【첨부자료 1】

의료용 마약류 오남용 방지를 위한 졸피뎀 안전사용 가이드라인(안)

의료용 마약류 오남용 방지를 위한 Zolpidem

[Zolpiclone(이모반,7.5mg), Zaleplon(국내 미유통), Eszopiclone(조피스타 2,3mg) 포함]

안전사용 가이드라인

대한의사협회

【가이드라인】

1. 졸피뎀은 과거의 벤조다이아제핀계 수면제보다는 약하지만 오남용이 존재하는 약물로 관리가 필요하다.

‣ 참고문헌 :

1) Victorri-Vigneau C, Dailly E, Veyrac G, Jolliet P. Evidence of zolpidem abuse and dependence: results of the French Centre for Evaluation and Information on Pharmacodependence (CEIP) network survey. Br J Clin Pharmacol 2007;64:198-209.

2) WHO Expert Committee on Drug Dependence. WHO Expert Committee on Drug Dependence : thirty-first report. Geneva: WHO; 1999.

3) Victorri-Vigneau C, Gerardin M, Rousselet M, Guerlais M, Grall-Bronnec M, Jolliet P. An update on zolpidem abuse and dependence. Journal of addictive diseases 2014;33:15-23.

2. 하루 10mg(속효성 기준) 초과 처방은 불면증치료로 권장하지 않는다. 항불안 등 목적으로 10mg 초과 처방할 필요가 있을 시에는 정신건강의학과 협진 의뢰하는 것을 권고한다.

‣ 참고문헌 :

1) Sateia MJ, Buysse DJ, Krystal AD, Neubauer DN, Heald JL. Clinical Practice Guideline for the Pharmacologic Treatment of Chronic Insomnia in Adults: An American Academy of Sleep Medicine Clinical Practice Guideline. Journal of clinical sleep medicine : JCSM : official publication of the American Academy of Sleep Medicine 2017;13:307-49.

2) Qaseem A, Kansagara D, Forciea MA, Cooke M, Denberg TD. Management of Chronic Insomnia Disorder in Adults: A Clinical Practice Guideline From the American College of Physicians. Annals of internal medicine 2016;165:125-33.

3) Riemann D, Baglioni C, Bassetti C, et al. European guideline for the diagnosis and treatment of insomnia. Journal of sleep research 2017;26:675-700.

4) Ponte C, Lepelley M, Boucherie Q, et al. Doctor shopping of opioid analgesics relative to benzodiazepines: A pharmacoepidemiological study among 11.7 million inhabitants in the French countries. Drug and alcohol dependence 2018;187:88-94.

5) Yen CF, Ko CH, Chang YP, et al. Dependence, misuse, and beliefs regarding use of hypnotics by elderly psychiatric patients taking zolpidem, estazolam, or flunitrazepam. Asia-Pacific psychiatry : official journal of the Pacific Rim College of Psychiatrists 2015;7:298-305.

3. 28일 이상의 장기 처방은 권장하지 않는다. 단 28일 단기 처방 후 의사가 추가 처방이 의학적으로 필요하다고 판단될 시는 재평가 후 추가 처방 할 수 있다. 이 경우도 1회 28일 이내 단기 처방 후 추가적 재평가는 필요하며, 간헐적 투여 등 사용량을 줄이려는 노력이 필요하다.

‣ 참고문헌 :

1) Sateia MJ, Buysse DJ, Krystal AD, Neubauer DN, Heald JL. Clinical Practice Guideline for the Pharmacologic Treatment of Chronic Insomnia in Adults: An American Academy of Sleep Medicine Clinical Practice Guideline. Journal of clinical sleep medicine : JCSM : official publication of the American Academy of Sleep Medicine 2017;13:307-49.

2) Qaseem A, Kansagara D, Forciea MA, Cooke M, Denberg TD. Management of Chronic Insomnia Disorder in Adults: A Clinical Practice Guideline From the American College of Physicians. Annals of internal medicine 2016;165:125-33.

3) Riemann D, Baglioni C, Bassetti C, et al. European guideline for the diagnosis and treatment of insomnia. Journal of sleep research 2017;26:675-700.

4) Evans SM, Funderburk FR, Griffiths RR. Zolpidem and triazolam in humans: behavioral and subjective effects and abuse liability. J Pharmacol Exp Ther 1990;255:1246-55.

4. 불면증 치료에 있어서 비약물적 치료 (수면위생교육, 인지행동치료 등)를 우선해야 하며 효과가 충분하지 않던가 기타 어려운 여건이 있을 경우 약물 치료를 시행 한다. 비약물치료를 보다 활성화시키기 위해 적절한 수가 보상체계는 마련되어야 한다.

‣ 참고문헌 :

1) Sateia MJ, Buysse DJ, Krystal AD, Neubauer DN, Heald JL. Clinical Practice Guideline for the Pharmacologic Treatment of Chronic Insomnia in Adults: An American Academy of Sleep Medicine Clinical Practice Guideline. Journal of clinical sleep medicine : JCSM : official publication of the American Academy of Sleep Medicine 2017;13:307-49.

2) Qaseem A, Kansagara D, Forciea MA, Cooke M, Denberg TD. Management of Chronic Insomnia Disorder in Adults: A Clinical Practice Guideline From the American College of Physicians. Annals of internal medicine 2016;165:125-33.

3) Riemann D, Baglioni C, Bassetti C, et al. European guideline for the diagnosis and treatment of insomnia. Journal of sleep research 2017;26:675-700.

1. 서론

졸피뎀은 프랑스 사노피에서 개발된 수면 유도제로 뇌의 GABA 수용체에 작용하여 뇌의 억제성 효과를 증진시킨다. 졸피뎀은 1988년 발매 이후(미국 1992년) 짧은 반감기로 인해 오남용 우려가 적은 약물로 인식되어져 왔다. 물론 기존의 벤조다이아제핀계 약물들에 비해 오남용 우려가 낮은 것은 사실이지만 오남용 사건에 대한 보고도 꾸준히 이어져 왔다. WHO에서는 졸피뎀의 오남용 가능성을 벤조다이아제핀계 수면제와 유사하다고 보고 있다.

Victorri-Vigneau C, Dailly E, Veyrac G, Jolliet P. Evidence of zolpidem abuse and dependence: results of the French Centre for Evaluation and Information on Pharmacodependence (CEIP) network survey. Br J Clin Pharmacol 2007;64:198-209.

WHO Expert Committee on Drug Dependence. WHO Expert Committee on Drug Dependence : thirty-first report. Geneva: WHO; 1999.

최근 여러 매체에서 보도되고 있듯이 졸피뎀과 관련된 마약류 범죄가 끊임없이 일어나고 있다. 졸피뎀과 관련된 범죄는 이름 그대로 범죄이므로 사법당국에 의해 다루어질 문제이다. 하지만 졸피뎀의 공급 원천은 의사의 처방이다. 따라서 의사의 처방을 관리하면 불법으로 유통되는 졸피뎀을 막을 수 있다.

식품의약품안전처(이하 식약처)에서는 2015년 대한의사협회와 대한병원협회로 보낸 공문을 통해(마약정책과-17055 2015.11.11) 마약류 오남용을 방지하고 마약류 관련 범죄예방을 위하여 수면유도제 졸피뎀을 꼭 필요한 경우 처방 투여하고 허가사항을 반드시 준수하여 사용할 수 있도록 협조 요청하였다. 하지만 졸피뎀은 엄연한 의약품으로 불면증 환자 치료에 있어서 필수의약품이다. 불법 사용되는 졸피뎀 문제를 해결하고자 정상적인 환자 치료를 제약할 수는 없다. 적절한 의학적 사용은 보호되어야 하며 불필요한 졸피뎀의 오남용은 막아야 한다. 필요한 의학적 처방과 오남용을 유발하는 처방의 둘 사이 경계는 과학적으로 명확할 수 없으며 여러 가지 변수에 따라 변할 수 있다. 하지만 마약류 오남용 방지라는 큰 틀에서 어느 정도 졸피뎀 안전사용을 위한 가이드라인은 필요하다고 생각한다. 이에 대한의사협회에서는 졸피뎀의 오남용 방지를 위한 안전사용 가이드라인을 외국의 예와 국내 전문가 의견을 종합하여 제안하고자 한다.

2. 불면증이란

김지현, 남현우, 박기형, et al. 수면장애. In: 송홍기, ed. 신경학. 3 ed. 서울: 범문에듀케이션; 2017:515-46.

2.1 수면의 기능

수면은 단순히 휴식을 취하는 것을 의미하는 것이 아니라 삶의 질과 정신 ‧ 육체적 건강을 유지하기 위해 꼭 필요한 존재이다. 장기간 수면이 부족하면 근골격계질환, 심폐질환, 고혈압, 당뇨병, 심장병 동맥질환, 위장관질환이 증가하고 어린이는 성장이 늦어진다. 수면의 대표적인 기능으로는 회복기능, 에너지보존기능, 기억공고화기능, 시넵스와 신경세포체의 통합기능, 체온조절기능 등이 있다.

2.2 불면증의 정의

국제수면장애 분류(International Classification of Sleep Disorder 3, ICSD-3, 2014)에 따르면 잠을 충분히 잘 수 있는 상황임에도 지속적으로 수면개시, 지속시간, 수면구조통합 및 수면의 질 저하와 함께 주간 기능장애를 일으키는 경우를 불면증이라고 정의한다. 불면증의 유병율은 30~50%이며 일상생활능력 지장까지 동반된 불면증은 10~19%이다.

2.3 불면증의 분류

ICSD-3에 의하면 3개월 이상 지속 유무에 따라 만성불면장애와 단기불면장애로 분류하였다. 원인이 있느냐 없느냐에 따라 일차불면증과 이차불면증으로 나눌 수 있다.  또한 불면 양상에 따라 수면개시불면, 수면유지불면, 새벽에 일찍 깨는 후기불면으로 나눌 수 있다.

2.4 불면증의 치료

불면증의 치료는 크게 비약물치료와 약물치료로 나눌 수 있다. 비약물치료 중 대표적인 인지행동치료는 불면증 치료의 표준치료이다. 수면개시불면, 수면유지불면 모두 치료 가능하며 부작용도 없다. 하지만 전문적 지식이 있어야 하고 1회당 40~60분 소요되는 등 광범위하게 적용하는 데는 어려움이 있다.

약물치료는 간편하게 할 수 있어 현실적으로 많이 쓰인다. 수면제의 사용 원칙은 작용시간이 빠르고 반감기가 길지 않아 오전에 진정효과가 없고 부작용이 없는 약을 쓰는 것이 원칙이다. 따라서 우선 졸피뎀 같은 비 벤조다이아제핀계 약이나 멜라토닌 작용제를 사용하고 환자의 주 증상이나 치료 반응에 따라 벤조다이아제핀이나 진정효과가 있는 항우울제나 항정신병약 또는 가바펜틴과 같은 약을 쓸 수도 있다.

3. 졸피뎀 사용에 대한 외국의 가이드라인

공인된 임상진료지침 및 가이드라인은 그때 까지 발표된 모든 논문을 종합 분석하여 내어 놓는다. 매우 어렵고 자원과 시간이 소모되는 작업이다. 우리나라는 불행히도 불면증에 대한 임상진료지침을 발간하지 못했다. 아직까지 졸피뎀에 대한 임상진료지침을 발표한 나라는 미국 수면학회와 유럽 수면학회 정도가 유일하다. 따라서 미국과 유럽의 임상진료지침을 위주로 살펴보기로 하겠다.

3.1 미국수면학회 만성불면증에 대한 치료 가이드라인 2017

Sateia MJ, Buysse DJ, Krystal AD, Neubauer DN, Heald JL. Clinical Practice Guideline for the Pharmacologic Treatment of Chronic Insomnia in Adults: An American Academy of Sleep Medicine Clinical Practice Guideline. Journal of clinical sleep medicine : JCSM : official publication of the American Academy of Sleep Medicine 2017;13:307-49.

미국수면학회는 2017년 14개 수면제<표 1>에 대해 가이드라인을 발표하였다. 여기서도 불면증 치료의 표준은 인지행동치료이며, 약물요법은 인지행동치료를 할 수 없거나 반응이 미약한 경우 고려해야 한다고 강조하였다. 가이드라인 중 졸피뎀에 대한 부분만 살펴보면 졸피뎀은 수면개시불면과 수면유지불면에 사용할 수 있다(근거수준 약함). 약물사용으로 환자가 얻는 이익은 부작용을 상회한다. 부작용은 경미하며 반동불면증도 적다. 하지만 10mg(속효성 기준) 초과 사용 시나 기상시간 8시간 이내 복용 은 주간 졸림을 유발할 수 있다고 하였다.

<표 1> 미국수면학회 만성불면증 치료 가이드라인

약물	국내대표약물	권장용량
Orexin receptor agonists
Suvorexant	국내 미유통	10,15/20, 20mg
Benzodiazepine receptor agonists
Eszopiclone	조피스타, 유통 미확인	2,3mg
Zaleplon	국내 미유통	10mg
Zolpidem	스틸녹스 등	10mg
Benzodiazepines
Triazolam	졸민 등	0.25mg
Temazepam	잔트락에스	15mg
Melatonin agonist
Ramelteon	국내미유통	8mg
Heterocyclics
Doxepin	독세정 등	3,6mg
Trazodone	명인트라조돈 등	50mg
Anticonvulsants
Tiagabine	가바트릴, 유통생산중단	4mg
Over-the-counter
Diphenhydramine	국내미유통	50mg
Melatonin	서카딘서방정	2mg
L-tryptophan	국내 단독제제 없음	250mg
Valerian	건강보조식품

3.2 미국내과학회 만성불면증에 대한 치료 지침

Qaseem A, Kansagara D, Forciea MA, Cooke M, Denberg TD. Management of Chronic Insomnia Disorder in Adults: A Clinical Practice Guideline From the American College of Physicians. Annals of internal medicine 2016;165:125-33.

미국 내과학회도 인지행동치료를 만성불면증치료로 권하고(strong recommendation, moderate-quality evidence), 인지행동치료가 안될 경우 Benefit/Risk, 불면증의 정도, 단기약물사용의 가격 등을 고려하여 약물요법 추가를 고려할 수 있다고 하였다.

졸피뎀에 대해서는 불면증과 수면 질 개선에 효과 있다(low-quality evidence)고 하였다. 장기 사용에 대해서는 판단할 만한 충분한 근거가 없기 때문에 FDA의 허가사항이 불면증의 단기 치료(4~5주)이므로 이 기간 이내에 사용해야 한다고 하였다. 인지행동치료와 함께 병행하여 4~5주 사용해도 효과를 보지 못하여 장기간 약물치료가 요구된다면 간헐적 투약을 고려해야 한다고 하였다.

3.3 유럽의 가이드라인

Riemann D, Baglioni C, Bassetti C, et al. European guideline for the diagnosis and treatment of insomnia. Journal of sleep research 2017;26:675-700.

유럽에서도 인지행동치료를 우선으로 꼽았고 인지행동치료를 할 수 없거나 효과가 없을 때 약물치료를 하라고 권하고 있다. 각각의 약물에 대한 가이드라인을 제시하지는 않고 계열별로 가이드라인을 제시하였는데, 졸피뎀이 속하는 벤조다이아제핀/벤조다이아제핀수용체작용제의 권고 사항을 보면 이 약물은 4주 이내의 사용에 효과가 있다(strong recommendation). 이 계열 약물 중 짧은 반감기를 가진 약물이 주간 부작용이 적다. 이 계열 약물의 장기간 사용은 권장되지 않는다(strong recommendation, low quality evidence).  이미 매일 먹는 환자는 간헐적 사용으로 바꾸기를 권고한다(strong recommendation, low quality evidence).

3.4. 졸피뎀에 대한 외국 가이드라인 고찰

외국의 가이드라인 모두에서 불면증의 치료에서 인지행동치료를 우선으로 꼽았고 인지행동치료를 못하거나 반응이 없을 때만 수면제를 그 효능 효과에 맞게 사용하라고 권고하고 있다. 졸피뎀은 수면개시불면증과 수면유지불면증에 우선 사용으로 권하고 있다. 미국수면학회의 가이드라인만 기간에 대한 언급이 없고 나머지 가이드라인은 단기간 4~5주 이내 사용을 권고하고 있다. 모든 권고안에서 졸피뎀은 하루 용량 10mg(속효성 기준)을 넘지 않는다. 장기 사용이 불가피할 경우는 간헐적 사용(2일에 1번 등)을 권고하고 있다.

4. 졸피뎀의 부작용

약학의 아버지라 불리는 팔라켈쿠스는 “모든 약은 독이다” 라고 했다. 졸피뎀도 당연히 부작용이 있다. 다만 기존의 벤조다이아제핀계 수면제보다 적을 뿐이다. 주로 인지기능저하, 주간 졸림, 넘어짐, 운전사고 등이 보고되고 있다. 이들 부작용은 주로 과량 사용하거나 여자, 노인에게 발생하며 너무 기상시간과 가깝게 복용할 시 나타난다. 이들 부작용 보고를 다 검토하여 식약처에서는 2018년 졸피뎀 용법용량을 개정 하였다. 식약처의 변경된 졸피뎀 용법용량을 보면(2018.11.26) “이 약은 작용발현이 빠르므로, 취침 바로 직전에 경구투여한다. 성인의 1일 권장량은 10mg이다. 가장 낮은 효과적인 용량을 사용하여야 하며, 권장량 10mg을 초과하여서는 안 된다. 노인 또는 쇠약한 환자들의 경우, 이 약의 효과에 민감할 수 있기 때문에, 권장량을 5mg으로 하며 1일 10mg을 초과하지 않는다. 간 손상으로 이 약의 대사 및 배설이 감소될 수 있으므로, 노인 환자들에서처럼 특별한 주의와 함께 용량을 5mg에서 시작하도록 한다. 65세 미만의 성인의 경우, 약물의 순응도가 좋으면서 임상적 반응이 불충분한 경우 용량을 10mg까지 증량할 수 있다. 이 약을 복용한 다음날 운전 또는 완전히 각성된 상태에서 이루어져야 하는 다른 행동에 장애를 일으킬 수 있으므로, 취침 직전에 1회 복용하되 약물 복용 후 기상 전까지 최소 7-8시간의 간격을 두도록 한다. 치료기간은 보통 수일에서 2주, 최대한 4주까지 다양하며, 용량은 임상적으로 적절한 경우 점진적으로 감량해가도록 한다. 다른 수면제들과 마찬가지로, 장기간 사용은 권장되지 않는다. 치료기간은 가능한 짧아야 하며 4주를 넘지 않도록 한다. 치료기간에 따라 남용과 의존성의 위험이 증가하므로 환자 상태에 대한 재평가 없이 최대 치료기간을 초과하여 투여하여서는 안 된다. 어린이에게는 이 약을 투여하지 않도록 한다.” 로 되어 있다.

5. 문헌고찰과 현실과 괴리

모든 국내외 문헌에서 만성불면증의 일차 치료는 인지행동치료이며 수면제 등 약물치료는 인지행동치료가 효과 없을 때만 소량 단기간 사용하도록 권하고 있다. 졸피뎀은 10mg(속효성 기준) 이하, 4주 이하로 사용하는 것은 다 인지행동치료가 표준 치료임을 전제로 하는 것이다. 하지만 현실은 다르다. 인지행동치료가 임상에서 쉽게 접근할 수 없는 치료이다. 인지행동치료는 우선 할 줄 아는 숙달된 인력과 적절한 수가 보상이 필요하다. 정신과 진료가 발달한 미국에서 조차 인력과 수가 보상으로 어려움을 겪었다. 인지행동치료가 여러 임상시험에서 효과가 좋은 이유는 임상시험은 대상자의 자발적 참여에 의한 것이기 때문에 순응도가 높고 연구 단계에서는 비용부담이 없기 때문이라는 주장도 있다. 인지행동치료를 20년 이상 시행한 미국이나 유럽에서도 학술영역과 임상실무영역이 서로 잘 연결되어 있지 않아 불면증 환자들의 경우 1% 미만에서만 인지행동치료를 추정하고 있을 뿐 실제 현장에서 환자들에게 인지행동치료가 잘 되고 있는지에 대한 보고는 미미하다. 김무경 등에 의하면 불면증에 대한 인지행동치료는 4회에 걸쳐 이루어지는데 1회당 개인은 50분, 집단은 1시간 30분이 걸린다고 하였다. 2019년 현재 한국인지행동치료학회에 인지행동치료전문가로 이름 올린 사람은 82명뿐이다. 의료보험은 적용되지 않으며 인정 비급여로 되어 있다.

Perils ML, Smith MT. How can we make CBT-I and other BSM services widely available? Journal of clinical sleep medicine : JCSM : official publication of the American Academy of Sleep Medicine 2008;4:11-3.

Espie CA. "Stepped care": a health technology solution for delivering cognitive behavioral therapy as a first line insomnia treatment. Sleep 2009;32:1549-58.

Riemann D, Spiegelhalder K, Espie C, et al. Chronic insomnia: clinical and research challenges--an agenda. Pharmacopsychiatry 2011;44:1-14.

최수정, 주은영, 홍승봉. 치료세션을 마치지 않은 환자들에서 불면증인지행동치료의 효과 J Korean Neurol Assoc 2014;32:150-7.

김무경, 권정혜. 불면증에 대한 인지행동치료 효과 연구:공존 불면증 환자를 대상으로. Cognitive Behavior Therapy in Kore 2018;18:105-37.

6. 졸피뎀 오남용에 대한 문헌

졸피뎀은 그 짧은 반감기로 인해 기존의 벤조다이아제핀계 수면제 보다 의존에서 비교적 자유로운 약으로 알려졌다. 그러나 Victorri-Vigneau 등은 1993년~2002년 문헌 고찰을 통해 졸피뎀의 의존성을 보고하며 졸피뎀의 의존성은 2가지 유형이 있다고 하였다. 하나는 행복감, 다행감, 항불안효과를 위해 의존성이 생기는 것이고, 또 하나는 수면과 진정을 위해 의존성이 생기는 것이라 하였다. 프랑스에서는 치료 용량에서도 의존성이 나타난다고 결론 내었다(http://base-donnees-publique. medicaments.gouv.fr/index.php#result, Accessed Julye 18, 2019). 프랑스에서는 Centre for Evaluation and Information on Pharmacodependence(CEIPs)라는 조직이 있는데 여기에 2004~2010년 보고된 것을 보면 졸피뎀에 대한 709건의 보고가 있었고, 대부분은 고용량 사용에 대한 보고였으며 보고된 최고 용량은 하루 94mg에서 265mg으로 증가 하였다고 하였다.73) 또한 2009년 프랑스에서 범죄에 연관된 약물 보고가 CEIPs에 49건 있었는데 그 중 9건이 졸피뎀이었다 한다.

Victorri-Vigneau C, Gerardin M, Rousselet M, Guerlais M, Grall-Bronnec M, Jolliet P. An update on zolpidem abuse and dependence. Journal of addictive diseases 2014;33:15-23.

Ponte 등은 프랑스 의료보험 데이터베이스를 이용하여 의사쇼핑지수(Doctor shopping index, DSI)를 계산 하였다. 이 연구에서 DSI가 1%미만이면 안전한 약물, 1%가 넘으면 오남용 의심되는 약물이라 하였는데 졸피뎀은 2.2%로 높게 나왔다.

Ponte C, Lepelley M, Boucherie Q, et al. Doctor shopping of opioid analgesics relative to benzodiazepines: A pharmacoepidemiological study among 11.7 million inhabitants in the French countries. Drug and alcohol dependence 2018;187:88-94.

중국의 연구에서는 남자 고령, 우울증을 동반한 환자의 경우 오남용이 잘 일어난다고 하였다. 특히 항불안, 행복감 효과는 고용량에서 나타나기 때문에 더욱 문제가 될 수 있다.

