<일본뇌염 사백신 교차접종 기준 변경 안내>

□ 배경

○ 일본뇌염 불활성화 백신은 면역원성, 안정성이 확인되지 않아 쥐뇌조직 유래 백신과 베로세포 백신 간의 교차접종을 권고하지 않았으나, 2016년 하반기부터 국내 유통 중이던 쥐뇌조직 유래 불활성화 백신 공급이 중단된 상황

○ 국내 소아를 대상으로 수행된 불활성화 백신 간 교차접종 임상시험 결과 일본뇌염 불활성화 백신 간 교차접종이 가능한 것으로 평가됨에 따라 그 기준*을 안내하고자 함

※ 예방접종 대상 감염병의 역학과 관리(예방접종 실시 기준 및 방법)

□ 변경 사항

○ 일본뇌염 불활성화 백신 간 교차접종

변경 전	변경 후
불활성화 백신 간 교차접종 권장하지 않음	2회 이상 쥐뇌조직 유래 불활성화 백신접종 후 베로세로 유래 불활성화 백신으로 교차 가능

○ 교차접종 세부 권고(안)

- 이전에 실시된 불활성화 백신 간의 교차접종이 최소접종 간격 등의 기준을 준수한 접종일

경우 백신 종류, 교차접종 된 차수에 상관없이 유효한 접종으로 인정함

즉, 교차된 모든 접종 건을 해당 차수로 인정하되 남아있는 접종(쥐뇌조직 2회 이상

접종 후)은 베로세포 백신으로 접종할 것을 권고(총 접종횟수를 5회 넘지 않도록 함)

○ 첫 접종을 시작하는 경우 권고(안)

- 일본뇌염 1차 접종을 시작하는 대상자(12개월~23개월)는 베로세포 유래백신으로 접종을 시작하여 유지하거나, 약독화 생백신으로 접종할 것을 권고함

※ 1차접종부터 시작 시 쥐뇌조직 유래 백신 접종은 권고하지 않음

- 일본뇌염 불활성화 백신 표준예방접종 일정

접종 차수		권장 연령	최소 연령	다음 접종간격	다음 접종 최소 간격
기초	1차	12-23개월	12개월	7-30일	7일
	2차	12-23개월	12개월	12개월	6개월
	3차	24-35개월	18개월	3-4년	2년
추가	4차	6세	5세	6년	5년
	5차	12세	11세

□ 적용일: 2017. 1. 16(월)

참 고		국내 일본뇌염 불활성화 백신 교차접종 연구결과

○ (연구과제명) 쥐 뇌조직 유래 백신으로 1, 2차 기초접종 후 3차 접종 시 베로세포 백신 또는 기존 쥐 뇌조직 유래 백신을 투여하여 면역원성 및 안전성 비교 평가

○ (연구책임자) 인하대학교 홍영진 교수 / 연구기간: ‘15.1.8~’16.6.20)

○ (시험대상) 만 24개월 이상 37개월 미만 소아 대상

구분	시험군 (배로세포 유래)	대조군 (쥐 뇌조직 유래)	합계
목표 피험자 수
유효성 분석 대상자 수	35	35	70
무작위배정 대상자 수	39	39	78
분석 대상자 수
무작위배정 대상자 수	19	21	40
Sefety set(SS)1)	19	21	40
Full Analysis Set(FAS)2)	19	21	40
Per Protocol Set(PPS)3)	18	19	37

1) SS: 무작위 배정되어 임상시험용 의약품 접종 후 1회 이상 안전성 평가를 실시한 대상자

2) FAS: 무작위 배정되어, 임상시험용 의약품을 접종 받은 후 일차 유효성 평가변수 확인(접종 전․후 항체가 검사결과 확인)이 가능한 대상자

3) PPS: FAS 분석법에 포함된 임상시험 대상자 중 임상시험 계획서대로 완료된 대상자

○ (연구방법) 양측눈가림, 무작위배정, 활성약 대조, 다기관, 연구자 주도 임상시험

시험약물	제품명	백신주	투약방법
시험약	보령세포배양 일본뇌염백신주	Beijing주	1회 0.5mL 피하주사, 다만 36개월 미만인 자는 0.25mL를 같은 방법으로 주사
대조약	녹십자-일본 뇌염 백신주	Nakayama주	1회 1mL 피하주사, 다만 36개월 미만인 자는 0.5mL를 같은 방법으로 주사

