한 총 감염이 대조군에 비해 더 빈번하게 발생하였다. 2년 치료기간 중 감염으로 축적된 독성은 없었다. 일부 치명적인 새로운, 재활성화된 또는 악화된 중대한 바이러스 감염이 이 약 투여 시 보고되었다. 대부분의 환자가 화학요법과 병용하였거나 조혈모세포 이식의 한 부분으로 이 약을 투여 받았다. 이러한 중대한 바이러스 감염에는 헤르페스 바이러스(사이토메갈로바이러스(CMV), 수두대상포진 바이러스, 단순헤르페스 바이러스), JC 바이러스(진행성 다초점백색질뇌증), C형 간염 바이러스에 의한 것이 있다. 임상시험에서, 질병 진행 및 재치료 이후 치명적인 다초점백색질뇌증(PML)이 보고된 경우가 있었다.  B형 간염의 재활성화가 보고되었으며 대부분이 이 약과 세포독성 화학요법을 병용한 환자에서 발생했다. 재발성/불응성 만성림프구성 백혈병 환자에서 3-4등급 B형 간염(재활성화 및 일차 감염)의 발생률은 R-FC군에서 2%, FC군에서 0%였다. 기존에 카포시 육종이 있는 환자에서 이 약 투여시 카포시 육종의 진행이 발생하였다. 이는 허가받지 않은 적응증에 사용 시 발생된 것으로 대부분의 환자가 HIV 양성이었다.

3) 혈액학적 이상반응

4주간 이 약 단독요법 임상시험 중 소수의 환자에서 혈액학적 이상이 나타났으나 대개 경증이었고 가역적이었다. 중증(3-4등급) 호중구감소증은 4.2%, 빈혈은 1.1%, 혈소판감소증은 1.7%의 환자에서 보고되었다. 2년간 이 약 유지요법 중 백혈구감소증(5% vs 2%, 3-4등급), 호중구감소증(10% vs 4%, 3-4등급)이 대조군과 비교하여 더 높은 비율로 보고되었다. 혈소판감소증의 발생률은 낮았으며( <1%, 3-4등급) 두 치료군간 차이가 없었다. 이 약을 화학요법과 병용투여한 시험에서 3-4등급 백혈구감소증(R-CHOP 88% vs CHOP 79%, R-FC 23% vs FC 12%), 호중구감소증( R-CVP 24% vs CVP 14%; R-CHOP 97% vs CHOP 88%, 이전에 치료받은 적이 없는 만성림프구성 백혈병 환자의 경우 R-FC 30% vs FC 19%), 범혈구 감소증(이전에 치료받은 적이 없는 만성림프구성 백혈병 환자의 경우 R-FC 3% vs FC 1%)은 화학요법만 투여 받은 군과 비교시 일반적으로 더 높은 빈도로 보고되었다. 이 약과 화학요법 병용시 호중구 감소증 발생률이 높았으나 높은 감염 발생률과는 관련이 없었으며, 이 약과 화학요법을 병용한 투여군에서 호중구 감소증이 지속되지는 않았다. 빈혈의 발생률에는 차이가 없었다. 만성림프구성 백혈병에 대한 1차 요법 임상시험에서 Binet stage C인 환자는 FC군과 비교했을 때 R-FC군에서 이상반응 발생률이 더 높았다(R-FC 83% vs FC 71%). 재발성/불응성 만성림프구성 백혈병 환자를 대상으로 한 시험에서 3-4등급 혈소판 감소증이 R-FC군의 11%, FC군의 9% 환자에서 보고되었다. 일부 환자에서 이 약 마지막 주입 후 4주 이상이 지나서 지연형 호중구 감소증이 보고되었다.

발덴스트롬 마크로글로불린혈증 환자에 대한 임상시험에서 치료 시작 후 혈청 IgM 치가 일시적으로 상승하였으며 고점도 및 관련 증상을 수반할 수 있다. 일시적인 IgM 상승은 보통 4개월 이내에 적어도 치료 전 수치로 회복되었다.