Yen CF, Ko CH, Chang YP, et al. Dependence, misuse, and beliefs regarding use of hypnotics by elderly psychiatric patients taking zolpidem, estazolam, or flunitrazepam. Asia-Pacific psychiatry : official journal of the Pacific Rim College of Psychiatrists 2015;7:298-305.

Evans SM, Funderburk FR, Griffiths RR. Zolpidem and triazolam in humans: behavioral and subjective effects and abuse liability. J Pharmacol Exp Ther 1990;255:1246-55.

졸피뎀의 수면에 대한 효과는 적정 용량을 초과하여 사용한다고 더 증가하지 않고 부작용만 증가하기 때문에 2007년 미국 보훈 당국은 10mg 이하로 사용하도록 권고하였고, 2013년 미국 FDA는 여자 5mg, 남자 5~10mg(속효성 기준)을 사용하도록 졸피뎀 설명서를 개정하였다.

Kim HM, Gerlach LB, Van T, Yosef M, Conroy DA, Zivin K. Predictors of Long-Term and High-Dose Use of Zolpidem in Veterans. J Clin Psychiatry 2019;80.

7. 졸피뎀의 장기 처방에 대한 문헌

Kim 등의 연구에 의하면 실제로 20%의 환자가 졸피뎀을 180일 이상 연속으로 사용하고 있다고 한다.77) 이스라엘의 연구에서도 Z-계열 약물 사용 현황을 보면 20%에서 1년에 180DDD(defined daily dose, 졸피뎀의 경우 10mg)이상을 사용하였고 0.5%에서 720DDD이상(하루 2알)을 사용한다고 했다. 노르웨이 연구에서도 2009년 Z-약물을 사용하기 시작한 13,996명 중 16.8%가 매일 사용한다고 하였다. 이들의 평균 사용량은 남자 199DDD, 여자 169DDD였다고 한다. 위의 3개 나라에서도 졸피뎀의 허가는 4~5주 이내 단기 사용이었다.

Schonmann Y, Goren O, Bareket R, Comaneshter D, Cohen AD, Vinker S. Chronic hypnotic use at 10 years-does the brand matter? European journal of clinical pharmacology 2018;74:1623-31.

Sakshaug S, Handal M, Hjellvik V, et al. Long-term Use of Z-Hypnotics and Co-medication with Benzodiazepines and Opioids. Basic & clinical pharmacology & toxicology 2017;120:292-8.

8. 만성 졸피뎀 복용자가 중단 가능한가?

졸피뎀의 만성 사용은 균형감각 소실, 넘어짐, 인지저하, 치매 등의 위험을 높이고 결국 사망률을 증가 시킨다. 졸피뎀계 수면제를 끊으려는 많은 연구가 진행되었다. 관건은 반동불면이나 불안 등 금단증상을 어떻게 처치하느냐에 있다. 정신적 지지치료와 서서히 용량을 줄이면 금단증상을 어느 정도 극복할 수 있다고 알려져 있다. 핀란드에는 만성 졸피뎀 사용자들을 대상으로 정신지지요법, 수면 위생 상담 등을 통해 1주일에 50%씩 감량하여 1개월 만에 약물을 중단하는 연구에서 37%의 만성사용자가 수면의 질 저하 없이 성공적으로 약물을 중단할 수 있었다고 하였다. 하지만 현실적으로 우리나라에서 가능한 방법은 아니다.

Lahteenmaki R, Neuvonen PJ, Puustinen J, et al. Withdrawal from long-term use of zopiclone, zolpidem and temazepam may improve perceived sleep and quality of life in older adults with primary insomnia. Basic & clinical pharmacology & toxicology 2019;124:330-40.

9. 졸피뎀에 관한 외국 문헌 고찰에서 결론

많은 나라에서 졸피뎀이 속하는 소위 Z-약물이 수면제 시장의 절대 우위를 차지하고 있었다. 처음에는 짧은 반감기로 인해 오남용 문제가 없을 줄 알았는데 오남용 문제가 발생하고 있고 국제 연합이나 유럽, 미국 모두 낮은 등급이지만 통제약물로 지정하여 관리하고 있다. 과용량 사용이 환각 등을 일으키지는 않지만 권고 용량 이상 쓴다고 하여 수면 개선효과는 없고 주간 졸림, 낙상 등 부작용이 중가하기 때문에 권고 용량 이상 쓰는 것은 권장되지 않고 있다. 고용량에서 항불안 효과가 있기 때문에 이 목적으로 오남용이 발생하기도 하는데, 이 경우 정신건강의학과 전문의에게 의뢰하여 불안증에 관한 전문적 치료를 하는 것이 좋겠다.

대부분의 나라에서 졸피뎀은 수면장애의 단기 치료로 허가되었음에도 불구하고 20%정도의 환자들이 장기 처방하고 있음을 알 수 있었다. 수면제의 장기 처방이 필요할 경우 인지행동치료를 해야 함은 거의 모든 문헌에서 나타나나, 인지행동치료가 잘 되어 있다는 미국에서조차 현실적으로 인지행동치료를 적용하는 데에 어려움을 겪고 있다. 장기 처방환자에서 약물 중단은 정신적 지지요법 등 병행하면 가능할 수도 있으나, 이 역시 정신적 지지요법이 쉽게 접근 할 수 있는 방법은 아니라 적용하기 힘들다. 약물을 중단하기는 어려우나 간헐적 사용(2일에 1알)으로 전체 약물 사용량 감소는 시도해볼 수 있겠다.

10. 우리나라의 현황

식약처 마약류통합관리시스템 자료에 의하면 2018. 7. 1 ~ 12. 31, 184일간 졸피뎀은 1,180,493명에게서 5,286,442건, 66,159,603정이 처방되었다.

11. 우리나라 의사의 인식

대한의사협회에서는 졸피뎀에 대한 의사들의 인식에 대해 알아보고자 2019. 7. 전 회원을 대상으로 설문 조사를 시행하였다. 총 3,132명이 설문에 답하였다. 설문 내용은 <표 2>와 같다. 대부분의 의사는 졸피뎀을 처방하고 있었으며(88.6%), 식약처 처방기준인 1일 1정을 알고 있고 지키려고 노력하고 있었다(86.1%). 1일 1정 이하이면 오남용 아닌 의학적 목적으로 사용할 수 있는 범위라 생각하고, 1일 2정 이상이면 의학적 목적 이외의 오남용이라고 생각하고 있었다. 장기 처방에 대해서는 48.2%가 처방 일수는 의미 없다고 답하였다. 금번 식약처에서 시행한 졸피뎀 안전 사용 도우미 사업을 통해 졸피뎀의 사용이 줄어들 것이라고 답한 의사는 53.9%였다.

<표 2> 대한민국 의사들의 졸피뎀에 대한 인식 설문 조사

문항	빈도	%
1. 선생님의 성별은 ?
남자	2335번	74.60%
여자	797번	25.40%
2. 선생님의 연령대는?
30세 미만	33번	1.10%
30-39세	685번	21.90%
40-49세	990번	31.60%
50-59세	884번	28.20%
60-69세	420번	13.40%
70대 이상	120번	3.80%
3. 선생님의 전공은?
기초의학	5번	0.20%
가정의학과	414번	13.20%
결핵과	4번	0.10%
내과	653번	20.80%
마취통증의학과	132번	4.20%
방사선종양학과	7번	0.20%
병리과	1번	0%
비뇨의학과	49번	1.60%
산부인과	114번	3.60%
성형외과	17번	0.50%
소아청소년과	133번	4.20%
신경과	131번	4.20%
신경외과	69번	2.20%
안과	19번	0.60%
영상의학과	10번	0.30%
예방의학과	3번	0.10%
외과	172번	5.50%
응급의학과	67번	2.10%
이비인후과	98번	3.10%
재활의학과	80번	2.60%
정신건강의학과	594번	19%
정형외과	87번	2.80%
직업환경의학과	8번	0.30%
진단검사의학과	10번	0.30%
피부과	41번	1.30%
핵의학과	1번	0%
흉부외과	33번	1.10%
일반과	180번	5.70%
4. 선생님의 근무형태는?
개원의	1654번	52.80%
봉직의(일반병원)	798번	25.50%
봉직의(요양병원)	179번	5.70%
대학병원	345번	11%
군의관/공중보건의	81번	2.60%
기타	75번	2.40%
5. 선생님께서는 졸피뎀 처방기준이 1일 1정, 1회 28일 이내라는 사실을 알고 계십니까?
모른다.	318번	10.20%
알고 있지만 초과하여 처방한다.	117번	3.70%
알고 있고 처방기준을 준수한다.	2697번	86.10%
6. 선생님께서는 졸피뎀을 1일 기준 몇 명이나 처방하십니까?
처방을 안한다.	358번	11.40%
1명 미만	1142번	36.50%
1-3명	934번	29.80%
4-6명	351번	11.20%
7-9명	177번	5.70%
10명 이상	170번	5.40%
7. 선생님께서는 졸피뎀을 수면 목적이 아닌 다른 용도(항 불안 등)로 어느 정도 처방 하십니까?
0% (수면 목적으로만 사용한다)	3039번	97%
50% 미만	84번	2.70%
50% 이상	9번%	0.30%
8. 현재 졸피뎀 처방 기준은 1일 1정, 1회 28일 이내입니다. 초과하는 환자의 비율은?
안한다.	2762번	88.20%
20% 미만	314번	10%
20-39%	34번	1.10%
40-59%	6번	0.20%
60-79%	4번	0.10%
80% 이상	12번	0.40%
9. 의료목적으로 사용과 오남용이 의심되는 기준을 만들려고 할 때 선생님은 1일 평균 어느 정도 이하면 환자가 오남용이 아닌 의학적 목적으로 초과 사용하고 있다고 생각하십니까?
1정	1462번	46.70%
1.5정	573번	18.30%
2정	928번	29.60%
2.5정	64번	2%
3정 이상	105번	3.40%
10. 의료목적으로 사용과 오남용이 의심되는 기준을 만들려고 할 때 선생님은 1일 평균 어느 정도 이상이면 환자가 오남용 하고 있다고 생각하십니까?
1정	465번	14.80%
1.5정	558번	17.80%
2정	1306번	41.70%
2.5정	281번	9%
3정 이상	522번	16.70%
11. 의료목적으로 사용과 오남용이 의심되는 기준을 만들려고 할 때 선생님은 환자가 1년 중 며칠 이상 복용하면 오남용하고 있다고 생각하십니까?
1달(28일 혹은 30일)	433번	13.80%
4달	579번	18.50%
6달	518번	16.50%
8달	91번	2.90%
12달(기준은 의미 없다)	1511번	48.20%
12. 최근 식품의약품안전처에서는 의사 개인별 졸피뎀 처방 형태를 의사 개인에게 발송하였습니다(처방 순위 상위 약 1200명만 해당). 이것이 졸피뎀 처방하는 모든 의사에게 발송 시 선생님의 졸피뎀 처방 형태에 영향을 미칠 것이라 생각하십니까?
줄어들 것이다.	1689번	53.90%
늘어날 것이다.	42번	1.10%
변화 없을 것이다.	1401번	44.70%
13. 식품의약품안전처에서는 DUR과 비슷하게 환자 개인이 졸피뎀 처방받은 내역을 선생님께 실시간으로 제공할 예정에 있습니다(현재 관련 법안 계류 중, 시행 미정). 동 제도의 시행 시 선생님의 졸피뎀 처방 형태에 영향을 미칠 것이라 생각하십니까?
줄어들 것이다.	2179번	69.60%
늘어날 것이다.	27번	0.90%
변화 없을 것이다.	926번	29.60%

12. 제언

졸피뎀은 현존하는 수면제 중 비교적 오남용이 적은 약물이기는 하나 오남용 가능성이 높으며 현실적으로 오남용 되고 있는 약물이다. 약물사용은 의사의 고유 권한이며 환자 개개인에 따라 여러 변수가 있을 수 있겠지만, 하루 10mg 이상 사용은 주간 졸림, 낙상, 교통사고 유발 등의 이유로 권고하지 않는다. 수면장애 이외의 이유로 하루 10mg 이상이 필요한 경우는 정신건강의학과 전문의에게 의뢰하여 전문적 진료를 받도록 해야 한다. 28일 이상의 장기 처방에 대해서는 안전성과 효과성에 대한 외국 논문은 충분하지 않고 대부분 나라에서 4~5주 이내의 사용으로 허가하고 있다. 하지만 외국 문헌에서도 20% 정도의 환자는 장기 복용하고 있는 것이 현실이다. 수면제 장기 처방 대안으로 제시되고 있는 인지행동치료가 우리나라에서 활성화되지 않는 현실을 고려할 때 장기복용은 허용할 수밖에 없다. 단, 오남용 가능성을 조금이라도 줄이기 위해 현행처럼 1회 28일 이내 처방은 필요할 것으로 생각된다.

이상 외국 문헌과 국내 처방 형태를 종합하여 볼 때 본 연구진은 다음과 같은 결론을 얻었다.

▣ 졸피뎀은 과거의 벤조다이아제핀계 수면제보다는 약하지만 오남용이 존재하는 약물로 관리가 필요하다.

▣ 하루 10mg(속효성 기준) 초과 처방은 불면증치료로 권장하지 않는다. 항불안 등 목적으로 10mg 초과 처방할 필요가 있을 시에는 정신건강의학과 협진 의뢰하는 것을 권고한다.

▣ 28일 이상의 장기 처방은 권장하지 않는다. 단 28일 단기 처방 후 의사가 추가 처방이 의학적으로 필요하다고 판단될 시는 재평가 후 추가 처방 할 수 있다. 이 경우도 1회 28일 이내 단기 처방 후 추가적 재평가는 필요하며, 간헐적 투여 등 사용량을 줄이려는 노력이 필요하다.

▣ 불면증 치료에 있어서 비약물적 치료 (수면위생교육, 인지행동치료 등)를 우선해야 하며 효과가 충분하지 않던가 기타 어려운 여건이 있을 경우 약물 치료를 시행한다. 비약물치료를 보다 활성화시키기 위해 적절한 수가 보상체계는 마련되어야 한다.

※자문기관

- 대한의사협회. 대한개원의협의회, 대한신경과의사회, 대한이비인후과의사회, 대한정신건강의학과의사회, 대한결핵및호흡기학회, 대한신경과학회, 대한신경정신의학회, 대한이비인후과학회, 대한수면학회, 대한수면의학회

【첨부자료 2】

의료용 마약류 오남용 방지를 위한 프로포폴 안전사용 가이드라인(안)

의료용 마약류 오남용 방지를 위한 프로포폴

안전사용 가이드라인

대한의사협회

【가이드라인】

1. 프로포폴은 응급상황에 대처할 수 있는 장비가 갖춰진 의료기관에서 의사에 의해 투약되어야 한다.

‣ 참고문헌 :

1) Kang H,Kim DK, Choi Y-S, Yoo Y-C, Chung HS. Practice guidelines for propofol sedationby non-anesthesiologists: the Korean Society of Anesthesiologists Task Forcerecommendations on propofol sedation. Korean J Anesthesiol 2016;69:545-54.

2) Conigliaro R, Fanti L, Manno M, Brosolo P. Italian Society of Digestive Endoscopy (SIED) position paper on the non-anaesthesiologist administration of propofol for gastrointestinal endoscopy. Digestive and Liver Disease 2017;49:1185-90.

3) Koo JS, Choi JH. Conscious sedation during gastrointestinal endoscopy: Midazolam vs propofol. Korean J Gastrointest Endosc 2011;42:67-73.

2. 프로포폴은 오남용 가능성이 높은 약물임을 항상 인식하고 적정량을 투약하도록 권고한다.

‣ 참고문헌 :

1) Park S. Propofol abuse and efficient management. Kor Assoc Addic Crim 2014;4:75-98.

2) Kim EJ, Kim SH, Hyun YJ, et al. Clinical and psychological characteristics of propofol abusers in Korea: a survey of propofol abuse in 38, non-healthcare professionals. Korean J Anesthesiol 2015;68:586-93.

3) Xiong M, Shiwalkar N, Reddy K, Shin P, Bekker A. Neurobiology of Propofol Addiction and Supportive Evidence: What Is the New Development? Brain Sci 2018;8.

4) Lee J. Propofol Abuse in Professionals. J Korean Med Sci 2012;27:1451-2.

5) Wilson C, Canning P, Caravati EM. The abuse potential of propofol. Clin Toxicol (Phila) 2010;48:165-70.

6) 홍상현. Propofol abuse among healthcare professionals. J Korean Med Assoc2013;56:771-7.

7) Zacny JP, Lichtor JL, Zaragoza JG, et al. Assessing the behavioral effects and abuse potential of propofol bolus injections in healthy volunteers. Drug and alcohol dependence 1993;32:45-57.

3. 동일 환자가 동일 의료기관에 다빈도 방문하거나, 프로포폴 마취를 강력하게 원하는 등 프로포폴 중독의 위험이 있다고 의심이 되면 미다졸람 등 다른 마취 약물을 사용하거나 다른 마취 방법을 고려해야 한다.

‣ 참고문헌 :

1) 전문가 자문

4. 프로포폴 투약이 필요할 시 (법령 개정 후 제도가 정비되면) 환자의 과거 프로포폴 사용 이력을 확인할 것을 권장한다.

‣ 참고문헌 :

1) 전문가 자문

2) Ponnapalli A, Grando A, Murcko A, Wertheim P. Systematic Literature Review of Prescription Drug Monitoring Programs. AMIA Annu Symp Proc 2018;2018:1478-87.

3) The goal of prescription monitoring. (Accessed June 10, 2019,at https://www.pdmpassist.org/pdf/Prescription_Monitoring_Goals.pdf.)

5. 각 유관학회 및 의사회는 대한의사협회에서 2016년부터 시행하는 프로포폴 진정교육 인증제도를 적극 활용하여 프로포폴에 대한 교육을 강화한다.

‣ 참고문헌 :

1) 전문가 자문

2) 대한의사협회. 의원 및 병원급 의료기관 의사를 위한 프로포폴진정 임상권고안.2016

1. 서론

프로포폴(2,6-diisopropylphenol)은 1986년부터 마취에 사용되기 시작한 약물이다. 임상적으로는 매우 넓은 적응증을 가지고 있어서 기본적인 마취의 유도나 정맥마취 뿐만 아니라 진정치료, 항암 환자나 말기 환자에서 메스꺼움 개선, 간질중첩증의 치료, 천식중첩증의 치료에 쓰일 뿐만 아니라 그 항염 작용 때문에 패혈증이나 뇌손상에도 쓰인다. 프로포폴은 다른 진정 마취제에 비해 작용시간이 빠르고 짧으며 빨리 대사되고 배출되는 장점을 가진다. 체내에 축적되지 않고 다른 부작용이 없어 마취나 진정에 최적화된 약물이다. 프로포폴은 GABAA(gamma-aminobutyricacidtypeA) 수용체에서 염소 전류를 촉진시켜 작용을 나타낸다. 따라서 항뇌전증이나 항불안 작용도 나타낸다. 그 짧은 지속시간으로 인해 최근까지도 프로포폴은 중독성 및 오남용의 위험이 없다고 여겨져 왔다. 아직까지도 미국에서는 프로포폴을 관리 물질로 지정하지 않고 자유롭게 사용할 수 있다. 프로포폴의 오남용은 주로 의료 종사자 사이에서 일어나는 것으로 생각되어져 왔다. 식품의약품안전처(이하 식약처)에서 발행한 프로포폴 사용 주의사항에도  프로포폴의 약물남용 및 의존성은 주로 의료 종사자에게 나타나며 빈도는 알 수 없음으로 되어있다. 최근에는 일반인들까지 확대되었다. 특히 마이클잭슨이 2009년 프로포폴 사고로 사망한 이후 더욱 관심이 높아졌다. 사회적 관심이 높아짐에 따라 식약처에서는 2011년 2월 세계최초로 프로포폴을 마약류로 지정하였다.

Xiong M, Shiwalkar N, Reddy K, Shin P, Bekker A. Neurobiology of Propofol Addiction and Supportive Evidence: What Is the New Development? Brain Sci 2018;8.

Trapani G, Altomare C, Liso G, Sanna E, Biggio G. Propofol in anesthesia. Mechanism of action, structure-activity relationships, and drug delivery. Current medicinal chemistry 2000;7:249-71.

홍상현. Propofol abuse among healthcare professionals. J Korean Med Assoc 2013;56:771-7.

Kim EJ, Kim SH, Hyun YJ, et al. Clinical and psychological characteristics of propofol abusers in Korea: a survey of propofol abuse in 38, non-healthcare professionals. Korean J Anesthesiol 2015;68:586-93.

프로포폴의 사용에 있어서 문제점은 크게 2가지이다. 하나는 급격한 심폐기능 저하로 인한 의료사고의 가능성이 높다는 점이고, 또 하나는 오남용의 가능성이 높다는 점이다. 프로포폴은 최근까지 오남용 우려가 없는 약물로 알려져 왔기 때문에 대부분 프로포폴의 규제는 환자의 안전에 맞춰져있다. 우리나라 식약처의 사용상 주의를 보아도 “1) 이 약은 마취과에서 수련 받은 사람에 의해 투여되어야 하며”, “2) 이 약은 진단자나 수술시행자에 의해 투여 되어서는 안된다” 라고 되어있다.

2. 프로포폴의 오남용 가능성

일반적으로 약물의 오남용 가능성을 말할 때 약동학적 특성을 언급한다. 앞서서도 제시하였지만 프로포폴은 그 빠른 발현시간과 빠른 배설로 인해 오남용의 가능성이 낮은 약물로 알려져 왔다. 하지만 최근의 연구에는 그 화학적 특성과 약동학적 특성이 상용 마취용량이나 그 이하의 용량에서도 오남용을 일으킨다고 알려졌다. 프로포폴은 그 대사가 빠르게 진행되어 진행되기 때문에 오남용의 흔적이 남지 않아 오남용자가 오남용을 숨기기 쉽다. 화학적으로 프롤포폴은 오피오이드 수용체나 벤조다이아제핀 수용체에 작용하는 것이 아니라 GABA수용체에 작용한다. GABA수용체에 작용하는 대표적인 약물은 술, 바비 튜레이트, 벤조다이아제핀 등으로 오남용을 일으키는 약물들이다. 여러 동물실험에서도 프로포폴은 오남용을 일으켰다. 많은 동물실험에서 프로포폴은 중간변연 보상계(mesolimbic reward system)에 작용한다고 알려졌다. 코카인이나 아편, 필로폰 등이 이 중간변연 보상계에 작용하여 도파민을 분비시켜 오남용을 일으킨다. Li 등은 쥐에서 프로포폴이 도파민의 분비를 촉진시킨다는 것을 발표하였다. 이상과 같이 프로포폴은 그 자체의 약리적 특성으로 오남용을 일으킨다. 건강한 자원자에게 프로포폴을 투약한 연구를 보면 절반에서 쾌적하다는 느낌을 받았으며 붕 뜬것 같거나 술에 취한 것 같은 진정된 느낌을 받았다고 했다.

Wilson C, Canning P, Caravati EM. The abuse potential of propofol. Clin Toxicol (Phila) 2010;48:165-70.

Li KY, Xiao C, Xiong M, Delphin E, Ye JH. Nanomolar propofol stimulates glutamate transmission to dopamine neurons: a possible mechanism of abuse potential? J Pharmacol Exp Ther 2008;325:165-74.

Zacny JP, Lichtor JL, Zaragoza JG, et al. Assessing the behavioral effects and abuse potential of propofol bolus injections in healthy volunteers. Drug and alcohol dependence 1993;32:45-57.

약물의 반복적 사용에 따른 관용(tolerance)의 발생은 미국정신과학회의 약물중독의 진단기준 중의 하나이다. 프로포폴은 그 빠른 분해로 관용이 없는 것으로 알려졌으나 중환자실에서 장기간 진정 환자 연구에 따르면 관용이 발생한다고 한다.