○ 연구결과

- 일차 유효성 평가: 3차 접종 전 대비 3차 접종 4주 후 항체가가 4배 이상 증가한 대상자 비율

☞ 시험군의 3차 접종 전․후 항체가가 4배 이상 증가한 대상자 비율은 Beijing주 검사, Nakayama주 검사 모두 90%전후로 나타남

* 95% 신뢰구간의 하한값이 허용한계 -15%보아 크면 시험군이 대조군에 비하여 비열등하다고 판단

구분		시험군(베로세포 유래) n=19		대조군(쥐 뇌조직 유래) n=21
		n (%)	95% CI	n (%)	95% CI
FAS	Beijing주	18 (94.74)	(75.36, 99.06)	21 (100.0)	(84.54, 100.00)
	Nakayama주	17 (89.47)	(68.61, 97.06)	20 (95.24)	(77.33, 99.15)
구분		시험군(베로세포 유래) n=18		대조군(쥐 뇌조직 유래) n=19
		n (%)	95% CI	n (%)	95% CI
PPS	Beijing주	17 (94.44)	(74.24, 99.01)	19 (100.0)	(83.18, 100.00)
	Nakayama주	16 (88.89)	(67.20, 96.90)	18 (94.74)	(75.36, 99.06)

* 95% 신뢰구간 추정은 Wilson score interval 방법을 적용함

* Titer 값이 ‘negative'인 대상자의 경우, 항체가를 detection limit의 1/2 값인 [1:5]로 대체함

- 이차 유효성 평가: ① 3차 접종 전 대비 3차 접종 4주 후 기하평균 항체가(GMT)

☞ 3차 접종 전 대비 3차 접종 4주 후 일본뇌염 기하평균 항체가(GMT)는 시험군과 대조군 각각 군내비교에서 통계적으로 유의한 차이가 있었으며, 3차 접종 4주 후 항체양성율이 시험군과 대조군 모두 100%로 나타남

FAS 분석		기하평균항체가 (GMT) (95% CI 하한, 상한)
		시험군(베로세포 유래) n=19	대조군(쥐 뇌조직 유래) n=21
Beijing주	3차 접종 전	15.84 (10.10, 24.84)	14.34 (8.40, 24.50)
	3차 접종 후	388.03 (219.88, 684.75)	313.46 (208.54, 471.17)
	접종 전 대비 4주 후 비	24.50 (14.29, 42.02)	21.85 (14.85, 32.15)
	p-value1)	<.0001	<.0001
Nakayama주	3차 접종 전	89.97 (41.33, 187.22)	81.38 (51.32, 129.05)
	3차 접종 후	1535.32 (775.47, 3039.75)	1888.94 (1084.58, 3289.87)
	접종 전 대비 4주 후 비	17.45 (9.43, 32.30)	23.21 (13.78, 39.10)
	p-value1)	<.0001	<.0001

1) p-value: Paired t-test

* Titer 값이 ‘negative'인 대상자의 경우, 항체가를 detection limit의 1/2 값인 [1:5]로 대체함

② 3차 접종 4주 후 항체양성률(항체 역가 1:10 이상)

구분		시험군(베로세포 유래) n=19		대조군(쥐 뇌조직 유래) n=21
		n(%)	95% CI	n(%)	95% CI
FAS	Beijing주	19 (100.0)	(83.18, 100.00)	21 (100.0)	(84.54, 100.00)
	Nakayama주	19 (100.0)	(83.18, 100.00)	21 (100.0)	(84.54, 100.00)