4) 심혈관계 반응

이 약 단독요법 임상시험에서 심혈관계 반응은 치료 기간 중 18.8%에서 보고되었으며, 가장 빈번하게 보고된 이상반응은 저혈압 및 고혈압이었다. 이 약 주입 중 3-4등급의 부정맥(심실성 및 심실상성 빈맥 포함) 및 협심증이 보고되었다.  유지요법 중 3-4등급 심장이상반응의 발생률은 이 약 투여군 및 대조군에서 비슷했다. 심장이상반응은 대조군에서 1% 미만인 것에 비해 이 약 투여군의 3% 환자에서 중대한 이상반응으로 보고되었다(심방세동, 심근경색, 좌심실 부전, 심근허혈).

이 약과 화학요법의 병용투여를 평가하는 시험에서 주로 빈맥 및 심방 조동/세동과 같은 심실상 부정맥 위주인 3-4등급 심부정맥 발현률은 CHOP군(3명, 1.5%)에 비해 R-CHOP군(14명, 6.9%)에서 더 높았다. 여기서 부정맥은 모두 이 약의 점적투여와 관련하여 발생하였거나 발열, 감염증, 급성 심근경색과 같은 질병소인 혹은 호흡기계 및 심혈관계 원 질환에 의한 것들이었다. 기타 심부전, 심근질환 및 관상동맥질환 등의 3-4등급 심장 질환 발생율은 R-CHOP군과 CHOP군 간에 차이가 없었다. CLL에 대한 시험에서 3-4등급의 심장 장애 총 발생률은 일차 요법 시험(R-FC 4%, FC 3%) 및 재발성/불응성 환자를 대상으로 한 시험(R-FC 4%, FC 4%) 모두에서 낮았다.

5) 신경계 반응

치료기간 중 R-CHOP군 환자 4명(2%)이 1차 투약 주기 동안 혈전색전 혈관발작(뇌졸중)을 경험하였는데 모두 심혈관성 위험 인자를 지닌 환자들이었다. 기타 혈전색전증 발현율에 있어서는 치료군 간 차이가 없었다. 반면, CHOP 군 환자 3명(1.5%)이 뇌혈관 이상반응을 나타내었는데, 모두 추적기간 중 발생하였다. CLL에 대한 시험에서 3-4등급의 신경계 장애 총 발생률은 일차 요법 시험(R-FC 4%, FC 4%) 및 재발성/불응성 환자를 대상으로 한 시험(R-FC 3%, FC 3%) 모두에서 낮았다.

가역적 후두부 뇌병증 증후군(PRES) / 가역적 후백질 뇌병증 증후군(RPLS)이 일부 환자에서 보고되었다. 증후 및 증상은 고혈압을 동반하거나 동반하지 않는 시력장애, 두통, 발작 및 각성 상태를 포함하였다. PRES/RPLS의 진단은 뇌영상으로 확진한다. 질병, 고혈압, 면역억제치료 및/또는 화학요법 중에 있는 환자는 PRES/RPLS의 위험인자로 보고되었다.

6) 위장관계 반응

이 약을 투여한 비호지킨림프종 환자에서 위장관 천공이 발생하였으며, 일부는 사망했다. 대부분의 경우 이 약을 화학요법과 병용하여 투여하였다.

7) IgG 수치

재발성/불응성 여포형 림프종에서, 이 약 유지요법에 대한 임상시험에서 IgG 중앙값은 대조군 및 이 약 투여군 모두에서 유도요법 후 정상 최저 한계치(lower limit of normal, LLN) 미만(<7g/L)이었다. IgG 중앙값은 이 후 대조군에서 LLN 이상으로 증가되었으나, 이 약 치료 군에서는 그대로 유지되었다. LLN 미만의 IgG 수치를 가진 환자의 비율은 이 약 투여군에서 2년 치료기간에 걸쳐 약 60%였고, 반면 대조군에서는 감소되었다(2년 후 36%).