이상과 같이 프로포폴은 오남용의 가능성이 높은 약물이나 작용시간이 짧고 금단증상이 없어 주변 동료들에게 들키지 않는 경우가 많다. 하지만 정신적 의존성과 관용이 생김으로 오남용자들은 계속하여 약물을 탐하게 된다. 프로포폴은 심혈관계 억제 작용이 심한 약으로 무분별한 사용은 필연적으로 의료사고와 사망으로 연계된다.

3. 프로포롤 관리의 문제점

3.1 적응증

특정 질병에 적응증을 가지고 있는 일반적인 의약품과는 달리 프로포폴은 다른 질병을 검사 혹은 치료를 위한 보조로 사용한다. 프로포폴의 사용 설명서에(동국제약 포폴 주사) 나와 있는 프로포폴의 적응증은 “1) 전신마취의 유도 및 유지, 2) 인공호흡 중인 중환자의 진정, 3) 수술 및 진단시 의식하 진정”이다. 최근에는 MRI를 찍거나 골수 천자 등 침습적 검사를 할 때도 진정을 하고 치과 치료 시에도 프로포폴을 사용한다. 즉 질병명을 가지고 프로포폴을 관리할 수 없다.

Kapur A, Kapur V. Conscious Sedation in Dentistry. Annals of maxillofacial surgery 2018;8:320-3.

3.2 용량

프로포폴은 광범위한 적응증을 가지고 있으며 사용하는 용량의 범위도 광범위하다. 내시경이나 간단한 시술 시 사용하는 의식하 진정의 경우 10~40mg (1% 20ml 기준 0.1병~0.4병) 혹 1.5~2.mg/kg 사용하는데 비해 전정맥 전신마취시는 4~12mg/kg/hr의 속도로 점적한다. 하지만 전정맥 마취는 짧은 수술에만 사용함으로 1시간 사용한다 하면 80kg 환자 기준 320mg~960mg (1% 20ml 기준 1.6병~4.8병) 사용한다. 가장 많은 용량을 사용하는 악성 간질중첩증의 경우 100mg을 초기에 주사하고, 이후 6~12mg/kg/hr의 속도로 수일간 점적 주사한다. 80kg 환자의 경우 이론상 하루 23,140mg씩 수일간 투여된다. 1% 20ml(200mg) 제품기준 하루 115.7병이다.

Koo JS, Choi JH. Conscious sedation during gastrointestinal endoscopy: Midazolam vs propofol. Korean J Gastrointest Endosc 2011;42:67-73.

Jo YY, Kwak HJ. Sedation Strategies for Procedures Outside the Operating Room. Yonsei Med J 2019;60:491-9.

Zhang Q, Yu Y, Lu Y, Yue H. Systematic review and meta-analysis of propofol versus barbiturates for controlling refractory status epilepticus. BMC neurology 2019;19:55.

4. 우리나라 현황

식약처 마약류통합관리시스템 자료를 보면 2018. 10. 1 ~ 2019. 3. 31까지 182일 동안 433만 명이 프로포폴을 투약 받았다고 확인된다. 식약처 마약류통합관리시스템 데이터를 보면 사용량 기준으로 일반의(53.7%), 내과(23%), 성형외과(15.6%), 산부인과(2.2%) 외과(1.6%)가 대부분을 사용하고 있다. 97.93%는 1개 의료기관만을 방문 하였으나 0.01%는 5개소 이상 의료기관을 방문하였다.

5. 프로포폴 사용 관리

프로포폴 오남용을 줄이는 방법에는 두 가지 측면이 있다. 불법 사용을 막는 것과 정상진료 행위 안에서 프로포폴 오남용 관리이다. 불법사용 막는 것은 금번 다루는 주제가 아니고 제도적으로 정비해야할 사항이다.

정상진료 하에서 프로포폴의 관리는 많은 어려움이 있다. 대부분 약물과 달리 사용량이 00mg/kg/hr로 나오기 때문에 적정 절대 사용량을 특정할 수 없다. 결국 문제가 되는 것은 정맥마취나 중환자실 사용 같은 경우가 아닌 의식하 진정에 사용되는 프로포폴이다. 1회 의식하 진정에 사용되는 프로포폴의 양은 규정할 수 있으나, 어느 경우 의식하 진정을 하고 어느 빈도로 의식하 진정을 해야 하는지는 정해진 바가 없다. 위장관 내시경의 경우 일반적 우리나라 권고는 40세 이상 기준 위장내시경 2년 마다, 대장내시경 50세 이상 기준 5년 마다 정도이나 이상이 발견되거나 용종이 있을 경우 매년 하도록 권고하고 있다. 산부인과, 성형외과, 치과 등 많은 시술을 짧은 간격으로 받을 수 있으며 이것이 잘못되었다고 볼 근거는 없다.

하지만 의료기관에 다빈도 방문하여 의식하 진정 치료를 프로포폴로 사용하는 것은 다분히 오남용을 의심해야 한다고 생각한다. 만일 의식하 진정이 필요하다면 다른 약물(미다졸람 등)을 사용하는 것이 바람직하다(근거 수준 매우 약함). 우리나라 법원은 투약 횟수를 가지고 불법 투약을 정의하기도 하는데 2013년에 3~6년간, 146~321번 프로포폴 투약한 환자를 마약류관리법 위반으로 처벌한 사례가 있다.

정상진료 하에서 프로포폴 오남용을 막기 어려운 이유는 의사가 프로포폴의 오남용에 대해 심각하게 여기지 않는 경우가 있다는 것이다. 특히 미국에서도 오남용 우려 약물로 지정되지 않았는데 우리나라에서 과민하게 반응한다고 생각하는 사람도 있다. 이 경우 교육을 통해 해결할 수 있다고 생각한다. 프로포폴의 문제가 국회 등에서 계속 지적되고 현실과(많은 임상 과에서 사용) 제도(마취과만 사용)사이의 괴리로 인한 문제점을 해결하고자 대한의사협회는 2016년 사회적 흐름에 부응하기 위해 협회 주관 하에 자율적인 교육(4시간 교육)을 실시해오고 있다. 초기에는 많은 호응이 있었으나 현재는 대한소화기내시경학회 등 몇몇 학회 정도만 대한의사협회와 공동으로 매년마다 시행하고 있다. 이 교육을 활성화시켜 프로포폴의 오남용 가능성과 마약류통합관리시스템에 의해 관리된다는 것을 주지시킨다면 오남용을 줄이는데 도움이 되리라 생각한다.

6. 프로포폴 안전사용을 위한 제언

이상 외국 문헌과 국내 처방 형태를 종합하여 볼 때 본 연구진은 다음과 같은 결론을 얻었다.

▣ 프로포폴은 응급상황에 대처할 수 있는 장비가 갖춰진 의료기관에서 의사에 의해 투약되어야 한다.

▣ 프로포폴은 오남용 가능성이 높은 약물임을 항상 인식하고 적정량을 투약하도록 권고한다.

▣ 동일 환자가 동일 의료기관에 다빈도 방문하거나, 프로포폴 마취를 강력하게 원하는 등 프로포폴 중독의 위험이 있다고 의심이 되면 미다졸람 등 다른 마취 약물을 사용하거나 다른 마취 방법을 고려해야 한다.

▣ 프로포폴 투약이 필요할 시 (법령 개정 후 제도가 정비되면) 환자의 과거 프로포폴 사용 이력을 확인할 것을 권장한다.

▣ 각 유관학회 및 의사회는 대한의사협회에서 2016년부터 시행하는 프로포폴 진정교육 인증제도를 적극 활용하여 프로포폴에 대한 교육을 강화한다.

※자문기관

- 대한의사협회. 대한개원의협의회, 대한개원내과의사회, 대한산부인과의사회, (직선제)대한산부인과의사회, 대한성형외과의사회, 대한일반과개원의협의회, 대한피부과의사회, 대한산부인과학회, 대한성형외과학회, 대한피부과학회, 대한소화기내시경학회, 대한위대장내시경학회

※가이드라인 반대 의견

- 대한내과학회 : 전문학회 중심으로 다학제 구성으로 지침을 개발 할 것을 권고

【첨부자료 3】

의료용 마약류 오남용 방지를 위한 마약류 식욕억제제

안전사용 가이드라인(안)

의료용 마약류 오남용 방지를 위한 마약류 식욕억제제

안전사용 가이드라인

대한의사협회

【가이드라인】

1. 비만 치료시 마약류 식욕억제제는 오남용 및 의존성이 존재하는 약물로 관리가 필요하다.

‣ 참고문헌 :

1) 전문가 자문

2. 마약류 식욕억제제는 비만(체질량지수 25 초과, 비만합병증 존재시 23 초과) 치료 목적으로 사용하는 것을 권고한다. 비만치료의 목표는 체중의 5~10% 감량임을 인지하고 처방한다.

‣ 참고문헌 :

1) 전문가 자문

2) World Health Organization. Obesity: preventing and managing the global epidemic. Report of a WHO Consultation (WHO Technical Report Series 894). Geneva2000.

3) Region WHOWP, Obesity IAftSo, Force IOT. The asia-pacific perspective: obesity and itis treatment: Health communications Australlia Pty limited; 2000.

4) 대한비만학회. 비만진료지침2018. 서울: 청운; 2018.

3. 비만 치료시 비약물치료(식사치료, 운동치료, 생활습관 교정 등)를 우선적으로 시행하고, 이후 마약류 식욕억제제를 사용할 것을 권장한다.

‣ 참고문헌 :

1) World Health Organization. Obesity: preventing and managing the global epidemic. Report of a WHO Consultation (WHO Technical Report Series 894). Geneva2000.

2) 대한비만학회. 비만진료지침2018. 서울: 청운; 2018.

4. 비만 치료시 마약류 식욕억제제는 4주 이상의 장기처방을 권장하지 않는다. 단 4주 이내의 단기처방 후 목표체중 감량이 이루었다고 판단되고 의사가 추가처방이 의학적으로 필요하다고 판단될 시는 재평가 후 추가 처방할 수 있다. 목표한 체중감량에 도달하지 못하였을 경우 약물의 투여중단 혹은 교체를 고려한다. 로카세린, 펜터민/토피라메이트 복합제의 경우는 초기12주 이내 처방을 권고하고 약제 체중감량 효과와 부작용을 평가한다.

‣ 참고문헌 :

1) 식약처 허가사항

2) World Health Organization. Obesity: preventing and managing the global epidemic. Report of a WHO Consultation (WHO Technical Report Series 894). Geneva2000.

3) 대한비만학회. 비만진료지침2018. 서울: 청운; 2018.

5. 허가용량 초과 사용은 권장되지 않으며, 1차적으로 조절이 안되는 경우 2차 요법으로 2종류의 마약류 식욕억제제 단기간 복합사용은 가능하나 그 외에는 권장되지 않는다.

‣ 참고문헌 :

1) 식약처 허가사항

2) 대한비만학회. 비만진료지침2018. 서울: 청운; 2018

6. 청소년에게 사용은 권장되지 않는다.

‣ 참고문헌 :

1) World Health Organization. Obesity: preventing and managing the global epidemic. Report of a WHO Consultation (WHO Technical Report Series 894). Geneva2000.

2) 미국  FDA 허가사항

3) 식약처 허가사항

4) 대한비만학회. 비만진료지침2018. 서울: 청운; 2018.

1. 서론

비만은 단순한 체중이 높은 것만이 아니라 고혈압, 당뇨, 이상지질혈증과 밀접하게 관련되어 있을 뿐만 아니라 심뇌혈관질환의 발병을 높이고 치매의 발생도 높이기 때문에 치료를 요하는 질환이다. 최근까지 인류는 식량이 풍족한 적이 없었으며 부족한 식량을 효율적으로 이용/저장하는 방향으로 진화하였다. 영양 과다 생활을 맞아 우리 신체는 과도하게 들어온 영양분을 사용/배출하지 못하고 축적하게 되어 비만이 일어나게 되었다. 따라서 비만치료 자체가 장기간에 걸쳐 이루어진 인류 진화에 역행하는 치료이기 때문에 어렵고 성공률이 높지 않다고 생각된다. 비만은 섭취하는 열량이 소비하는 열량보다 많아서 일어난다. 따라서 섭취를 줄이거나 소비를 많이 하면 된다. 근본적으로 생활습관을 개선하여 적게 먹고 많이 운동하면 되지만 많은 고통을 수반하게 된다. 에너지의 소비를 촉진하는 약물은 아직 개발 되어 있지 않다. 결국 남은 방법은 식욕을 줄이는 방법 밖에 없다. 식욕은 중추신경 중 변연계 및 그 주위 구조물의 영역이다. 여기에 작용하는 약물은 오남용의 가능성이 항상 존재한다. 우리나라 식품의약품안전처에서는 식욕억제제 중 6가지 성분을 마약류로 지정하여 관리 하고 있다<표 3>.

Suk SH, Sacco RL, Boden-Albala B, et al. Abdominal obesity and risk of ischemic stroke: the Northern Manhattan Stroke Study. Stroke 2003;34:1586-92.

이중 가장 오래되고 많이 사용되고 있는 약물인 펜터민을 중심으로 기술하도록 하겠다.

<표 3> 식품의약품안전처 지정 마약류 식욕억제제

Drug	허가사항	작용기전	미국분류
Phentermine	단기사용	Sympathomimetic amine	Schedule IV
Diethylpropion	단기사용	Sympathomimetic amine	Schedule IV
Mazindol	단기사용	Sympathomimetic amine	미국허가안남
Phendimetrazine	단기사용	Sympathomimetic amine	Schedule III
Lorcaserin (Belviq®)	장기사용	5-HT2c receptor agonist	Schedule IV
Phentermine/topiramate (Qsymia®)	장기사용	Sympathomimetic amine/antiepileptic drug	Schedule IV

2. 비만의 약물치료

2.1 세계보건기구

2000년에 발간된 세계보건기구의 자료를 보면 비만의 약물치료 원칙에 대해 기술 하였다. 비만의 약물치료는 체질량지수(Body Mass Index, BMI) 30kg/m²초과에서 시행하며(위험인자 있을 경우 25kg/m²초과) 운동 생활습관교정으로 체중 감량이 실패한 경우 시행한다. 약물 복용 시에는 효과가 있으나, 중단할 시에는 체중이 다시 증가한다. 비만 약물치료는 반드시 의학적 통제하에 시행해야 한다. 비만 약물은 개인별로 장기 계획하에 사용하여야 한다. 비만치료 약물은 개인별로 안전성 및 효과가 입증 된 경우에만 장기 사용해야 한다. 영국은 약물복용 시작 3개월 후 10%의 체중감량이 있어야만 약물 사용을 권한다. 어린이에게 사용은 권하지 않는다.

World Health Organization. Obesity: preventing and managing the global epidemic

Report of a WHO Consultation (WHO Technical Report Series 894). Geneva2000.

2.2 대한비만학회 비만진료지침

대한비만학회. 비만진료지침2018. 서울: 청운; 2018.

대한비만학회는 비만의 약물치료에 대해 6가지를 권고하였다.

① BMI 25kg/m²초과인 사람

② 식사 치료, 운동 치료, 행동 치료와 병행

③ 장기사용 시 승인 받은 약제 사용

④ 권고용량 초과 사용 금지

⑤ 3개월 이내 5% 이상 감량 없을 시 약물 교체 혹은 중단

⑥ 심혈관 과거력이나 조절되지 않는 고혈압 있을 시 교감신경작용제 사용 안함

또한 체중 5% 감량을 성공으로 보고, 유지 요법으로 식사 치료, 운동 치료, 행동 치료를 권고하고 있다.

3. 미국의 현황

3.1 미국의 FDA 허가사항

BMI 30kg/m²초과(조절되는 고혈압, 당뇨 등 심혈관계 위험인자가 있으면 27kg/m²초과)이면서 식사조절, 행동조절, 생활습관조절의 보조요법으로 단기간(수 주)사용한다. 16세 이상에서 사용한다. 어른 용량은 37.5mg이다. 가능한 적은 용량을 사용한다. 다른 식욕억제제와 병행은 권장하지 않는다. 관용은 수 주 내에 일어날 수 있고 관용이 일어나면 약을 중단해야 한다. 오남용의 위험성이 있다. 환자에게 도난에 주의하고 오남용의 가능성 있으며 재판매하거나 타인에게 제공하는 것은 불법임을 알려줘야 한다.

3.2 미국의 현황

펜터민은 1959년 미국 FDA에서 식욕억제제로 허가된 약으로 미국에서 가장 많이 사용되는 식욕억제제이다. 2011년 미국에서는 인구 10만 명당 2,554건의 식욕억제제가 처방되었는데 이중 86.6%가 펜터민이었다. 총 2,738,084명이 식욕억제제를 처방받았으며 펜터민 2,434,061명, 펜디메트라진 253,240명, 디에칠프로피온 85,542명이 각각 처방받았다.57) 85%가 여성이었으며 62.3%가 17~44세였다. BMI 30kg/m²이상인 사람이 65.7%, 27~29.9kg/m²가 12.7%였으며 10.5%는 BMI 기준을 만족하지 못하였다. 11.1%는 BMI 자료가 없었다. 1번 복용 시 복용 기간은(중간 값) 펜터민 45일, 펜디메트라진 37일, 디에칠프로피온 30일이었으며, 91~360 처방도 펜터민 24.8%, 펜디메트라진 18.0%, 디에칠프로피온 19.3%였다. 360일 이상 처방도 펜터민 1.3%, 펜디메트라진 1.3%, 디에칠프로피온 1.9%였다. 중복 사용 건수도 펜터민-펜디메트라진 1.2%, 펜터민-디에칠프로피온 1.0%, 펜디메트라진-디에칠프로피온 1.8%였다. 연구에 따라서는 펜터민 복용 환자의 42%가 12주 이상 사용한다고 하였다.

Hampp C, Kang EM, Borders-Hemphill V. Use of prescription antiobesity drugs in the United States. Pharmacotherapy 2013;33:1299-307.

Blanck HM, Khan LK, Serdula MK. Prescription weight loss pill use among Americans: patterns of pill use and lessons learned from the fen-phen market withdrawal. Preventive medicine 2004;39:1243-8.

4. 유럽의 현황

펜터민은 대부분 유럽 국가에서 식욕억제제로 허가되지 않았다.

5. 오남용 가능성

펜터민은 화학적 성질이나 약리학적 성질이 암페타민과 매우 유사하다. 즉 우리나라에서 큰 사회적 문제가 되고 있는 필로폰과 비슷한 약물이다. 필연적으로 오남용의 가능성이 높다.

6. 장기 사용

펜터민은 미국 FDA가 장기간 사용 연구를 요구하기 전에 발매가 시작되어 장기 사용에 대한 연구는 전무하다. 대표적인 불법 마약류인 암페타민과 유사하기 때문에 장기 사용에 관한 연구는 허가되지 않고 있으며 공식적인 연구는 전무한 상태이다. 하지만 앞서서 기술했듯이 현실적으로 미국에서 상당수의 환자가 장기 처방을 받고 있다.

최근에 2가지 향정신성 약물이 비교적 적은 오남용 가능성으로 장기 사용할 수 있는 약물로 허가되었다. 5-HT2c receptor agonist인 로카세린과 펜터민 저용량/항뇌전증 약물인 토피라메이트 복합제이다.

7. 우리나라 상황

7.1 우리나라 비만의 정의

일반적으로 통용되는 서양 기준의 비만의 정의는 BMI 30kg/m²초과이다. 그러나 동양인은 서구인에 비해 체형이 다르므로 서양의 정의를 그대로 사용하기에는 적절하지 않다. 세계보건기구에서 동양인의 비만의 정의를 BMI 25kg/m²초과로 제안하였고, 우리나라 비만학회에서도 BMI 25kg/m²초과를 비만의 정의로 삼았다.

Region WHOWP, Obesity IAftSo, Force IOT. The asia-pacific perspective: obesity and itis treatment: Health communications Australlia Pty limited; 2000.

7.2 우리나라 펜터민 허가사항

적절한 체중감량요법(식이요법/운동요법)에 반응하지 않는 초기 BMI가 30kg/m²이상, 또는 다른 위험인자(예: 고혈압, 당뇨, 고지혈증)가 있는 BMI 27kg/m²이상인 외인성 비만 환자에게 운동, 행동 수정 및 칼로리 제한을 기본으로 하는 체중감량요법의 단기간 보조요법으로 약은 단기간(4주 이내)동안 투여한다. 단, 이 약의 부적절한 사용과 위험을 줄이기 위해서 환자가 첫 4주 이내에 만족할만한 체중감량을 얻었을 경우(최소 1.8kg 이상 체중 감량이 있거나, 의사와 환자 모두 만족할만한 체중감량이 있다고 판단하였을 때)에는 이 약으로 치료를 지속할 수 있다.

이 약은 다른 식욕억제제와 병용하지 않고 단독으로만 사용해야 한다.

7.3 우리나라 로카세린 허가사항

치료 개시 후 12주 이내에 치료 반응을 평가하여 투여 시점 대비 5% 미만의 체중감량이 관찰된 경우, 계속 이 약을 복용하여도 임상적으로 의미 있는 체중 감량을 달성하거나 유지될 가능성이 낮기 때문에 이 약의 복용을 중단한다.

7.4 우리나라 펜터민/토피라메이트 복합제 허가사항

저용량(7.5/46mg)으로 14주(적정기간 2주 포함) 후 재평가하여 3% 이상 감량이 없으면 중단 내지는 증량하고, 고용량(15/92mg)으로 14주(적정기간 2주 포함) 후 재평가하여 5% 이상 감량이 없으면 복용을 중단한다.

8. 마약류통합관리시스템

2018. 7 ~ 2019. 4 까지 304일간 마약류통합관리시스템에 등록된 자료를 분석한 것을 보면 116만 명이 처방받았으며, 이는 전 국민의 7.3%가 처방받은 것이다. 여성이 105만 명으로 92.7%였다. 펜터민 74만 명, 펜디메트라진 53만 명, 디메틸프로피온 9만 명이었으며, 로카세린이 4만 명이었고 마진돌은 6천명에 불과했다. 조사 기간 중 25%가 4주 이하로 처방되었으나 3개월을 초과하는 경우도 42만 명(36%)이 있었다. 90%에서 1종류만 투약하였으며 2종류 투약이 9%였고, 3종류 투약이 0.9%, 4종 투약이 0.1%, 5종류 투약이 0.1% 미만으로 있었다. 2종류 이상 처방받은 환자의 51%가 91일 이상 중복 처방되었다.

9. 마약류 식욕억제제 안전 사용을 위한 제언

비만은 질병이며 치료하여야 하는 병이다. 비만치료는 정상체중을 만드는 것이 아니라 체중의 5~10%의 감소이다. 식욕억제제는 비만치료에서만 사용하여야 하고 정상체중(혹은 저체중)을 만들기 위해 사용하지 않는다. 비만치료에는 식사요법, 운동요법, 생활습관 교정이 우선되어야 한다. 식욕억제제는 사용 후 4주(로카세린, 펜터민/토피라메이트 복합제 12주)이내로 처방한다. 4주(로카세린, 펜터민/토피라메이트 복합제 12주)복용 후 재평가하여 체중이 목표량(펜터민 1.8kg 이상, 로카세린 5%, 펜터민/토피라메이트 복합제 3~5%) 이상 감량하지 못하였으면 약물을 중단한다. 효과가 있을 시 4주(로카세린, 펜터민/토피라메이트 복합제 12주) 이내 재처방할 수 있다. 서로 다른 종류의 식욕억제제의 중복 투여는 권고되지 않는다. 허가용량 초과 사용은 권고되지 않는다. 청소년에게 사용은 권고되지 않는다.