* 95% 신뢰구간 추정은 Wilson score interval 방법을 적용함

* Titer 값이 ‘negative'인 대상자의 경우, 항체가를 detection limit의 1/2 값인 [1:5]로 대체함

- 안전성 평가: 접종일로부터 7일간(0~6일간) 매일 기재된(Solicited) 이상반응*을 평가

* 기재된 이상반응: (국소반응) 발적, 부종, 부사부위 통증 / (전신반응) 발열, 과민흥분/불안, 울음, 구토, 설사, 식욕부진, 졸림

* 기재되지 않은 이상반응: 접종일부터 투약 후 6일까지 발생한 기재된 이상반응 외 모든 이상반응

․ (기재된 이상반응)

Safety 군		발생자 수 (%)	95% CI (상한, 하한)	발생 빈도	총 계
이상반응 (AE)1)	시험군	10 (52.63)	(31.71, 72.67)	34	19
	대조군	14 (66.67)	(45.37, 82.81)	42	21
이상약물반응(ADR)2)	시험군	10 (52.63)	(31.71, 72.67)	28	19
	대조군	14 (66.67)	(45.37, 82.81)	38	21
중대한 이상반응(SAE)3)	시험군	0 (0.00)	(0.00, 16.82)	0	19
	대조군	0 (0.00)	(0.00, 15.46)	0	21
중대한 이상약물반응(SADR)	시험군	0 (0.00)	(0.00, 16.82)	0	19
	대조군	0 (0.00)	(0.00, 15.46)	0	21
중대하고 예상하지 못한 이상약물반응 (Unexpected SADR)4)	시험군	0 (0.00)	(0.00, 16.82)	0	19
	대조군	0 (0.00)	(0.00, 15.46)	0	21

* 95% 신뢰구간 추정은 Wilson score interval 방법을 적용함

1) 임상시험용 의약품을 투여한 시험대상자에게 발생한 모든 유해하고 의도하지 않은 증후, 증상 또는 질병을 말하며, 해당 임상시험용 의약품과 인과관계를 가져야 하는 것은 아님

2) 임상시험용 의약품의 임의 용량에서 발생한 모든 유해하고 의도되지 않은 반응으로서, 임상시험용 의약품과 인과관계를 부정할 수 없는 경우

3) 임상시험용 의약품의 임의 용량에서 발생한 이상반응 중 ①사망하거나 생명에 대한 위험이 발생한 경우, ②입원할 필요가 있거나 입원 기간을 연장할 필요가 있는 경우, ③ 영구적이거나 중대한 장애 및 기능 저하를 가져온 경우, ④태아에게 기형 또는 이상이 발생한 경우

4)  이용 가능한 의약품 관련 정보에 모순되는 성질 또는 중대한 정도를 말함

․ (기재되지 않은 이상반응) 이상반응(AE)의 발현율은 시험군 47.37%(9/19명)에서 15건, 대조군 38.10%(8/21명)에서 17건으로 확인. 기재되지 않은 이상반응 중 이상약물반응(ADR), 중대한 이상반응(SAE), 중대한 이상약물반응(SADR), 중대하고 예상하지 못한 이상약물반응(Unexpected SADR)은 1건도 없었음

○ 결론

☞ 쥐 뇌조직 유래 불활성화 백신의 1, 2차 기초접종 후 베로세포 유래 불활성화 백신 교차접종 시 충분한 항체 boosting 효과가 있는 것으로 사료되며, 면역원성이 획득되는 것으로 평가

☞ 안전성 평가에서는 시험약을 투여한 대상자에서 임상적으로 유의할 만한 이상반응이나 기타 유의할 만한 안전성 결과는 관찰되지 않았으며, 동 임상시험에서 발현된 이상약물반응 모두 시험약의 예측 약물유해반응으로 기술된 내용이었음