8) 하위군

① 이 약 단독요법

고령 환자(65세 이상) : 전체 이상반응 및 3-4등급 이상반응의 발생률은 고령 환자와 젊은 환자(65세 미만)에서 유사했다.

거대 종양(bulky disease) : 거대 종양 환자의 경우 비 거대 종양 환자에 비해 3-4등급 이상반응 발생률이 더 높았다(25.6% vs 15.4%). 전체 이상반응의 발생률은 두 군에서 유사했다.

재투여 : 이 약의 재투여 시 전체 이상반응 및 3-4등급 이상반응이 나타난 환자의 비율은 최초 투여시와 유사했다.

② 이 약 병용요법

고령 환자(65세 이상) : 이전에 치료받지 않았거나 재발성/불응성인 만성 림프구성 백혈병에서 3-4등급 혈액 및 림프계 이상반응의 발생률은 젊은 환자(65세 미만)와 비교했을 때 고령 환자에서 더 높았다.

<신  설>

○ 류마티스 관절염

류마티스 관절염 환자를 대상으로 한 이 약과 메토트렉세이트 병용투여의 임상적 유효성이 세 건의 이중맹검대조임상시험(3상 1건, 2상 2건)에서 연구되었다. 1000명 이상의 환자가 최소 1 치료 코스를 투여받았으며 6개월에서 3년 이상 추적관찰되었고, 추적관찰기간 동안 약 600명의 환자가 2 투여 코스 이상을 투여 받았다.

환자들은 이 약 2 x 1000 mg을 2주 간격으로 분할하여 투여 받았으며 추가로 메토트렉세이트를 투여 받았다(10-25 mg/week). 메칠프레드니솔론 100mg 정맥주입 후 이 약을 주입하였으며 환자들은 또한 15일간 경구로 프레드니손을 투여 받았다.

대조군과 비교하여 적어도 2% 차이가 나게 발생하였고, 3상 및 2상 임상시험의 위약투여군에 비해 최소 1회 이상 이 약을 투여 받은 환자에서 더 빈번하게 발생된 이상반응이 다음 표에 나열되어 있다. 발생빈도는 매우 흔함(≥1/10), 흔함(≥1/100 - <1/10)으로 정의되었으며 발생빈도별 그룹 내에서 이상반응은 중대한 순서로 나열되었다.

2상 및 3상 임상시험에서 이 약 2x1000 mg 투여로 인해 발생한 것으로 사료되는 가장 빈번한 이상반응은 급성 주입관련 반응이었다. 주입관련 반응은 이 약 최초 주입 후 15% 및 위약 투여군의 5%에서 발생하였다. 주입관련 반응은 이 약 투여군 및 위약 투여군 모두에서 2차 주입 후 2%로 감소하였다.

표 2. 류마티스 관절염 환자를 대상으로 한 2상 및 3상 임상 시험 중 발생한 이상반응

	2상 임상시험		3상 임상시험
	매우 흔함	흔함	매우 흔함	흔함
주입관련반응*		고혈압, 발진, 가려움, 오한, 발열, 비염, 인후 자극감		고혈압, 오심, 발진, 발열, 가려움, 두드러기, 인후 자극감, 안면홍조, 저혈압
위장관계		소화불량		소화불량
감염	모든 감염	요로감염	모든 감염, 상기도 감염
대사 및 영양				고콜레스테롤혈증
근골격계		관절통/근골격통		관절통/근골격통, 골관절염
신경계		편두통		지각이상
†이 표에는 위약과 비교하여 이 약 투여시 발생 빈도가 2% 이상 차이가 나는 모든 이상반응이 포함되어 있다. * 주입 중 또는 주입 후 24시간 이내에 발생한 이상반응

다음과 같은 이상반응도 보고되었으나 대조군과 이 약 투여군에서 유사한 빈도로 보고되었다. : 하기도 감염/폐렴, 상복부통, 근육연축, 무력

위에 나열된 이상반응 이외에 이 약 투여군에서 흔하지 않았으나 의학적으로 중요하고 잠재적으로 치료와 관련된 것으로 보이는 이상반응은 다음과 같다.:

전신 : 전신 부종

호흡기 : 기관지연축, 천명, 후두부종

피부 및 피하조직 : 혈관신경부종, 전신 가려움증

면역계 : 아나필락시스, 아나필락시스양 반응

1) 반복 투여(multiple course)

류마티스 관절염 환자에게 반복 투여 시 나타난 이상반응 양상은 최초 투여 시와  유사한 것으로 나타났다. 그러나 현재 자료를 근거로 했을 때  HACA 양성인 환자에 이 약 반복 투여 후, 이 약 투여시 나타나는 주입 또는 알러지 반응의 악화 및 B 세포 고갈 실패를 배제할 수는 없다. 이후 투여 코스 시 급성 주입관련 반응의 발생률은 일반적으로 이 약의 최초 주입 시보다 더 낮았다.

2) 급성 주입관련 반응

급성 주입관련 반응을 암시하는 증상(가려움, 열, 두드러기/발진, 오한, 발열, 경직, 재채기, 혈관신경부종, 인후 자극감, 기침, 기관지연축(저혈압 또는 고혈압을 수반하거나 수반하지 않음))이 이 약 최초 투여 후 540명 중 79명의 환자에서(15%) 나타났다. ; 글루코코르티코이드 요법의 효과를 비교한 시험에서, 이러한 이상반응은 위약 주입 후 149명 중 5명(3%), 이 약 1000mg 최초 주입 후 192명 중 42명(22%)에서 나타났다. 정맥 글루코코르티코이드 전투여는 이러한 반응의 발생빈도 및 정도를 유의하게 감소시켰다. 글루코코르티코이드 전투여 없이 이 약 1000mg을 투여 받은 환자 65명 중 18명(28%), 전투여 한 환자 127명 중 24명(19%)에서 급성 주입관련 반응이 나타났다.

3) 감염

감염률은 이 약을 투여받은 환자에서 약 0.9/patient year였다. 감염은 대부분 상기도 감염 및 요로감염이었다. 일부 치명적인, 임상적으로 유의한 감염 발생률은 이 약 투여군에서 0.05/patient year였다.

이 약을 자가면역질환(류마티스 관절염 및 허가 사항 이외에 전신 홍반성 루푸스, 혈관염을 포함한다.) 치료에 사용한 후 치명적인 진행성 다초점 백색질뇌증이 보고되었다. 보고된 모든 예에서 기저질환 또는 장기간 면역억제제 또는 화학요법제의 사용을 포함한 PML에 대한 여러 가지 위험인자가 있었다.

4) 악성종양

현재 자료에서 어떠한 위험의 증가도 나타나지 않았으나, 임상자료, 특히 반복 투여(repeated courses)에 대한 자료는 제한적이어서 이 약 투여 후 악성종양 발생 가능성을 평가할 수 없다. 장기간 안전성 평가는 진행 중이다.

5) 심혈관계

임상시험에서 이 약을 투여 받은 환자 중 11%에서 심장이상반응이 관찰되었다.

위약대조 임상시험에서 중대한 심장 이상반응은 위약 투여군과 이 약 투여군에서 동일하게 보고되었다(2%).

6) 이 약의 시판 후 조사 과정 중 수집된 안전성 정보는 이 약의 류마티스 관절염 환자에 대한 임상시험에서 나타난 이상반응 양상을 반영하고 있다.

5. 일반적 주의

1) 적절한 심폐소생술 장비가 구비되어 있는 장소에서 혈액종양학 전문가의 감독 하에 점적투여토록 한다. 호흡기계 증상이나 저혈압이 발생한 환자는 24시간 이상 관찰해야 한다.