Wing RR, Hill JO. Successful weight loss maintenance. Annu Rev Nutr 2001;21:323-41.

Crawford D, Jeffery RW, French SA. Can anyone successfully control their weight? Findings of a three year community-based study of men and women. Int J Obes Relat Metab Disord 2000;24:1107-10.

이상 국내외 문헌 고찰 및 국내 처방 형태를 종합하여 볼 때 본 연구진은 다음과 같은 결론을 얻었다.

▣ 비만 치료시 마약류 식욕억제제는 오남용 및 의존성이 존재하는 약물로 관리가 필요하다.

▣ 마약류 식욕억제제는 비만(체질량지수 25 초과, 비만합병증 존재시 23 초과) 치료 목적으로 사용하는 것을 권고한다. 비만치료의 목표는 체중의 5~10% 감량임을 인지하고 처방한다.

▣ 비만 치료시 비약물치료(식사치료, 운동치료, 생활습관 교정 등)를 우선적으로 시행하고, 이후 마약류 식욕억제제를 사용할 것을 권장한다.

▣ 비만 치료시 마약류 식욕억제제는 4주 이상의 장기처방을 권장하지 않는다. 단 4주 이내의 단기처방 후 목표체중 감량이 이루었다고 판단되고 의사가 추가처방이 의학적으로 필요하다고 판단될 시는 재평가 후 추가 처방할 수 있다. 목표한 체중감량에 도달하지 못하였을 경우 약물의 투여중단 혹은 교체를 고려한다. 로카세린, 펜터민/토피라메이트 복합제의 경우는 초기12주 이내 처방을 권고하고 약제 체중감량 효과와 부작용을 평가한다.

▣ 허가용량 초과 사용은 권장되지 않으며, 1차적으로 조절이 안되는 경우 2차 요법으로 2종류의 마약류 식욕억제제 단기간 복합사용은 가능하나 그 외에는 권장되지 않는다.

▣ 청소년에게 사용은 권장되지 않는다.

※자문기관

- 대한의사협회. 대한개원의협의회, 대한개원내과의사회, 대한산부인과의사회, 대한일반과개원의협의회, 대한정신건강의학과의사회, 대한가정의학회, 대한내과학회, 대한산부인과학회, 대한신경정신의학회, 대한비만학회

※가이드라인 반대 의견

- 대한가정의학과의사회 : 실제진료현장에서 비만처방에 제한이 생기게 되며, 가이드라인에서 벗어난 비만처방을 한 의사 및 의료기관에 책임을 물었을 때 어려움에 처할 수 있음

- (직선제)대한산부인과의사회 : 차후 규제의 근거가 될 소지가 있음

※대한신경정신의학회, 대한정신건강의학과의사회 가이드라인 추가 의견

- 마약류 식욕억제제 투여시 기분의 변화, 교감신경흥분 등의 증상이 나타날 수 있으므로 주의를 요하며, 장기간 투여 후 갑작스러운 중단 시에는 우울감, 무기력감, 의욕저하 등의 금단증상이 나타날 수 있으므로 서서히 감량하여 중단하는 것을 권장한다.

- 정신건강의학과 진료 중인 환자는 식욕억제제로 인해 불면, 불안, 정신 증상이 악화될 수 있어 반드시 진료 의사와 상의한다

【첨부자료 4】

의료용 마약류 오남용 방지를 위한 비암성 만성통증 환자에 있어서 마약성 진통제 사용 가이드라인(안)

의료용 마약류 오남용 방지를 위한 비암성 만성통증 환자에 있어서 마약성 진통제 사용 가이드라인

대한의사협회

【가이드라인】

가. 마약성 진통제는 오남용 가능성이 높은 약물이고 오남용시 환자 개인뿐만 아니라 사회에도 위해를 끼진 다는 점을 항상 인식하고 있어야 한다.

나. 비암성 환자에게 마약성 진통제를 처방할 때는 우선 비마약성진통제를 사용한 후 효과가 없을 시 마약성 진통제를 사용 한다.

다. 마약성 진통제를 사용하기 전 환자의 오남용 과거력을 확인 하여야 한다.

라. 마약성 진통제를 처음 처방할 때 14일 이내로 사용한다.

마. 마약성 진통제를 추가로 처방할 때 30일 이내로한다.

바. 마약성 진통제를 처방 시 초기 용량을 부작용 등을 고려하여 가능한 적은 용량으로 시작하여 하루 50 모르핀밀리그람환산량(MME) 이하로 한다.

사. 마약성 진통제 처방량이 하루 90 MME를 넘어갈 시에는 환자 재평가를 실시한다..

아. 마약성 진통제를 다른 마약성진통제로 교체가 필요시 용량을  MME기준용량이 증가하지 않도록 한다.

자. 마약성 진통제와 벤조다이아제핀을 함께 사용 시 각별한 주의를 요한다.

차. 마약성 진통제를 사용하기에 앞서 환자에게 변비등 부작용과 오남용의 위험성을  설명을 하여야 한다. 또한 오남용 의심시 의사는 합법적으로 처방을 거부 할 수 있다.

카. 환자에게 주기적으로 장기간 마약성 진통제 투여 시 의료용마약류 빅데이터활용서비스 (data.nims.or.kr)을 이용하여 환자가 투여하는 다른 마약성 진통제를 검색할 것을 권한다. 불가피 한 경우를 제외하고 마약류 진통제는 1종류만 사용한다.

타.  환자가 치료 목표 통증 조절 혹은 기능 회복)를 달성 하였거나 유의한 효과가 없을 경우 약물을 줄이기 위한 계획을 세워야 한다.

파. 식품의약품안전처 허가 투여 횟수를 준수한다. ( 최근 문제가 되고 있는 펜타닐 패취제의 허가사항은 3일에 1매임. 단 심사평가원 적응증을 마추기 위해 12ug 과 25 ug 짜리 2매를 사용 하는 경우 있음)

참고 : 미국에서 권하고 있는 처방전 소변약물검사나 메사돈 처방등은 우리나라 현실과 맞지 않으므로 기술하지 않았다.

1. 서론

“인류를 질병의 고통에서부터 해방 한다”를 의학의 비전이라 할 때 통증 조절은 가장 근본적이고 중요한 의료 행위이다. 일반적으로 통증은 초기에 조직손상에서 시작하여 국소적 염증 반응에 의해 일어나지만 결국 중추 신경에서 통증신호를 처리한다. 초기 국소 통증은 비스테로이드성 소염진통제(Non Steroidal Anti-inflammatory Drugs)에 의해 조절되지만, 결국(특히 만성화 된 통증)은 중추신경에 작용하는 약물을 사용하여야만 통증을 조절 할 수 있다. 중추신경계에 작용하는 대표적인 진통제가 마약이다. 우리나라 마약류 관리법에서는 마약, 향정신성 의약품, 대마를 합쳐 마약류라 정의하지만 여기서는 양귀비, 아편 또는 코카 잎에서 추출되는 모든 알카로이드 및 그와 동일한 화학적 합성품인 마약만을 의미하도록 하겠다. 마약성 진통제를 많이 사용하는 대표적인 환자군은 말기 암환자 이다. 말기 암환자는 실제적으로 오남용 문제를 일으키지 않고 사용을 제한하는 것이 윤리적 문제를 일으킴으로 암성 통증은 제외 하도록 하였다.

2. 미국에서 의료용 마약사용

좋은 의미이든 나쁜 의미이든 미국은 마약에 있어서 우리나라에 비해 선진국이다. 우리나라 마약 문제도 미국의 전철을 밟아 감으로 미국의 사례를 살펴보는 것이 의미 있다고 하겠다.

2016년 한해에만 64,000명 이상이 마약류 사용과 관련하여 사망 하였다. 이는 교통사고 사망자 37,461명보다 많은 수치이다. 2010년에는 16,000명 이상이 의료용 마약류와 관련하여 사망하였고, 2014년에는 28,647명이 의료용 마약류와 관련되어 사망 하였다. 2015년에는 만성으로 마약류 처방 받는 사람 중 1/4는 오남용이 있다고 추정하였다. 불법적으로 의료용 마약류를 접한 사람은 그렇지 않은 사람에 비해 헤로인을 사용할 확률이 19배가 높다고 한다. 헤로인 중독자 대부분은 이전에 비정상적으로 구한 의료용 마약류를 사용한 경력이 있다고 한다. 의료용 마약류 사용자가 마약을 입수하는 경로를 보면 지인에게 공짜로 얻는 경우가 55%, 처방 받아서 구입하는 경우가 20%, 친구나 친척으로부터 구입한 경우가 10%, 지인한테 절도가 5%, 마약상에서 구입이 5%. 여러 의사로부터 입수가 2%, 약국에서 절도가 1%, 인터넷에서 구입이 1% 미만 이었다. 따라서 비정상적인 의료용 마약류 유통 통제 필요성이 계속 증가되고 있다. 비정상적인 유통이던 정상적 유통이던 의료용 마약류의 근원은 의사의 처방에서 시작 된다. 따라서 의사의 의료용 마약류 처방의 통제가 제일 중요하다. 미국은 의료용 마약류를 통제하기 위해 많은 제도를 시행하였는데 그중 제일 핵심이 PDMPs이다. 미국은 단일화 된 처방의약품 데이터베이스가 없으며 중복 처방을 체크할 시스템이 존재하지 않는다. PDMPs는 처방하는 의사들에게 환자의 의료용 마약류 처방 이력을 제공함으로써 불필요한 중복 처방을 줄이는 것이 주 목적이다. 또한 빅데이터를 분석함으로써 처방의사들에게 잘못된 처방 관행을 교정할 정보를 제공하고 보건당국에 오남용을 조기 발견 및 예방할 정책 수립에 도움을 주는 것이 부수적인 역할이다. 비정상적 의료용 마약류를 다량 확보하기 위해 환자는 여러 의사와 약국을 방문 하게 되는 데 대부분 일정한 패턴을 가지게 된다(예를 들어 처방의사와 약국간의 거리가 멀수록 비정상적 사용일 가능성이 높다). PDMPs는 수집된 빅데이터를 이용하여 패턴을 분석하고 비정상적 의약품 처방자를 조기 발견 및 예방하는 것 또한 목적이다.

Jones MR, Novitch MB, Sarrafpour S, et al. Government Legislation in Response to the Opioid Epidemic. Curr Pain Headache Rep. 2019;23(6):40.

National Highway Traffic Safety Administration. Summary of Motor Vehicle Crashes. https://crashstats.nhtsa.dot.gov/Api/Public/ViewPublication/812580. Published 2018. Accessed 13, June, 2019.

Dart RC, Surratt HL, Cicero TJ, et al. Trends in opioid analgesic abuse and mortality in the United States. N Engl J Med. 2015;372(3):241-248.

Rudd RA, Seth P, David F, Scholl L. Increases in Drug and Opioid-Involved Overdose Deaths - United States, 2010-2015. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2016;65(50-51):1445-1452.

Vowles KE, McEntee ML, Julnes PS, Frohe T, Ney JP, van der Goes DN. Rates of opioid misuse, abuse, and addiction in chronic pain: a systematic review and data synthesis. Pain. 2015;156(4):569-576.

VP C, Arun K, Kevin C. Prescription of Controlled Substances: Benefits and Risks. StatPearls. http://lps3.www.ncbi.nlm.nih.gov.libproxy.hallym.or.kr/books/NBK537318/. Published 2019. Accessed 14, June, 2019.

Kreiner PW, Strickler GK, Undurraga EA, Torres ME, Nikitin RV, A R. Validation of prescriber risk indicators obtained from prescription drug monitoring program data. . Drug Alcohol Depend. 2017;173:S31-S38.

3. 우리나라에서의 의료용 마약의 사용

우리나라의 마약 사용 실태를 보면 최근 우리나라에서도 의료용 마약류의 사용이 급격하게 증가하고 있다. 마약성 진통제 사용량만 보더라도 2010년에서 2013년까지 연평균 10%의 사용 처방전 수가 증가하고 있으며 특히 비암성 환자에게서 그 사용량이 급격히 늘어나고 있다.

출처 : 최해영 한국약료경영학회지 4(1)31-37 (2015)

Castaneda 등의 연구에 의하면 우리나라 마약성 진통제의 사용량은 2015년 기준 미국에 비해 8%, OECD 35개국 중 30위로 낮지만 오남용 가능성은 21%로 다른 나라 20~29% 보다 결코 낮지 않았다. 마약문제는 단순한 의학적 문제 뿐만 아니라 사회적 문제도 복합되어 있으므로 단순히 의학적 접근만으로는 해결이 어렵다. 이에 마약류 진통제에 대해 관련 학회 및 의사회들과 함께 의료현장에서 받아들일 수 있는 최소한의 규약을 만들고자 한다.

Castañeda AM, Lee C-S, Kim Y-C, Lee D, Moon JY. Addressing Opioid-Related Chemical Coping in Long-Term Opioid Therapy for Chronic Noncancer Pain: A Multicenter, Observational, Cross-Sectional Study. J Clin Med. 2018;7(10):354.

4. 만성통증에서의 마약사용에 대한 문헌 고찰

2016년 미국 질병통제센터(CDC)의 만성통증에서의 마약 사용에 관한 가이드라인을 살펴보면, 12개의 가이드라인을 제시하였다.

Dowell D, Haegerich TM, Chou R. CDC Guideline for Prescribing Opioids for Chronic Pain--United States, 2016. Jama. 2016;315(15):1624-1645.

1~3번은 언제 만성통증 환자에서 마약을 시작할 것이냐 하는 문제이다.

1번은 비약물치료와 비마약성 약물 사용이 우선 되어야하고 마약 사용의 이득이 (통증 경감, 기능 유지) 마약의 위험성을 상회할 때 사용해야 하고, 마약 사용 시 적절한 비약물성 치료 및 비마약성 진통제를 병행해야 한다.

2번은 사용하기 전에 도달할 수 있는 목표를 설정해야 하고 이득보다 위험이 많을 시 마약을 중단하는 방법을 미리 고려해야 한다. 통증조절 및 기능유지의 이득이 위험을 상회하는 경우만 마약을 유지 한다.

3번은 마약을 시작할 때와 사용 중간 중간에 마약의 이득과 위험도를 환자에게 고지  하여야 한다.

4~7번은 마약의 선택, 사용기간, 추적조사와 중단에 관한 것이다.

4번은 처음 마약을 시작할 때는 서방정/작용시간이 긴 약물 보다는 속효성 약물을 사용 한다.

5번은 효과를 나타내는 가장 적은 용량부터 시작해야 한다. 특히 50 모르핀미리그람환산용량(morphine milligram equivalents, MME) 부터 부작용이 급속히 증가함을 인식하고 90 MME이상 넘지 않도록 하며 하루 90 MME 이상 처방 시 주의 깊게 결정 하여야 한다.

6번은 급성통증에도 장기간 마약 처방이 종종 이루어지지만 급성통증에 사용 시 최소한의 용량만 사용하고 마약이 필요할 정도로 심한 통증이 예상되는 기간만 처방하여야 한다. 3일 이내로 처방 하고 길어야 7일을 넘지 않는다.

7번은 의사는 마약 시작 후 1~4주 후나 용량을 올릴 때 환자를 재평가해야 한다. 최소한 3개월 마다 마약사용의 이득과 위해를 재평가하고 이득이 적을 경우 용량을 줄이거나 중단을 염두 해 두고 적절히 치료를 변경해야 한다.

8~12번은 마약의 위험과 위해성 평가에 관한 것으로

8번은 마약 시행 전과 시행 후에도 종종 마약과 관련된 위해를 평가해야 하고 특히 과용 병력이 있거나 50 MME이상 사용자, 벤조다이아제핀 병용자 같은 고위험군은 날록손 처방과 같은 완화 계획을 수립하여야 한다.

9번은 의사는 환자의 과거 마약 약물 사용력을 Prescription Drug Monitoring Program(PDMP)을 통해 파악해야 한다.

10번은 의사는 약물 사용하기 전에 소변 약물검사를 시행해야 하고 그 후에도 매년 처방약물 뿐만 아니라 다른 마약에 관해서도 소변 약물 검사를 시행해야 한다.

11번은 의사는 마약과 벤조다이아제핀류를 같이 처방하는 것을 피해야 한다.

12번은 의사는 마약오남용 의심환자에게 치료 (buprenorphine , methadoen)  혹은 행동 치료를 권해야 한다.

미국내과학회에서 2014년 만성 비암성 통증에 대한 가이드라인 1,270개를 분석하여 논문을 발표 하였는데 고용량 사용을 주의해야 하고 대부분의 통증은 저용량에서도 조절되고 고용량에서는 부작용이 증가된다고 하였다. 100 MME에서 과용량 사용이 잘 나타나기 때문에 미국 통증의학학회에서는 90 MME 이하로 사용 하도록 권고하고 있다. 펜타닐 패취제도 고온에 노출되거나 발열이 있을 때, 운동할 때 흡수가 빨라지므로 주의해야 한다고 하였다. 시범사용을 거쳐 저용량부터 점차 증량을 시도 하여야 한다고도 하였다. 마약을 다른 약으로 바꿀 때 적어도 25%~50%의 감량을 해야 한다고 하였고, 벤조다이아제핀과 병용은 위험성을 올린다 하였다. 메싸돈 옥시코돈 펜타닐 트라마돌 병용 시 위험성이 증가하며 폐쇄성 폐질환 환자에서 과용이 잘 일어난다고 하였다. 약 사용 전에 소변검사를 권하였다. 여러 가지 측정 도구를 이용하여 오남용 위험도를 측정하라고 하였다.

Nuckols TK, Anderson L, Popescu I, et al. Opioid prescribing: a systematic review and critical appraisal of guidelines for chronic pain. Annals of internal medicine. 2014;160(1):38-47.

캐나다에서는 2017년 10개의 가이드라인을 제시 하였는데

Busse JW, Craigie S, Juurlink DN, et al. Guideline for opioid therapy and chronic noncancer pain. CMAJ. 2017;189(18):E659-E666.

1번은 마약사용에 앞서서 비약물치료나 비마약치료를 권한다(strong recommandation).

2번은 이전 약물 오남용 전력이 없고 현재 정신질환이 없는 만성 비암성 통증 질환 환자에게 적절한 비마약 치료를 행하였다면 마약치료를 시도해 볼 수 있다(weak recommandation).

3번은 만성 비암성 통증질환 환자라도 약물 오남용 과거력이 있으면 마약 치료를 권하지 않는다(strong recommandation).

4번은 만성 비암성 통증질환 환자가 현재 정신질환이 있을 경우 마약 사용에 앞서서 정신질환치료를 권한다(weak recommandation).

5번은 약물 오남용 과거력이 있는 만성 비암성 통증질환 환자가 적절한 비마약치료에 반응하지 않을 때 비마약치료를 계속 할 것을 권한다(weak recommandation).

6번은 만성 비암성 통증질환 환자가 마약을 사용시 최대용량을 90 MME 이하로 한다(strong recommandation).

7번  만성 비암성 통증질환 환자가 마약을 사용시 시작용량은 50 MME로 한다(weak recommandation).

8번 만성 비암성 통증질환 환자가 이미 마약을 사용하고 있으며 통증이 조절되지 않을시 약을 다른 마약으로 교체 한다(weak recommandation).

9번 만성 비암성 통증질환 환자가 이미 마약을 90 MME 이상 사용시 약물을 줄이는 것을 권고한다(weak recommandation).

10번 만성 비암성 통증질환 환자가 이미 마약을 사용하고 있으며 용량을 줄이는데 문제가 있다면 다학제적 접근을 권한다(strong recommandation).

코크란 리뷰는 만성 비암성 통증에 대한 고용량 마약에 대해 2017년 발표를 하였는데 200 MME 이상 사용의 근거를 찾지 못하였다.

Els C, Jackson TD, Hagtvedt R, et al. High‐dose opioids for chronic non‐cancer pain: an overview of Cochrane Reviews. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2017(10).

12-1)The Committee for the Guidelines for Prescribing Opioid Analgesics for Chronic Non-cancer Pain of JSPC. Guidelines for prescribing opioid analgesics for chronic non-cancer pain. Tokyo, Shinko Trading Press. 2012, pp 68-131

일본의 경우를 보면  아래와 같이 비암성통증에서 마약성진통제의 적응증을 제한하고, 치료시작전에 동의서를 받을 것을 권하고 있다.

비암성 만성 (동)통에 대한 오피오이드 치료는 어느 환자에게나 모두 적응증을 가지는 것은 아니며, 아래의 기준을 만족하는 환자로 제한되어야 한다.

1) 지속되는 통증의 기질적인 원인이 명백하다.

2) 오피오이드 치료 외에는 유효한 통증 완화 수단이 없다.

3) 오피오이드 치료의 목적을 이해하고 있다.

4) 약에 대한 환자의 순응도(adherence)가 양호하다(복약 준수가 가능하다).

5) 물질 의존이나 알코올 의존의 기왕력이 없다.

6) 심인성 (동)통 및 정신적·심리적인 문제·질환에 기인하는 통증은 아니라고 판단된다.

비암성 만성 (동)통에 대한 오피오이드 치료를 시작할 때에는 아래 사항에 대해 환자에게 설명하고, 동의서를 작성한다.

1) 오피오이드 진통제의 복용 개시, 용량 조절, 중지 등은 의사가 결정한다.

2) 오피오이드 치료의 최종적인 목적은 삶의 질(QOL) 개선이다.

3) 오피오이드 치료의 목적을 명확히 한다.

4) 오피오이드 치료의 목적을 확실히 이해한다.

5) 오피오이드 치료를 하는 동안에는 의사가 설정한 정기적인 진료를 받는다.

6) 둘 이상의 의료시설에서 오피오이드 치료를 받지 않는다.

7) 오피오이드 진통제를 장기적으로 복용하면 여러 가지 부작용이 발현될 수 있다.

8) 오피오이드 치료는 앞으로 환자가 살아있는 한 계속되는 치료가 아니다.

9) 오피오이드 진통제를 타인에게 절대로 양도하지 않는다.

10) 오피오이드 진통제의 제형 변경, 사용법 변경은 허용되지 않는다.

11) 오피오이드 치료가 중지되거나, 오피오이드 진통제가 변경되어 필요 없어진 오피오이드 진통제는 신속히 처방의사(의료시설)에게 반환한다

5. 펜타닐 패취

전통적으로 세계보건기구는 마약 사용에 있어서 경구 모르핀 사용이 우선이고 비경구 사용은 경구 투여가 불가능 할 때 사용하라고 하였다.  하지만 이것은 펜타닐 패취가 개발되기 전의 상황이고 펜타닐 패취가 개발되고 나서 펜타닐 패취의 사용이 급속도로 늘고 있다. 펜타닐 패취를 포함한 펜타닐 제제가 만성 신경인성 통증에 효과가 있는지 없는지 아직 결론나지 않았다.

Organization WH. World Health Organization (1996) Cancer pain relief, 2nd edn. Geneva, Switzerland1996.

Derry S, Stannard C, Cole P, et al. Fentanyl for neuropathic pain in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2016;10(10):Cd011605.

현재 펜타닐패취의 불법오남용이 문제가 되고 있는 바 필요이상의 펜타닐 패취가 처방되어 잉여물량이 불법적으로 사용됨을 막을 필요가 절실하다. 펜타닐 패취의 식품의약품안전처 허가사항은 3일에 1장 이므로 1달 10장 이내로 처방하도록 한다.