2) 사이토카인 분비 증후군이 발생하는지를 면밀히 관찰해야 하며 중증 반응의 징후, 특히 중증의 호흡곤란, 기관지경축 또는 저산소증이 나타난 환자의 경우 점적주사를 일시 중단해야 한다. 이러한 환자에 대해서는 종양용해증후군(tumor lysis syndrome)의 징후가 있는지를 적절한 임상병리검사를 통해 확인하여야 하며 폐기능부전이나 폐부위로의 종양침윤이 있었던 환자는 흉부 X선 촬영을 실시하여야 한다. 모든 증상이 완전 소실되고 임상병리검사치들이 정상으로 회복되기까지는 이 약의 투여를 재개해서는 안 된다. 이 때 점적주입은 종전의 투여속도의 1/2 이하로 재개할 수 있다. 동일한 중증 이상반응이 두번째 발생한 경우에는 투약중단을 고려해야 한다.

3) 이 약 단독요법 시 정기적으로 혈소판수를 포함한 전 혈구수를 측정하는 것을 고려해야 한다. 이 약을 CHOP 또는 CVP 화학요법과 병용할 경우 통상적인 의료 지침에 따라 정기적으로 전혈구수를 측정해야 한다.

4) 이 약 투여 중 발생하는 알레르기 반응에 대해 즉각 사용할 수 있도록 과민반응 처치용 약물(아드레날린, 항히스타민제, 코르티코스테로이드)이 구비되어 있어야 한다.

5) 이 약이 운전 및 기계조작증에 영향을 미치는지의 여부는 알려져 있지 않으며, 현재까지 보고된 약리활성과 이상반응으로는 이런 영향이 우려되지는 않는다.

6) 류마티스관절염 환자에 대한 재투여 : 재투여에 대한 안전성 및 유효성은 비교임상시험에서 평가된 바 없으며, 비비교임상시험에서 제한적인 수의 환자들이 2~5코스(코스당 2회 점적주입)를 추가로 투여받았다. 임상시험에서 첫 투여 후 16주 이내에는 어떤 환자도 2번째 코스를 시작하지 않았다. 대부분 환자가 이전 약물투여 완료 후 24개월에 추가로 약물을 투여받았다.

7) 이전 TNF 길항제에 반응이 불충분하지 않은 환자에 대한 투여 : 이 약의 효과는 이전 비생물학적 항류마티스제(non-biological DMARD)에 반응이 불충분한 환자를 대상으로 한 2개의 비교임상시험에서 입증되었으나, TNF 길항제에 반응이 불충분하지 않은 환자에서의 위험/유익성 관계는 확립되지 않았다. 따라서 하나 이상의 TNF 길항제에 불충분한 반응을 보이지 않은 류마티스관절염 환자에 대한 투여는 권장되지 않는다.

8) 이 약을 비호지킨림프종에 사용한 시판 후 조사에서 매우 드물게 진행성 다초점 백색질뇌증(Progressive Multifocal Leukoencephalopathy : PML)이 보고 되었다. 대부분의 환자들은 이 약을 화학요법과 병용하였거나 조혈모세포이식의 한 부분으로 투여 받았다. 비호지킨림프종을 치료하는 전문의는 신경계 증상을 보고하는 환자에 대한 감별진단시 PML여부를 고려하여야 하며 임상적으로 필요시, 신경전문의의 진료도 고려하여야 한다.

9) 자가면역질환 치료를 위해 이 약 투여시 치명적인 진행성 다초점 백색질뇌증(Progressive Multifocal Leukoencephalopathy : PML)이 보고되었다. 보고된 사례의 경우 기저질환, 장기간의 면역억제요법실시 또는 화학요법 등 PML에 대한 여러 가지 위험인자를 지니고 있었다. 또한 이 약을 투여받지 않은 자가면역질환 환자에서도 PML이 보고된 바 있다. 자가면역질환 환자를 진료하는 전문의는 신경계 증상을 보고하는 환자에 대한 감별진단 시 PML 여부를 고려하여야 하며 임상적으로 필요시 신경 전문의의 진료도 고려하여야 한다.

류마티스성 관절염 이외의 다른 자가면역질환에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

10) 만성 림프구성 백혈병환자에서 이전에 이 약을 포함한 단클론항체 요법을 투여받은 적이 있거나 이 약과 병용투여시 저항성인 환자의 안전성 및 유효성에 대한 자료는 제한적이다.

6. 상호작용

1) 이 약의 약물상호작용과 관련한 자료는 제한적이다.

2) 만성림프구성 백혈병 환자에서 이 약의 병용투여는 플루다라빈 또는 사이클로포스파미드의 약물 동태에 영향을 미치지 않았으며, 플루다라빈 및 사이클로포스파미드도 이 약의 약물동태에 영향을 미치지 않았다.

3) 사람 항설치동물 항체(HAMA) 또는 사람 항키메릭 항체(HACA)를 지닌 환자들에서는 기타 진단용이나 치료용 단클론항체 투여시 알레르기 반응 내지 과민반응이 발생할 수 있다.

4) 류마티스 관절염환자에 이 약과 병용투여된 메토트렉세이트나 싸이클로포스파미드는 이 약의 약물동태에 어떤 영향도 미치지 않았다.

5) 예방접종

① 비호지킨 림프종

이 약 투여 후 생바이러스백신 투여에 대한 안전성은 연구된 바 없으므로 생바이러스백신에 의한 예방접종은 권장되지 않는다.

이 약을 투여 받는 환자에게 비-생백신을 접종할 수 있으나, 비-생백신에 대한 반응률이 감소될 수 있다.

이 약을 단독으로 투여 받은 재발성 저등급 비호지킨림프종 환자는 이 약을 투여 받지 않은 건강한 사람과 비교하여 파상풍 면역 항원(16% vs 81%), Keyhole Limpet Haemocyanin(KLH) 신생항원(4% vs 69%, 2배 초과 증가된 항체가로 평가)에 대해 더 낮은 반응률을 나타내었다. 항원 패널(폐렴구균, 인플루엔자 A, 유행성이하선염, 풍진, 수두)에 대한 치료 전 평균 항체가는 이 약 투여 후 최소 6개월간 지속되었다.

② 류마티스 관절염

전문의는 이 약 투여 전 환자의 예방접종 상태를 검토하고 최근 예방접종 지침을 따라야 한다. 이 약 최초 투여일로부터 최소 4주 전에 예방접종을 완료해야 한다.

이 약 투여 후 생바이러스백신 접종에 대한 안전성은 연구된 바 없으므로 이 약 투여 중 또는 말초 B 세포 고갈상태에서 생바이러스백신 접종은 권장되지 않는다.

이 약을 투여 받는 환자에게 비-생백신을 접종할 수 있으나, 비-생백신에 대한 반응률이 감소될 수 있다. 이 약과 메토트렉세이트를 투여 받은 류마티스 관절염 환자는 메토트렉세이트만 투여 받은 환자와 비교하여 이 약 투여일로부터 최소 6개월 후 접종한 백신에 대해 파상풍면역 항원에 대해서는 동등한 반응을 나타내었고(39% vs 42%), 폐렴구균 다당류 백신(43% vs 82%, 최소 2가지 폐구균 항체 serotype에 대한 반응) 및 KLH 신생항원(47% vs 93%)에 대해 더 낮은 반응률을 나타내었다.

이 약 치료 중 비-생백신 접종이 필요한 경우, 이 약의 다음 치료를 시작하기 최소 4주 전에 완료되어야 한다. 1년간 이 약을 반복 투여 했을 때 폐렴구균, 인플루엔자, 유행성이하선염, 풍진, 수두, 파상풍 톡소이드에 대한 항체가 양성을 나타낸 환자의 비율은 일반적으로 치료 전에서와 유사했다.

6) 류마티스 관절염 환자에 대한 코호트 연구에서 280명의 환자가 이 약 투여 후 다른 DMARD를 투여 받았으며 이 중 185명은 생물학적 DMARD를 투여 받았다. 이 환자들에서 이 약 투여 중 임상적으로 관련이 있는 감염의 비율은 100 patient year 중 6.99 었으며 생물학적 DMARD 치료 후에는 5.49였다.