6. 비암성 통증에 사용 되는 국내 시판 마약

성분	상품명	용량(단위 : mg)	MME (단위 : mg)	비고
코데인	구주인산코데인정, 데코인정, 명문인산코데인정, 비씨인산코데인정, 하나인산코데인정	20	3
	마이폴캡슐, 마이프로돌 캅셀, 씨아이에이 캡슐, 코노펜캡슐, 타코펜캡슐, 페인탑캡슐,	10	1.5	아세트아미노펜, 이브프로펜
디히드로코데인	디코데서방정	60	15	서방정
타펜타돌산염	뉴신타서방정	50, 100,150, 200	20, 40, 60, 80	서방정
펜타닐	듀료제식,듀페닐, 마트리펜, 명문펜타닐패취, 펜타덤, 펜타듀르, 펜타릭스, 펜타맥스 MAT, 펜타베라, 펜타스,	12ug/hr, 25ug/hr, 50ug/hr, 75ug/hr, 100ug/hr	15.12, 30.24, 60.48, 90.72, 120.96	패취
히드로모르폰	딜리드정, 저니스타아이알정, 히드로폰정	1.3, 2, 2.6, 4, 8	5.2, 8, 10.4, 16, 32
	저니스타서방정	4, 8, 16, 32, 64	16, 32, 64, 128, 256	서방정
옥시코돈	아이알코돈정, 엠피돈정, 오코돈정, 하이코돈	5, 10	7.5, 15
	엠피돈서방정, 오코돈서방정, 옥시콘틴서방정, 옥시딘서방, 프로콘틴	10, 20, 40	15, 30, 60	서방정
	오시돈정, 유니콘틴콤플랙스, 코사돈정	5	7.5	아세트아미노펜
	타진서방정	5, 10, 20, 40, 60, 80	7.5, 15, 30, 60, 90, 120	날록손
모르핀	에스모르핀정	15
	엠에스알서방정	10, 30		서방정

*부푸레노르핀 (노프판 패취) 는 분류가 향정신성의약품으로 되어 있음.

7. 제언

가. 마약성 진통제는 오남용 가능성이 높은 약물이고 오남용시 환자 개인뿐만 아니라 사회에도 위해를 끼진 다는 점을 항상 인식하고 있어야 한다.

나. 비암성 환자에게 마약성 진통제를 처방할 때는 우선 비마약성진통제를 사용한 후 효과가 없을 시 마약성 진통제를 사용 한다.

다. 마약성 진통제를 사용하기 전 환자의 오남용 과거력을 확인 하여야 한다.

라. 마약성 진통제를 처음 처방할 때 14일 이내로 사용한다.

마. 마약성 진통제를 추가로 처방할 때 30일 이내로한다.

바. 마약성 진통제를 처방 시 초기 용량을 부작용 등을 고려하여 가능한 적은 용량으로 시작하여 하루 50 모르핀밀리그람환산량(MME) 이하로 한다.

사. 마약성 진통제 처방량이 하루 90 MME를 넘어갈 시에는 환자 재평가를 실시한다.

아. 마약성 진통제를 다른 마약성진통제로 교체가 필요시 용량을  MME기준용량이 증가하지 않도록 한다.

자. 마약성 진통제와 벤조다이아제핀을 함께 사용 시 각별한 주의를 요한다.

차. 마약성 진통제를 사용하기에 앞서 환자에게 변비등 부작용과 오남용의 위험성을  설명을 하여야 한다. 또한 오남용 의심시 의사는 합법적으로 처방을 거부 할 수 있다.

카. 환자에게 주기적으로 장기간 마약성 진통제 투여 시 의료용마약류 빅데이터활용서비스 (data.nims.or.kr)을 이용하여 환자가 투여하는 다른 마약성 진통제를 검색할 것을 권한다. 불가피 한 경우를 제외하고 마약류 진통제는 1종류만 사용한다.

타. 환자가 치료 목표 통증 조절 혹은 기능 회복)를 달성 하였거나 유의한 효과가 없을 경우 약물을 줄이기 위한 계획을 세워야 한다.

파. 식품의약품안전처 허가 투여 횟수를 준수한다. (최근 문제가 되고 있는 펜타닐 패취제의 허가사항은 3일에 1매임. 단 심사평가원 적응증을 마추기 위해 12ug 과 25 ug 짜리 2매를 사용 하는 경우 있음)

참고 : 미국에서 권하고 있는 처방전 소변약물검사나 메사돈 처방등은 우리나라 현실과 맞지 않으므로 기술하지 않았다.

※자문기관

- 대한의사협회, 대한개원의협의회, 대한마취통증의학회 및 의사회, 대한정형외과학회 및 의사회, 대한일반과의사회

[첨부] 1차 서면자문

비암성 만성통증 환자에 있어서 마약성 진통제 사용 관련 안전사용 가이드라인 자문기관 의견

* 의견 조회 방식

가. 기간 : 2020.07.27. ~ 2020.08.07.

나. 자문요청 단체 : 대한개원의협의회, 대한마취통증의학회 및 의사회, 대한정형외과학회 및 의사회, 대한일반과의사회

다. 회신 결과

1) 대한개원의협의회 회신결과

- 대개협 내 마약류 자문대상 진료과에 의견요청하여 회신받음(협회 의견조회 단체는 제외)

연번	의견제출단체	제출의견
1	대한개원내과의사회	1) gabapentin,pregabalin과 같은 약과의 병용 투여시 중추신경계 억제 부작용에 주의한다. 2)변비, 요폐, 호흡억제, 정신신경계의 부작용 등을 관찰한다. 3) 속효성 저용량의 마약성진통제부터 시작하며, 통증이 충분이 조절되면 마약성진통제의 용량을 줄이는 계획을 세운다. 4) 처방전에 환자와 충분한 대화를 통해 통증을 어느 정도 감소시킬지, 일상생활에서 어느 정도의 일이 가능한 것을 목표로 정할지를 결정하여 (예: 혼자 식사준비와 식사를 완료할 수 있고, 집근처의 슈퍼마켓에 갈 수 있으며 거기서 생필품, 식재료 등의 구입이 가능하다) 그 목표에 다다르면 더 이상 마약성진통제의 양을 증가시키지 않는다. 5) 연구들에 따르면 마약성진통제의 통증조절효과가 통념보다 낮다는 결과가 있으며, 따라서, 단기 간 사용 후 효과가 없으면 마약성 진통제를 중단한다.
2	대한정신겅강의학과의사회	가이드라인 초안 검토 시 마지막 제언 중에서 1) 다)항목에서 "마약성 진통제를 사용하기 전 환자의 정신병력을 확인 하는 것을 권장 한다." 라고 하였는데 단순히 정신과적 병력이 마약성 진통제의 오남용과 연관성이 있다고 보기 힘들고 정신질환자의 편견을 조장하는 측면도 있습니다. 따라서 캐나다 가이드라인처럼 "약물 오남용 과거력이 있으면 마약 치료를 권하지 않는다" "현재 정신질환이 있을 경우 마약 사용에 앞서서 정신과적 치료를 권한다" 로 수정하는 것이 좋을 것 같습니다. 2) 아)항목에서 "마약성 진통제와 벤조다이아제핀을 함께 사용 하지 않는다." 라고 하였는데 임상 현장에서 벤조다이아제핀과 마약성 진통제를 동시에 사용하는 것이 드문 편은 아니며 CDC 가이드라인에서도 동시 사용을 무조건 금지하는 것은 아닙니다. 따라서 "마약성 진통제와 벤조다이아제핀의 함께 사용은 권장하지 않으나 부득이하게 동시 투여가 필요한 경우에는 주의해서 사용해야 한다" 라고 수정 하는 것이 좋을 것 같습니다.

2) 대한마취통증의학회 회신결과

본인은 대한통증학화에서 개발한 ‘비암성통증 환자에서 마약처방을 위한 가이드라인’의 작성에 참여하였음을 밝힙니다. 또한 이를 바탕으로 답변함을 밝힙니다.

참고문헌 :

Kim ED et al. Guidelines for prescribing opioids for chronic non-cancer pain in Korea. Korean J Pain 2017; 30L18-33

‘3. 우리나라에서의 의료용 마약의 사용’에 관하여

우리나라에서는 의약품안전사용서비스(DUR) 및 마약류통합관리시스템을 통하여 마약성진통제를 중복해서 처방하는 것을 알 수 있습니다. 이는 제언에 포함되어 있지만 우리나라의 의료용 마약의 사용에 관한 문항에서도 삽입하여야 할 것으로 생각됩니다. 또한 이를 통한 비정상적인 의약품 처방자를 조기 발견 및 예방할 수 있도록 노력하여야 함을 강조하고 이를 강화하여야 함을 명시하여야 할 것입니다.

개정된 마약류 관리에 관한 법률(2020.6.20)에 제 30조 2항 ‘② 마약류취급의료업자는 제11조의4제2항제3호에 따라 투약내역을 확인한 결과 마약 또는 향정신성의약품의 과다ㆍ중복 처방 등 오남용이 우려되는 경우에는 처방 또는 투약을 하지 아니할 수 있다.’에 근거하여 오남용이 우려되는 경우에는 처방 및 투약을 중단할 수 있습니다. 따라서 이를 추가적으로 명시하였으면 합니다.

일본의 가이드라인(The Committee for the Guidelines for Prescribing Opioid Analgesics for Chronic Non-cancer Pain of JSPC. Guidelines for prescribing opioid analgesics for chronic non-cancer pain. Tokyo, Shinko Trading Press. 2012, pp 68-131)에 의하면 아래와 같이 비암성통증에서 마약성진통제의 적응증을 제한하고, 치료시작전에 동의서를 받을 것을 권하고 있습니다.

비암성 만성 (동)통에 대한 오피오이드 치료는 어느 환자에게나 모두 적응증을 가지는 것은 아니며, 아래의 기준을 만족하는 환자로 제한되어야 한다.

1) 지속되는 통증의 기질적인 원인이 명백하다.

2) 오피오이드 치료 외에는 유효한 통증 완화 수단이 없다.

3) 오피오이드 치료의 목적을 이해하고 있다.

4) 약에 대한 환자의 순응도(adherence)가 양호하다(복약 준수가 가능하다).

5) 물질 의존이나 알코올 의존의 기왕력이 없다.

6) 심인성 (동)통 및 정신적·심리적인 문제·질환에 기인하는 통증은 아니라고 판단된다.

비암성 만성 (동)통에 대한 오피오이드 치료를 시작할 때에는 아래 사항에 대해 환자에게 설명하고, 동의서를 작성한다.

1) 오피오이드 진통제의 복용 개시, 용량 조절, 중지 등은 의사가 결정한다.

2) 오피오이드 치료의 최종적인 목적은 삶의 질(QOL) 개선이다.

3) 오피오이드 치료의 목적을 명확히 한다.

4) 오피오이드 치료의 목적을 확실히 이해한다.

5) 오피오이드 치료를 하는 동안에는 의사가 설정한 정기적인 진료를 받는다.

6) 둘 이상의 의료시설에서 오피오이드 치료를 받지 않는다.

7) 오피오이드 진통제를 장기적으로 복용하면 여러 가지 부작용이 발현될 수 있다.

8) 오피오이드 치료는 앞으로 환자가 살아있는 한 계속되는 치료가 아니다.

9) 오피오이드 진통제를 타인에게 절대로 양도하지 않는다.

10) 오피오이드 진통제의 제형 변경, 사용법 변경은 허용되지 않는다.

11) 오피오이드 치료가 중지되거나, 오피오이드 진통제가 변경되어 필요 없어진 오피오이드 진통제는 신속히 처방의사(의료시설)에게 반환한다

미국 신경과학회의 권고안(Neurology 2014; 83:1277-1284)에서도 ‘만성 마약성 진통제 처방’에 있어서 마약성진통제의 처방으로 인한 위험과 환자의 책임에 대해서 설명하고 동의를 받을 것을 권장하고 있습니다.

가이드라인에 포함된 2016년 미국 질병통제센터의 가이드라인에서도 ‘마약을 시작할 때와 사용 중간 중간에 마약의 이득과 위험도를 환자에게 고지하여야 한다.’로 기술되어 있습니다.

따라서 제언에 ‘마약성 진통제를 처방을 시작하기전 환자에게 마약성 진통제의 위험성을 설명하고 마약성 진통제의 처방에 따른 오남용을 하지 않을 책임이 따른다는 것을 설명한다.’라를 삽입하였으면 합니다.

제언 ‘바. 마약성 진통제를 처방 시 초기 용량을 하루 50 모르핀밀리그람환산량(MME) 이하로 한다.’ 관하여

2016년 미국 질병통제센터의 가이드라인에서는 ‘When opioids are started, clinicians should prescribe the lowest effective dosage. Clinicians should use caution when prescribing opioids at any dosage, should carefully reassess evidence of individual benefits and risks when considering increasing dosage to ≥50 morphine milligram equivalents (MME)/day, and should avoid increasing dosage to ≥90 MME/day or carefully justify a decision to titrate dosage to ≥90 MME/day (recommendation category: A, evidence type: 3).’로 되어 있습니다. 이는 마약성 진통제의 처방을 시작할 때 낮은 용량부터 시작함이 환자의 안전을 위해서 중요함을 강조하는 것입니다. 따라서 최대한 낮은 용량에서 시작할 것을 강조하고 서서히 증량하여야 함을 강조하는 것이 올바를 것으로 생각됩니다.

또한 비암성통증환자에서 급여기준은 하루 60 모르핀 밀리그람환산량(MME)이하로 설정되어 있습니다. (Fentanyl patch 25ug/h, Oxycodone 40mg/day)

따라서 ‘마약성 진통제를 처방 시 초기 용량을 하루 50 모르핀밀리그람환산량(MME) 이하로 한다.’는 문장은 마약성 진통제를 시작부터 통상적으로 비암성통증환자에게 급여로 처방하는 마약성 진통제의 상한선에 가까이 처방해도 무방한 것으로 호도될 수 있습니다. 따라서 ‘마약성 진통제를 처음 처방받는 환자는 통증의 감소와 부작용을 고려하여 하루 50 모르핀밀리르람환산량(MME)까지 서서히 증량한다.’로 수정하는 것이 나을 것으로 생각됩니다.

‘아.마약성 진통제를 다른 마약성진통제로 교체가 필요시 용량을 MME기준 25% 이상 낮출 것을 권고한다.’에 관하여

마약성 진통제를 교체하는 것은 환자가 마약성진통제를 단일 약제만 투여받는 것을 가정하는 것입니다. 하지만 제언 ‘차. 환자에게 주기적으로 장기간 마약성 진통제 투여시 마약류통합관리시스템을 이용하여 환자가 투여하는 다른 마약성 진통제를 검색할 것을 권한다.’에서와 같이 장기간 마약성 진통제를 투여 받는 환자들은 다른 마약성 진통제를 같이 처방받거나 복용하는 경우가 존재합니다. 따라서, 마약성 진통제의 처방시에 성분이 다른 마약성 진통제를 동시에 처방하지 않는 것을 명시하는 것도 고려해 보는 것이 좋을 것 같습니다.

또한 위 제언이 이해가 쉽도록 ‘마약성 진통제를 다른 마약성진통제로 교체가 필요한 경우 MME 기준 기존 사용용량의 50~75% 사이에서 시작한다.’라고 하는 것이 나을 것으로 생각됩니다. 마약성진통제를 전환하는 경우 대사방법이나 작용기전의 차이에 따른 부작용을 줄이기 위하여 기존 사용하고 있는 마약성 진통제의 용량에서 50~75% 사이로 전환 후 추가적으로 용량을 조절하여 적정용량을 찾는 과정이 필요합니다. 위 권고안은 기계적으로 전환하는 용량만 기술하고 있어서 이러한 적정용량을 찾는 과정이 생략되어 있습니다.

제언 ‘자. 마약성 진통제와 벤조다이아제핀을 함께 사용 하지 않는다.’에 관하여

이의 근거가 되는 2016년 미국 질병통제센터의 가이드라인에서는 Clinicians should avoid prescribing opioid pain medication and benzodiazepines concurrently whenever possible (recommendation category: A, evidence type: 3). 로 되어 있습니다. 하지만 현실적으로 만성통증환자 중에서 많은 환자가 벤조다이아제핀을 복용하고 있으며, 불행하게도 벤조다이아제핀에 의존하고 있는 환자도 적지 않은 것으로 생각됩니다. 또한 한국의료의 특성상 처방하지 않는다고 해도 다른 병의원에서 처방을 받을 수 있기 때문에 ‘drug seeking behavior’를 조장할 수 있습니다. 따라서 가이드라인에서 번역한 것과 같이 ‘의사는 마약과 벤조다이아제핀류를 같이 처방하는 것을 피해야 한다.’ 또는 ‘의사는 마약과 벤조다이아제핀류를 같이 처방하지 않도록 노력하고 병용시의 위험을 설명한다.’로 수정하는 것을 고려해 보는 것이 좋을 것 같습니다.

제언 ‘차.환자에게 주기적으로 장기간 마약성 진통제 투여시 마약류통합관리시스템을 이용하여 환자가 투여하는 다른 마약성 진통제를 검색할 것을 권한다.’에 관하여

개정된 마약류 관리에 관한 법률(2020.6.20)에 제 30조 2항 ‘② 마약류취급의료업자는 제11조의4제2항제3호에 따라 투약내역을 확인한 결과 마약 또는 향정신성의약품의 과다ㆍ중복 처방 등 오남용이 우려되는 경우에는 처방 또는 투약을 하지 아니할 수 있다.’에 의하면 투약내역을 확인 후 오남용이 우려되면 처방 또는 투약을 하지 아니할 수 있습니다. 따라서 ‘환자에게 주기적으로 장기간 마약성 진통제 투여시 마약류통합관리시스템을 이용하여 환자가 투여하는 다른 마약성 진통제를 검색할 것을 권하고, 오남용이 의심될 경우 처방 또는 투약을 하지 아니할 수 있음을 설명한다.’로 수정하였으면 합니다.

【첨부자료 5】

의료용 마약류 오남용 방지를 위한 암성통증에서 마약류진통제 안전사용지침 가이드라인(안)

의료용 마약류 오남용 방지를 위한 암성통증에서 마약류진통제 안전사용지침 가이드라인(안)

대한의사협회

【가이드라인】

가. 완화치료 호스피스 치료 중인 암환자에서 마약류 진통제 투여는 환자의 상태와 의료진의 판단에 따라 적절히 투여한다.

나. 완치된 암환자 혹은 치료중인 암환자에게서 마약류 진통제 사용은 환자의 상태나 의료진의 판단에 따라 적절히 투여하되 비암성 통증에서의 마약류 처방지침을 가능한 따르도록 한다.

다. 의료용 마약류빅데이터활용서비스 (data.nims.or.kr) 또는 DUR등을 사용하여 중복 처방이 일어나지 않도록 한다.

1. 서론

마약류 진통제는 현재까지 나와있는 진통제 어던 진통제 보다 강한 진통 효과를 갖고 있다. 말기 암환자는 극심한 통증을 호소 하는 경우가 있고 많다. 마약류 진통제는 오남용 우려가 많은 약으로 사회 건강을 생각 했을 때 어던 형태로든 제한을 두어야 한다  암환자의 여명을 생각했을 때 말기 암환자에게 마약성 진통제 사용을 다른 환자에게서와 같은 기준으로 평가하는 것은 지극히 비 윤리적이다.

2. 미국에서 암환자에게 마약사용

미국에서도 완화 치료 단계의 암환자에게서 마약류 진통제 사용을 제한하고 있지 않다. 하지만 현대의학의 발전으로 몇몇 암은 만성 질환 화 되어가고 있다. 미국에서도 완화치료 단계 이전의 암환자에 대한 마약류 진통제 사용에 대해서는 결론 내리고 있지 못하다.

Pinkerton R, Hardy JR. Opioid addiction and misuse in adolescent patients with cancer. Intern Med J;2017;47(6):632-636.

3. 제언

가. 완화치료 호스피스 치료 중인 암환자에서 마약류 진통제 투여는 환자의 상태와 의료진의 판단에 따라 적절히 투여 한다.

나. 완치된 암환자 혹은 치료중인 암환자에게서 마약류 진통제 사용은 환자의 상태나 의료진의 판단에 따라 적절히 투여하되 비암성 통증에서의 마약류 처방지침을 가능한 따르도록 한다.

다. 의료용 마약류빅데이터활용서비스 (data.nims.or.kr) 또는 DUR등을 사용하여 중복 처방이 일어나지 않도록 한다.

※ 자문기관

- 대한의사협회

【첨부자료 6】

의료용 마약류 오남용 방지를 위한 마약류 최면진정제 항불안제(Z-drug제외) 안전사용지침  가이드라인(안)

-Z-drug은 1차년도 개발완료

-뇌전증약제는 같은 성분(계열이므로 포함)

의료용 마약류 오남용 방지를 위한 마약류 최면진정제 항불안제(Z-drug제외) 안전사용지침 가이드라인(안)

-Z-drug은 1차년도 개발완료

-뇌전증약제는 같은 성분(계열이므로 포함)

대한의사협회

【가이드라인】

가. 벤조다이아제핀은 의존성이 큰 약물임을 인식하여야 한다.

나. 약물의 반복 복용에 의해 약효가 저하하는 현상 즉, 내성(tolerance) 생기지 않도록  주의하여야 한다.

다. 특히 노인에게 처방 시 낙상, 운전 중 사고, 등이 올 수 있음을 인식하고 환자에게 설명하여야 한다.

라. 의사의 판단에 따라 2종류 이상의 약물을 사용 할 수는 있으나 이 경우에도 최소한으로 사용 하여야 한다. 이를 위해 환자의 벤조다이아제핀 사용 이력을 알기 위해 DUR점검이나 의료용마약류 빅데이터활용서비스(data.nims.or.kr) 를 통한 사전 점검을 한다.

마. 3DDD이내의 용량을 넘지 않도록 한다.

바. 모르핀, 코데인, 옥시코돈등 마약류 진통제와 함께 사용 시 각별한 주의를 요한다.

사. 1회 처방이 30일(트리아졸람은 21일)  을 넘지 않도록 하고 추가 처방 시 재평가 후  재 처방한다.

※ 벤조다이아제핀 허가사항에 명시된 일반적 주의사항

1) 졸음, 주의력·집중력·반사운동능력 등의 저하가 일어날 수 있으므로 이 약을 투여중인 환자는 자동차 운전 등 위험을 수반하는 기계 조작을 하지 않도록 주의한다.

2) 벤조디아제핀계 약물을 정신병의 1차 선택약물로 사용하지 않는다.

3) 벤조디아제핀계 약물을 우울증이나 우울성 불안에 단독으로 사용할 경우 자살경향이 증가할 수 있으므로 신중히 투여한다.

4) 일반적인 항불안 효과를 목적으로 사용할 때에는 가능한 한 단기간 투여한다. 많은 경우 총 치료기간은 4～12주를 넘지 않도록 하며 장기간 투여가 필요한 경우 정기적으로 환자의 증상을 재평가한 후 투여한다. 투여를 중지할 경우에는 점진적으로 감량한다.

5) 장기간 치료시에는 혈액검사, 간기능 검사 및 요검사를 정기적으로 한다.

1. 서론

최초의 벤조다이아제핀은 1960년에 시판된 클로르다이아제폭사이드(chlordiazepoxide)이다. 현재까지 약 35종이 개발 되었으며 그중 21개 가 국제적으로 생산 되고 있다(표1).

Soyka M. Treatment of Benzodiazepine Dependence. New England Journal of Medicine. 2017;376(12):1147-1157.

벤조다이아제핀이 개발되기 전까지는  불안증 및 불면증 치료제로 바비튜레이트 계열 약물이 주로 쓰였으나 인지기능장애, 역설적 흥분 등 부작용이 심하고 의존성 및 금단증상을 흔하게 보여 현재는 특별한 경우를 제외하고 벤조다이아제핀계로 거의 대체 되었다. 미국의 경우 다이아제팜이 미국 내 1969~1982년 사이 가장 많이 처방된 약으로 보고되었을 만큼 광범위하게 사용 되고 있다. 하지만 벤조다이아제핀도 바비튜레이트보다는 덜 하지만 의존성이 있으며 금단증상 또한 나타난다.

권진원, 황진섭, 오성희, et al. 벤조다이아제핀 계영 약물의 처방양상 및 안정성. 서울: 한국보건의료연구원; 2012.12.31 2012.

우리나라 마약류 관리에 관한 법률 제2조 3항 라목 ‘다목에 규정된 것보다 오용하거나 남용할 우려가 상대적으로 적고 의료용으로 쓰이는 것으로서 이를 오용하거나 남용할 경우 다목에 규정된 것보다 신체적 또는 정신적 의존성을 일으킬 우려가 적은 약물 또는 이를 함유하는 물질’로 관리되고 있으며 미국에서는  Schedule IV drug 로 관리되고 있다. 벤조다이아제핀계는 타 마약류 보다 오남용 우려가 적은 약물이지만 오남용 우려가 분명히 있는 약물이고 국민보건 및 사회보건을 위해 어느 정도 통제가 필요한 약물임은 분명하다.

2. 벤조다이아제핀에 대한 적응증

벤조다이아제핀계열 약물은 불안증상 및 수면장애를 치료하는데 가장 널리 사용되는 진정수면제이다. 벤조다이아제핀계열 약물은 불면증과 항불안약으로 단기 사용에 대한 적응증을 가지고 있다. 대표적인 약물인 다이아제팜과 알프라졸람의 식품의약품안전처 효능/효과를 보면 다이아제팜은 신경증에서의 불안 긴장, 정신신체장애(소화기질환, 순환기 질환, 자율신경실조증, 갱년기장애)에서의 긴장 우울, 마취전 투약, 알코올 금단증상, 골격근 경련 또는 결신발작, 간질약의 치료 보조제 로 되어 있다. 알프라졸람은 불안증상의 치료 및 불안증상의 단기완화, 우울증에 수반하는 불안, 정신신체장에 (위 십이지장궤양, 과민성대장증후군, 자율신경실조증)에서의 불안, 긴장, 우울 수면장애, 공황장애로 되어 있다.

3. 벤조다이아제핀에 대한 지침

세계생물정신의학회(World Federation of Societies of Biological Psychiatry; WFSBP)에서는 2008년 불안증, 강박증, 외상 후 스트레스 장애에 대한 약물치료 지침을 내면서 1순위는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(Selective Serotonin Reuptake Inhibitor, SSRI), 세로토닌 노르아드레날린 재흡수 억제제(Serotonin Norepinephrine Reuptake Inhibitor, SNRI), 프레가발린 같은 칼슘채널 조절제를, 2순위는 삼환계 항우울제를 권고하고, 여기에 저항성 있는 환자에게 짧은 반감기의 벤조다이아제핀(alprazolam, clonazepam, diazepam, lorazepam)을 권고하였다. 또한 벤조다이아제핀은 과복용 하더라도 상대적으로 안전하지만 약물에대한 의존 가능성이 있어 가급적 4주 이내 처방을 권고하고 있고 진정, 어지러움, 반응시간 지연, 인지기능 및 운전미숙 등의 부작용이 나타날 수 있어 주의 처방할 것을 제시하였다. 같은 학회에서 2012년 일차의료를 위한 가이드라인에서는 SSRI(모든경우), SNRI(때때로), 프레가발린(불안장애만)만 권고 하였다. 2014년에 영국정신약물학회에서 발표한 2005년 불안장애, 외상후 스트레스장애, 강박장애 가이드라인 개정판을 보면 1차 약으로 SSRI를 지목하였고 벤조다이아제핀은 효과적일 수 있으나 다른 치료에 실패한 경우 단기간 사용한다고 하였다.

Bandelow B, Zohar J, Hollander E, et al. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for the pharmacological treatment of anxiety, obsessive-compulsive and post-traumatic stress disorders - first revision. World J Biol Psychiatry. 2008;9(4):248-312.

Bandelow B, Sher L, Bunevicius R, et al. Guidelines for the pharmacological treatment of anxiety disorders, obsessive-compulsive disorder and posttraumatic stress disorder in primary care. Int J Psychiatry Clin Pract. 2012;16(2):77-84.

Baldwin DS, Anderson IM, Nutt DJ, et al. Evidence-based pharmacological treatment of anxiety disorders, post-traumatic stress disorder and obsessive-compulsive disorder: a revision of the 2005 guidelines from the British Association for Psychopharmacology. J Psychopharmacol. 2014;28(5):403-439.

2017년 New England Journal of Medicine에 발표된 사회불안증에 대한 문헌을 보면 SSRI 나 SNRI가 효과가 불충분한 경우 약물 오용 전력이 없는 경우에 벤조다이아제핀을 병용할 수 있다고 했다.

Leichsenring F, Leweke F. Social Anxiety Disorder. N Engl J Med. 2017;376(23):2255-2264.

불면증에서 벤조다이아제핀에 관한 지침을 보면 미국수면학회는 2017년 14개 수면제에 대해 가이드라인을 발표하였다.  여기서도 불면증 치료의 표준은 인지행동치료이며 약물요법은 인지행동치료를 할 수 없거나, 반응이 미약한 경우 고려해야 한다고 강조하였다. 여기에 Temazepam(국내 단독제제 없음)과 Triazolam이 근거 미약으로 성인 수면개시장애에 사용할 수 있다고 하였다. 미국 내과학회도 인지행동치료를 만성불면증치료로 권하고(strong recommendation, moderate-quality evidence), 안될 경우 효과와 위해, 불면증의 정도, 단기약물사용의 가격 등을 고려하여 약물요법 추가를 고려할 수 있다고 하였다. 하지만 벤조다이아제핀의 이점은 발견할 수 없었고 해로운 점만 있으며 Z-계열 약물만 (졸피뎀 등) 4-5주 단기간 사용을 권하였다.  유럽에서도 인지행동치료를 우선으로 꼽았고 인지행동치료를 할 수 없거나 효과가 없을 때 약물치료를 하라고 권하고 있다. 약물 개별 가이드라인을 제시하지는 않고 계열별로 가이드라인을 제시하였는데 졸피뎀이 속하는 벤조다이아제핀/ 벤조다이아제핀 수용체 작용제의 권고 사항을 보면 이 약물은 4주 이내의 사용에 효과가 있고(strong recommendation), 이 계열 약물 중 짧은 반감기를 가진 약물이 주간 부작용이 적다고 하였다. 하지만 이 계열 약물의 장기간 사용은 권장되지 않았다(strong recommendation, low quality evidence). 이미 매일 먹는 환자는 간헐적 사용으로 바꾸기를 권고하였다( strong recommendation, low quality evidence).

Sateia MJ, Buysse DJ, Krystal AD, Neubauer DN, Heald JL. Clinical Practice Guideline for the Pharmacologic Treatment of Chronic Insomnia in Adults: An American Academy of Sleep Medicine Clinical Practice Guideline. Journal of clinical sleep medicine : JCSM : official publication of the American Academy of Sleep Medicine. 2017;13(2):307-349.

Qaseem A, Kansagara D, Forciea MA, Cooke M, Denberg TD. Management of Chronic Insomnia Disorder in Adults: A Clinical Practice Guideline From the American College of Physicians. Annals of internal medicine. 2016;165(2):125-133.

권진원 등의 보고서 등을 참조해 보면 벤조다이아제핀은 불안장애, 공환장애 등에 다른 치료가 불충분할 경우 단기간 사용해 볼 수 있으며, 성인 수면장애에서도 단기간 사용이 권고 되는 약물이다.

우리나라에서는 벤조다이아제핀에 관한 학회 차원의 지침은 없지만 건강보험심사평가원의 심사지침은 있다.  벤조다이아제핀계열 약물에 한정되지는 않았으나 건강보험 심사평가원 심사지침(2010년 1월 29일자 심사평가원 보도자료)을 살펴보면 ‘불면증 수면장애 등 상병으로 의사의 경과 관찰 없이 장기간 처방된 최면진정제는 1회 처방 시 30일 이내로 인정하되, Triazolam은 식약청 허가사항 참조 3주 이내로 인정’하는 보험적용기준이 신설되어 처방일수를 제한하고자 하였다(2009.12.21 진료심사평가위원회 결정). 2011년 5월부터는 ‘향정신성 약물은 식약청장 (당시는 식품의약품안전청) 허가사항 범위 내에서 1품목 투여를 원칙’으로 하는 조항이 신설되었다.

4. Defined daily dose(일일 평균 유지용량, DDD)

WHO(2009)에 따르면, DDD는 성인에서 주요 적응증 치료를 위하여 사용되는 약물의 일일 평균 유지용량 (average maintenance dose per day)을 의미한다. DDD는 약물의 측정 단위일 뿐, 반드시 권고용량이나 처방용량을 의미하는 것은 아니며, 개별 환자의 특성과 약동학적 고려사항에 따라 용량은 변화할 수 있다. 그러나 DDD는 약물대사의 유전적 차이와 상관없이 국제적 용량을 반영한 표준화된 값이며, 약물의 활성물질 혹은 약가의 차이가 존재함에도 불구하고 국가 간 약물 사용의 비교를 가능하게 하는 기술적인 측정단위이다. 약물별 DDD는 표1에 기술 하였다.

WHO Collaberation Center for Drug Stastics methodology. Definition and general considerations, . https://www.whocc.no/ddd/definition_and_general_considera/. Accessed July 26, 2020.

5. 벤조다이아제핀의 약물의 일반적 주의사항(의약품 안전나라)

벤조다이아제핀 사용설명서에 기재되어 있는 벤조다이아제핀에 관한 일반적 주의사항을 보면

1) 졸음, 주의력·집중력·반사운동능력 등의 저하가 일어날 수 있으므로 이 약을 투여중인 환자는 자동차 운전 등 위험을 수반하는 기계 조작을 하지 않도록 주의한다.

2) 벤조디아제핀계 약물을 정신병의 1차 선택약물로 사용하지 않는다.

3) 벤조디아제핀계 약물을 우울증이나 우울성 불안에 단독으로 사용할 경우 자살경향이 증가할 수 있으므로 신중히 투여한다.

4) 일반적인 항불안 효과를 목적으로 사용할 때에는 가능한 한 단기간 투여한다. 많은 경우 총 치료기간은 4～12주를 넘지 않도록 하며 장기간 투여가 필요한 경우 정기적으로 환자의 증상을 재평가한 후 투여한다. 투여를 중지할 경우에는 점진적으로 감량한다.

5) 장기간 치료시에는 혈액검사, 간기능 검사 및 요검사를 정기적으로 한다.

으로 되어 있다.

6. 벤조다이아제핀 사용 현황

대부분의 국가에서 벤조다이아제핀에 대한 문헌을 고찰해 보면 주로 노인에 대한 문헌이 많은데 벤조다이아제핀에 대한 부작용이 주로 노인에서 일어나기 때문으로 생각 된다. 미국노인학회(American Geriatrics Society)에서는 벤조다이아제핀을 65세 이상에서 피해야 하는 약물로 지정 하였고 주요정신과 계열 학회에서 수면장애나 범불안장애 노인에서 벤조다이아제핀 사용을 자제하도록 권하였다. 하지만 미국에서 65~80세 노인중 여자 10% 남자 6%에서 1년이내 밴조다이아제핀을 처방 받았으며 그중 1/3은 120일 이상 처방 받았다.

American Geriatrics Society 2015 Updated Beers Criteria for Potentially Inappropriate Medication Use in Older Adults. J Am Geriatr Soc. 2015;63(11):2227-2246.

Markota M, Rummans TA, Bostwick JM, Lapid MI. Benzodiazepine Use in Older Adults: Dangers, Management, and Alternative Therapies. Mayo Clin Proc. 2016;91(11):1632-1639.

우리나라 건강보험 청구 현황을 분석한 자료를 보면 2007~2011년까지 연간 벤조다이아제핀 계열 약물로 처방된 명세서(1,989,263건) 중 외래 및 입원에서 청구된 명세서는 94.6%와 5.4%이었다. 1개의 명세서는 평균 1.56개의 벤조다이아제핀 계열 약물의 성분을 포함하였으며, 처방된 약물건수는 장기작용 제제, 속효성 제제, Z-drug 순으로 52.6%, 40.6%, 6.7%였다. 성별 분류에 따른 명세서 처방건수는 여성 65.1% 남성이 34.9%였고, 의료기관 종별로 분류하면 77.1%가 의원에서 처방되었으며, 가장 많이 처방되는 성분은 장기 작용 제제인 디아제팜이었다. 질환별로 분류하면 정신신경질환보다는 위·십이지장 질환으로 진단받은 경우가 가장 많았으며 외래 명세서에 포함된 주·부상병 중 29.8% 입원 명세서 중 14.7%를 차지하였다.2) 연간 18세 이상 인구 100명당 벤조다이아제핀 계열 약물을 1년에 1일 이상·30일 이상·90일 이상·180일 이상 처방 받은 환자는 23.7%, 7.9%, 4.7%, 3.2%였다. 65세 이상에서는 46.0%, 23.3%, 15.2%, 10.7%이었다. 환자 단위별 분석에서도 벤조다이아제핀 계열 약물은 남성보다는 여성, 65세 미만보다 65세 이상, 정신과보다 비정신과에서 더 많이 처방되는 경향을 보였고, 질환별로는 정신신경질환보다 비정신신경질환을 진단받은 벤조다이아제핀 처방 환자가 많았다.2)

약물 사용량 분석을 위하여 WHO에서 정의한 약물의 일일 평균 유지용량(DDD)과 1일 평균 처방 용량을 비교하였을 때, 입원에서 lorazepam의 처방 용량은 3.1~3.9 mg, 65세 이상 입원 남성에서의 midazolam 처방 용량이 21.0mg으로 DDD보다 약간 높게 나타났으며, 속효성 제제인 lorazepam과 midazolam의 1일 평균 처방용량은 외래보다 입원에서 평균적으로 높게 나타났다. 그러나 전반적으로 모든 벤조다이아제핀 약물을 일일 평균 유지용량보다 적게 사용하고 있었고 일부 성분도 약간 상회하는 수준으로 사용하고 있었다. 연간 18세 이상 전체 인구 100명 당 입원 또는 외래에서 1DDD를 초과하는 벤조다이아제핀을 처방 받은 환자는 2.39%이며, 65세 이상 남성에서는 연간 5.93%, 여성에서는 연간 6.24%가 1DDD를 초과하는 벤조다이아제핀을 적어도 한 번 이상 처방 받은 것을 확인할 수 있었다. 65세 미만 남성은 연간 1.57%, 여성은 2.06%로 65세 이상에서보다 낮게 나타났다. 연간 벤조다이아제핀을 처방받은 연구 대상자 중 1 DDD 초과한 명세서를 처방 받은 환자가 차지하는 비중을 보면, 입원 남성이 65세 미만 37.9%, 65세 이상 45.6%, 입원 여성이 65세 미만 26.5%, 65세 이상 35.1%가 1 DDD 를 초과하여 벤조다이아제핀을 처방 받은 것으로 높게 나타났다. 특히, 특히 속효성 제제를 처방 받은 65세 이상 남성 입원 환자에서 절반 이상(52,8%)이 DDD를 초과하여 벤조다이아제핀을 처방 받은 것으로 조사되었다.2)

마약류통합관리시스템 2019.4.1.~2020.3.31 자료를 보면 전체 국민 중 660만명이 마약류 항불안제를 사용하여 전국민의 12.7%가 처방 받았으며 여성의 비율이 63.4%로 남성의 2배 가 되었다 이것은 유병율의 차이 (질병관리본부 국가건강정보포털, 정신질환실태 역학조사에 따르면 불안증 유병률은 남성이 5.3%, 여성이 12.0%다)로 생각 된다. 알프라졸람 정제의 사용수량이 3억 2,772만정으로 가장 많고, 로라제팜 정제 (1억 9,026정) , 디아제팜 (1억 7,057정) 정제 순으로 많이 사용 하였다. 환자 수로는 미다졸람 633만명, 디아제팜 319만명, 알프라졸람 266만명 순이었다. 미다졸람은 내시경 등 진정 목적으로 사용 하기 때문에 많은 것으로 파악 된다.

7. 벤조다이아제핀의 부작용

2009년 Woolcott 등은 1996년~2007 년까지 노인 낙상에 대한 논문의 체계적 고찰을 통해 벤조다이아제핀이 노인 낙상과 골절을 을 의미 있게 증가시킨다고 보고 하였다. 또한 Stewart 등은 벤조다이아제핀은  장기간 사용하였을 경우 사용하지 않은 집단에 비해 인지기능의 저하가 발생할 수 있으며, 만일 이러한 경우 이전 인지수준까지는 회복하기 어려울 수 있다고 하였다. 또한 운전시 사고 위험성을 높이며 임신에도 영향을 준다.2)

Woolcott JC, Richardson KJ, Wiens MO, et al. Meta-analysis of the impact of 9 medication classes on falls in elderly persons. Arch Intern Med. 2009;169(21):1952-1960.

Stewart SA. The effects of benzodiazepines on cognition. J Clin Psychiatry. 2005;66 Suppl 2:9-13.

8. 제언

가. 벤조다이아제핀은 의존성이 큰 약물임을 인식하여야 한다.

나. 약물의 반복 복용에 의해 약효가 저하하는 현상 즉, 내성(tolerance) 생기지 않도록  주의하여야 한다.

다. 특히 노인에게 처방 시 낙상, 운전 중 사고, 등이 올 수 있음을 인식하고 환자에게 설명하여야 한다.

라. 의사의 판단에 따라 2종류 이상의 약물을 사용 할 수는 있으나 이 경우에도 최소한으로 사용 하여야 한다. 이를 위해 환자의 벤조다이아제핀 사용 이력을 알기 위해 DUR점검이나 의료용마약류 빅데이터활용서비스(data.nims.or.kr) 를 통한 사전 점검을 한다.

마. 3DDD이내의 용량을 넘지 않도록 한다.

바. 모르핀, 코데인, 옥시코돈등 마약류 진통제와 함께 사용 시 각별한 주의를 요한다.

사. 1회 처방이 30일(트리아졸람은 21일)  을 넘지 않도록 하고 추가 처방 시 재평가 후  재 처방 한다.

※ 벤조다이아제핀 허가사항에 명시된 일반적 주의사항

1) 졸음, 주의력·집중력·반사운동능력 등의 저하가 일어날 수 있으므로 이 약을 투여중인 환자는 자동차 운전 등 위험을 수반하는 기계 조작을 하지 않도록 주의한다.

2) 벤조디아제핀계 약물을 정신병의 1차 선택약물로 사용하지 않는다.

3) 벤조디아제핀계 약물을 우울증이나 우울성 불안에 단독으로 사용할 경우 자살경향이 증가할 수 있으므로 신중히 투여한다.

4) 일반적인 항불안 효과를 목적으로 사용할 때에는 가능한 한 단기간 투여한다. 많은 경우 총 치료기간은 4～12주를 넘지 않도록 하며 장기간 투여가 필요한 경우 정기적으로 환자의 증상을 재평가한 후 투여한다. 투여를 중지할 경우에는 점진적으로 감량한다.

5) 장기간 치료시에는 혈액검사, 간기능 검사 및 요검사를 정기적으로 한다.

[표1] 시판중인 마약류 최면진정, 항불안제

			비고(KIMS 기준)	일일 평균 유지량(DDD)mg
벤조다이아제핀계 수면/진정제
Brotizolam	Short	Lendormin®	국내유통안됨	0.25
Estazolam	Intermediate	Pro-Som®	국내유통안됨	3
Flunitrazepam	Short/Intermediate	Rohypnol®	라제팜, 루나팜	1
Flurazepam	Long	Dalmane®	달마돔	30
Haloxazolam	Long	Somelin®	국내유통안됨
Loprazolam	Intermediate	Dormonoct®	국내유통안됨	2.5
Lormetazepam	Short	Noctamid®	국내유통안됨
Midazolam	Short	Versed®	주사제	15
Nimetazepam	Long	Erinin®	국내유통안됨, Happy 5 로 알려져 있음
Nitrazepam	Intermediate	Mogadon®	국내유통안됨
Temazepam	Short	Normison®	잔트락에스(소화성궤양용제, 복합제)
Triazolam	Short	Halcion®	졸민, 트리람	0.25
벤조다이아제핀계 항불안제
Alprazolam	Short	Xanax®		1
Bromazepam	Long	Lexotan®	브로마제팜정	10
Camazepam		Albego®	국내유통안됨
Chlordiazepoxide	Long	Librium®	리버티, 리브릭스(복합제)	30
Clobazam	Long	Frisium®	센틸	20
Clonazepam	Intermediate	Rivotril®	리보트릴, 클로나제팜정	8
Clorazepate	Long	Tranxene®	국내유통안됨
Clotiazepam	Short	Trecalmo®	리제	30
Cloxazolam	Long	Sepazon®	국내유통안됨
Delorazepam	Long	En®	국내유통안됨
Diazepam	Long	Valium®		10
Ethyl loflazepate	Long	Meilax®	빅손정
Fludiazepam	Short	Erispan®	국내유통안됨
Halazepam	Long	Pacinone®	국내유통안됨
Ketazolam	Long	Anseren®	국내유통안됨
Lorazepam	Short/Intermediate	Ativan®	로라반, 스리반, 아티반	2.5
Medazepam	Long	Nobrium®	국내유통안됨
Nordazepam	Long	Stilny®	국내유통안됨
Oxazepam	Short	Serax®	옥사제핀정	50
Oxazolam	Long	Tranquit®	국내유통안됨
Pinazepam	Long	Domar®	국내유통안됨	20
Prazepam	Long	Centrax®	국내유통안됨
Tetrazepam	Short	Clinoxan®	국내유통안됨
바비츄레이트
Penobarbital			루미날, 하나페노바비탈정 등
Pentobarbital			엔토발주
Thiopental			펜토탈 소디움 등
기타
Chloral hydrate			포크랄 시럽등

[첨부] 1차 서면자문

벤조다이아제핀 안전사용지침(안) 자문기관 의견

* 의견 조회 방식

가. 기간 : 2020.08.18. ~ 2020.09.11.

나. 자문요청 단체 : 대한개원의협의회, 대한가정의학회 및 의사회, 대한내과학회 및 의사회, 대한신경과학회 및 의사회, 대한신경정신의학회 및 의사회, 대한일반과의사회

다. 회신 결과

1) 대한신경과학회 회신결과

– 수정 및 보완 의견 없음

2) 대한내과학회 회신결과

- 의견없음

① 표지(1page) 관련 ‘벤조다이아제핀’의 경우 일반적으로  ‘벤조디아제핀’으로 표기. 조금더정확하게는 ‘벤조디아제핀계 약물’로 통칭하는 것이 바람직해 보임

② 2page 관련 ‘불안상태’ 는 ‘불안증상’으로 수정, ‘결련’은 ‘경련’으로 수정

③ 3page 관련 ‘약물의존성이’ 는 ‘약물에 대한 의존의 가능성’ 으로 수정, ‘4주 이내’는 ‘가급적 4주 이내’로 수정

④ 5page 관련 3)에서 ‘자살경향이 증가할 수 있으므로’는 ‘사용할 경우 탈억제 등의 부작용으로 자살위험도를 높일 가능성도 있으므로’ 로 수정

- “It is unclear whether benzodiazepines increase the risk of suicide...  benzodiazepine use may increase the risk of suicide”

Cato, V., Holländare, F., Nordenskjöld, A., & Sellin, T. (2019). Association between benzodiazepines and suicide risk: a matched case-control study. BMC psychiatry, 19(1), 317.