7) 이 약과 염화폴리비닐 또는 폴리에칠렌 재질의 수액백이나 점적주입기구와의 부적합성은 확인되지 않았다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 면역글로불린 IgG는 태반관문을 통과하는 것으로 알려져 있다.

이 약을 투여 받은 모체에서 태어난 신생아에 대한 B세포 수치는 임상시험에서 연구된 바 없다. 임부에 대한 적절하고 잘 비교된 시험으로부터 얻은 자료는 없으나, 임신 중 이 약을 투여 받은 모체에서 태어난 유아 일부에서 일시적인 B 세포 고갈 및 림프구감소증이 보고되었다. 그러므로 유익성이 위험성을 상회하지 않는 한 이 약을 임부에게 투여해서는 안된다.

B세포 고갈 환자에서 이 약의 잔류기간이 길기 때문에 가임여성은 이 약 투여기간 및 투여종료 후 12개월까지 적절한 피임법을 강구하여야 한다.

cynomolgus 원숭이에 대해 실시된 발생독성시험에서 자궁내 배자독성은 나타나지 않았다. 이 약을 투여한 원숭이 모체로부터 태어난 자손에서 출생 후 B 세포 고갈이 보고되었다.

2) 이 약이 사람의 모유 중으로 이행되는지의 여부는 알려진 바 없다. 단, 모체의 IgG가 모유중으로 유입되며, 원숭이의 모유에서 리툭시맙이 검출되었으므로 이 약을 투여 받고 있거나 이 약으로 치료받은 후 12개월 동안 수유해서는 안된다.

8. 소아에 대한 사용

소아에 대한 안전성 및 유효성은 검토되지 않았다.

9. 고령자에 대한 투여

1) 이 약을 단독요법으로 투여한 임상시험에 등록된 환자 331명 중 24%가 65세에서 75세였으며 5%는 75세 이상이었다. 반응율은 65세 이상에서 더 높았으나(각 52%와 44%) 카플란-마이어로 평가한 결과 반응의 기간은 젊은 사람에서 보다 고령자에서 더 짧았다(각 11.4개월과 10.1개월). 그러나 이 차이는 유의적이지 않다. 빈도, 중증 정도 및 이상반응의 타입은 두군간 유사하였다.

2) 류마티스 관절염 환자를 대상으로 한 3상임상시험에서 517명중 16%가 65세에서 75세이었으며 2%는 75세이상이었다. 이 약의 ACR20 반응은 65세이상 환자군과 65세미만 환자군간에 유사하였다(53% vs 51%). 이상반응의 발생율, 정도 및 형태도 두 군간에 유사하였다.

10. 과량투여

사람을 대상으로 한 임상시험에서 과량투여가 이루어진 예는 없었으며,  자가면역질환 환자를 대상으로 하는 대조 임상시험에서 1회 1000mg를 초과하여 시험한 예는 없었다. 현재까지 만성 림프구성 백혈병 환자에서 5g을 투여한 것이 가장 고용량이었다. 어떤 추가적인 안전성 신호는 확인되지 않았다.

시판후 조사에서, 이 약 과량투여는 5건이 보고되었다. 3건은 이상반응이 보고되지 않았다. 2건에서 보고된 이상반응은 이 약 1.8g 투여 환자에서 감기유사증상, 이 약 2g 투여 환자에서 치명적인 호흡기능상실이었다.

과량 투여한 환자는 즉시 투여 중단 또는 감량해야 하며 면밀히 감독해야 한다. B 세포가 고갈된 환자의 경우 정기적인 혈구수 모니터링이 필요하며 감염 위험의 증가를 고려해야 한다.

11. 적용상의 주의

1) 이 약은 희석하지 않은 채로 정맥주사하거나 점적투여용액으로 조제한 상태에서 bolus 주입해서는 안 된다.