⑤ 5page 관련 5)에서 요검사에 대해 왜 필요한지 질의

⑥ 7page 관련 ‘떨어 뜰이며’는 ‘저하시키며’로 수정, ‘원상복구 안된다고 하였다’ 는 원 논문을 참조하여 ‘장기간 사용하였을 경우 사용하지 않은 집단에 비해 인지기능의 저하가 발생할 수 있으며, 만일 이러한 경우 이전 인지수준까지는 회복하기 어려울 수 있음.’이 보다 적합한 표현일 것 같음

⑦ 8page 관련 ‘의존성이 큰 약물임’은 ‘의존성이 발생할 수 있는 약물’로 수정, ‘용량이 늘어나지 않도록 (tolerance)’은 ‘약물의 반복 복용에 의해 약효가 저하하는 현상 즉, 내성(tolerance)’로 수정, ‘인지능력저하’는 ‘인지기능의 저하’로 수정, 마. 항에 ‘2DDD’는 ‘가급적 2DDD’로 수정, 사. 항에 ‘1회’는 ‘가급적 1회’로 수정

3) 대한신경정신의학회 회신결과

대한정신건강의학과 의사회의  벤조다이아제핀 안전사용지침(안)에 대한 의견

- 본 대한정신건강의학과 의사회는 의협의 이 안에 대한 전체적인 취지에 공감합니다. 그러나 결론 제언의 내용에 일부 수정이 필요할 것으로 사료됩니다.

자칫 의협의 제언을 토대로 심사평가원의 기계적이고 무리한 심사에 활용되면 의사 처방의 자율권이 훼손될 수 있는 내용이 포함되었다고 여겨집니다.

다음은 본문 원안의 의협의 제언 내용입니다.

가. 벤조다이아제핀은 의존성이 큰 약물임을 인식하여야 한다.

나. 용량이 늘어나지 않도록 (tolerance) 주의하여야 한다.

다. 특히 노인에게 처방 시 낙상, 운전 중 사고, 인지능력저하 등이 올 수 있음을 인식하고   환자에게 충분히 설명하여야 한다.

라. 필요한 경우 아니면 2종류 이상의 벤조다이아제핀 사용을 하지 않는다. 이를 위해 환자   의의 벤조아이아제핀 사용 이력을 알기 위해 DUR점검이나 의료용마약류 빅데이터활용서   비스(data.nims.or.kr) 를 통한 사전 점검을 권고한다.

마. 2DDD이내의 용량을 넘지 않도록 권고한다.

바. 모르핀, 코데인, 옥시코돈등 마약류 진통제와 함께 사용하지 않는다.

사. 1회 처방이 30일(트리아졸람은 21일)을 넘지 않도록 하고 재평가 후 꼭 필요한 경우    재 처방 한다.

- 가, 나, 바, 사의 조항에 대하여는 동의합니다.

- ‘다’ 조항 내용 중에서 인식능력저하에 대하여 동의할 수 없습니다.

본문에서 사용된 하나의 논문이 약을 복용하는 수많은 다른 케이스를 포괄한다고 절대 볼 수 없습니다. 이는 논란의 여지가 있는 부분이고, 자칫 필요한 처방에 큰 방해요소가 될 수 있습니다. 현재도 이런 잘못된 정보에 의해서 환자들이 관련 문의를 많이 하고 있으면, 인식능력을 저하시키지 않는다고 설명 드리고 있습니다.

인지기능의 저하는 약의 부작용이 아닌 환자의 증상으로 인하여 더욱 악화되는 경우가 있으며 이는 증상에 대한 치료로 오히려 회복이 되고 도움이 될 수 있습니다.

그리고 ‘설명하여야 한다’는 어휘는 의무조항으로 느껴지며 악성조항의 근거가 될 우려가 있습니다.

- ‘라’ 조항에서 ‘필요한 경우’라는 전제가 있기는 하지만, ‘2종류이상을 사용을 하지 않는다‘ 라는 지시적은 어휘도 ’사용을 자제한다‘ 등으로 바꿀 필요가 있습니다.

본문내용네 나오듯이 이 전체 처방량은 정신과에 비해서 타과가 많지만, 처방약의 종류는 아마도 정신과가 더 많을 것으로 추정됩니다.

정신과 환자는 증상에 따라 3,4가지의 종류를 쓰는 경우도 다수 있습니다.

‘2가지’ 라는 명시된 수치는 잘못된 기계적 삭감의 근거로 이어질 수 있습니다.

‘의사의 판단에 따라 가능한 적은 종류의 사용을 권장한다’ 는 표현이 좋다고 사료됩니다.

4) 대한정신건강의학과의사회 회신결과

[첨부] 2차서면 자문

마약류 최면진정제, 항불안제 (Z-drug 제외) 안전사용지침(안) 자문기관 추가자문 의견

* 의견 조회 방식

가. 기간 : 2020.10.26. ~ 2020.11.02.

나. 자문요청 단체 : 대한개원의협의회, 대한가정의학회 및 의사회, 대한내과학회 및 의사회, 대한신경과학회 및 의사회, 대한신경정신의학회 및 대한정신건강의학과의사회, 대한일반과의사회

다. 회신 결과

1) 대한내과학회

- 논의사항 반영에 따라 동의

2) 대한개원내과의사회

- 이견 및 수정사항 없음

붙임자료 8쪽, 8. 제언에서,

‘사. 1회 처방이 30일(트리아졸람은 21일) 을 넘지 않도록 하고 추가 처방 시 재평가 후 재처방 한다.’

‣ ‘사. 1회 처방이 30일(트리아졸람은 21일, 클로랄 하이드레이트는 14일)을 넘지 않도록 하고 추가 처방 시 재평가 후 재처방한다.’로 변경의견드림.

* 근거: 식약처 해당약품고시 주의사항과 보건복지부 급여기준 고시(제2013-210호)에 트리아졸람 21일과 마찬가지로 클로랄 하이드레이트도 14일을 넘지 않도록 명시되어 있음.

3) 대한정신건강의학과의사회

4) 대한신경과학회

- 수정 및 보완 의견 없음

안전사용지침(안) 4페이지 맨아래줄 내용에 추가 자문드립니다.

[2011년 5월부터는….1품목 투여를 원칙으로 하는 조항이 신설되었다]에 추가항목 1제제를 고용량 투여하는것보다 저용량으로 여러제제를 병용투여하는 방식이 부작용 및 내성방지에 도움이 될듯합니다. 실제 개원현장에서는 각각의 약의 장단점을 고려하여 저용량 병용 투여를 광범위하게 처방하고 있는 실정입니다.

이에 대한 고려 바랍니다.

별도. 장영민 가정의학과의사회 보험이사(대면회의 참석자) 추가 의견

1.) 8.제목이 제언인가요? 제안인가요?

2)전체적으로 일관성 있게 ~한다라는 단어보다 ~하도록 한다.라는 표현을 사용하였으면 합니다.

예를들자면  가. ~인식하도록한다.

나 .~주의하도록한다.

다. ~설명하도록한다.

라. ~사전 검검을 하도록한다.

마.

바. ~재 처방하도록한다.

*벤조디아제핀허가사항에명시된일반적주의사항

2) 벤조다이아제핀계 약물을 정신병의 1차 선택약물로 사용하지 않도록주의한다.

3) 벤조디아제핀계 약물을 우울증이나 우울성 ~~~~신중히 투여하도록한다.

4) 일반적인 항불안 효과를 목적으로 사용할 경우는단기간4~12주간을 넘지 않도록 하며 장기간~~~~ 재평가한 후 투여하도록한다. 투여를~~~ 감량하도록한다.

5) ~~~~정기적으로하도록한다.

5) 대한가정의학과의사회

※자문기관

- 대한의사협회, 대한개원의협의회, 대한가정의학회 및 의사회, 대한내과학회 및 의사회, 대한신경과학회 및 의사회, 대한신경정신의학회 및 의사회, 대한일반과의사회

【첨부자료 7】

의료용 마약류 오남용 방지를 위한  마약성  마취제 (ATC N01 전신마취제,  N02A 아편유사진통제 중 일부 [Nalbuphine,  Pethidine, Butorphanol, Pentazosine,  Nalbuphine], N05C 수면 진정제 중 일부 [Pentobarbital,Thiopental, Midazolam, Remimazolam]등) 사용 가이드라인(안)

의료용 마약류 오남용 방지를 위한  마약성  마취제 (ATC N01 전신마취제,  N02A 아편유사진통제 중 일부 [Nalbuphine,  Pethidine, Butorphanol, Pentazosine,  Nalbuphine], N05C 수면 진정제 중 일부 [Pentobarbital,Thiopental, Midazolam, Remimazolam]등) 사용 가이드라인(안)

대한의사협회

【가이드라인】

가. 마취진통제는 가능성은 적지만 약리적으로 오남용이 충분히 일어 날 수 있는 약제임을 인지하고 있어야 한다.

나. 수술실, 응급실이나 중환자실 혹은 진정이 필요한 검사실 에서 전신마취나 응급환자, 중환자 진정, 피 검사지의 진정 목적 사용하는 것을 원칙으로 한다.

다. 진통목적으로 사용 시 급성 환자에만 초 단기간 사용하고 만성 환자에게 반복적으로 사용하지 않는다.

라. 마취과통증의학과 의사나 응급환자, 중환자를 다루는 분야의 의사에 의해 (지도 감독하에) 처방해야 한다.

WHO ATC 분류상 마약(류)성 마취제로 분류 된 약물은 총 7종(fentanyl,alfentanyl, sufentanyl, phenopheridine, anileridine, remifentanyl, fentanyl combonation)이다. 이중 국내 유통되는 제품은 펜타닐, 알펜타닐 수펜타닐 레미펜타닐이다) ATC 분류상 마약성 마취제 (N01AH)로는 분류 되어 있지 않지만 같은 목적으로 쓰는 우리나라에서 마약류로 분류된 약물도 다루었다 . 의료용 마약류 중 가장 문제 되는 펜타닐 패취는 마약성 진통제에서 다루었다. 펜토바비탈(엔토바주)는 현재 사용하고 있지 않다.

1. 서론

마약류 마취제는 (전신)마취 시 마취의 보조, 수술전후 통증 완화, 분만 혹은 응급실, 중환자실에서 진정 목적으로 극히 제한된 환경에서 사용 되는 약제이다. 일반 약국 유통은 금지되어 있다. 프로포폴을 제외하고 실제 진료환경에서 오남용이 거의 일어나지 않지만 약리학적으로 보면 오남용 가능성이 충분히 있는 약제 이다. 프로포폴은 간단한 시술에도 사용 되고 실제 오남용 문제를 많이 일으키므로 별도로 다루었다. 미국 FDA 약 사용설명서 를 보면 오남용 가능성이 드물지만 있을 수 있다고 되어 있고, 약에 대해 잘 아는 전문가에 의해 사용 하도록 권고하고 있다.  Remimazolam은  2020년 허가된 신약으로 아직 오남용 보고는 없지만 이름에서 알 수 있듯이 충분히 오남용이 일어 날 수 있는 약물이다. remimazolam 은 경구 투여시 쓴맛이 나기 때문에 경구 오남용은 일어나기 어렵다는 보고가 있다.(Pesic M등 Drug R D.  Remimazolam Has Low Oral Bioavailability and No Potential for Misuse in Drug-Facilitated Sexual Assaults, with or Without Alcohol: Results from Two Randomised Clinical Trials.2020;20:267-277)

2. 진통목적의 사용

아래 표에 정리된 허가 사항을 보면 알지만 마취만으로 허가 된 약물은 레미마졸람과 케타민 뿐이다. 대부분 약들은 허가사항에 통증 조절이 있다. 특히 펜타닐등 패취제가 있는 약물들은 진통 목적으로 더욱 많이 쓰이며 (펜타닐의 경우 진통제는 ATC N02AB03 코드를 가지고 있다) 오남용이 큰 사회적적 문제를 일으키고 있다. 펜타조신은 경구 약물이 있었으나 취하 되었다. 여기에 언급된 주사용 진통제는 초 단기간 사용 하고 반복적 주기적으로 사용하지 않아야 한다.

3. 제언

가. 마취진통제는 가능성은 적지만 약리적으로 오남용이 충분히 일어 날 수 있는 약제임을 인지하고 있어야 한다.

나. 수술실, 응급실이나 중환자실 혹은 진정이 필요한 검사실 에서 전신마취나 응급환자, 중환자 진정, 피 검사지의 진정 목적 사용하는 것을 원칙으로 한다.

다. 진통목적으로 시용 시 급성 환자에만 초단기간 사용하고 만성 환자에게 반복적으로 사용 하지 않는다.

라. 마취과통증의학과 의사나 응급환자, 중환자를 다루는 분야의 의사에 의해 (지도 감독하에) 처방해야 한다.

성분	허가사항	비고
펜타닐	1. 다음과 같은 경우의 단시간 진통제 : 마취 시, 마취전 투약, 마취유도, 마취유지 및 수술직후(회복실) 2. 전신 또는 국소마취시 마약성 진통보조제 3. 드로페리돌과 같은 신경이완제와 병용할 경우 마취유도, 마취유지를 위한 마취전 투약제 4. 다음과 같은 고위험환자군에 산소와 병행하여 마취 : 개심술, 복잡한 신경계 및 정형외과 수술	패취제는 N02AB03 진통제로 분류
알펜타닐	1) 아산화질소/산소와 함께 마취 유지 시 점적 정맥주사로 투여하는 진통보조제 2) 감시마취관리(Monitored Anesthesia Care) 시의 진통보조제 3) 기관내삽관이나 조절호흡이 필요한 전신수술에서 마취유도를 위한 1차 마취제 4) 바르비튜레이트/아산화질소/산소와 함께 마취유지 시 증량투여하는 진통보조제
수펜타닐	1) 아산화질소/산소와 함께 마취 유지 시 점적 정맥주사로 투여하는 진통보조제 2) 감시마취관리(Monitored Anesthesia Care) 시의 진통보조제 3) 기관내삽관이나 조절호흡이 필요한 전신수술에서 마취유도를 위한 1차 마취제 4) 바르비튜레이트/아산화질소/산소와 함께 마취유지 시 증량투여하는 진통보조제
날부핀염산염	중등도 및 심한 동통, 마취보조제로서 수술전후 및 분만시 동통	ATC 상 아편유사진통제로 분류
레미마졸람	성인에서전신마취의 유도 밑 유지	ATC 상 수면 진정제로 분류
미다졸람	1. 수술전 진정(수면 또는 가면상태 유도 및 불안경감) 및 수술 전후의 기억력장애 목적으로 근육주사 2. 기관지경 검사, 위경검사, 방광경 검사, 혈관 조영술 및 심장 카테터법과 같은 단시간 진단 또는 내시경 검사전 의식하의 진정목적으로 단독 또는 마약성 진통제와 병용하여 정맥주사 3. 다른 마취제 투여전 전신마취 유도목적으로 정맥주사 및 단시간 외과처치시 N2O/O2(균형마취)의 정맥용 보조제 4. 중환자실 환자의 장기간 진정 목적으로 bolus 정맥주사 또는 지속적 정맥주입	ATC 상 수면 진정제로 분류
페치딘	1. 격렬한 통증의 완화, 진정, 진경의 목적으로는 염산 페치딘으로서 1회 35～50 mg을 피하 또는 근육주사하며 필요에 따라 3～4시간 마다 추가한다. 특히 긴급을 요할 때에는 서서히 정맥주사한다. 2. 마취 전 투약 시에는 마취 30분～1시간 30분전에 이 약으로서 50～100 mg을 피하 또는 근육주사한다. 3. 전신마취 보조에 사용할 때는 5 % 포도당 주사액 또는 생리식염주사액으로 1 mL당 10 mg을 함유하도록 희석하여 10～15 mg씩 간헐적으로 정맥주사한다. 투여량은 경우에 따라 50 mg까지 증량할 수 있다. 4. 무통분만 시에는 통상 자궁입구가 손가락 두 마디 정도 열린 시기부터 완전히 열린 시기에 50～100 mg을 피하 또는 근육주사하며, 필요에 따라 3～4시간 마다 35～70 mg씩 1～2회 추가 주사할 수 있다. 이 경우 모체와 태아의 호흡억제를 방지하기 위하여 이 약 100 mg에 주석산레발로르판 1 mg의 투여비율로 혼합하여 주사하는 것이 바람직하다.	ATC 상 아편유사 진통제로 분류
레미펜타닐	1. 마취유도 및/또는 마취유지의 진통. 2. 기계적 환기를 실시중인 중환자의 진통 및 진정(18세 이상)
부토르파산타르타르산염	1) 아편계 진통제(Opioid analgesics)가 요구되는 통증의 치료 2) 수술전 또는 마취전 처치 3) 조절마취의 보조제 4) 분만진통 중의 통증 경감	ATC 상 아편유사진통제로 분류
케타민	1. 수술, 검사 및 외과적 처치시의 전신마취 2. 흡입마취의 유도 3. 기타 마취제 사용시의 보조,	향정
펜타조신	· 중등도에서 중증 통증의 완화 · 마취전 투약 및 마취보조제	ATC 상 아편유사진통제로 분류
치오펜탈나트륨	전신마취, 국소마취제 및 흡입마취제와의 병용, 정신신경과에서의 전격요법(電擊療法)시의 마취, 국소마취제 중독·파상풍·자간(子癎) 등에 수반되는 경련, 정신신경과에서의 진단(마취 Interview)	ATC 상 수면 진정제로 분류
펜토바르비탈	1. 마취전 투약, 전신마취의 도입 2. 불안, 긴장상태의 진정, 불면증 3. 경련상태의 억제	ATC 상 수면 진정제로 분류

※자문기관

- 대한의사협회, 대한개원의협의회, 대한마취통증의학회 및 의사회, 대한중환자학회, 대한호흡기결핵학회, 대한소아과학회 및 의사회

【첨부자료 8】

의료용 마약류 오남용 방지를 위한 마약류 최면진정제(ATC N05C 수면제 및 진정제),  [졸피뎀 제외]안전사용지침 가이드라인(안)

의료용 마약류 오남용 방지를 위한 마약류 최면진정제 (ATC N05C 수면제 및 진정제), [졸피뎀 제외] 안전사용지침  가이드라인(안)

대한의사협회

【가이드라인】

가. 마약류 수면제는 의존성이 큰 약물임을 인식하여야 한다.

나. 미다졸람 주사는 마약류 마취제 안전사용 가이드라인(안)을 따른다.

다. 졸음, 주의력·집중력·반사운동능력 등의 저하가 일어날 수 있고 특히 노인에게 처방 시 낙상, 운전 중 사고, 등이 올 수 있음을 인식하고 환자에게 설명하여야 한다.

라. 2종류 이상의 수면제를 사용하지 않는다.

마. 1회 처방시 28일(30일)을 넘지 않고 필요시 재평가 후 사용한다. (트리아졸람 21일 포수크랄 14일)

바. 허가된 용량을 넘지 않도록 한다.

사. 마약이나 타 향정신성의약품과 병용 사용시 특별한 주의가 필요하다.

1. 서론

WHO ATC 분류에 따른 마약류 수면제 및 진정제(N05C)는 총 59건으로 미다졸람이 13종, 플루라제팜 1종, 플루니트라제팜 2종, 졸피뎀 15종, 펜토바비탈 1종, 에소조피클론 15종, 쿠아제팜 2종, 트리아졸람 6종, 포수클로랄 2종  레미마졸람 2종 이 있다.

이중 졸피뎀은 2019년에 따로 안전사용지침(안)을 발표 하였다

가. 미다졸람

미다졸람은 그 이름에서 알 수 있듯이 벤조디아제핀 계열이다. 경구용 제제의 1번 허가사항은 수면장애이므로 N05C로 분류 되지만 국내에는 경구용제제가 없고 주사제만 있다. 주사는 그 허가 사항이 다르다. 주사제 허가사항은 다음과 같다.

1. 수술전 진정(수면 또는 가면상태 유도 및 불안경감) 및 수술 전후의 기억력장애 목적으로 근육주사

2. 기관지경 검사, 위경검사, 방광경 검사, 혈관 조영술 및 심장 카테터법과 같은 단시간 진단 또는 내시경 검사전 의식하의 진정목적으로 단독 또는 마약성 진통제와 병용하여 정맥주사

3. 다른 마취제 투여전 전신마취 유도목적으로 정맥주사 및 단시간 외과처치시 N2O/O2(균형마취)의 정맥용 보조제

4. 중환자실 환자의 장기간 진정 목적으로 bolus 정맥주사 또는 지속적 정맥주입

의약분업 횐경하에서 주사제 미다졸람은 극히 제한된 곳에서만 사용되고 프로포폴과 같은 기분좋음이 없기 때문에 오남용의 우려가 적은 약물이다. 2019년 발표한 프로포롤 안전사용지침(안)에서도 프로포폴을 반복 사용할 필요가 있을 때 미다졸람으로 대치를 권하였다. 하지만 그 구조가 충분히 오남용을 일으킬 수 있고 심폐기능을 억제하기 때문에 마약류 마취제 안전사용가이드라인(안)을 따라야 한다.

나. 팬토바비탈

현재 사용하고 있지 않다

다. 경구용 수면제 (졸피뎀 제외)

경구용 수면제는 기본적으로 졸피뎀과 같은 계열의 약으로 오남용 가능성 또한 졸피뎀과 비슷하다. 식품의약품안전처 허가 사항에 졸피뎀이 28일, 트리아졸람 2-3주 이내로 명시 되어 있는 반면 나머지 약물들은 허가 사항에 사용 기간이 명시 되어 있지 않다. 건강보험 심사평가원 심사지침(2010년 1월 29일자 심사평가원 보도자료)을 살펴보면 ‘불면증 수면장애 등 상병으로 의사의 경과 관찰 없이 장기간 처방된 최면진정제는 1회 처방 시 30일 이내로 인정하되, Triazolam은 식약청 허가사항 참조 3주 이내로 인정’하는 보험적용기준이 신설되어 처방일수를 제한하고자 하였다(2009.12.21 진료심사평가위원회 결정). 2011년 5월부터는 ‘향정신성 약물은 식약청장 (당시는 식품의약품안전청) 허가사항 범위 내에서 1품목 투여를 원칙’으로 하는 조항이 신설되었다. 트리아졸람, 포수크랄은 식약처 해당약품고시 주의사항과 보건복지부 급여기준 고시(제2013-210호)에 트리아졸람 21일과 , 포수크랄(클로랄 하이드레이트) 14일을 넘지 않도록 명시되어 있다. 불면증 치료약이 단기사용이 원칙임을 감안 하고 풍선효과 방지를 위해 에스조피클론이나 쿠아제팜 도 1회 사용 기간을 28일(30일) 이내로 하고 재 평가후 사용해야 한다.

라. 레미마졸람

2020년에 신규 허가된 약물로 아직 오남용 보고는 없지만 그 약리작용이 오님용을 충분히 일으킬 수 있는 약물이다. 분류기호가 N05C를 사용 하지만 식품의약품안전처 허가사항은 마취제 이며 불면증 없다. 마약류마취제안전사용기준에 맞추어 사용해야 한다.

2. 제언

가. 마약류 수면제는 의존성이 큰 약물임을 인식하여야 한다.

나. 미다졸람, 레미마졸람 주사는 마약류 마취제 안전사용 가이드라인(안)을 따른다.

다. 특히 노인에게 처방 시 낙상, 운전 중 사고, 등이 올 수 있음을 인식하고 환자에게 설명하여야 한다.

라. 의사의 판단에 따라 2종류 이상의 수면제를 사용하지 않는다.

마. 1회 처방시 28일(30일)을 넘지 않고 필요시 재평가 후 사용한다. (트리아졸람 21일 포수크랄 14일)

바. 마약이나 타 향정신성의약품과 병용 사용시 특별한 주의가 필요하다.