2) 이 약은 멸균, 무방부제, 비발열성의 단회투여용 주사 바이알에 든 무색투명한 액이다.

무균조건 하에서 이 약을 필요한 양만큼 취하여 멸균, 비발열성, 0.9% 생리식염액이나 5% 포도당액이 들어 있는 주입백에서 이 약을 농도 1-4mg/1mL가 되게 희석한다. 용액혼화시 주입백을 조심스럽게 뒤집어 거품 발생을 방지한다. 이 약은 항균성 보존제나 정균제가 들어 있지 않으므로 무균조작을 하여야 한다. 주사용 의약품을 투여에 앞서 이물 또는 변색이 있는지 육안으로 검사하여야 한다.

12. 보관 및 취급상의 주의

1) 바이알은 2-8℃에서 보관한다.

2) 빛으로부터 보호하기 위해 투여전까지 외부포장 그대로 보관한다.

3) 조제된 주입액은 2∼8℃에서 24시간동안 및 이후 실온에서 12시간 동안 물리 화학적으로 안정하다. 미생물학적인 측면을 고려하여, 조제된 주입액은 즉시 사용해야 한다. 즉시 사용하지 않을 경우, 사용전 대기시간 및 보관조건에 대한 책임은 사용자에게 있으며 검증된 무균조건하에서 희석하지 않은 경우 대개 2-8℃에서 24시간을 초과하여 보관하지는 않는다.

< 좌동 >

9) 국내 시판후 조사결과

- 국내에서 6년 동안 림프종 환자 675명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사 결과 유해사례 발현율은 47.7%(322명/675명, 1007건)이었고, 약물과의 인과관계를 배제할 수 없는 유해사례(약물유해반응) 발현율은 37.5%(253명/675명, 720건) 이었다.

- 약물유해반응은 호중구감소 18.2%(123명/675명, 266건), 백혈구감소증 8.6%(58명/675명, 105건), 발열성호중구감소 3.4%(23명/675명, 27건), 발열 2.8%(19명/675명, 29건), 혈소판감소증 2.7%(18명/675명, 27건), 오심 2.5%(17명/675명,

오한 2.4%(16명/675명, 18건), 구토, 식욕부진 각 2.1%, 무력 1.6%, 변비 1.3%, 근육통, 복통, 설사, 구내염, 점막염, 빈혈, 폐렴 각 1.2%였으며, 그 밖에 1% 미만의 약물유해반응으로는 간독성작용, 간염, 간효소증가, 고콜레스테롤혈증, 고혈당증, 당뇨병, 얼굴부종, 저칼슘혈증, 종양용해증후군, 체중감소, 혈액젖산탈수소효소(LDH) 증가, 대상포진, 패혈성쇼크, 패혈증, 폐포자충감염, 심방 세동, 고혈압, 저혈압, 요로감염, 복막염, 상복부통, 소화불량, 혀통증, 가슴통증, 과민, 다리부종, 등통증, 상태악화, 인플루엔자유사증후군, 통증, 피로, 불면증, 불안, 감각이상, 두통, 신경병증, 어지러움, 얼굴마비, 연조직염, 주사부위감염, 가려움, 두드러기, 발진, 탈모, 피부장애, 홍조, 기관지염, 기침, 인후 자극, 상기도 감염, 호흡곤란이 보고되었다.

- 중대한 약물유해반응은 3.9%(26명/675명, 33건)으로 발열성호중구감소 14건, 호중구감소 6건, 패혈증, 폐렴 각 2건, 저혈압, 요로감염, 구토, 복막염, 다리부종, 오한, 얼굴마비, 연조직염, 혈소판감소증 각 1건 이었다.

- 예상하지 못한 약물유해반응은 총 26건으로 점막염 9건, 간효소증가 5건, 당뇨병 3건, 연조직염 2건, 간독성작용, 간염독성, 폐포자충감염, 복막염, 혀통증, 상태악화, 주사부위감염 각 1건 이었다.

< 이하 좌동 >