약물	최대 허가 일 수	비고
미다졸람	명시 안됨	경구약제 국내 없음
플루라제팜	명시 안됨
플루니트라제팜	명시 안됨
졸피뎀	28일
펜토바비탈	명시 안됨	국내 미생산
에소조피클론	명시 안됨
쿠아제팜	명시 안됨
트리아졸람	2-3주
포수클로랄	명시안됨	별도 고시로 14일
레미마졸람	허가사항에 불면증 없음	경구제제 없음

※ 자문기관

- 대한의사협회

【첨부자료 9】

의료용 마약류 오남용 방지를 위한 마약성  항경련제 (ATC N03A) 사용 가이드라인(안)

의료용 마약류 오남용 방지를 위한 마약성  항경련제(ATC N03A) 사용 가이드라인(안)

대한의사협회

【가이드라인】

가. 마약류 항경련제를 1차 항경련제로 신규 사용하는 할 때에는 충분한 주의를 하여야만 한다.

나. 클로나제팜을 공황장애 목적으로 사용 시에는 기 발표된 항불안제 안전사용지침을 참조한다.

다. 마약류 항경련제를 효능,효과를 초과하여 사용 시주1), 비 마약류 약물을 먼저 사용하고 효과 부족, 부작용등으로 비 마약류 약물을 사용할 수 없을 시 2차 약으로 사용한다. 이 경우 오남용이 일어날 수 있는 약 임을 충분히 인식하고 오남용이 일어나지 않도록 주의 하여야 한다.

주1) : 대표적인 마약류 항경련제 허기외 사용

a. 페노바비탈, 프리미돈: 본테성 진전등 진전, 수면장애, 편두통

b. 클로나제팜: 항불안, 떨림 등 운동장애, 수면장애 (램수면장애 하지불안증후군 등),

주2) : 마약성 항경련제는  ATC 분류상 벤조디아제핀등 항 불안제와 다르게 분류 되지만 작용 기전이 비슷함으로 중복 사용 모니터등 시에는 통합 관리 하는 것도 고려할 필요 있음

밴조디아제핀, 바비츄레니트로 대표되는 항불안제는 GABA수용체에 작용 하는 약물로 대부분 항경련 효과가 있다. 디아제팜, 로라제팜등은  ATC 분류 N05B 항불안제로 분류 되었음에도 불구 하고 항경련제로 널리 쓰이는 약물이다 그러나 WHO ATC 분류에서 몇몇 약물은 항불안제로 분류하지 않고 항경련제로 분류 하였다. 여기서는 WHO ATC분류 N03A(항경련제) 중 의약품안전나라에서 마약류로 분류 되어 있고 검색 가능한N03AA01 phenobarbital, N03AA03 primidone, N03AE01  clonazepam 에 대해 언급 하겠다.

1. phenobarbital

항경련 효과는 뛰어나나 금단증상(경련발작)이 심하고 인지기능에 장애를 주어 최근에는 신규로 사용하는 경우는 거의 드물다. 공급이 극히 불안정한 약제로 이전에 불순물에 의한(타르색소)갑작스런 공급중단으로 파동을 격은 적이있다. 국내에서는 하나페노바르비탈정 1품목만 경구제로 나오고 있다.

만성질환인 뇌전증의 특성상 장기로 사용하는 경우가 많으며 뇌전증이 조절되지 않아 많은 양이 투여되기도 한다 (뇌전증에서 허가 용량은 30mg~800mg/day). 금단증상이 심하고 이약에만 반응 하는 환자들이 있으므로 기사용 중인 환자를 비마약류 항경련제로 바꾸는 것을 추천 하지는 않는다.  하지만 뇌전증의 1차 약물로 신규사용 하는 것은 추천하지 않는다. 호흡억제등 부작용 있으므로 허가 용량 내에서 사용하도록 한다.

2. primidone 프리미돈

phenobarbital의 전구 물질로 phenobarbital과 유사하다. 공급이 극히 불안정힌 약제로 국내에는 대웅프리미돈정 만 공급 된다. 효능효과는 간질(뇌전증): 강직간대발작, 정신운동성발작, 부분발작 만 있다. 앞서 언급한 phenobarbital과 같은 이유로 기사용 중인 환자를  비마약류 항경련제로 바꾸는 것을 추천 하지는 않는다. (참고: primidone을 항경련제로 사용하는 경우는 난치성 뇌전증 일수 있음.) 하지만 뇌전증의 1차 약물로 신규 사용 하는 것은 추천하지 않는다. 호흡억제등 부작용 있으므로 허가 용량 내에서 사용 하도록 한다.

프리미돈은 허가사항외에 본태성진전, 근간대성발작, 편두통에서도 쓰이는 약물이다. 이 질병들은 심각하지는 않지만 난치성 질병으로 약물을 장기간 사용 하게 된다. 따라서 프리미돈을 본태성진전, 근간대성발작 편두통에 사용 할 때에는  용량이 늘어나지 않도록 주의해야 한다.

3. clonazepam 클로나제팜

종근당 리보트릴정과 환인클로나제팜0.5미리그람 2종류가 우리나라에서 출시되고 있다. 효능효과는 1. 간질 및 부분발작(초점발작) 2. 원발성 및 2차적으로 전신화된 강직간대발작(대발작) 3.유·소아 간질(특히 정형성 및 비정형성 결신발작) 4. 공황장애 이다. 하지만 간질(뇌전증) 에 대한 효과는 (효능효과 1,2,3) 타 약제에 비해 뛰어나지 않으므로 1차 약제로는 사용 되지 않는다. 식품의역품안전처에서 2020년 시행한 연구 보고서에 따르면 정신과에서 불안장애, 공황장애로 가장 많이 사용 하는 약물이 클로나제팜이었다. 이 경우는 기 발표된 마약류 항불안제 안전사용지침에 따라서 사용 할 것은 권한다. 리보트릴은 효능효과 초과로 더 많이 사용하는 약물이다. 청구 및 심사조정등의 문제로 정확한 병명코드가 보고되지 않아 통계는 알 수 없지만, 본태성진전, 하지불안증후군, 램수면장애등 각종 수면장애, 근간대성경련, 무도증, 근긴장이상 등에 널리 쓰이고 없어서는 안 되는 약물이다.

4. 결론

가. 마약류 항경련제를 1차 항경련제로 신규 사용하는 할 때에는 충분한 주의를 하여야만 한다.

나. 클로나제팜을 공황장애 목적으로 사용 시에는 기 발표된 항불안제 안전사용지침을 참조한다.

다. 마약류 항경련제를 효능,효과를 초과하여 사용 시주1), 비 마약류 약물을 먼저 사용하고 효과 부족, 부작용등으로 비 마약류 약물을 사용할 수 없을 시 2차 약으로 사용 한다. 이 경우 오남용이 일어날 수 있는 약 임을 충분히 인식하고 오남용이 일어나지 않도록 주의 하여야 한다.

주1) : 대표적인 마약류 항경련제 허기외 사용

a. 페노바비탈, 프리미돈: 본테성 진전등 진전, 수면장애, 편두통

b. 클로나제팜: 항불안, 떨림 등 운동장애, 수면장애 (램수면장애 하지불안증후군 등),

주2) : 마약성 항경련제는  ATC 분류상 벤조디아제핀등 항 불안제와 다르게 분류 되지만 작용 기전이 비슷함으로 중복 사용 모니터등 시에는 통합 관리 하는 것도 고려 할 필요 있음

※자문기관

- 대한의사협회, 대한개원의협의회, 신경과학회 및 의사회, 대한신경외과학회 및 의사회, 대한소아과학회 및 의사회, 대한정신건강의학과 학회 및 의사회

【첨부자료 10】

마약성 “정신흥분제, ADHD 및 뇌기능개선제” (N06B) 안전사용지침(안)

2021.  00.

【첨부자료】

1. 서론

ATC code N06중 마약류로 분류되는 약물은 N06B 정신흥분제, ADHD 및 뇌기능 개선제 중 N06BA 중추에 작용하는 교감신경흥분제 중 일부 이다. 교감신경흥분제가 어떻게 ADHD 치료제로 작요하는지 정확한 기전은 알 수 없지만 중추에 작용하는 교감신경흥분제는 주의력결핍과잉행동장애(ADHD) 치료에 1차적으로 사용 되는 약물이다. ADHD치료에 사용되는 Methylphenidate, dextroamphetamine, pemoline이 현재 사용중인 약물이다. 이 중 dextroamphetamine은 국내에서는 사용 허가가 나지 않았으며, pemoline의 경우 간 기능장애로 인해 최근에는 거의 사용되지 않는다. 국내에서도 생산이 중단 되어 사용 되고 있지 않다.  국내에는 18종의 마약성 ADHD 치료제가 있으며 모두 Methylphenidate이다.  본 안전사용지침은 Methylphenidate에 국한되어 작성 하였다. 이 약물은 1995년 미국 식품의약품안전국으로부터 리탈린이란 이름으로 승인된 약물이다. 국내에서는 1970년대부터 속방형 methylphenidate가 사용되었고, 2003년에 지속형 methylphenidate(N06BA04)가 식품의약품안전처의 승인을 받게 되었다. Methylphenidate는 그 분류 코드에서 알 수 있듣 대표적인 마약류(향정신성의약품)인 암페타민(N06BA01)과 구조적 약물학적 특성이 비슷하고 약리작용이나 동물실험에서 밝혀진 오남용 가능성 많은 나라에서 향정신성의약품으로 관리되고 있다. 그 구조와 작용기전이 필로폰으로 대변되는 암페타민류와 비슷하기 때문에 우리나라에서도 마약류 관리에 관한 법률(이하 마약류관리법)에서는 의료용으로 쓰일 수 있는 가장 높은 등급의 향정신성의약품(동법 제2조제3항나목, 오용하거나 남용할 우려가 심하고 매우 제한된 의료용으로만 쓰이 는 것으로서 이를 오용하거나 남용할 경우 심한 신체적 또는 정신적 의존성을 일으키는 약물 또는 이를 함유하는 물질)로 관리하고 있다.

Bahn GH. Attention-Deficit Hyperactivity Disorder. J Korean Med Assoc. 2005;48(11):1110-1120.

2. 식품의약품안전처 허가사항

허가된 효능효과를 보면 “6세 이상의 소아, 청소년 및 성인의 주의력결핍과잉행동장애(ADHD: attention-deficit hyperactivity disorder)의 치료. 진단은 DSM-Ⅳ기준 또는 ICD-10 가이드라인에 따라 실시해야 한다...”로 되어 있다. 처방 기간은 “이 약은 6개월 이상 장기간 투여에 대한 안전성과 유효성은 연구되지 않았다. ADHD 환자에게 이 약을 장기간 처방하는 경우, 약물 치료를 일시적으로 중단하고 환자의 사회기능을 평가하는 시험을 통해, 이 약의 장기간 사용에 대한 유효성을 정기적으로 재평가하도록 한다.”로 장기 처방을 다른 마약류와는 다르게 특별한 제한을 걸고 있지는 않다. 환자의 오남용에 대해서도 특별한 언급은 없고 다만 일반적 주의사항에서 “또한 환자의 약물 유용(diversion), 오용 및 남용의 위험에 대해 관찰해야한다.”로만 되어 있다.

3. 미국에서의 처방 현황

미국의 자료가 항상 좋은 자료는 아니지만 마약류 문제에 관해서는 선진국이므로 참조 할 필요가 있다.  ADHD로 진료 받은 환자는 1990년 1,600,000명에서 1993년 4,600,000명으로 증가 하였고 방문한 어린이의 90%가 처방 받았으며 그중 71%가 Methylphenidate를 처방받았다. 같은 기간 Methylphenidate는 1,784kg/yr에서 5,110kg/yr 로 증가 하였다. 하지만 처방 받은 사람의 1/8 혹은 28%만이 ADHD의 진단기준을 충족 하였다.

Greenhill LL, Pliszka S, Dulcan MK, et al. Practice parameter for the use of stimulant medications in the treatment of children, adolescents, and adults. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2002;41(2 Suppl):26s-49s.

4. 오남용 가능성

마약류관리법에서 의약품으로 쓸 수 있는 가장 높은 등급으로 분류 되어 있지만 실제 환자에서 오남용은 크게 문제 되고 있지 않다. 동물실험에서 밝혀진 오남용 가능성과 급격히 증가하는 처방 량 등으로 미국과 우리나라에서는 향정신성 의약품으로 규정하여 관리하고 있다. 하지만 Methylphenidate 경구섭취로는 흡수가 느려 황홀감을 유발 하지 않으며 미국 언론을 보아도 학생들에게 만연한 오남용도 황홀감 때문에 오남용이 발생하는 것이 아니라 리포트 작성, 시험, 스포츠 경기 등 때문에 복용 하는 것으로 나타나 다른 약물의 오남용과 다른 양상을 보였다. 1995년 미국 ADHD 협회에서는 중독성이 약하다는 이유로 향정신성의약품에서 제외 하도록 미국 정부에 요청 하였다. Mannuzza (2008) 등은 112명의 청소년을 10여년 추적한 연구에서 약물남용의 가능성이 높지 않다고 발표 하였다. Methylphenidate가 희열감이 없는 것은 아니지만 증례보고 수준이고 Pozzi 는 미국 식품의약품안전국 부작용 보고시스템을 분석하여 Methylphenidate가 희열감은 있지만 ADHD 사용하는 약물 중 가장 안전하다고 하였다. Methylphenidate 투여로 인한 다른 약물남용으로 이환될 가능성과 관련하여서도 오히려 약물치료를 받은 ADHD 아동청소년은 약물치료를 받지 않은 경우와 비교하여, 성인이 되어 약물 관련 범죄 발생률도 더 낮은 것으로 나타났다. 그럼에도 불구하고 처방약제가 ADHD 환자가 아닌 제 3자한테서 남용될 가능성에는 유념해야 한다.

Mannuzza S, Klein RG, Truong NL, et al. Age of methylphenidate treatment initiation in children with ADHD and later substance abuse: prospective follow-up into adulthood. Am J Psychiatry. 2008;165(5):604-609.

Corrigall R, Ford T. Methylphenidate euphoria. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 1996;35(11):1421.

Pozzi M, Carnovale C, Mazhar F, et al. Adverse Drug Reactions Related to Mood and Emotion in Pediatric Patients Treated for Attention Deficit/Hyperactivity Disorder: A Comparative Analysis of the US Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System Database. J Clin Psychopharmacol. 2019;39(4):386-392.

5. Off-Label 에서의 Methylphenidate 의 사용

정확한 통계자료는 없지만 미국 언론을 보면 2가지 방식으로 진행 되고 있다. 첫째는 앞서서도 언급했듯이 학생들 사이에서 공부 잘하는 약 운동 잘하는 약으로 알려져 사용 되고 있다. 둘째는 황홀감을 목적으로 속효성 제제를 갈아서 흡입하는 경우도 있다고 보도되고 있다. 어떤 방식의 오남용이든 약물의 원천은 정상적으로 이루어지는 ADHD 환자의 처방에 의해 이루어진다.

6. 우리나라 중추신경자극제 현황

성분	제품명
메틸페니데이트	메디키넷 리타드 캡슐 5,10,20,30 40mg
	메디데이트 시디 서방캡슐 10,20,30 mg
	비스펜틴 조절방출 캡슐 50,60mg
	콘서타 OROS 서방정 36,54mg
	페니드정 5,10mg
	페로스핀정 5,10mg

7. 제언

가. 본 약품은 사회적으로 오남용 가능성이 존재하는 약물이다.

나. DSM-5 기준 또는 ICD-10 가이드라인에 따라 전문의가 진단한 ADHD 환자에게 사용한다.

다. 진료현장에서 전문의의 판단에 따라 처방 횟수와 용량은 달라질 수 있으나,1일 1회 1정 복용할 수 있는 용량으로 처방한다.

라. 마약류통합관리시스템 또는 DUR등을 사용하여 중복 처방이 일어나지 않도록 한다.

중추신경자극제 안전사용지침(안) 자문기관 의견

* 의견 조회 방식

가. 기간 : 2020.09.21. ~ 2020.10.05.

나. 자문요청 단체 : 대한개원의협의회, 대한신경정신의학회장, 대한정신건강의학과의사회장, 대한일반과의사회장

다. 회신 결과

‘서론’ 중

- 중추신경자극제는 주의력결핍과잉행동장애(ADHD) 치료에 1차적으로 사용 되는 약물이다. ADHD치료에 사용되는 Methylphenidate, dextroamphetamine, pemoline이 현재 사용중인 약물이다. 이 중 dextroamphetamine은 국내에서는 사용 허가가 나지 않았으며, pemoline의 경우 간 기능장애로 인해 국내 생산이 중단되어 사용되지 않고 있다. 본 안전사용지침은 Methylphenidate에 국한되어 작성 하였다. 이 약물은 1995년 미국 식품의약품안전국으로부터 리탈린이란 이름으로 승인된 약물이다. 국내에서는 1970년대부터 속방형 methylphenidate가 사용되었고, 2003년에 지속형 methylphenidate가 식품의약품안전처의 승인을 받게 되었다. Methylphenidate는 대표적인 마약류(향정신성의약품)인 암페타민과 구조적 약물학적 특성이 비슷하고 약리작용이나 동물실험에서 밝혀진 오남용 가능성 많은 나라에서 향정신성의약품으로 관리되고 있다.

4. ‘오남용 가능성’ 중

- Methylphenidate가 희열감이 없는 것은 아니지만 증례보고 수준이고 Pozzi 는 미국 식품의약품안전국 부작용 보고시스템을 분석하여 Methylphenidate가 희열감은 있지만 ADHD 사용하는 약물 중 가장 안전하다고 하였다. Methylphenidate 투여로 인한 다른 약물남용으로 이환될 가능성과 관련하여서도 오히려 약물치료를 받은 ADHD 아동청소년은 약물치료를 받지 않은 경우와 비교하여, 성인이 되어 약물 관련 범죄 발생률도 더 낮은 것으로 나타났다. Bron TI, Bijlenga D, Boonstra AM, Breuk M, Pardoen WF, Beekman AT, et al. OROS-methylphenidate efficacy on specific executive functioning deficits in adults with ADHD: a randomized, placebo-controlled cross-over study. Eur Neuropsychopharmacol 2014;24:519-528.

그럼에도 불구하고 처방약제가 ADHD 환자가 아닌 제 3자한테서 남용될 가능성에는 유념해야 한다.

1) 대한신경정신의학회 회신결과

1. <1항 서론>부터 <6항 우리나라 중추신경자극제 현황> 까지 동의함.

2. <7항 제언>의 일부 수정과 추가를 제안함.

가. 동의함

나. DSM-5 진단 기준 또는 ICD-10 가이드 라인에 따라 전문의가 진단한 ADHD 환자에게 사용한다.

다. 진료현장에서 전문의의 판단에 따라 처방 횟수와 용량은 달라질 수 있으나, 가능한 1일 1회 1정 복용할 수 있는 용량으로 처방한다.

라. 동의함

마. 과도한 심사삭감, 현지조사 오남용으로 인해 마땅히 치료받아야할 환자가 피해를 보지 않도록 한다.

4) 대한정신건강의학과의사회 회신결과

【첨부자료 11】

의료용 마약류 오남용 방지를 위한 마약성 진해제 (ATC R05; Codein, Zipeprolol, Dextromethrophan) 사용 가이드라인(안)

의료용 마약류 오남용 방지를 위한 마약성 진해제 (ATC R05; Codein, Zipeprolol, Dextromethrophan) 사용 가이드라인(안)

대한의사협회

【가이드라인】

가. 마약성 진해거담제는 가능성은 적지만 약리적으로 오남용이 충분히 일어 날 수 있는 약제임을 생각하고 있어야 한다.

나. 코데인의 경우 통증환자의 마약성 진통제 권고사항을 따른다.

다. 마약성 진해거담제는 급성기에 사용 단기간 사용하고 (7일) 그 이상 사용 필요시 재평가 후 처방해야 한다.

라. 허가된 용량을 넘지 않도록 한다.

바. 2종류 이상의 마약성 진해거담제를 병요하지 않는다.

1. 서론

WHO ATC 분류상 진해검담제로 (R05) 우리나라에서 마약성 의약품으로 분류된 의약품은 41품목으로 코데인 32종, 지폐프롤 2종, 덱스트로메트로판 7 종류 이다. 이중 코데인은 마약이고 나머지 2종류는 향정신성의약품이다. 코데인은 진통제로 많이 쓰이는 마약으로 기 발표된 마약성 진통제 안전 시용 가이드라인을 따라야 한다.

가. 코데인

코데인은 진해거담제로도 쓰이지만 진통제로도 쓰인다, 코데인 중 타 비마약성 진통제와 복합제는 ATC N02AJ 코드를 사용하여 진통제로 분류 되며 코데인 단일제와 기타 거담제 복합제는 R05 코드를 가지고 있으며  약물은 총 31건이다.  코데인 단일제 우리나라 식약처 허가사항을 보면 1번 진해거담제 이고 2번이 진통제이다. WHO ATC 코드 와 상관없이  같은 약이므로 마약성 진통제 안전사용지침을 준수 하여야 한다. 식품의약품안전처 허가사항 에서 진해거담제로는 3일이 최대 처방일 이다

나. 지페프롤염산염

지페프롤은  kappa, mu 마약수용체에 작용하는 약물로 의존성이 있는 약물이다.(Acteo MD등. Zipeprol: preclinical assessment of abuse potential. Drug alcohol Depend. 1996;42(2):93-104)

Zipeprol의 과량복용에 의한 중독증상으로는 급성중독이나 계속복용에 의한 축적으로 심한 신경증상이 일어난다 하며 과량복용에 의한 경련 등이 보고되어 있다. 따라서 다량의 약물을 섭취하기 때문에 이로 인한 사망사례도 많이 발생하여 1991년 이래로 약 70건의 사망사례가 발생하여 사회문제화 되었다. 보다 강력한 롼각 효과를 보기위해 덱스트로메트로판과 함께 사용하기도 한다.(Yoo Y, Chung H, Kim E, Kim M. Fatal zipeprol and dextromethorphan poisonings in Korea. J Anal Toxicol. 1996;20(3);155-8)
사망한 사람들을 나이로 보면 대략 10대 후반에서 20대 사이로 대부분이 젊은 사람들로 평균연령이 21세이고, 여자가 21명, 남자 44명로 남자가 70%를 차지하고 있다. 10대가 전체사망자의 50%를 차지하고, 지역별로 보면 서울과 인천지역에서 전체 사망자의 80%가 발생한 것으로 조사되었다. 이중 서울에서 발생빈도는 50%에 이르렀다. 이 약물은 그 남용의 심각성이 인식되어 1995년 9월 4일부터 향정신성의약품으로 지정되어 법제2조 제1항 제2호에 의해 그 사용이 규제되고 있다. 이 약물이 규제대상이 된 이후로는 사망 사고가 나타나고 있지 않고 있다.(출처 한국마약퇴치운동본부 홈페이지)

다. 덱스트로메트로판

덱트로메트로판은 일반약으로도 판매되어 세계 여러나라에서 140여종 이상의 일반의약품이 허가 되어 있다. 덱스트로메트로판은 일반적인 용량에서는 환각작용등을 안 일으키나 메가도스로(1500mg/day) 섭취하였을 경우 Phencyclidine (PCP, 일명 엔젤더스트 angel dust) 와 비슷한 환각작용이 나타나기 때문에 가난한 사람의 PCP로도 불린다. 우리나라에서 허가된 용량은 1정당 20mg, 1ml당 2mg 하루 4회로 80mg/day 이다. 일반의약품은 정당 7.5mg 이다.

2. 제언

가. 마약성 진해거담제는 가능성은 적지만 약리적으로 오남용이 충분히 일어 날 수 있는 약제임을 생각하고 있어야 한다.

나. 코데인의 경우  만성통증환자의 마약성 진통제 권고사항을 따른다.

다. 마약성 진해거담제는 급성기에 사용 단기간 사용하고 (7일) 그 이상 사용 필요시 재평가 후 처방해야 한다.

라. 허가된 용량을 넘지 않도록 한다.

바. 2종류 이상의 마약성 진해거담제를 병용하지 않는다.

※자문기관

- 대한의사협회